Соединения, ингибирующие lrrk2 киназную активность

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 21437

Опубликовано: 30.06.2015

Авторы: Филпс Оливер Джеймс, Андреотти Даниэле, Итертон Эндрю Джон, Джанду Карамджит Сингх, Бамборо Пол, Николс Пола Луиз

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где А представляет собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-5-ил, 1,3-оксазол-2-ил, 1Н-пиразол-4-ил или изоксазол-4-ил или группу формулы (а), где * представляет собой точку присоединения

где в случае, когда А представляет собой пиридин-3-ил, пиридинильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 2 фтором, метокси или группой СН₂ОН, в положении 4 метилом или СН₂ОН или в положении 5 фтором; когда А представляет собой 1Н-пиразол-4-ил, пиразолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 1 метилом, и когда А представляет собой изоксазол-4-ил, изоксазолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 3 метилом или в положении 5 метилом;

R¹ представляет собой галоген, галоген-С_1-3алкил, гидрокси, CN, -O(CH₂)₂O(CH₂)₂NH₂, -CNOH, -(О)_n(CH₂)_pR¹⁰, -(CO)R¹⁰, R¹³, -(SO₂)R¹³, (C_1-3алкилен)(CO)_qR¹⁴, (CH=CH)(CO)R¹⁴, (C_1-₃алкилен)NHCOR¹⁴, -O-азотсодержащее моногетероциклическое кольцо при условии, что атом, непосредственно связанный с кислородом, не является азотом, или азотсодержащее гетероарильное кольцо, где азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, необязательно, замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и где азотсодержащее гетероарильное кольцо, необязательно, замещено одной, двумя или тремя группами, выбранными из NH₂, (C_1-3алкилен)R¹³, (C_1-3алкилен)(CO)_qR¹⁴, С_1-3алкила и галогена;

азотсодержащее моногетероциклическое кольцо относится к 4-7-членному моноциклическому кольцу, которое может быть насыщенным или частично ненасыщенным и которое содержит по меньшей мере один атом азота, и, необязательно, кольцо может содержать от 1 до 3 других гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;

где азотсодержащее гетероарильное кольцо относится к 5-6-членному моноциклическому ароматическому кольцу, содержащему по меньшей мере один атом азота и от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;

n и q независимо имеют значение 0 или 1;

р имеет значение 1, 2 или 3;

R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, галоген, CN, C_1-3алкил или C_1-3алкокси;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород или C_1-2алкил;

R⁹ представляет собой водород, галоген, С_1-2алкил, C_1-2алкокси, -СН₂СО₂Н или -CONHCH₃;

R¹⁰ представляет собой водород, C_1-3алкил, -NR¹¹R¹² или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода и C_1-3алкила, где указанная C_1-3алкильная группа необязательно замещена одной, двумя или тремя группами галогена, гидрокси, циано или C_1-2алкокси;

R¹³ представляет собой -NR¹¹R¹² или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и указанное азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено через атом азота;

R¹⁴ представляет собой гидрокси или C_1-3алкокси;

при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой

2-[(фенилметил)окси]-N-3-пиридинил-5-(1-пирролидинилсульфонил)бензамид;

2-{[(3,4-дифторфенил)метил]окси}-5-(1-гидроксиэтил)-N-4-пиридазинилбензамид;

5-бром-2-(2-хлорбензилокси)-N-(пиридин-3-ил)бензамид;

5-хлор-2-[(фенилметил)окси]-N-3-пиридинилбензамид;

5-бром-N-{3-[(метиламино)карбонил]фенил}-2-[(фенилметил)окси]бензамид;

5-хлор-2-[(2-цианофенил)метокси]-N-фенилбензамид и

5-амино-2-(2,4-диметилбензилокси)бензанилид.

2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в котором R¹ представляет собой -(O)_n(CH₂)_pR¹⁰ или -(CO)R¹⁰, где R¹⁰ представляет собой водород, C_1-3алкил, -NR¹¹R¹² или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо, необязательно, замещено одной, двумя или тремя метильными группами, где n имеет значение 0 или 1 и р имеет значение 1, 2 или 3.

3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, в которой один или два из R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляют фтор, а остальные группы представляют собой водород.

4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1-3, в которой R², R³, R⁵ и R⁶, каждый, представляют собой водород и R⁴ представляет собой фтор.

5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1-4, где R⁷ и R⁸, каждый, представляют собой водород.

6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1-5, где А представляет собой пиридин-3-ил, где пиридинильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 2 фтором, пиридазин-4-ил, 1Н-пиразол-4-ил, где пиразолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 1 метилом, или изоксазол-4-ил, где изоксазолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 3 метилом или в положении 5 метилом.

7. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, в которой

А представляет собой пиридин-3-ил, пиридазин-4-ил, 1Н-пиразол-4-ил или изоксазол-4-ил, где в случае, когда А представляет собой пиридин-3-ил, пиридинильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 2 фтором; когда А представляет собой 1Н-пиразол-4-ил, пиразолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 1 метилом, и когда А представляет собой изоксазол-4-ил, изоксазолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 3 метилом или в положении 5 метилом;

R¹ представляет собой -(O)_n(CH₂)_pR¹⁰, -(CO)R¹⁰, R¹³, -(SO₂)R¹³или азотсодержащее гетероарильное кольцо, где азотсодержащее гетероарильное кольцо, необязательно, замещено одной, двумя или тремя группами, выбранными из NH₂, (C_1-3алкилен)R¹³, (С_1-3алкилен)(CO)_qR¹⁴, C_1-3алкила и галогена;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ независимо представляют собой водород или фтор;

R⁷ и R⁸ представляют собой водород;

R¹⁰ представляет собой водород, C_1-3алкил, -NR¹¹R¹² или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо, необязательно, замещено одной, двумя или тремя метильными группами;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород или C_1-3алкил;

R¹³ представляет собой -NR¹¹R¹² или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо, необязательно, замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и указанное азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено через атом азота;

R¹⁴ представляет собой гидрокси или C_1-3алкокси и

n и q независимо имеют значение 0 или 1,

р имеет значение 1, 2 или 3;

при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 2-[(фенилметил)окси]-N-3-пиридинил-5-(1-пирролидинилсульфонил)бензамид.

8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой соединение примеров 1-137, перечисленных в нижеследующей таблице, или его фармацевтически приемлемых солей:

9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей киназу LRRK2 активностью, которая включает соединение формулы (I), определенное в любом одном из пп.1-8, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

10. Применение соединения формулы (I), определенное в любом одном из пп.1-8, или его фармацевтически приемлемой соли в лечении или профилактике болезни Паркинсона.

11. Применение соединения формулы (I), определенное в любом одном из пп.1-8, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Паркинсона.

12. Способ лечения болезни Паркинсона, который включает введение хозяину, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I), определенного в любом одном из пп.1-8, или его фармацевтически приемлемой соли.

13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства как ингибитора киназы LRRK2

где, когда А представляет собой пиридин-3-ил, пиридинильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 2 фтором, метоксигруппой или группой СН₂ОН, в положении 4 метилом или группой СН₂ОН или в положении 5 фтором; когда А представляет собой 1Н-пиразол-4-ил, пиразолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 1 метилом, и когда А представляет собой изоксазол-4-ил, изоксазолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 3 метилом или в положении 5 метилом;

R¹ представляет собой галоген, галоген-С_1-3алкил, гидрокси, CN, -O(CH₂)₂O(CH₂)₂NH₂, -CNOH, -(О)_n(CH₂)_pR¹⁰, -(CO)R¹⁰, R¹³, -(SO₂)R¹³, (C_1-3алкилен)(CO)_qR¹⁴, (CH=CH)(CO)R¹⁴, (C_1-3алкилен)NHCOR¹⁴, -O-азотсодержащее моногетероциклическое кольцо при условии, что атом, непосредственно связанный с кислородом, не является азотом, или азотсодержащее гетероарильное кольцо, где азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, необязательно, замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и где азотсодержащее гетероарильное кольцо, необязательно, замещено одной, двумя или тремя группами, выбранными из NH₂, (С_1-3алкилен)R¹³, (С_1-3алкилен)(CO)_qR¹⁴, C_1-3алкила и галогена;

n и q независимо имеют значение 0 или 1;

р имеет значение 1, 2 или 3;

R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, галоген, CN, С_1-3алкил или C_1-3алкокси;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород или C_1-2алкил;

R⁹ представляет собой водород, галоген, С_1-2алкил, C_1-2алкокси, -СН₂СО₂Н или -CONHCH₃;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из водорода и C_1-3алкила, где указанная С_1-3алкильная группа необязательно замещена одной, двумя или тремя группами галогена, гидрокси, циано или C_1-2алкокси;

R¹⁴ представляет собой гидрокси или C_1-3алкокси;

при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой

2-[(фенилметил)окси]-N-3-пиридинил-5-(1-пирролидинилсульфонил)бензамид или

2-{[(3,4-дифторфенил)метил]окси}-5-(1-гидроксиэтил)-N-4-пиридазинилбензамид.

14. Применение по п.13 качестве ингибитора киназы LRRK2 в лечении или профилактике болезни Паркинсона.

15. Фармацевтическая композиция для использования в лечении или профилактике болезни Паркинсона, которая включает соединение формулы (I), определенное в п.13, или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый носитель.

Текст

Смотреть все

Настоящее изобретение раскрывает новые соединения, ингибирующие LRRK2 киназную активность, способы их получения, содержащие их композиции, а также их применение при лечении заболеваний, характеризующихся активностью киназы LRRK2, в частности болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГЛЭКСО ГРУП ЛИМИТЕД (GB) Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют активность киназыLRRK2, способам их получения, к содержащим их композициям и их применению при лечении заболеваний, характеризующихся активностью киназы LRRK2, в частности болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. Предпосылки создания изобретения Болезнь Паркинсона это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся селективной дегенерацией и клеточной гибелью допаминергических нейронов в области черной субстанции ствола головного мозга. Болезнь Паркинсона, как правило, считается спорадической и неизвестной этиологии. Однако последние пять лет небольшое количество мутаций в богатом лейцином повторе гена киназы 2(LRRK2) связывают с болезнью Паркинсона (WO 2006068492 и WO 2006045392). Мутация G2019S косегрегирует с аутосомно-доминантным паркинсонизмом и является причиной около 6% случаев наследственной болезни Паркинсона и 3% случаев спорадической болезни Паркинсона в Европе (Gilks et al.,2005, Lancet, 365: 415-416; Jaleel et al., 2007, Biochem. J., 405: 307-317). LRRK2 является членом семейства белков ROCO, и общей характеристикой всех членов этого семейства являются пять консервативных доменов. Мутация G2019S встречается в высококонсервативном киназном домене, и поэтому высказывалось предположение, что мутация G2019S может оказывать влияние на киназную активность (WO 2006068492). С тех пор было подтверждено, что эта мутация повышает Vmax LRRK2 для неприродных,in vitro, субстратов, моезина и LRRK-тидного пептида (Jaleel et al., 2007, Biochem. J., 405: 307-317). Аминокислотные замещения по второму остатку R1441 также связаны с болезнью Паркинсона (см. PaisanRuiz 2009, Hum. Mutat. 30: 1153-1160), и также было показано, что они повышают LRRK2 киназную активность через снижение скорости GTP гидролиза посредством GTP-азного домена LRRK2 (Guo et al.,2007 Exp. Cell. Res. 3 3: 3658-3670; West et al., 2007 Hum. Mol. Gen. 6: 223-232). Сообщалось, что сверхэкспрессия мутантного белка LRRK2 R1441G вызывает симптомы болезни Паркинсона и гиперфосфорилирование Tau в трансгенных мышиных моделях (Li, Y. et al., 2009, Nature Neuroscience 12: 826-828). Этот LRRK2-управляемый фенотип также характеризуется уменьшенным высвобождением допамина,предполагая, что ингибиторы LRRK2, как можно ожидать, положительно регулируют высвобождение допамина. Эти данные говорят о том, что новые ингибиторы LRRK2 киназной каталитической активности могли бы быть полезными для лечения болезни Паркинсона, включая идиопатическую болезнь Паркинсона и наследственную болезнь Паркинсона, особенно наследственной болезни Паркинсона у пациентов, у которых имеет место экспрессия LRRK2 киназы, имеющей G2019S мутацию или R1441 G мутацию. Кроме того, ингибиторы LRRK2 могут быть потенциально полезными для лечения других состояний, характеризующихся пониженными уровнями допамина, таких как абстинентный синдром/рецидив,связанный с привыканием к чрезмерному употреблению лекарственных средств (Rothman et al., 2008,Prog. Brain Res, 172: 385) и таупатии, характеризующиеся гиперфосфорилированием Tau, такие как болезнь Альцгеймера, аргирофильное гранулярное заболевание, деменция Пика, кортико-базальная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич и наследственная лобно-височная деменция и паркинсонизм, связанный с хромосомой 17 (FTDP-17) (Goedert и Jakes, R. (2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739 240-250). Были выявлены еще две мутации в LRRK2, которые клинически связаны с переходом от умеренного когнитивного нарушения (MCI) к болезни Альцгеймера (WO 2007149798). Эти данные обеспечивают дополнительное подтверждение, что ингибиторы LRRK2 киназной активности могли бы быть полезными для лечения заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, другие деменции и соответствующие нейродегенеративные расстройства. В экспериментальной модели болезни Паркинсона у мартышек наблюдали такое повышение уровняLRRK2 мРНК, которое коррелирует с уровнем L-допа-индуцированной дискинезии (Hurley, M.J et al.,2007, Eur. J. Neurosci. 26: 71-177). Это дает основание предположить, что ингибиторы LRRK2 могли бы быть полезными для лечения для облегчения таких дискинезии. Доказательством также может быть роль LRRK2 в регуляции дифференциации нейронных предшественников in vitro (Milosevic, J. et al., 2009, Mol. Neurodegen. 4: 25), предполагая, что ингибиторыLRRK2 могут быть полезными для получения нервных клеток-предшественников in vitro для последующего терапевтического применения в клеточной терапии расстройств ЦНС. Сообщалось о том, что у субъектов с LRRK2 G2019S мутацией более часты случаи некожного рака,включая рак почек, молочной железы, легких, предстательной железы, а также острый миелобластный лейкоз (AML). Учитывая тот факт, что G2019S мутация в LRRK2, как сообщалось, повышает каталитическую активность LRRK2 киназного домена, ожидают, что малые молекулы-ингибиторы LRRK2 найдут применение для лечения рака, в частности рака почки, молочной железы, легких, предстательной железыEP 1555018 (Institute of Medicinal Molecular Design, Inc.) раскрывает N-арилсалициламидные производные и гидроксиарильные производные, которые являются ингибиторами NF-kB активации и АР-1 активации, и их использование для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альц-1 021437 геймера. Liechti et al., (Eur. J. Med. Chem., 2004, 39: 11-26) раскрывает ряд салициланилидов и описывает их ингибиторную активность против тирозиновых киназ. McKerrecher et al., (Bioorg. Med. Chem. Lett.,2005, 15(8): 2103-2106) и WO 2003000267 (AstraZeneca AB) описывают ряд бензамидов, которые, как сообщается, действуют как активаторы глюкокиназ. WO 2001064643 и WO 2001064642 (Cor Therapeutics,Inc.) описывают ряд бензамидов, которые, как указано, действуют как ингибиторы фактора Ха. JP 51029464 (Microbial Chem Res Found) также раскрывает ряд бензамидов. Jensen and Ingvorsen (ActaChemica Scandinavica, 1952, 6: 161-165) описывают получение амидов 2-бензилокси-4-нитробензойной кислоты. WO 2003084949 описывают ряд пиридиноилпиперидиновых соединений в качестве 5-HT1F агонистов и их использование для лечения деменции. WO 2003078409 (Ono Pharm Co. Ltd.) раскрывает ряд производных фенилуксусной кислоты, которые, как указано, являются антагонистами простагландинового D2 DP рецептора. ЕР 796847 (Shiseido Co. Ltd.) раскрывают пиридиновые производные, которые,как указано, являются полезными для лечения пептических язв. WO 2006003923 и JP 2007176799 (SankyoCo. Ltd.) раскрывают замещенные бензольные соединения в качестве модуляторов печеночного X рецептора для применения в лечении ряда заболеваний, включая болезнь Альцгеймера. WO 2007125103 (NovoNordisk AS) раскрывает ряд бензамидных соединений в качестве активаторов глюкокиназы. WO 2005000309 (Ionix Pharm. Ltd.) раскрывают ряд бензольных производных в качестве ингибиторов SNSнатриевых каналов. WO 2004099170 (Inst. Pharm Discovery LLC) раскрывает фенилзамещенные карбоновокислотные соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы. WO 9948492 (Japan Tobacco Inc.) раскрывает амидные производные в качестве антагонистов ноцицептина. WO 9850030 (UnivPittsburgh) раскрывает замещенные бензольные соединения, которые являются полезными для лечения или профилактики рестеноза, гиперплазии интимы, связанной с рестенозом, атеросклероза и рака. WO 9900121 (Eli LillyCo.) раскрывают ингибиторы фактора Ха. Краткое изложение изобретения Настоящее изобретение обеспечивает в первом аспекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для использования в качестве лекарственного средства где А представляет собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-5 ил, 1,3-оксазол-2-ил, 1 Н-пиразол-4-ил или изоксазол-4-ил или группу формулы (а), гдепредставляет точку присоединения где, когда А представляет собой пиридин-3-ил, пиридинильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 2 фтором, метокси или группой СН 2 ОН, в положении 4 метилом или группой СН 2 ОН или в положении 5 фтором; когда А представляет собой 1 Н-пиразол-4-ил, пиразолильное кольцо,необязательно, может быть замещено в положении 1 метилом, и когда А представляет изоксазол-4-ил,изоксазолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 3 метилом или в положении 5 метилом;R1 представляет собой галоген, галоген-С 1-3 алкил, гидрокси, CN, -O(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH,(О)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13, (C1-3 алкилен)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (C1-3 алкилен)NHCOR14,-О-азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при условии, что атом, непосредственно связанный с кислородом, не является азотом, или азотсодержащее гетероарильное кольцо, где азотсодержащее моногетероциклическое кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами и где азотсодержащее гетероарильное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя группами,выбранными из NH2, (C1-3 алкилен)R13, (C1-3 алкилен)(CO)qR14, C1-3 алкила и галогена;n и q независимо имеют значение 0 или 1;R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, CN, C1-3 алкил или C1-3 алкокси;R7 и R8 независимо представляют собой водород или C1-2 алкил;R10 представляет собой водород, С 1-3 алкил, -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами;R11 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила, где указанная C1-3 алкильная группа необязательно замещена одной, двумя или тремя группами галогена, гидрокси, циано или C1-2 алкокси;R13 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и где азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено через атом азота; иR14 представляет собой гидрокси или C1-3 алкокси; при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 2-[(фенилметил)окси]-N-3-пиридинил-5-(1-пирролидинилсульфонил)бензамид; 2-[(3,4-дифторфенил)метил]окси-5-(1-гидроксиэтил)-N-4-пиридазинилбензамид; 5-бром-2-(2-хлорбензилокси)-N-(пиридин-3-ил)бензамид; 5-хлор-2-[(фенилметил)окси]-N-3-пиридинилбензамид; 5-бром-N-3-[(метиламино)карбонил]фенил-2-[(фенилметил)окси]бензамид; 5-хлор-2-[(2-цианофенил)метокси]-N-фенилбензамид и 5-амино-2-(2,4-диметилбензилокси)бензанилид. Термин "галоген", используемый в настоящей заявке, относится к группе фтор, хлор, бром или йод. Термин "Cx-y алкил", используемый в настоящей заявке, относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от х до у атомов углерода. Примеры C1-3 алкильных групп включают метил, этил, н-пропил и изопропил. Термин "галоген-Cx-y алкил", используемый в настоящей заявке, относится к группе Cx-y алкил, как определено в настоящей заявке, где по меньшей мере один атом водорода замещен галогеном. Примеры таких групп включают фторэтил, трифторметил или трифторэтил и подобные. Термин "Cx-y алкилен", используемый в настоящей заявке, относится к дивалентной линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от х до у атомов углерода. Примеры C1-3 алкиленовых групп включают, СН 2, СН 2 СН 2, СН 2 СН 2 СН 2, СН(СН 3)СН 2, СН(СН 3)2 и СН 2 СН(СН 3). Термин "Cx-y алкокси", используемый в настоящей заявке, относится к группе формулы -О-Cx-y алкил, где Cx-y алкил имеет значение, определенное выше. Примеры C1-3 алкоксигрупп включают метокси,этокси, н-пропокси и изопропокси. Термин "азотсодержащее моногетероциклическое кольцо", используемый в настоящей заявке, относится к 4-7-членному моноциклическому кольцу, которое может быть насыщенным или частично ненасыщенным и которое содержит по меньшей мере один атом азота. Необязательно, кольцо может содержать от 1 до 3 других гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. Примеры азотсодержащих гетероциклильных групп включают пирролидинил, азетидинил, пиразолидинил, оксазолидинил,имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, гидантоинил,валеролактамил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, диазепанил, азепанил и подобные. Термин "азотсодержащее гетероарильное кольцо", используемый в настоящей заявке, относится к 5-6-членному моноциклическому ароматическому кольцу, где моноциклическое ароматическое кольцо содержит по меньшей мере один атом азота и от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы. Примеры таких моноциклических ароматических колец включают фуразанил,пирролил, триазолил, тетразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, пиридинил, триазинил, тетразинил и подобные. В других аспектах настоящего изобретения изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его соль и фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Подробное описание изобретения Как уже говорилось выше, в первом аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для использования в качестве лекарственного средства где А представляет собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-5 ил, 1,3-оксазол-2-ил, 1 Н-пиразол-4-ил или изоксазол-4-ил или группу формулы (а), гдепредставляет собой точку присоединения где, когда А представляет собой пиридин-3-ил, пиридинильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 2 фтором, метокси или группой СН 2 ОН, в положении 4 метилом или группой СН 2 ОН, или в положении 5 фтором; когда А представляет собой 1 Н-пиразол-4-ил, пиразолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 1 метилом, и когда А представляет собой изоксазол-4-ил, изоксазолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 3 метилом или в положении 5 метилом;R1 представляет собой галоген, галоген-С 1-3 алкил, гидрокси, CN, -O(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH,(О)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13, (C1-3 алкилен)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (C1-3 алкилен)NHCOR14,-O-азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при условии, что атом, непосредственно связанный с кислородом, не является азотом, или азотсодержащее гетероарильное кольцо, где азотсодержащее моногетероциклическое кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и где азотсодержащее гетероарильное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя группами,выбранными из NH2, С 1-3 алкилен-R13, (C1-3 алкилен)(CO)qR14, C1-3 алкила и галогена;n и q независимо имеют значение 0 или 1; р имеет значение 1, 2 или 3;R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, CN, С 1-3 алкил или C1-3 алкокси;R7 и R8 независимо представляют собой водород или C1-2 алкил;R10 представляет собой водород, C1-3 алкил, -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами;R11 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила, где указанная С 1-3 алкильная группа необязательно замещена одной, двумя или тремя группами галогена, гидрокси, циано или C1-2 алкокси;R13 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и где азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено через атом азота; иR14 представляет собой гидрокси или C1-3 алкокси; при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 2-[(фенилметил)окси]-N-3-пиридинил-5-(1-пирролидинилсульфонил)бензамид; 2-[(3,4-дифторфенил)метил]окси-5-(1-гидроксиэтил)-N-4-пиридазинилбензамид; 5-бром-2-(2-хлорбензилокси)-N-(пиридин-3-ил)бензамид; 5-хлор-2-[(фенилметил)окси]-N-3-пиридинилбензамид; 5-бром-N-3-[(метиламино)карбонил]фенил-2-[(фенилметил)окси]бензамид; 5-хлор-2-[(2-цианофенил)метокси]-N-фенилбензамид и 5-амино-2-(2,4-диметилбензилокси)бензанилид. В одном варианте воплощения соединение формулы (I) не представляет собой 5-бром-2[(фенилметил)окси]-N-2-пиридинилбензамид. В другом варианте воплощения соединение формулы (I) не представляет собой 5-бром-2-[(фенилметил)окси]-N-2-пиридинилбензамид,-4 021437N-[2-(гидроксиметил)-3-пиридинил]-2-[(фенилметил)окси]-5-(4-пиридинил)бензамид,N-[4-(гидроксиметил)-3-пиридинил]-2-[(фенилметил)окси]-5-(4-пиридинил)бензамид,N-(5-метил-4-изоксазолил)-2-[(фенилметил)окси]-5-(4-пиридинил)бензамид,5-(аминометил)-2-[3,4-дифторфенил)метил]окси-N-3-пиридинилбензамид или метил (4-[(3,4-дифторфенил)метил]окси-3-[(3-пиридиниламино)карбонил]фенилметил) карбамат. Еще в одном аспекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль пригодно для использования в качестве лекарственного средства, где А представляет собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-5 ил или группу формулы (а), гдепредставляет собой точку присоединенияR2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, CN, C1-3 алкил или C1-3 алкокси;R7 и R8 независимо представляют собой водород или С 1-2 алкил;R10 представляет собой C1-3 алкил, необязательно замещенный группой -NR11R12, или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами; иR11 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила, где указанная C1-3 алкильная группа необязательно замещена одной, двумя или тремя группами галогена, гидрокси, циано или C1-2 алкокси. В одном варианте воплощения соединение формулы (I) не представляет собой 5-бром-2[(фенилметил)окси]-N-2-пиридинилбензамид. В другом варианте воплощения соединение формулы (I) не представляет собой 5-бром-2-[(фенилметил)окси]-N-2-пиридинилбензамид или 5-(аминометил)-2-[3,4 дифторфенил)метил]окси-N-3-пиридинилбензамид. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами активности киназы LRRK2, и, таким образом, считается, что они потенциально могут быть использованы в лечении неврологических нарушений, включая болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, слабоумие(включая болезнь диффузных телец Леви и сосудистую деменцию), возрастное нарушение памяти, умеренные когнитивные нарушения, аргирофильное гранулярное заболевание, деменция Пика, кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич, наследственная лобно-височная деменция и паркинсонизм, связанный с хромосомой 17 (FTDP-17), абстинентный синдром/рецидив, связанный с привыканием к чрезмерному употреблению лекарственных средств, дискинезия, индуцированная LDopa; и рак почек, молочной железы, легких, предстательной железы, а также острый миелобластный лейкоз (AML). В контексте настоящего изобретения лечение болезни Паркинсона относится к лечению идиопатической болезни Паркинсона и наследственной болезни Паркинсона. В одном варианте воплощения наследственная болезнь Паркинсона включает пациентов, экспрессирующих LRRK2 киназу, имеющуюG2019S мутацию или R1441G мутацию. Лечение болезни Паркинсона может быть симптоматическим,или это может быть симптом-модифицирующая терапия. В одном варианте воплощения лечение болезни Паркинсона относится к симптоматическому лечению. Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезными при лечении пациентов,идентифицированных как подверженные развитию тяжелой формы паркинсонизма на основании одной или нескольких нетипичных особенностей, связанных с прогрессированием заболевания, такого как семейный анамнез, нарушение обоняния, запор, когнитивные расстройства, походка, или биологических индикаторов прогрессирования заболевания, полученных при помощи молекулярных, биохимических,иммунологических методов или методов визуализации. В этом контексте лечение может быть симптоматическим или это может быть симптом-модифицирующая терапия. В контексте настоящего изобретения лечение болезни Альцгеймера относится к лечению идиопатической болезни Альцгеймера и наследственной болезни Альцгеймера. Лечение болезни Альцгеймера может быть симптоматическим, или это может быть симптом-модифицирующая терапия. В одном варианте воплощения лечение болезни Альцгеймера относится к симптоматическому лечению. Кроме того,лечение слабоумия (включая болезнь диффузных телец Леви и сосудистую деменцию), возрастного нарушения памяти, умеренных когнитивных нарушений, аргирофильного гранулярного заболевания, деменции Пика, кортико-базальной дегенерации, прогрессирующего надъядерного паралича, наследственной лобно-височной деменции и паркинсонизма, связанного с хромосомой 17 (FTDP-17), и рака почек,молочной железы, легких, предстательной железы, а также острого миелобластного лейкоза (AML) может быть симптоматическим или симптом-модифицирующей терапией. В одном варианте воплощения лечение слабоумия (включая болезнь диффузных телец Леви и сосудистую деменцию), возрастного на-5 021437 рушения памяти, умеренных когнитивных нарушений, аргирофильного гранулярного заболевания, деменции Пика, кортико-базальной дегенерации, прогрессирующего надъядерного паралича, наследственной лобно-височной деменции и паркинсонизма, связанного с хромосомой 17 (FTDP-17), и рака почек,молочной железы, легких, предстательной железы, а также острого миелобластного лейкоза (AML) относится к симптоматическому лечению. В контексте настоящего изобретения лечение абстинентного синдрома/рецидива, связанного с привыканием к чрезмерному употреблению лекарственных средств, и дискинезии, индуцированной L-Dopa относится к симптоматическому лечению. Соответственно, во втором аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где А, n, р, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и R14 определены выше, для использования в лечении вышеуказанных заболеваний и, в частности, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. Изобретение также обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где A, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и R14 определены выше, для использования в профилактике болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, слабоумия (включая болезнь диффузных телец Леви и сосудистую деменцию), возрастного нарушения памяти, умеренных когнитивных нарушений, аргирофильного гранулярного заболевания, деменции Пика,кортико-базальной дегенерации, прогрессирующего надъядерного паралича, наследственной лобновисочной деменции и паркинсонизма, связанного с хромосомой 17 (FTDP-17), и рака почек, молочной железы, легких, предстательной железы, а также острого миелобластного лейкоза (AML), особенно болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. Изобретение также обеспечивает способ лечения вышеуказанных заболеваний, в частности болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, у млекопитающих, включая людей, который включает введение субъекту, страдающему таким заболеванием, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где A, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10,R11, R12, R13 и R14 определены выше. Изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где А, n, р, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и R14 определены выше,для получения лекарственного средства для использования в лечении вышеуказанных заболеваний и, в частности, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. Изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где A, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6,R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и R14 определены выше, для получения лекарственного средства для использования в профилактике болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, слабоумия (включая болезнь диффузных телец Леви и сосудистую деменцию), возрастного нарушения памяти, умеренных когнитивных нарушений, аргирофильного гранулярного заболевания, деменции Пика, кортико-базальной дегенерации,прогрессирующего надъядерного паралича, наследственной лобно-височной деменции и паркинсонизма,связанного с хромосомой 17 (FTDP-17) и рака почек, молочной железы, легких, предстательной железы,а также острого миелобластного лейкоза (AML), особенно болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. Изобретение также обеспечивает использование ингибиторов LRRK2 в получении нейронных клеток-предшественников in vitro для последующего терапевтического применения в клеточных методах лечения заболеваний ЦНС. В третьем аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его соль где А представляет собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-5 ил, 1,3-оксазол-2-ил, 1 Н-пиразол-4-ил или изоксазол-4-ил или группу формулы (а), гдепредставляет собой точку присоединения где, когда А представляет собой пиридин-3-ил, пиридинильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 2 фтором, метокси или СН 2 ОН, в положении 4 метилом или СН 2 ОН или в положении 5 фтором; когда А представляет собой 1 Н-пиразол-4-ил, пиразолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 1 метилом, и когда А представляет собой изоксазол-4-ил, изоксазолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 3 метилом или в положении 5 метилом;R1 представляет собой галоген, галоген-С 1-3 алкил, гидрокси, CN, -O(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH,(О)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13, (C1-3 алкилен)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (С 1-3 алкилен)NHCOR14,-О-азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при условии, что атом, непосредственно связанный с кислородом, не является азотом, или азотсодержащее гетероарильное кольцо, где азотсодержащее моногетероциклическое кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и где азотсодержащее гетероарильное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя группами,выбранными из NH2, (C1-3 алкилен)R13, (C1-3 алкилен)(CO)qR14, C1-3 алкила и галогена;n и q независимо имеют значение 0 или 1; р имеет значение 1, 2 или 3;R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, CN, C1-3 алкил или C1-3 алкокси;R7 и R8 независимо представляют собой водород или C1-2 алкил;R10 представляет собой водород, C1-3 алкил, -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами;R11 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила, где указанная C1-3 алкильная группа необязательно замещена одной, двумя или тремя группами галогена, гидрокси, циано или C1-2 алкокси;R13 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и где азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено через атом азота; иR14 представляет собой гидрокси или C1-3 алкокси; при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 2-[(фенилметил)окси]-N-3-пиридинил-5-(1-пирролидинилсульфонил)бензамид; 2-[3,4-дифторфенил)метил]окси-5-(1-гидроксиэтил)-N-4-пиридазинилбензамид; 5-бром-2-(2-хлорбензилокси)-N-(пиридин-3-ил)бензамид; 5-хлор-2-[(фенилметил)окси]-N-3-пиридинилбензамид; 5-бром-N-3-[(метиламино)карбонил]фенил-2-[фенилметил)окси]бензамид; 5-хлор-2-[(2-цианофенил)метокси]-N-фенилбензамид или 5-амино-2-(2,4-диметилбензилокси)бензанилид. В одном варианте воплощения соединение формулы (I) не является 5-бром-2-[(фенилметил)окси]N-2-пиридинилбензамидом. В другом варианте воплощения соединение формулы (I) не является 5-бром-2-[(фенилметил)окси]-N-2-пиридинилбензамидом,N-[2-(гидроксиметил)-3-пиридинил]-2-[(фенилметил)окси]-5-(4-пиридинил)бензамидом,N-[4-(гидроксиметил)-3-пиридинил]-2-[(фенилметил)окси]-5-(4-пиридинил)бензамидом,N-(5-метил-4-изоксазолил)-2-[(фенилметил)окси]-5-(4-пиридинил)бензамидом,5-(аминометил)-2-[(3,4-дифторфенил)метил]окси-N-3-пиридинилбензамидом или метил (4-[(3,4-дифторфенил)метил]окси-3-[(3-пиридиниламино)карбонил]фенилметил)карбаматом. Еще в одном аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его соль где А представляет собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-5 ил или группу формулы (а), гдепредставляет собой точку присоединенияR2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, CN, С 1-3 алкил или C1-3 алкокси;R7 и R8 независимо представляют собой водород или С 1-2 алкил;R10 представляет собой C1-3 алкил, необязательно замещенный группой -NR11R12, или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами; иR11 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила, где указанная C1-3 алкильная группа необязательно замещена одной, двумя или тремя группами галогена, гидрокси, циано или C1-2 алкокси; при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 2-[(фенилметил)окси]-N-3-пиридинил-5-(1-пирролидинилсульфонил)бензамид; 2-[(3,4-дифторфенил)метил]окси-5-(1-гидроксиэтил)-N-4-пиридазинилбензамид; 5-бром-2-(2-хлорбензилокси)-N-(пиридин-3-ил)бензамид; 5-хлор-2-[(фенилметил)окси]-N-3-пиридинилбензамид; 5-бром-N-3-[(метиламино)карбонил]фенил-2-[(фенилметил)окси]бензамид; 5-хлор-2-[(2-цианофенил)метокси]-N-фенилбензамид или 5-амино-2-(2,4-диметилбензилокси)бензанилид. В одном из таких вариантов воплощения соединение формулы (I) не является 5-бром-2[(фенилметил)окси]-N-2-пиридинилбензамидом. В другом варианте воплощения соединение формулы (I) не является 5-бром-2-[(фенилметил)окси]N-2-пиридинилбензамидом или 5-(аминометил)-2-[(3,4-дифторфенил)метил]окси-N-3-пиридинилбензамидом. В одном варианте воплощения соединения формулы (I) R1 представляет собой -(O)n(CH2)pR10 или-(CO)R10; где R10 представляет собой водород, C1-3 алкил, -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, где n имеет значение 0 или 1, и где р имеет значение 1, 2 или 3. В более конкретном варианте воплощения R1 представляет собой -(CO)R10, где R10 представляет собой водород, C1-3 алкил, NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами. Более конкретно R1 представляет собой -(CO)R10, где R10 представляет собой водород, C1-3 алкил, -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и где моноциклическое кольцо присоединено к карбонильной группе через атом азота. В альтернативном варианте воплощения R1 представляет собой -(O)n(CH2)pR10, где R10 представляет собой водород, C1-3 алкил, -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, где n имеет значение 0 или 1, и где р имеет значение 1, 2 или 3. Более конкретно R1 представляет собой -(О)n(CH2)pR10,где R10 представляет собой водород, C1-3 алкил, -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, где n имеет значение 0 или 1 и где р имеет значение 1.-8 021437 В некоторых вариантах воплощения, где R1 представляет собой -(O)n(CH2)pR10 или -(CO)R10, R10 представляет собой азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами. Более конкретно R10 представляет собой азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил и морфолинил, где кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами. Еще более конкретно R10 представляет собой пиперидинил (например, пиперидин-1-ил или пиперидин-4-ил), который необязательно замещен одной, двумя или тремя метильными группами; пиперазинил (например, пиперазин-1-ил), который необязательно замещен одной, двумя или тремя метильными группами; пирролидинил (например, пирролидин-1-ил или пирролидин-2-ил), который необязательно замещен одной, двумя или тремя метильными группами; или морфолинил (например, морфолин-4-ил). Еще более конкретно R10 представляет собой незамещенный пиперидин-1-ил; пиперидин-4-ил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя метильными группами (например, 1-метил пиперидин-4-ил); пиперазин-1-ил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя метильными группами (например, 4-метил пиперазин-1-ил); незамещенный пирролидин-1-ил; пирролидин-2-ил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя метильными группами (например, 1-метил пирролидин-2-ил); или незамещенный морфолин-4-ил. В вариантах воплощения, в которых R1 представляет собой -(CO)R10, R10 представляет собой незамещенный пиперидин-1-ил; пиперидин-4-ил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя метильными группами (например, 1-метил пиперидин-4-ил); пиперазин-1-ил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя метильными группами (например, 4-метил пиперазин-1-ил); незамещенный пирролидин-1-ил или незамещенный морфолин-4-ил. В других вариантах воплощения, в которых R1 представляет собой -(O)n(CH2)pR10 или -(CO)R10, R10 представляет собой -NR11R12, где R11 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила, где указаннаяC1-3 алкильная группа необязательно замещена одной, двумя или тремя группами галогена, гидрокси, циано или C1-3 алкокси. Более конкретно R11 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила. Еще более конкретно, R11 и R12 независимо выбраны из водорода и метила. В другом варианте воплощения R1 представляет собой R13 или -(SO2)R13, где R13 представляет собой 11 12-NR R или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и где азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено к сере через атом азота. В более конкретном варианте воплощения R1 представляет собой R13, где R13 представляет собой 11 12-NR R или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и где азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено через атом азота. В альтернативном варианте воплощения R1 представляет собой -(SO2)R13, где R13 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и где азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено к сере через атом азота. В некоторых вариантах воплощения, где R1 представляет собой R13 или -(SO2)R13, R13 представляет собой азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и где азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено через атом азота. Более конкретно R13 представляет собой азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил и морфолинил, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и где азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено через атом азота. Еще более конкретно R13 представляет собой пиперидинил (например, пиперидин-1-ил или пиперидин-4-ил), который необязательно замещен одной, двумя или тремя метильными группами; пиперазинил (например, пиперазин-1-ил), который необязательно замещен одной, двумя или тремя метильными группами; пирролидинил (например, пирролидин-1-ил), который необязательно замещен одной, двумя или-9 021437 тремя метильными группами; или морфолинил (например, морфолин-4-ил). Еще более конкретно R13 представляет собой незамещенный пиперидин-1-ил; пиперидин-4-ил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя метильными группами (например, 1-метил пиперидин-4-ил); пиперазин-1-ил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя метильными группами (например, 4-метил пиперазин-1-ил); незамещенный пирролидин-1-ил или незамещенный морфолин-4-ил. В других вариантах воплощения, в которых R1 представляет собой R13 или -(SO2)R13, R13 представляет собой -NR11R12, где R11 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила, где указанная C1-3 алкильная группа необязательно замещена одной, двумя или тремя группами галогена, гидрокси, циано или C1-2 алкоксигруппами. Более конкретно, R11 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила. Еще более конкретно R11 и R12 независимо выбраны из водорода и метила. В альтернативном варианте воплощения R1 представляет (C1-3 алкилен)(CO)qR14; (СН=СН)(CO)R14; или (C1-3 алкилен)NHCOR14; где R14 представляет собой гидроксил или C1-3 алкокси и q имеет значение 0 или 1. В следующем варианте воплощения R1 представляет собой азотсодержащее гетероарильное кольцо,при этом указанное азотсодержащее гетероарильное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, выбранными из NH2, С 1-3 алкилен-R13, (C1-3 алкилен)(CO)qR14, C1-3 алкила и галогена. Более конкретно R1 представляет собой азотсодержащее гетероарильное кольцо, при этом указанное азотсодержащее гетероарильное кольцо необязательно замещено одной группой, выбранной из NH2, (C113 14 3 алкилен)R , (C1-3 алкилен)(CO)qR , C1-3 алкила и галогена. 1 Более конкретно R представляет собой пиридинил или пиразолил, при этом указанная пиридинильная или пиразолильная группа необязательно замещена одной, двумя или тремя группами, выбранными из NH2, (C1-3 алкилен)R13, (C1-3 алкилен)(CO)qR14, C1-3 алкила и галогена. Еще более конкретно R1 представляет собой пиридинил или пиразолил, при этом указанная пиридинильная или пиразолильная группа необязательно замещена одной группой, выбранной из NH2, С 1-3 алкилен-R13, (C1-3 алкилен)(СО)qR14, C1-3 алкила и галогена. Еще более конкретно R1 представляет пиридин-4-ил, необязательно замещенный одной группой NH2 или галогена (например, 2 аминопиридин-4-ил, 2-фторпиридин-4-ил); незамещенный пиридин-3-ил; 1 Н-пиразол-4-ил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из 2-(4-морфолинил)этила,2-(метилокси)этила или метила (например, 1-[2-(4-морфолинил)этил]-1 Н-пиразол-4-ила, 1-[2(метилокси)этил]-1 Н-пиразол-4-ила, 1-метил-1 Н-пиразол-4-ила); или 1 Н-пиразол-5-ила, необязательно замещенный одной метильной группой (например, 1 метил-1 Н-пиразол-5-ил). В другом варианте воплощения R1 представляет собой -O-азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, при условии, что атом, непосредственно связанный с кислородом, не является азотом. В более конкретном варианте воплощения R1 представляет собой пиперидинилокси, где пиперидиновое кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами. Более конкретно R1 представляет собой пиперидинилокси, где пиперидиновое кольцо необязательно замещено одной метильной группой (например, 1-метилпиперидин-4-илокси). В одном варианте воплощения соединения формулы (I) R1 представляет собой галоген (например,бром, хлор, фтор); галоген C1-3 алкил (например, трифторметил); гидрокси; CN; -O(CH2)2O(CH2)2NH2 или-CNOH. В более конкретном варианте воплощения R1 представляет собой CN. В следующем варианте воплощения R1 представляет собой галоген, более конкретно бром. В другом варианте воплощения R1 представляет собой галоген-C1-3 алкил (например, трифторметил). В некоторых вариантах воплощения соединения формулы (I) R1 представляет собой бром, хлор,фтор, CN, метил, изопропил, гидрокси, метокси, этокси, пиперидинил, пиперазинил или пиперидинилокси, где указанная метокси- и этоксигруппа необязательно замещены одной диметиламиногруппой и где указанные пиперидинильная, пиперазинильная или пиперидинилокси группы необязательно замещены одной, двумя или тремя метильными группами. В альтернативном варианте воплощения R1 представляет собой C1-3 алкил, более конкретно изопропил и метил. В одном варианте воплощения R1 представляет собой изопропил. В одном варианте воплощения R1 представляет собой C1-3 алкокси, необязательно замещенный одной группой -NR11R12, где R11 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила. В более конкретном варианте воплощения R1 представляет собой C1-3 алкокси, необязательно замещенный одной группойR1 представляет собой метокси или 2-(диметиламино)этокси. В другом варианте воплощения R1 представляет собой азотсодержащее моногетероциклическое кольцо (например, пиперидинил, пиперазинил), необязательно замещенное одной, двумя или тремя метильными группами. В более конкретном варианте воплощения R1 представляет собой азотсодержащее моногетероциклическое кольцо (например, пиперидинил, пиперазинил), необязательно замещенное одной метильной группой. Еще более конкретно R1 представляет собой незамещенный пиперидин-1-ил или пиперазин-1-ил,необязательно замещенный одной метильной группой. В следующем варианте воплощения R1 представляет собой азотсодержащую моногетероциклилоксигруппу (например, пиперидинилокси), необязательно замещенную одной, двумя или тремя метильными группами. Более конкретно R1 представляет собой азотсодержащую моногетероциклилоксигруппу(например, пиперидинилокси), необязательно замещенную одной метильной группой. Еще более конкретно R1 представляет собой пиперидин-4-илокси, необязательно замещенный одной метильной группой. В другом варианте воплощения R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, CN и C1-3 алкокси. Более конкретно R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород; галоген (например, фтор или хлор); CN или C1-3 алкокси (например, метокси). Еще более конкретно R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород или фтор. В одном варианте воплощения один или два из R2, R3, R4, R5 и R6 представляют собой фтор, а остальные группы представляют собой водород. В одном варианте воплощения R2, R3, R4, R5 и R6, каждый, представляют собой водород. В альтернативном варианте воплощения один из R2, R3, R4, R5 и R6 представляет собой галоген, CN, C1-3 алкил илиC1-3 алкокси, а остальные группы, каждая, представляют собой водород. В одном варианте воплощения R3, R4, R5 и R6, каждый, представляют собой водород, и R2 представляет собой галоген (например, фтор или хлор); CN или C1-3 алкокси (например, метокси). В более конкретном варианте воплощения R3, R4, R5 и R6, каждый, представляют собой водород, и 2R представляет собой хлор. В альтернативном варианте воплощения R3, R4, R5 и R6, каждый, представляют собой водород, и R2 представляет собой фтор. В следующем варианте воплощения R2, R4, R5 и R6, каждый, представляют собой водород, и R3 представляет собой галоген (например, фтор, хлор); CN или C1-3 алкокси (например, метокси). В более конкретном варианте воплощения R2, R4, R5 и R6, каждый, представляют собой водород, и 3R представляет собой хлор или CN. В альтернативном варианте воплощения R2, R4, R5 и R6, каждый, представляют собой водород, и R3 представляет собой фтор. Еще в одном варианте воплощения R2, R3, R5 и R6, каждый, представляют собой водород, и R4 представляет собой галоген (например, фтор или хлор); CN или C1-3 алкокси (например, метокси). В более конкретном варианте воплощения R2, R3, R5 и R6, каждый, представляют собой водород, и 4R представляет собой хлор, CN или метокси. В альтернативном варианте воплощения R2, R3, R5 и R6, каждый, представляют собой водород, и R4 представляет собой фтор. В следующем варианте воплощения R3, R5 и R6, каждый, представляют собой водород, и R2 и R4,каждый, представляют собой фтор. В следующем варианте воплощения R2, R5 и R6, каждый, представляют собой водород, и R3 и R4,каждый, представляют собой фтор. В одном варианте воплощения R7 и R8 независимо представляют собой водород или метил. В более конкретном варианте воплощения R7 и R8, каждый, представляют собой водород. В одном варианте воплощения А представляет собой пиридин-2-ил; пиридин-3-ил, где пиридинильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 2 фтором, метокси или СН 2 ОН, в положении 4 метилом или СН 2 ОН или в положении 5 фтором; пиридазин-3-ил; пиридазин-4-ил; пиримидин-5-ил; 1,3-оксазол-2-ил; 1 Н-пиразол-4-ил, где пиразолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 1 метилом; изоксазол-4-ил, где изоксазолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 3 метилом или в положении 5 метилом; или группу формулы а). В более конкретном варианте воплощения А представляет собой- 11021437 пиридин-3-ил, где пиридинильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 2 фтором; пиридазин-4-ил; 1 Н-пиразол-4-ил, где пиразолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 1 метилом; или изоксазол-4-ил, где изоксазолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 3 метилом или в положении 5 метилом. В одном варианте воплощения А представляет собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридазин-3-ил,пиридазин-4-ил или группу формулы а). В более конкретном варианте воплощения А представляет собой пиридин-3-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил или группу формулы (а). В одном варианте воплощения А представляет собой пиридин-3-ил, пиридазин-3-ил или пиридазин 4-ил, более конкретно пиридин-3-ил. В альтернативном варианте воплощения А представляет собой группу формулы (а). В одном варианте воплощения R9 представляет собой водород; галоген (например, фтор, хлор);-CONHCH3. В более конкретном варианте воплощения R9 представляет собой водород, галоген (например, фтор,хлор), C1-2 алкил (например, метил, этил) или C1-2 алкокси (например, метокси). Более конкретно R9 представляет собой водород, хлор, метил и метокси. В одном варианте воплощения А представляет собой пиридин-3-ил, пиридазин-4-ил, 1 Н-пиразол-4-ил или изоксазол-4-ил, при этом, когда А представляет собой пиридин-3-ил, пиридинильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 2 фтором; когда А представляет собой 1 Н-пиразол-4-ил, пиразолильное кольцо,необязательно, может быть замещено в положении 1 метилом, и когда А представляет собой изоксазол 4-ил, изоксазолильное кольцо, необязательно, может быть замещено в положении 3 метилом или в положении 5 метилом;R1 представляет собой -(О)n(CH2)PR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13 или азотсодержащее гетероарильное кольцо, при этом указанное азотсодержащее гетероарильное кольцо необязательно замещено одной,двумя или тремя группами, выбранными из NH2, (C1-3 алкилен)R13, (C1-3 алкилен)(CO)qR14, C1-3 алкила и галогена;R2, R3, R4, R5, R6 независимо представляют собой водород или фтор;R10 представляет собой водород, C1-3 алкил, -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами;R11 и R12 независимо представляют собой водород или C1-3 алкил;R13 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено через атом азота;R14 представляет собой гидрокси или C1-3 алкокси; иn и q независимо имеют значение 0 или 1, и р имеет значение 1, 2 или 3; при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 2-[(фенилметил)окси]-N-3 пиридинил-5-(1-пирролидинилсульфонил)бензамид. В более конкретном варианте воплощения R1 представляет собой -(CO)R10, где R10 представляет собой водород, C1-3 алкил, -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами. Более конкретно R1 представляет собой -(CO)R10, где R10 представляет собой водород, C1-3 алкил, -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и указанное моноциклическое кольцо присоединено к карбонильной группе через атом азота. В альтернативном варианте воплощения R1 представляет собой -(О)n(CH2)pR10, где R10 представляет собой водород, C1-3 алкил, -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, где n имеет значение 0 или 1, и где р имеет значение 1, 2 или 3. Более конкретно R1 представляет собой -(О)n(CH2)pR10,где R10 представляет собой водород, C1-3 алкил, -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, где n имеет значение 0 или 1, и где р имеет значение 1. В некоторых вариантах воплощения, где R1 представляет собой -(О)n(CH2)pR10 или -(CO)R10, R10- 12021437 представляет собой азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами. Более конкретно R10 представляет собой азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил и морфолинил, где указанное кольцо необязательно замещено одной,двумя или тремя метильными группами. Еще более конкретно R10 представляет собой пиперидинил (например, пиперидин-1-ил или пиперидин-4-ил), который необязательно замещен одной, двумя или тремя метильными группами; пиперазинил (например, пиперазин-1-ил), который необязательно замещен одной, двумя или тремя метильными группами; пирролидинил (например, пирролидин-1-ил или пирролидин-2-ил), который необязательно замещен одной, двумя или тремя метильными группами; или морфолинил (например, морфолин-4-ил). Еще более конкретно R10 представляет собой незамещенный пиперидин-1-ил; пиперидин-4-ил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя метильными группами (например, 1-метилпиперидин-4-ил); пиперазин-1-ил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя метильными группами (например, 4-метилпиперазин-1-ил); незамещенный пирролидин-1-ил; пирролидин-2-ил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя метильными группами (например, 1-метилпирролидин-2-ил); или незамещенный морфолин-4-ил. В вариантах воплощения, в которых R1 представляет собой -(CO)R10, R10 представляет собой незамещенный пиперидин-1-ил; пиперидин-4-ил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя метильными группами (например, 1-метилпиперидин-4-ил); пиперазин-1-ил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя метильными группами (например, 4-метилпиперазин-1-ил); незамещенный пирролидин-1-ил или незамещенный морфолин-4-ил. В других вариантах воплощения, в которых R1 представляет собой -(O)n(CH2)pR10 или -(CO)R10, R10 представляет собой -NR11R12, где R11 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила, где указаннаяC1-3 алкильная группа необязательно замещена одной, двумя или тремя группами галогена, гидрокси, циано или C1-3 алкокси. Более конкретно R11 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила. Еще более конкретно R11 и R12 независимо выбраны из водорода и метила. В следующем варианте воплощения R1 представляет собой R13 или -(SO2)R13, где R13 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами и азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено к сере через атом азота. В более конкретном варианте воплощения R1 представляет собой R13, где R13 представляет собой 11 12-NR R или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами и азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено через атом азота. В альтернативном варианте воплощения R1 представляет собой -(SO2)R13, где R13 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами и азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено к сере через атом азота. В некоторых вариантах воплощения, где R1 представляет собой R13 или -(SO2)R13, R13 представляет собой азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами и азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено через атом азота. Более конкретно R13 представляет собой азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил и морфолинил, где указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами и где азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено через атом азота. Еще более конкретно R13 представляет собой пиперидинил (например, пиперидин-1-ил или пиперидин-4-ил), который необязательно замещен одной, двумя или тремя метильными группами; пиперазинил (например, пиперазин-1-ил), который необязательно замещен одной, двумя или тремя метильными группами; пирролидинил (например, пирролидин-1-ил), который необязательно замещен одной, двумя или тремя метильными группами; или- 13021437 морфолинил (например, морфолин-4-ил). Еще более конкретно R13 представляет собой незамещенный пиперидин-1-ил; пиперидин-4-ил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя метильными группами (например, 1-метилпиперидин-4-ил); пиперазин-1-ил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя метильными группами (например, 4-метилпиперазин-1-ил); незамещенный пирролидин-1-ил или незамещенный морфолин-4-ил. В других вариантах воплощения, в которых R1 представляет собой R13 или -(SO2)R13, R13 представляет собой -NR11R12, где R11 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила, где указанная C1-3 алкильная группа необязательно замещена одной, двумя или тремя группами галогена, гидрокси, циано или C1-2 алкокси. Более конкретно R11 и R12 независимо выбраны из водорода и C1-3 алкила. Еще более конкретно R11 и R12 независимо выбраны из водорода и метила. В следующем варианте воплощения R1 представляет собой азотсодержащее гетероарильное кольцо,при этом указанное азотсодержащее гетероарильное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, выбранными из NH2, (C1-3 алкилен)R13, (C1-3 алкилен)(СО)qR14, C1-3 алкила и галогена. Более конкретно R1 представляет собой азотсодержащее гетероарильное кольцо, при этом указанное азотсодержащее гетероарильное кольцо необязательно замещено одной группой, выбранной из NH2, (C1-3 алкилен)R13, (C1-3 алкилен)(CO)qR14, C1-3 алкила и галогена. Более конкретно R1 представляет собой пиридинил или пиразолил, при этом указанная пиридинильная или пиразолильная группа необязательно замещена одной, двумя или тремя группами, выбранными из NH2, Сl-3 алкилен-R13, (C1-3 алкилен)(CO)qR14, C1-3 алкила и галогена. Еще более конкретно R1 представляет собой пиридинил или пиразолил, при этом указанная пиридинильная или пиразолильная группа необязательно замещена одной группой, выбранной из NH2, (C1-3 алкилен)R13, (C1-3 алкилен)(CO)qR14, C1-3 алкила и галогена. Еще более конкретно R1 представляет собой пиридин-4-ил, необязательно замещенный одной группой NH2 или галогена (например, 2 аминопиридин-4-ил, 2-фторпиридин-4-ил); незамещенный пиридин-3-ил; 1 Н-пиразол-4-ил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из 2-(4-морфолинил)этила,2-(метилокси)этила или метила (например, 1-[2-(4-морфолинил)этил]-1 Н-пиразол-4-ила, 1-[2-(метилокси)этил]-1 Н-пиразол-4-ила, 1 метил-1 Н-пиразол-4-ила); или 1 Н-пиразол-5-ил, необязательно замещенный одной метильной группой (например, 1-метил-1 Нпиразол-5-ил). В некоторых вариантах воплощения R2, R3, R4, R5 и R6, каждый, представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения R2, R3, R5 и R6, каждый, представляют собой водород, и R4 представляет собой фтор. В альтернативных вариантах воплощения R3, R5 и R6, каждый, представляют собой водород, и R3 и 4R , каждый, представляют собой фтор. В следующих вариантах воплощения R2, R5 и R6, каждый, представляют собой водород, и R3 и R4,каждый, представляют собой фтор. Соединения формулы (I) или их соли включают соединения примеров 1-137 и их соли. В более конкретном варианте воплощения соединения формулы (I) или их соли включают соединения примеров 1-21 и 23-137 и их соли. Еще более конкретно соединения формулы (I) или их соли включают соединения примеров 1-21, 23-54, 57-61 и 63-137 и их соли. В одном варианте воплощения соединение формулы (I) или его соль представляет собой 2-[(4-фторфенил)метил]окси-5-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-N-3-пиридинилбензамид; 2-[(4-фторфенил)метил]окси-5-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-N-4-пиридазинилбензамид или его соль. Другие соединения формулы (I) или их соли включают 2-[(4-фторфенил)метил]окси-5-[3-(4-морфолинил)пропил]-N-3-пиридинилбензамид; 2-[(4-фторфенил)метил]окси-5-1-[2-(4-морфолинил)этил]-1 Н-пиразол-4-ил-N-4 пиридазинилбензамид или соль такого соединения. Некоторые соединения формулы (I) могут образовывать соли. В частности, когда А представляет собой (необязательно замещенный) пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-5-ил или 1 Н-пиразол-4-ил, где R1 представляет собой -О(СН 2)2O(CH2)2NH2, или некоторые (необязательно замещенные) азотсодержащие гетероарильные кольца, или где R10 представляет собой азотсодержащее моногетероциклическое кольцо или -NR11R12 группу, соединения формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Такие соли могут быть образованы в результате взаимодействия с подходящей кислотой, необязательно, в присутствии подходящего растворителя, такого как органиче- 14021437 ский растворитель, с получением соли, которую можно выделить, например, путем кристаллизации и фильтрования. Когда А представляет собой группу формулы (а) и R9 представляет собой -СН 2 СО 2 Н, или когда R14 представляет собой гидрокси, соединения формулы (I) могут образовывать основные соли. Такие соли могут быть образованы в результате взаимодействия с подходящим основанием, необязательно,в присутствии подходящего растворителя, такого как органический растворитель, с получением соли,которую можно выделить, например, путем кристаллизации и фильтрования. Поскольку они потенциально могут использоваться в медицине, соли соединения формулы (I) предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I) включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, сукцинат, малеат, формиат, ацетат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глутамат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат) или гексаноат. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений формулы (I) включают соли металлов (таких как натрий, калий, алюминий, кальций, магний и цинк) и соли аммония (такие как соли изопропиламина, диэтиламина, диэтаноламина). Объем настоящего изобретения включает все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединений формулы (I). Некоторые соединения формулы (I) или их соли могут существовать в форме сольватов (например,гидратов). Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Должно быть понятно, что изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры этих соединений и их смеси, включая рацематы. Разные стереоизомерные формы можно отделить одну от другой способами,известными из уровня техники (например, разделение при помощи хиральной ВЭЖХ), или любой определенный изомер можно получить путем стереоспецифического или асимметрического синтеза. Изобретение также распространяется на любые таутомерные формы и их смеси. Изобретение также включает изотопно-меченные соединения и соли, которые идентичны соединениям формулы (I) или их солям, но один или несколько атомов в таких соединениях замещены атомом,имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы (I) или их соли, являются изотопы водорода, углерода, азота, фтора, такие как 3 Н, 11C, 14 С и 18F. Такое изотопно меченное соединение формулы (I) или его соли являются полезными в анализах распределения лекарственного средства и/или ткани субстрата. Например, 11C и 8F изотопы особенно полезны вPET (позитрон-эмиссионной томографии). PET является полезной для получения изображения головного мозга. Изотопно меченные соединения формулы (I) и их соли, как правило, можно получить путем осуществления процедур, раскрытых ниже, путем использования легко доступного изотопно меченного реагента вместо немеченного изотопом реагента. В одном варианте воплощения соединения формулы (I) или их соли не являются изотопно меченными. При использовании в терапии соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль обычно сформулированы в стандартную фармацевтическую композицию. Такие композиции можно получить с использованием стандартных процедур. Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль предназначены для использования в лечении болезни Паркинсона, это соединение можно использовать в сочетании с лекарственными средствами, заявленными как полезные в качестве симптоматического лечения болезни Паркинсона. Подходящие примеры таких других терапевтических средств включают L-допа и допаминовые агонисты (например, прамипексол, ропинирол). Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль предназначены для использования в лечении болезни Альцгеймера, это соединение можно использовать в сочетании с лекарственными средствами, заявленными как полезные в качестве либо симптом-модифицирующей терапии,либо симптоматического лечения болезни Альцгеймера. Подходящими примерами таких других терапевтических средств могут быть симптоматические средства, например средства, известные как модифицирующие холинергическую трансмиссию, такие как агонисты M1 мускаринового рецептора или аллостерические модуляторы, антагонисты М 2 мускаринового рецептора, ингибиторы ацетилхолинэстеразы(такие как тетрагидроаминоакридин, донепезил гидрохлорид и ривастигмин), агонисты никотинового рецептора или аллостерические модуляторы (такие как 7 агонисты или аллостерические модуляторы или 42 агонисты или аллостерические модуляторы), PPAR агонисты (такие как PPAR агонисты), частичные агонисты 5-НТ 4 рецептора, антагонисты 5-НТ 6 рецептора или антагонисты 5 НТ 1 А рецептора и антагонисты или модуляторы NMDA рецептора, или симптом-модифицирующие терапевтические сред- 15021437 ства, такие как ингибиторы - или -секретазы, митохондриальные стабилизаторы, стабилизаторы микротрубочек или модуляторы Tau патологии, такие как ингибиторы агрегации Tau (например, метиленовый синий и REMBER). Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль используют в сочетании с другими терапевтическими средствами, соединения можно вводить либо последовательно или одновременно любым удобным путем. Изобретение, таким образом, обеспечивает, еще в одном аспекте, сочетание, включающее соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с дополнительным терапевтическим средством или средствами. Сочетания, указанные выше, могут быть удобным образом представлены для использования в форме фармацевтической композиции, и, таким образом, фармацевтические композиции, включающие сочетание, определенное выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, составляют еще один аспект изобретения. Отдельные компоненты таких сочетаний можно вводить либо последовательно, либо одновременно в отдельных или в объединенных фармацевтических композициях. Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль используют в сочетании со вторым терапевтическим средством, активным против того же заболевания, доза каждого соединения может отличаться от дозы соединения при его отдельном использовании. Подходящие дозы легко сможет определить специалист в данной области. Фармацевтические композиции можно вводить пациентам любым удобным путем. Например, фармацевтические композиции включают композиции, подходящие для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, таблетки в виде капсулы, пилюли, лепешки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и облатки; (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы,суспензии, имплантаты и порошки для реструктурирования; (3) чрескожного введения, такие как чрескожные пластыри; (4) введения путем ингаляции и интраназального введения, такие как сухие порошки,аэрозоли, суспензии и растворы (спреи и капли); (5) буккального и сублингвального введения, такие как лепешки, пластыри, спреи, капли, жевательные резинки и таблетки. Перорально вводимые фармацевтические композиции, как правило, являются предпочтительными. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно подвергнуть измельчению с использованием известных процедур измельчения, таких как мокрый помол, с получением размера частиц, подходящего для получения таблеток и для композиций другого типа. Тонкоизмельченные (в виде наночастиц) препараты соединений по настоящему изобретению можно получить способами, известными из уровня техники, например WO 02/00196. Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в форме стандартных дозируемых единиц и могут содержать традиционные наполнители, такие как разбавители, связующие, смазывающие вещества, разрыхлители, агенты скольжения, гранулирующие вещества, вещества покрытия и смачивающие вещества. Специалисту в данной области должно быть понятно, что некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могут выполнять больше чем одну функцию и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, какое количество наполнителя присутствует в композиции и какие другие ингредиенты присутствуют в композиции. Таблетки могут иметь покрытие, нанесенное в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Композиция может содержать от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.% активного вещества в зависимости от способа введения. Доза соединения, используемая для лечения указанных выше расстройств, варьирует обычным образом в зависимости от тяжести расстройств, массы тела больного и других подобных факторов. Однако в общем случае подходящие композиции содержат от 0,1 до 1000 мг, более подходяще от 0,1 до 200 мг и еще более подходяще от 1,0 до 200 мг соединения формулы(I) или его фармацевтически приемлемой соли и от 0,1 до 2 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей. Такие фармацевтические композиции можно вводить более одного раза в день,например два или три раза в день. Такая терапия может длиться в течение нескольких недель, месяцев или лет. Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения соединения формулы (I) или его соли, который включает: а) взаимодействие соединения формулы (II) или его соли где R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 определены выше и R1 определен выше, при условии, что R14 не представляет собой гидрокси, с A-NH2 или его солью; илиb) взаимодействие соединения формулы (VI) или его соли где А определен выше, R1 определен выше, при условии, что R1 не представляет собой гидрокси, с соединением формулы (IV) или его солью где R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 определены выше и L1 представляет собой подходящую удаляемую группу,такую как группа галогена (например, бром) или гидроксигруппа; с) взаимодействие соединения формулы (VII) или его соли где R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 определены выше, R1 определен выше, при условии, что R14 не представляет собой гидроксил, и Р 1 представляет собой подходящую защитную группу, такую как метил, с A-NH2 или его солью; илиd) взаимопреобразование одного соединения формулы (I) или его соли в другое соединение формулы (I) или его соли; или е) снятие защиты с соединения формулы (I) или его соли, которое является защищенным. Способ (а) типично включает использование активирующего агента, такого как гидрохлорид 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) вместе с 1-гидроксибензотриазолом (НОВТ), илиHATU, или CDI (N,N-карбонилдиимидазол) в подходящем растворителе при подходящей температуре. Когда используют EDC/HOBT, реакцию необязательно можно осуществлять в присутствии основания(например, триэтиламина, диизопропилэтиламина или N-этилморфолина). Подходящие растворители для этой реакции включают дихлорметан (DCM) или диметилформамид (ДМФА), и подходящая температу- 17021437 ра, например, может находиться в пределах от 15 до 40 С. Когда используют CDI, подходящий растворитель может представлять собой ТГФ (тетрагидрофуран). Реакция представляет собой двухстадийный способ, где взаимодействие CDI с кислотой осуществляют при подходящей температуре, такой как комнатная температура, с последующим добавлением амина, при перемешивании, при подходящей температуре, например температуре кипения с обратным холодильником. Когда используют HATU, реакцию необязательно можно осуществлять в присутствии основания (например, диизопропилэтиламина). Подходящие растворители для этой реакции включают диметилформамид (ДМФА), и подходящая температура может представлять собой, например, комнатную температуру. Альтернативно, способ (а) может включать стадию преобразования соединения формулы (II) в соответствующий ацилхлорид, с последующим взаимодействием с A-NH2 или его солью. Стадия преобразования соединения формулы (II) в ацилхлорид типично включает обработку соединения формулы (II) оксалилхлоридом в подходящем растворителе (например, ДХМ в присутствии каталитического количества ДМФА) при подходящей температуре (например, комнатной температуре). Стадию взаимодействия ацилхлорида с A-NH2 или его солью осуществляют необязательно в присутствии основания (например,диизопропилэтиламина или триэтиламина) в присутствии подходящего растворителя, такого как ДХМ,при подходящей температуре, например от комнатной температуры до 40 С. Когда L1 представляет собой гидроксильную группу, способ (b) представляет собой двухстадийный способ. Первая стадия включает образование основной соли путем обработки соединения формулы (VI) основанием (например, гидроксидом калия) в подходящем растворителе (таком как метанол), при подходящей температуре (такой как комнатная температура). Вторая стадия включает добавление соединения формулы (IV), и ее осуществляют в подходящем растворителе (таком как ДМФА) при подходящей температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником. Альтернативно, когда L1 представляет собой гидроксигруппу, способ (b) можно осуществлять в присутствии связующего вещества,такого как DEAD (диэтилазодикарбоксилат) или DIAD (диизопропилазодикарбоксилат) и Ph3P (трифенилфосфин). Реакцию осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол или ДХМ, при подходящей температуре, например от 0 С до комнатной температуры. Когда L1 представляет собой галоген (например, бром), способ (b) типично осуществляют в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе (например,ДМФА или ацетон), при подходящей температуре (например, от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником). Способ (с) можно использовать, когда кислота является нестабильной и требует защиты. Для некоторых соединений формулы (VII), способ (с) представляет собой одностадийный способ, который осуществляют как описано выше для способа (а). Для других соединений, способ (с) может представлять собой двухстадийный способ. Первая стадия включает обработку триметилсиланолатом калия. Вторая стадия включает взаимодействие с A-NH2 или его солью. Эту стадию можно осуществить, как описано выше для способа (а). Способ (d) включает использование стандартных химических преобразований, известных специалистам в данной области со средней квалификацией. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой-NR R или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами; можно получить путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (I), где R1 представляет собой гидрокси, с соответствующим спиртом. Это взаимодействие типично осуществляют в присутствии связующего вещества, такого как DIAD (диизопропилазодикарбоксилат) и Ph3P (трифенилфосфин), в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол, при подходящей температуре,такой как 115 С. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой -(О)n(CH2)PR10, где n имеет значение 0, р имеет значение 1 и R10 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами и указанное кольцо присоединено к атому углерода при помощи атома азота, можно получить путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (1), где R1 представляет собой COR10, где R10 представляет собой водород (т.е. формил), путем восстановительного алкилирования соответствующего амина. В реакции используют восстановитель (например, триацетоксиборогидрид натрия), необязательно в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты), в присутствии подходящего растворителя, такого как DCE, при подходящей температуре, такой как 50 С. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой -CNOH, можно получить из соединений формулы (I), где R1 представляет собой -(CO)R10, где R10 представляет собой водород (т.е. формил), путем взаимодействия с гидрохлоридом гидроксиламина. Это взаимодействие типично осуществляют в присутствии основания (например, пиридина), в подходящем растворителе (например, метаноле), при под- 18021437 ходящей температуре (например, комнатной температуре). Соединения формулы (I), где R1 представляет собой R13, можно получить путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (I), где R1 представляет собой галоген (например, бром), с соответствующим амином в присутствии связующего вещества, такого как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Реакцию осуществляют необязательно в присутствии основания, такого как карбонат цезия. Реакцию осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол, при подходящей температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой азотсодержащее гетероарильное кольцо, при этом указанное азотсодержащее гетероарильное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, выбранными из NH2, (C1-3 алкилен)R13, (C1-3 алкилен)(СО)pR14, C1-3 алкила и галогена, можно получить путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (I), где R1 представляет собой галоген (например, бром), с соответствующей бороновой кислотой или диоксоборолановым соединением. Когда используют бороновую кислоту, реакцию осуществляют в присутствии подходящего связывающего агента, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или бис(трифенилфосфин) палладий(II) хлорид, необязательно, в присутствии основания, такого как карбонат натрия. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе (таком как DME или 1,4-диоксан) и при подходящей температуре, такой как 100-140 С. Когда используют соответствующий диоксоборолан, реакцию осуществляют в присутствии подходящего связывающего агента, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), необязательно, в присутствии основания, такого как карбонат натрия или трикалийфосфат. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе (таком как DME или 1,4-диоксан) при подходящей температуре, такой как 80-140 С. Специалистам в данной области также должно быть понятно, что, когда R1 представляет собой пиразол-4-ил или пиразол-5-ил, замещенный группой (C1-3 алкилен)R13 или (C1-3 алкилен)(CO)qR14, эти соединения можно получить из соответствующего незамещенного соединения путем взаимодействия с соединением формулы Z-(C1-3 алкилен)R13 или Z-(C1-3 алкилен)(CO)qR14, где Z представляет собой галоген. Реакцию типично осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, при подходящей температуре, такой как 50 С. Соединения формулы (I) и их соли, где R1 представляет собой (СН=СН)(CO)R14, где R14 представляет собой C1-3 алкокси; (С 2-3 алкилен)(CO)qR14, где алкилен представляет собой линейный алкилен, q имеет значение 1 и R14 представляет собой гидрокси или C1-3 алкокси; (С 2-3 алкилен)(CO)qR14, где алкилен представляет собой линейный алкилен, q имеет значение 0 и R14 представляет собой гидрокси; или (С 214 14 3 алкилен)NHCOR , где алкилен представляет собой линейный алкилен и R представляет собой C1-3 ал 1 кокси; можно получить из соединений формулы (I), где R представляет собой галоген, таким же способом, как описано для схемы 3 в отношении соединений формулы (VII). Соединения формулы (I) или их соли, где R1 представляет собой (СН=СН)СО 2 СН 2 СН 3, альтернативно, можно получить путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (I), где R1 представляет собой COR10, где R10 представляет собой водород (т.е. формил), с KHMDS и триэтилфосфоноацетатом. Реакцию осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как -78 С. Соединения формулы (I) или их соли, где R1 представляет собой (C1-3 алкилен)(CO)qR14, где алкиленовая группа представляет собой СН 2, СН(СН 3), СН 2 СН(СН 3) или С(СН 3)2, где q имеет значение 0 или 1 и R14 представляет собой гидрокси, можно получить как описано для стадий (xiii) и (xiv) схемы 3, исходя из соответствующего сложного эфира. Альтернативно, соединения формулы (I) или их соли, где R1 представляет собой СН(СН 3)(CO)qR14, q имеет значение 0 и R14 представляет собой гидрокси, можно получить путем восстановления соответствующего альдегида (например, соответствующего соединения формулы (I), где R1 представляет собой COR10, где R10 представляет собой водород (т.е. формил. Можно использовать борогидрид натрия в качестве восстановителя в присутствии подходящего растворителя,такого как этанол, при подходящей температуре, такой как комнатная температура. Реакцию можно осуществлять необязательно в присутствии кислоты, например борной кислоты. Подобным образом, соединения формулы (I) или их соли, где R1 представляет собой С(СН 3)2(CO)qR14, q имеет значение 0 и R14 представляет собой гидрокси, можно получить путем взаимодействия соответствующего альдегида (например, соответствующего соединения формулы (I), где R1 представляет собой COR10, где R10 представляет собой водород (т.е. формил с метилмагнийбромидом. Реакцию осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как ТГФ, при подходящей температуре, например от 0 С до комнатной температуры. Соединения формулы (I) или их соли, где R1 представляет собой (C1-3 алкилен)NHCOR14, где алкиленовая группа представляет собой СН 2, СН(СН 3), СН 2 СН(СН 3) или С(СН 3)2, и где R14 представляет собой C1-3 алкокси, можно получить как описано для стадий (х)-(xii), исходя из соответствующего сложного эфира. Альтернативно, соединения формулы (I), где R1 представляет собой (С 1-3 алкилен)NHCOR14, где алкилен представляет собой СН 2 и R14 представляет собой -OC1-3 алкил, можно получить из соединений формулы (I), где R1 представляет собой -CNOH, двухстадийным способом. Сначала осуществляют обра- 19021437 зование амина путем обработки цинком в присутствии кислоты (например, HCl). Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре, такой как 60 С. Амин затем подвергают взаимодействию с соединением формулы L2-CO2C1-3 алкил, где L2 представляет собой галоген. Реакцию осуществляют при подходящей температуре, такой как комнатная температура. Соединения формулы (I), где R1 представляет собой (С 1-3 алкилен)NHCOR14, где алкилен представляет собой СН(СН 3) и R14 представляет собой -OC1-3 алкил, можно получить из соответствующих соединений, где R1 представляет собой -C(CH3)NOH, аналогичным способом. Соединения, где R1 представляет собой -C(CH3)NOH, можно получить из соединений формулы (I),где R1 представляет собой -(CO)R10, где R10 представляет собой метил, путем взаимодействия с гидрохлоридом гидроксиламина. Это взаимодействие типично осуществляют в присутствии основания (например, пиридина), в подходящем растворителе (например, метаноле), при подходящей температуре например, комнатной температуре). Соединения формулы (I), где R1 представляет собой (C1-3 алкилен)(CO)qR14, q имеет значение 0 или 1 14 и R представляет собой гидрокси, можно получить путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (I), где R1 представляет собой (C1-3 алкилен)(CO)qR14, q имеет значение 1 и R14 представляет собой C1-3 алкил, путем обработки гидроксидом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как смесь ТГФ и воды, при подходящей температуре, такой как комнатная температура. Подобным образом, соединения формулы (I), где R1 представляет собой (СН=СН)(СО)R14 или (C114 14 представляет собой гидрокси, можно получить путем взаимодействия соот 3 алкилен)NHCOR , где R ветствующего соединения формулы (I), где R1 представляет собой (СН=СН)(СО)R14 или (C1-3 алкилен)NHCOR14, где R14 представляет собой OC1-3 алкил, путем обработки гидроксидом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как смесь ТГФ и воды, при подходящей температуре, такой как комнатная температура. Соединения формулы (I) или их соли, где R1 представляет собой -(SOz)R13, где R13 представляет 11 12-NR R или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами и указанное азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено к сере через атом азота, можно получить из соединений формулы (I), гдеR1 представляет собой галоген, таким же способом, как описано для стадий (xviii) и (xix) схемы 5. Соединения формулы (I) или их соли, где R1 представляет собой -(CO)R10, где R10 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами и указанное моноциклическое кольцо присоединено к карбонильной группе через атом азота, можно получить, исходя из соответствующего соединения, в котором R1 представляет собой карбоновую кислоту. Этот способ можно осуществить, как описано выше для способа (а). Карбоновокислотные соединения можно получить, исходя из соответствующего соединения формулы (I), где R1 представляет собой COR10, где R10 представляет собой водород(т.е. формил), путем обработки перманганатом калия. Это взаимодействие осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетон, при подходящей температуре, такой как комнатная температура. Способ (е) представляет собой реакцию удаления защиты, и природа реакции зависит от защитной группы. Когда амин защищен защитной группой, такой как 1,1-диметилэтилкарбоксилат, удаление защиты включает обработку трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе (например, ДХМ), при подходящей температуре, например от комнатной температуры до 30 С. Когда кислотная группа защищена защитной группой, такой как метил, удаление защиты может включать обработку гидроксидом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как смесь ТГФ и воды, при подходящей температуре, такой как комнатная температура. Соединения формулы (II) или их соли, соединения формулы (VI) или их соли и соединения формулы (VII) или их соли, где R1 представляет собой-CN,-(CO)R10, где R10 представляет собой водород, C1-3 алкил, -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами;-(О)n(СН 2)PR10, где n имеет значение 0 или 1, р имеет значение 1, 2 или 3 и R10 представляет собой водород или C1-3 алкил; или-NR R или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами; можно получить в соответствии со следующим способом: где L1, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 определены выше и P1 представляет собой подходящую защитную группу, такую как метил. Стадию (i) можно осуществить, как описано выше для способа (b). Стадия (ii) типично включает обработку соединения формулы (III) гидроксидом лития в подходящем растворителе, таком как смесь ТГФ (тетрагидрофуран) и воды или смесь ТГФ, метанола и воды, при подходящей температуре, например от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Альтернативно, стадия (ii) может включать кипячение с обратным холодильником в смеси этанола и 2 М NaOH. Стадию (iii) можно осуществить, как описано выше для способа (а). Стадия (iv) представляет собой стадию введения защиты. Природа этой реакции зависит от защитной группы. Когда P1 представляет собой метил, эта стадия включает взаимодействие с метанолом, необязательно, в присутствии кислоты (например, серной кислоты). Соединения формулы (VI) или их соли, где R1 представляет собой (C1-3 алкилен)(CO)qR14, где q имеет значение 0 или 1 и R14 представляет собой C1-3 алкокси, также можно получить, как описано для стадии(iii), исходя из соответствующего соединения формулы (V). Соединение формулы (V) можно получить в соответствии со следующим способом: Схема 2 где R1 представляет собой (C1-3 алкилен)(CO)qR14, q имеет значение 0 или 1 и R14 представляет собой С 13 алкокси. Стади (v) представляет собой двухстадийную реакцию. Первая стадия включает взаимодействие с параформальдегидом в присутствии основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя,такого как ацетонитрил, при подходящей температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником. Вторая стадия включает обработку перманганатом калия. Соединения формулы (III), где R1 представляет собой (O)n(CH2)pR10, где n имеет значение 0, р имеет значение 1 и R10 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и ука- 21021437 занное кольцо присоединено к атому углерода при помощи атома азота, можно получить путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (III), где R1 представляет собой COR10, где R10 представляет собой водород (т.е. формил), путем восстановительного алкилирования соответствующего амина. Реакцию осуществляют с использованием восстановителя (например, триацетоксиборогидрида натрия), необязательно, в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты), в присутствии подходящего растворителя, такого как DCE, при подходящей температуре, такой как 50 С. Соединения формулы (VII), где R1 представляет собой (О)n(СН 2)pR10, где n имеет значение 0, р представляет собой 3 и R10 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и указанное кольцо присоединено к атому углерода при помощи атома азота, можно получить путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (VII), где R1 представляет собой галоген,трехстадийным способом. Первая стадия включает взаимодействие с 3,3-бис(этилокси)-1-пропеном, и ее осуществляют в присутствии катализатора на основе ацетата палладия, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия. Подходящий растворитель представляет собой ДМФА, и подходящая температура 120 С. Вторая стадия включает восстановительное алкилирование соответствующего амина. Реакцию осуществляют с использованием восстановителя (например, триацетоксиборогидрида натрия), необязательно в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты), в присутствии подходящего растворителя, такого как DCE, при подходящей температуре, такой как комнатная температура. Третья стадия включает гидрирование двойной связи с использованием водорода в присутствии Pd/C в метаноле. Соединения формулы (III), где R1 представляет собой -CNOH, можно получить из соединений формулы (III), где R1 представляет собой -(CO)R10, где R10 представляет собой водород (т.е. формил), путем взаимодействия с гидрохлоридом гидроксиламина. Это взаимодействие типично осуществляют в присутствии основания (например, пиридина), в подходящем растворителе (например, метаноле), при подходящей температуре (например, комнатной температуре). Соединения формулы (III), где R1 представляет собой R13, можно получить путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (III), где R1 представляет собой галоген (например, бром), с соответствующим амином в присутствии связующего вещества, такого как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Реакцию осуществляют необязательно в присутствии основания, такого как карбонат цезия. Реакцию осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол, при подходящей температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником. Соединения формулы (III), где R1 представляет собой азотсодержащее гетероарильное кольцо, при этом указанное азотсодержащее гетероарильное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, выбранными из NH2, (С 1-3 алкилен)R13, (C1-3 алкилен)(CO)qR14, C1-3 алкила и галогена, можно получить путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (III), где R1 представляет собой галоген (например, бром), с соответствующим соединением бороновой кислоты или диоксоборолана. Когда используют бороновую кислоту, реакцию осуществляют в присутствии подходящего связывающего агента, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат натрия. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе (таком как DME или 1,4-диоксан) и при подходящей температуре, такой как 100-140 С. Когда используют соответствующий диоксоборолан, реакцию осуществляют в присутствии подходящего связывающего агента, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), необязательно, в присутствии основания, такого как карбонат натрия или трикалийфосфат. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе (таком как DME или 1,4-диоксан) при подходящей температуре, такой как 80-140 С. Специалистам в данной области также должно быть понятно, что, когда R1 представляет собой пиразол-4-ил или пиразол-5-ил, замещенный группой (C1-3 алкилен)R13 или (C1-3 алкилен)(CO)qR14, эти соединения можно получить, исходя из соответствующего незамещенного соединения, путем взаимодействия с соединением формулы Z-(C1-3 алкилен)R13 или Z-(C1-3 алкилен)(CO)qR14, где Z представляет собой галоген. Реакцию типично осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, при подходящей температуре, такой как 50 С. Соединения формулы (III) или их соли, где R1 представляет собой (СН=СН)СО 2 СН 2 СН 3, альтернативно, можно получить путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (III), где R1 представляет собой COR10, где R10 представляет собой водород (т.е. формил), с KHMDS и триэтилфосфоноацетатом. Реакцию осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как -78 С. Соединения формулы (III) или их соли, где R1 представляет собой СН(СН 3)(CO)qR14, q имеет значение 0, и R14 представляет собой гидрокси, можно получить путем восстановления соответствующего альдегида (например, соответствующего соединения формулы (III), где R1 представляет собой COR10, гдеR10 представляет собой водород (т.е. формил. Можно использовать борогидрид натрия в качестве восстановителя в присутствии подходящего растворителя, такого как этанол, при подходящей температуре,- 22021437 такой как комнатная температура. Реакцию можно осуществлять необязательно в присутствии кислоты,например борной кислоты. Соединения формулы (III), где R1 представляет собой (C1-3 алкилен)NHCOR14, где алкилен представляет собой СН 2 и R14 представляет собой -OC1-3 алкил, можно получить из соединений формулы (III),где R1 представляет собой -CNOH, двухстадийным способом. Сначала осуществляют образование амина путем обработки цинком в присутствии кислоты (например, HCl). Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре, такой как 60 С. Амин затем подвергают взаимодействию с соединением формулы L2-СО 2 С 1-3 алкил, где L2 представляет собой галоген. Реакцию осуществляют при подходящей температуре, такой как комнатная температура. Соединения формулы(III), где R1 представляет собой (С 1-3 алкилен)NHCOR14, где алкилен представляет собой СН(СН 3), и R14 представляет собой -OC1-3 алкил, можно получить из соответствующих соединений, где R1 представляет собой -C(CH3)NOH, аналогичным способом. Соединения, где R1 представляет собой -С(СН 3)NOH, можно получить из соединений формулы (III), где R1 представляет собой -(CO)R10, где R10 представляет собой метил, путем взаимодействия с гидрохлоридом гидроксиламина. Это взаимодействие типично осуществляют в присутствии основания (например, пиридина), в подходящем растворителе (например, метаноле),при подходящей температуре (например, комнатной температуре). Соединения формулы (III) или их соли, где R1 представляет собой -(SO2)R13, где R13 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и указанное азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено к сере через атом азота, можно получить из соединений формулы (III), гдеR1 представляет собой галоген, таким же способом, как описано для стадий (xviii) и (xix) схемы 5. Соединения формулы (III) или их соли, где R1 представляет собой -(CO)R10, где R10 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и указанное моноциклическое кольцо присоединено к карбонильной группе через атом азота, можно получить, исходя из соответствующего соединения, в котором R1 представляет собой карбоновую кислоту. Этот способ можно осуществить, как описано выше для способа (а). Карбоновокислотные соединения можно получить, исходя из соответствующего соединения формулы (III), где R1 представляет собой COR10, где R10 представляет собой водород (т.е. формил), путем обработки перманганатом калия. Это взаимодействие осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетон, при подходящей температуре, такой как комнатная температура. Соединения формулы (VII) или их соли, где R1 представляет собой (СН=СН)(CO)R14, где R14 представляет собой OC1-3 алкил; (С 2-3 алкилен)(CO)qR14, где алкилен представляет собой линейный алкилен, q имеет значение 1 и R14 представляет собой ОН или OC1-3 алкил; (С 2-3 алкилен)(CO)qR14, где алкилен представляет собой линейный алкилен, q имеет значение 0 и R14 представляет собой ОН; или (С 2-3 алкилен)NHCOR14, где алкилен представляет собой линейный алкилен и R14 представляет собой OC1-3 алкил; можно получить, исходя из соответствующего соединения формулы (VII), где R1 представляет собой галоген, в соответствии со следующим способом где P1, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 определены выше, X представляет собой C1-3 алкил или трет-бутил и r имеет значение 0 или 1. Стадия (vi) включает взаимодействие с соединением формулы (IX). Эту стадию типично осуществляют в присутствии катализатора на основе палладия(0), такого как ацетат палладия, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в присутствии подходящего растворителя, такого как N,Nдиметилформамид, при подходящей температуре, такой как 90 С. Стадия (vii) включает гидрирование двойной связи и необязательно замещенного бензилового эфира с использованием водорода в присутствии Pd/C в метаноле. Стадии (viii) и (ix) можно осуществить, как описано выше для способа (b). Стадия (х) представляет собой реакцию Курциуса, включающую взаимодействие кислоты с дифенилфосфорилазидом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как смесь толуол/трет-бутанол. Стадия (xi) включает удаление защитной группы трет-бутилового эфира путем обработки трифторуксусной кислотой в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан. Стадия (xii) включает взаимодействие с подходящей кислотой. Эту стадию можно осуществить, как описано выше для способа (а).- 24021437 Стадия (xiii) представляет собой реакцию удаления защиты и включает обработку трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе (например, ДХМ) при подходящей температуре например от комнатной температуры до 30 С. Стадия (xiv) включает связывание кислоты с получением смешанного ангидрида с использованием изобутилхлорформиата в присутствии основания (N-метилморфолин), в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран. Смешанный ангидрид затем восстанавливают in situ с использованием борогидрида натрия. Соединения формулы (VII) или их соли, где R1 представляет собой (C1-3 алкилен)(CO)qR14, где алкиленовая группа представляет собой СН 2, СН(СН 3), СН 2 СН(СН 3) или С(СН 3)2, где q имеет значение 0 или 1 и R14 представляет собой ОН, можно получить, как описано для стадий (xiii) и (xiv), исходя из соответствующего соединения формулы (XI). Соединения формулы (VII) или их соли, где R1 представляет собой (С 1-3 алкилен)NHCOR14, где алкиленовая группа представляет собой СН 2, СН(СН 3), СН 2 СН(СН 3) или С(СН 3)2 и R14 представляет собойOC1-3 алкил, можно получить, как описано для стадий (xi)-(xii), исходя из соответствующего соединения формулы (XII). Соединения формулы (VII), где R1 представляет собой (СН=СН)СО 2 СН 2 СН 3, альтернативно, можно получить путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (VII), где R1 представляет собой COR10, где R10 представляет собой водород (т.е. формил), с KHMDS и триэтилфосфоноацетатом. Реакцию осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как -78 С. Соединения формулы (II) или их соли, где R1 представляет собой гидроксил, можно получить в соответствии со следующим способом: Схема 4 где L1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 определены выше. Стадия (xv) включает взаимодействие с TsCl, необязательно в присутствии основания, такого как карбонат калия. Реакцию осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетон,при подходящей температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником. Стадию (xvi) можно осуществить, как описано выше для способа (b). Стадия (xvii) представляет собой стадию удаления защиты, и она варьирует в зависимости от природы P1. Когда P1 представляет собой метил, эта стадия может включать кипячение с гидроксидом калия в подходящем растворителе, например в смеси этанола и воды. Соединения формулы (II), где R1 представляет собой -O-азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при условии, что атом, непосредственно связанный с кислородом, не является азотом; или-(О)n(СН 2)pR10, где n имеет значение 1, р имеет значение 1, 2 или 3 и R10 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами; можно получить путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (II), где R1 представляет собой гидрокси, с соответствующим спиртом. Это вза- 25021437 имодействие типично осуществляют в присутствии связующего вещества, такого как DIAD (диизопропилазодикарбоксилат) и Ph3P (трифенилфосфин), в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол, при подходящей температуре, такой как 115 С. Соединения формулы (II), где R1 представляет собой гидроксил, можно использовать для получения соединений формулы (II), где R1 представляет собой -(О)n(CH2)pR10, где n имеет значение 0, р имеет значение 1, 2 или 3 и R10 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами. Когда R10 не представляет собой третичный амин, азот должен быть защищен в процессе реакции подходящей защитной группой (например, 1,1-диметилэтилкарбоксилат). Реакция представляет собой двухстадийный способ. На первой стадии соединение формулы (II), где R1 представляет собой гидроксил, обрабатывают гидридом натрия в присутствии подходящего растворителя, такого как ДМСО, при подходящей температуре, такой как комнатная температура. Вторая стадия включает взаимодействие сL3-(CH2)pR10, где R10 и р определены выше и L3 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как 4-метилбензолсульфонат или 4-хлорфенилсульфонилокси. Эту стадию осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как ДМСО, при подходящей температуре, такой как 75 С. Любые защитные группы могут быть удалены на этой стадии с образованием соединения формулы (II) или после взаимодействия с соединением формулы A-NH2 (с образованием соединения формулы (I. Когда защитную группа представляет собой 1,1-диметилэтилкарбоксилат, она может быть удалена путем обработки трифторуксусной кислотой. Соединения формулы (II), где R1 представляет собой гидроксил, можно использовать для получения соединений формулы (II), где R1 представляет собой -О(СН 2)2O(CH2)2NH2. Первичный амин необязательно должен быть защищен в процессе реакции подходящей защитной группой (например, 1,1 диметилэтилкарбоксилатом). Реакция представляет собой двухстадийный способ. На первой стадии соединение формулы (II), где R1 представляет собой гидроксил, подвергают обработке 2,2-оксибис(этан 2,1-диил)бис(4-метилбензолсульфонат)ом. Взаимодействие с 2,2-оксибис(этан-2,1-диил)бис(4-метилбензолсульфонат)ом осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид калия,в присутствии подходящего растворителя, такого как метанол. Вторая стадия включает взаимодействие с защищенным амином. Взаимодействие с защищенным амином осуществляют в присутствии основания,такого как карбонат цезия, в присутствии подходящего растворителя, такого как ДМФА, при подходящей температуре, такой как 60 С. Защитные группы могут быть удалены на этой стадии с образованием соединения формулы (II) или после взаимодействия с соединением формулы A-NH2 (с образованием соединения формулы (I. Когда защитная группа представляет собой 1,1-диметилэтилкарбоксилат, она может быть удалена путем обработки трифторуксусной кислотой. Соединения формулы (II) или их соли, где R1 представляет собой -(SO2)R13, где R13 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и указанное азотсодержащее моногетероциклическое кольцо присоединено через атом азота, можно получить в соответствии со следующим способом: Схема 5- 26021437 где P1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 определены выше и L4 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген. Стадия (xviii) включает обработку серно-хлоридной кислотой. Реакцию осуществляют при подходящей температуре, такой как 0 С. Стадия (xix) включает взаимодействие с соответствующим амином. Это взаимодействие осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как ДХМ, при подходящей температуре, такой как комнатная температура. Стади (хх) можно осуществить, как описано выше для способа (b). Стадия (xxi) представляет собой стадию удаления защиты, и она варьирует в зависимости от природы P1. Когда P1 представляет собой метил, эта стадия может включать кипячение с гидроксидом калия в подходящем растворителе, например в смеси этанола и воды. Соединения формулы (II) или их соли, где R1 представляет собой -(CO)R10, где R10 представляет собой -NR11R12 или азотсодержащее моногетероциклическое кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено одной, двумя или тремя метильными группами, и указанное моноциклическое кольцо присоединено к карбонильной группе через атом азота, можно получить в соответствии со следующим способом: Схема 6 где L1, P1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 определены выше. Стадию (xxii) можно осуществить, как описано выше для способа (b). Стадию (xxiii) можно осуществить, как описано выше для стадии (ii). Стадия (xxiv) представляет собой стадию введения защиты. Природа этой реакции зависит от защитной группы. Когда P1 представляет собой метил, эта стадия включает взаимодействие с метанолом,необязательно, в присутствии кислоты (например, серной кислоты). Стадию (xxv) можно осуществить, как описано выше для способа (а).- 27021437 Стадия (xxvi) представляет собой стадию удаления защиты, и она варьирует в зависимости от природы P1. Когда P1 представляет собой метил, эта стадия включает взаимодействие с гидроксидом лития в подходящем растворителе, таком как смесь ТГФ (тетрагидрофуран) и воды, при подходящей температуре, например от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Соединения формулы (IV), (V), (VIII), (XV), (XVIII), (XXII) и соединения формулы A-NH2,(CH=CH)(CH2)rCO2X, L2CO2C1-3 алкил и L3-(CH2)pR10 либо являются коммерчески доступными, либо их легко можно получить из коммерчески доступных соединений с использованием процедур, известных специалистам в данной области со средней квалификацией. Некоторые соединения формулы (I) также являются коммерчески доступными, включая 5-бром-2(2-хлорбензилокси)-N-(пиридин-3-ил)бензамид, 5-хлор-2-[(фенилметил)окси]-N-3-пиридинилбензамид,5-бром-N-3-[(метиламино)карбонил]фенил-2-[(фенилметил)окси]бензамид и 5-хлор-2-[(2-цианофенил) метокси]-N-фенилбензамид. Примеры Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а скорее в качестве руководства для специалиста в данной области для получения и использования соединений, композиций и способов по настоящему изобретению. В то время как описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалисту в данной области должно быть понятно, что могут быть внесены различные изменения и модификации без отступления от сути и объема изобретения. Аббревиатуры Описание 1. 2-Гидрокси-5-(1-метилэтил)бензойная кислота (D1). 4-Изопропилфенол (2,7 г, 19,83 ммоль) и K2CO3 (5,48 г, 39,7 ммоль) нагревали до 150 С в атмосфере диоксида углерода. Охлажденный остаток суспендировали в этилацетате и подкисляли при помощи 2N раствора хлористо-водородной кислоты. Органический слой отделяли и объединенные экстракты- 28021437 сушили (MgSO4) и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки, 2,0 г.K2CO3 (3,83 г, 27,7 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-гидрокси-5-(1-метилэтил) бензойной кислоты (можно получить, как указано в описании 1; 2,0 г, 11,10 ммоль) в ацетоне (80 мл), с последующим добавлением (бромметил)бензола (4,75 г, 27,7 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до желтого твердого вещества. Флэш-хроматография на силикагеле с использованием смеси 1:10 этилацетат-петролейный эфир давала указанное в заголовке соединение в виде желтого масла,1,0 г.L1OHH2O (0,70 г, 16,65 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору фенилметил 5-(1 метилэтил)-2-[(фенилметил)окси]бензоата (можно получить, как указано в описании 2; 1,5 г, 4,16 ммоль) в смеси 3:1 ТГФ:Н 2 О (40 мл). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 12 ч и затем разбавляли этилацетатом (50 мл). К смеси добавляли 10% водный раствор HCl для доведения уровня рН до 2. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором,сушили над MgSO4 и концентрировали с получением желтого масла, 700 мг. Описание 4. Фенилметил 5-бром-2-[(фенилметил)окси]бензоат (D4). Способ А.K2CO3 (701 мг, 5,00 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты (434 мг, 2,00 ммоль) в ацетоне (30 мл), с последующим добавлением (бромметил)бензола (855 мг, 5,00 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до желтого твердого вещества. Флэш-хроматография на силикагеле с использованием смеси 1:10 этилацетат-петролейный эфир давала указанное в заголовке соединение в виде чистого белого порошка, 700 мг.MS (электрораспыление): m/z [M+Na]+=419, 421. Способ В. Твердый карбонат калия (2,76 г, 20 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты (1,74 г, 8 ммоль) в ацетоне (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при 20 С в течение 10 мин. По каплям добавляли (бромметил)бензол (3,42 г, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 71 С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением бесцветного масла. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем,элюируя смесью гексан:этилацетат (100:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 3 г.(150 мл) при 20 С в течение 1 мин. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После фильтрации фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки, 15 г. Способ D.(300 мл) на воздухе при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70 С в течение ночи. После фильтрования фильтрат упаривали с получением светло-желтого масла, сушили в вакууме с получением желтого твердого вещества, которое промывали петролейным эфиром (300 мл 2), фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 48,2 г.LiOHH2O (222 мг, 5,29 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору фенилметил 5-бром-2[(фенилметил)окси]бензоата (можно получить, как указано в описании 4, способ А; 700 мг, 1,76 ммоль) в ТГФ (15 мл) и воде (5,00 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч и затем разбавляли этилацетатом (50 мл). К смеси добавляли 10% водный раствор HCl для доведения уровня рН до 2. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, 400 мг.

МПК / Метки

МПК: A61P 25/00, A61K 31/44, A61K 31/5375, C07D 223/00, A61K 31/42, A61P 25/16, C07D 237/20, A61K 31/4155, A61K 31/4965, C07D 231/12, C07D 261/14, C07D 261/04, A61P 25/28, C07D 233/00, C07D 265/30, A61K 31/495

Метки: киназную, соединения, активность, lrrk2, ингибирующие

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-21437-soedineniya-ingibiruyushhie-lrrk2-kinaznuyu-aktivnost.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Соединения, ингибирующие lrrk2 киназную активность</a>

Похожие патенты

Соединения, ингибирующие активность семикарбазид-чувствительной аминооксидазы

Номер патента: 19167

Опубликовано: 30.01.2014

Авторы: Оливер Кэтрин, Хорган Энн Вьет-Ан, Сейвори Эдвард, Хиггинботтом Майкл

МПК: A61K 31/4995, A61K 31/4355, A61K 31/444...

Метки: семикарбазид-чувствительной, соединения, аминооксидазы, активность, ингибирующие

Формула / Реферат:

1. Соединение формулы (I)или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, геометрический изомер, таутомер, оптический изомер или N-оксид, в которомR1 представляет собой водород;R2 выбран из:(a) водорода,(b) -C(O)NR4AR4B и(c) -С(О)О-С1-6-алкила;R3 выбран из:(a) гало-С1-6-алкила,(b) С1-6-алкокси-С1-6-алкила,(c) гало-С1-6-алкокси-С1-6-алкила,(d) N(R4AR4B)-С1-6-алкила,(e) фенил-С1-4-алкила,(f) гетероарил-С1-4-алкила,(g)...

Соединения, усиливающие активность ретиноидов.

Номер патента: 2123

Опубликовано: 24.12.2001

Автор: Судо Коити

МПК: C07D 243/10, A61K 31/5513, A61P 19/08...

Метки: ретиноидов, активность, усиливающие, соединения

Формула / Реферат:

1. Соединение, представленное следующей общей формулой (I) или его соли; где R1 представляет атом водорода или C1-6 алкильную группу; R2 и R3 независимо представляют атом водорода или C1-6 алкильную группу, или R2 и R3 могут быть объединены вместе с углеродными атомами фенильного кольца, к которым R2 и R3 присоединены, с образованием 5- или 6-членной циклоалкильной группы, которая может быть необязательно замещена одной или несколькими C1-4...

Соединения, модулирующие активность ppar, и способы их получения

Номер патента: 9518

Опубликовано: 28.02.2008

Авторы: Филзен Гари Фредерик, Ауэрбах Брюс Джеффри, Триведи Бхарат Калидас, Аненгст Пол Чарльз, Гейер Эндрю Джордж, Браттон Лэрри Дон

МПК: A61K 31/19, C07C 317/22, C07C 323/19...

Метки: ppar, активность, модулирующие, получения, соединения, способы

Формула / Реферат:

1. Соединение, выбранное из [4-(бифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси]уксусной кислоты; [5-метокси-2-метил-4-(4'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты; [4-(2',4'-дихлорбифенил-4-илметилсульфанил)-5-метокси-2-метилфенокси]уксусной кислоты; [5-метокси-2-метил-4-(3'-трифторметилбифенил-4-илметилсульфанил)фенокси]уксусной кислоты; [4-(4'-фторбифенил-4-илметилсульфанил-5-метокси-2-метилфенокси]уксусной...

Соединения, модулирующие активность ppar&gamma

Номер патента: 4887

Опубликовано: 26.08.2004

Авторы: Хагивара Ацуси, Хауз Джонатан Б., Рубенштейн Стивен М., Синкаи Хисаси, Фурукава Нобору, Макджи Лоренс Р.

МПК: A61K 31/18, C07D 213/65, C07C 311/21...

Метки: ppar&gamma, соединения, активность, модулирующие

Формула / Реферат:

1. Соединение формулы где Ar1 представляет собой незамещенный 2-бензотиазолил или замещенный 2-бензотиазолил, имеющий от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2-, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -NR"C(O)R', -S(O2)R', -S(O)2NR'R", перфтор(C1-C4)алкокси и перфтор(C1-C4)алкил, где R' и R" являются независимо выбранными из группы, включающей водород,...

Противовоспалительные и иммуносупрессорные соединения, ингибирующие клеточную адгезию

Номер патента: 5563

Опубликовано: 28.04.2005

Авторы: Зу Гуи-Донг, Линч Джон К., Ксин Зили, Ванг Шелдон, Стаеджер Майкл А., Лиу Ганг, Линк Джеймс, Бойд Стивен А., Пей Зонгхуа, Гунавардана Индрани, Вон Гелдерн Том, Дзае Хван-Соо, Фримен Дженнифер С., Уинн Мартин

МПК: A61K 31/165, A61P 29/00, C07C 323/62...

Метки: иммуносупрессорные, ингибирующие, противовоспалительные, клеточную, адгезию, соединения

Формула / Реферат:

1. Соединение формулы I где R1 выбран из a) водорода, b) галогена, c) C1-6 алкила, d) галоген-C1-6 алкила, e) циано, f) нитро и g) карбоксальдегида; R2 выбран из a) водорода, b) галогена, c) C1-6 алкила, d) галоген-C1-6 алкила, e) нитро и f) карбоксальдегида; R3 выбран из a) водорода и b) C1-6 алкила; R4 выбран из a) водорода, b) гидрокси, c) C1-6 алкила и d) C1-6 алкокси, R5 выбран из a) водорода и b) C1-6 алкила, при...

Предыдущий патент: Устройство, система и способ обследования канала трубы

Следующий патент: Способ и система для управления роумингом мобильного оборудования

Случайный патент: Способ получения полипропилена из пропилена промежуточного сорта

Соединения, ингибирующие lrrk2 киназную активность

Формула / Реферат

Текст

МПК / Метки

Код ссылки

О сайте

Архивы

Контакты