Гетероарил-циклогексил-тетраазабензо[e]азулены в качестве антагонистов рецептора вазопрессина v1a

ГЕТЕРОАРИЛ-ЦИКЛОГЕКСИЛ-ТЕТРААЗАБЕНЗО[e]АЗУЛЕНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ВАЗОПРЕССИНА V1a в которой R1, R2 и R3 определены в настоящем описании. Предложены соединения по настоящему изобретению, действующие как модуляторы V1a рецептора и, в частности, как антагонисты V1a рецептора, а также их изготовление, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в виде лекарственных препаратов. Действующие вещества по настоящему изобретению полезны как терапевтические средства, действующие на периферическом и центральном уровнях при состояниях дисменореи, мужской или женской половой дисфункции,гипертонии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина,цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивнокомпульсивного расстройства, аутистических расстройств, шизофрении и агрессивного поведения. Предшествующий уровень техники Вазопрессин представляет собой пептид, состоящий из 9 аминокислот, который главным образом синтезируется паравентрикулярным ядром гипоталамуса. В периферической нервной системе вазопрессин действует как нейрогормон и стимулирует вазоконстрикцию, гликогенолиз и антидиурез. Известны три рецептора вазопрессина, относящиеся к I классу рецепторов, сопряженных сG-белком. Рецептор V1 а экспрессируется в головном мозге, печени, гладкой мускулатуре сосудов, легких, матке и семенниках, рецептор V1b или V3 экспрессируется в головном мозге и питуитарной железе,а рецептор V2 экспрессируется в почках, где он регулирует реабсорбцию воды и опосредует антидиуретические эффекты вазопрессина (Robben, et al. (2006). Am. J. Physiol, Renal. Physiol. 291, F257-70, "Cellinsipidus"). Поэтому соединения, обладающие активностью рецептора V2, могут оказывать побочное действие на гомеостаз крови. Рецептор окситоцина относится к семейству рецепторов вазопрессина и опосредует эффекты нейрогормона окситоцина в головном мозге и в периферической нервной системе. Считают, что окситоцин оказывает анксиолитический эффект на центральную нервную систему (Neumann (2008). J.and males"). Антагонизм рецептора окситоцина в центральной нервной системе может, таким образом,вызывать анксиогенные эффекты, что расценивается как нежелательное побочное действие. В головном мозге вазопрессин действует как нейромодулятор, и его уровень в мозжечковых миндалинах повышается во время стресса (Ebner, et al. (2002). Eur. J. Neurosci. 15, 384-8, "Forced swimmingtriggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Известно, что жизнь в условиях стресса может инициировать тяжелую депрессию и тревожность (Kendler, et al. (2003).Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"), причем эти расстройства обладают высокой коморбидностью, и тревожность часто предшествует тяжелой депрессии (Regier, et al. (1998). Br. J.disorders"). Рецептор V1a активно экспрессируется в головном мозге, особенно в лимбических зонах,таких как мозжечковые миндалины, латеральная перегородка и гипоталамус, которые играют важную роль в регуляции тревожности. Действительно, V1a-нокаутированные мыши демонстрируют снижение поведенческой тревожности в тестах "приподнятый крестообразный лабиринт", "открытое поле" и "темно-светлая камера" (Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment insocial recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"). Дезактивация рецептора V1a путем инъекции антисмыслового олигонуклеотида в перегородку также вызывает снижение поведенческой тревожности (Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39, "V1 vasopressinreceptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities,and anxiety-related behavior in rats"). Вазопрессин или рецептор V1a имеют отношение также к другим нейрофизиологическим расстройствам: недавние генетические исследования выявили связь между полиморфизмом последовательности промотора человеческого рецептора V1a с аутистическими расстройствами (Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor(AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), было показано, что интраназальное введение вазопрессина влияет на агрессивность у мужчин (Thompson, et al. (2004).communication"), а также было обнаружено, что уровень вазопрессина повышается у пациентов с шизофренией (Raskind, et al. (1987). Biol. Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in(Altemus, et al. (1992). Arch. Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"). Кроме того, рецептор V1a опосредует эффекты вазопрессина на сердечно-сосудистую систему в головном мозге за счет регуляции центральной нервной системой кровяного давления и частоты сердечных сокращений в ядре одиночного пути (Michelini and Morris (1999). Ann. NY Acad. Sci. 897, 198-211,"Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). В периферической системе он индуцирует сокращение гладкой мускулатуры сосудов, и хроническое ингибирование рецептора V1a улучшает гемодинамические параметры у крыс с инфарктом миокарда (Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur.in chronically infarcted rats"). Поэтому ожидается, что преимуществом будут обладать антагонисты V1a с улучшенной способностью проникать сквозь гематоэнцефалический барьер. Было показано, что антагонист V1a рецептора вазопрессина эффективно улучшает клиническую картину дисменореи (Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1avasopressin receptor antagonist, in the prevention of dismenorrhea"). Кроме того, антагонизм V1a рецептора задействован при лечении женской половой дисфункции (Aughton, et al. (2008). Br. J. Pharmacol.smooth muscle in vitro"). Недавние исследования антагонистов V1a рецептора говорят об их терапевтиче-1 021418 ском действии как в отношении эректильной дисфункции, так и преждевременной эякуляции (Gupta, ettissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"). Область техники Настоящее изобретение относится к гетероарил-циклогексил-тетраазабензо[е]азуленам, которые действуют как модуляторы V1a рецептора, в частности как антагонисты V1a рецептора, их получению,содержащим их фармацевтическим композициям, а также их применению в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения Настоящее изобретение предлагает соединение формулы I, полезное для оказания воздействия на периферическом и центральном уровне при состояниях дисменореи, мужской или женской половой дисфункции, гипертонии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина,цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивнокомпульсивного расстройства, аутистических расстройств, шизофрении и агрессивного поведения. В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы I в которой R1, R2 и R3 раскрыты в описании. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение предлагает соединения, которые действуют как модуляторы V1a рецептора,в частности как антагонисты V1a рецептора. Дополнительная цель настоящего изобретения - предложить селективные ингибиторы V1a рецептора, поскольку ожидается, что селективность приведет к снижению способности вызывать нежелательные нецелевые связанные побочные эффекты, подобные тем, которые обсуждались ранее. Такие V1a антагонисты полезны в качестве терапевтических средств, действующих на периферическом или центральном уровне, при состояниях дисменореи, мужской или женской половой дисфункции,гипертонии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, аутистических расстройств, шизофрении и агрессивного поведения. В частности, показаниями для лечения в отношении настоящего изобретения могут выступать: тревожность, депрессивные расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, аутистические расстройства, шизофрения и агрессивное поведение. Активность V1a можно детектировать, как описано в экспериментальной части. Следующие определения общих терминов, используемые в настоящем описании, применяются независимо от того, встречаются ли обсуждаемые термины по отдельности или в комбинации. Используемый в данном тексте термин "C1-6 алкил", по отдельности или в комбинации с другими группами, обозначает углеводородный радикал, линейный или разветвленный, с одним или несколькими разветвлениями, в котором указанная алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, например метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил (втор-бутил), трет-бутил и т.п. В частности, алкильные группы представляют собой группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. В частности, они представляют собой метил, этил и изопропил. Термин "C1-6 алкокси", по отдельности или в комбинации с другими группами, обозначает группу-O-R', в которой R' представляет собой C1-6 алкил, раскрытый ранее, например метокси-, этокси-, пропокси-, трет-бутокси- и т.п. В частности, алкоксигруппы представляют собой группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, в частности это метоксигруппа. Термин "6-членное гетероарильное кольцо", по отдельности или в комбинации с другими группами,относится к моноциклической ароматической группе, содержащей единственное 6-членное кольцо и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N. В частности, единственное 6 членное гетероарильное кольцо содержит 1 или 2 атома N. Примерами являются пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил и т.п. В частности, единственные 6-членные кольца представляют собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил. Конкретные "6-членные гетероарильные кольца" присоединены через атом углерода к циклогексильной группе. Примерами являются пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, пиридазин-2-ил и пиридазин-3-ил. Термин "циклоалкил" относится к углеродному кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклофенил или циклооктил. В частности, такими группами являются циклоалкильные группы, содержащие 3-, 4-, 5- или 6-членное углеродное кольцо. В частности, такой группой является циклобутил. Термин "гетероциклил" относится к гетероциклическому кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов,включающему по меньшей мере один гетероатом, например N, О или S, причем число атомов N составляет 0, 1, 2 или 3, а число каждого из атомов O и S составляет 0, 1 или 2. Примерами гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиридинил, тетрагидропирил, азетидинил, тиазолидинил, оксазолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, оксазепанил и т.п. Термин "циано" обозначает группу -CN. Термин "гидрокси" обозначает группу -OH. Термин "оксо" обозначает группу =O. Термин "Boc" обозначает группу -C(O)OC(CH3)3. Термин S(O)2-C1-6 алкил" относится к "С 1-6 алкилу", раскрытому в настоящем описании, присоединенному через группу -S(O)2-. Термин "С(O)-C1-6 алкил" относится к "С 1-6 алкилу", раскрытому в настоящем описании, присоединенному через группу -С(=О)-. Термин "С(O)O-C1-6 алкил" относится к "С 1-6 алкилу", раскрытому в настоящем описании, присоединенному через группу -С(=О)О-. Термин "галоген", по отдельности или в комбинации с другими группами, обозначает атом хлора(Cl), йода (I), фтора (F) и брома (Br). В частности, галогенами являются атомы F и Cl. В конкретных случаях галогеном является атом Cl. Термин "галоген-С 1-6 алкил", по отдельности или в комбинации с другими группами, относится кC1-6 алкильной группе, раскрытой выше, замещенной одним или несколькими атомами галогена, в частности F (т.е. фтор-С 1-6 алкил), например к следующим группам: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3,CF2CHF2 и т.п. В частности, такой группой является CF3. Термин "гидрокси-С 1-6 алкил", по отдельности или в комбинации с другими группами, относится к С 1-6 алкильной группе, раскрытой выше, замещенной одной или несколькими гидроксигруппам и, например, к следующим группам: -CH2OH, -CH2CH2OH и т.п. В частности, такой группой является-CH2CH2OH. Термин "галоген-С 1-6 алкокси", по отдельности или в комбинации с другими группами, относится кC1-6 алкокси группе, раскрытой выше, замещенной одним или несколькими атомами галогена, раскрытыми в данном описании, в частности атомом F (т.е. фтор-С 1-6 алкокси), например к следующей группе:CF3-CH2-O-. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые подходят для применения в условиях контакта с тканями человека и животных без проявления нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. Примерами подходящих солей неорганических и органических кислот являются, без ограничения, соли хлороводородной, азотной, серной, фосфорной, лимонной, муравьиной, фумаровой, малеиновой, молочной, яблочной, уксусной, янтарной, виноградной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, трифторуксусной кислот и т.п. В частности, такими солями являются соли хлороводородной и муравьиной кислот. В частности, примерами "фармацевтически приемлемых солей" являются моногидрохлорид, дигидрохлорид и формиат. Термины "фармацевтически приемлемый носитель" и "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или наполнители, которые совместимы с другими ингредиентами лекарственной формы. Термин "фармацевтическая композиция" охватывает продукт, включающий указанные компоненты в предварительно определенных количествах или соотношениях, равно как и любой продукт, который можно получить, прямо или косвенно, путем комбинирования указанных ингредиентов в указанных количествах. В частности, он охватывает продукт, включающий один или более активных ингредиентов и,возможно, носитель, включающий инертные ингредиенты, равно как и любой продукт, который можно получить, прямо или косвенно, за счет комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или за счет диссоциации одного или более ингредиентов, или посредством иных типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Термин "ингибитор" обозначает соединение, которое конкурирует за, снижает или предотвращает связывание конкретного лиганда с конкретным рецептором или которое снижает или предотвращает ингибирование функции конкретного белка. Термин "полумаксимальная ингибирующая концентрация" (IC50) обозначает концентрацию конкретного соединения, необходимую для достижения 50% ингибирования биологического процесса invitro. Значения IC50 можно логарифмически преобразовать в значения pIC50 (-logIC50), для которых более высокие значения соответствуют большей активности, по экспоненциальной зависимости. Величина IC50 не является абсолютной, но зависит от экспериментальных условий, т.е. используемых концентраций. Величину IC50 можно преобразовать в абсолютную константу ингибирования (Ki) по уравнению ЧенгаПрусоффа (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Термин "константа ингибирования" (Ki) обозначает абсолютную связывающую способность конкретного ингибитора с рецептором. Ее измеряют с помощью конкурентных методов анализа, и она численно равна концентрации, при которой конкретный ингибитор связал бы 50% рецепторов, при отсутствии конкурирующего лиганда (например, радиолиганда). Значения Ki можно логарифмически преобразовать в величины pKi (-log Ki), для которых более высокие значения соответствуют большей активности, по экспоненциальной зависимости. Термины "как определено в данном описании" и "как раскрыто в данном описании", если они относятся к переменной величине, включают посредством ссылки широкое определение этой переменной величины, равно как и предпочтительные, более предпочтительные и самые предпочтительные определения, если таковые существуют. Термины "обработка", "введение в контакт" и "введение в реакцию" в тех случаях, когда они относятся к химической реакции, означают добавление или смешение двух или более реагентов в соответствующих условиях с получением указанного и/или целевого продукта. Следует понимать, что реакция, в ходе которой получают указанный и/или целевой продукт, не обязательно является прямым результатом сочетания двух изначально добавленных реагентов, т.е. возможно наличие одного или более промежуточных продуктов, которые образуются в смеси, что в конечном итоге приводит к образованию указанного и/или целевого продукта. Термин "ароматический" отражает общепринятое понятие ароматичности в том смысле, как оно определено в литературе, в частности в IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A.D.McNaughtA. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). Термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" обозначает любой ингредиент,который не обладает терапевтической активностью и не является токсичным, например дезинтеграторы,связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, вещества, регулирующие тоничность, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества или лубриканты, которые применяются при изготовлении лекарственных форм фармацевтических продуктов. Терапевтически эффективное количество" обозначает такое количество, которое эффективно предотвращает, смягчает или улучшает симптомы заболевания или продлевает срок жизни субъекта, получающего лечение. В данном документе использованы следующие сокращения: Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические композиции, способы применения и способы получения указанных выше соединений. Поскольку настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные варианты его осуществления,специалистам в данной области техники следует понимать, что можно внести различные изменения и заменить эквиваленты, не выходя за пределы сущности и объема настоящего изобретения. Кроме того,можно провести различные модификации с целью приведения конкретной ситуации вещества, композиции веществ, способа, стадии или стадии способа в соответствие с объективной сущностью настоящего изобретения. Подразумевается, что все подобные модификации охвачены объемом и формулой изобретения, приложенной к настоящему описанию. Любые отдельные варианты осуществления можно комбинировать. Соединение формулы I может содержать асимметрический атом углерода. Таким образом, настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединения формулы I, включая каждый из индивидуальных стереоизомеров и их смеси, т.е. его индивидуальные оптические изомеры и их смеси. Могут присутствовать дополнительные асимметрические центры в зависимости от природы различных заместителей в молекуле. Каждый такой асимметрический центр будет независимо давать два оптических изомера и подразумевается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в виде смесей и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем настоящего изобретения. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все подобные изомерные формы этих соединений. Независимые синтезы этих диастереомеров или их хроматографическое разделение можно осуществить способами, известными в данной области техники, путем соответствующей модификации методологии,раскрытой в настоящем описании. Их абсолютную стереохимию можно определить с помощью рентгеноструктурного анализа кристаллических продуктов или кристаллических интермедиатов, которые дериватизируют, если это необходимо, с помощью реагента, содержащего асимметрический центр с известной абсолютной конфигурацией. По желанию, рацемические смеси соединений можно разделить так,чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение можно осуществлять способами, хорошо известными в данной области техники, например путем объединения рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием смеси диастереомеров, с последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными способами, такими как дробная кристаллизация или хроматография. Это относится, в частности, к соединениям с гетероарильной концевой группой (HG) формулы I, а именно в которой, по меньшей мере, атомы углерода 1 и 4 представляют собой асимметрические атомы углерода иR3 может включать еще один асимметрический атом углерода. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все индивидуальные стереоизомеры концевых групп и их смеси. В частности, такими концевыми HG-группами являются Кроме того, следует понимать, что все варианты осуществления настоящего изобретения, раскрытые в данном описании, можно комбинировать друг с другом. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению формулыi) H,ii) -C1-6 алкил, незамещенный или содержащий от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OH-группы, галогена, цианогруппы и C1-6 алкоксигруппы,iii) -S(О)2-С 1-6 алкил, где C1-6 алкил является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OH-группы, галогена, цианогруппы иC1-6 алкоксигруппы,iv) -С(О)-С 1-6 алкил, где C1-6 алкил является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OH-группы, галогена, цианогруппы иC1-6 алкоксигруппы,v) -С(О)О-С 1-6 алкил, где С 1-6 алкил является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей,независимо выбранных из группы, состоящей из OH-группы, галогена, цианогруппы и С 1-6 алкоксигруппы,vi) циклоалкил, незамещенный или содержащий от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OH-группы, галогена, цианогруппы, С 1-6 алкила и С 1-6 алкоксигруппы,vii) S(O)2-(CH2)q-NRiRii, гдеq равно 0 или 1,каждый из Ri и Rii независимо выбирают из группы, состоящей из Н и C1-6 алкила, илиRi и Rii образуют совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, причем гетероцикл является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, галогена, C1-6 алкила и С 1-6 алкоксигруппы;r равно 1, 2 или 3,каждый из Riii и Riv независимо выбирают из группы, состоящей из Н и C1-6 алкила, илиRiii и Riv образуют совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, причем гетероцикл является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, галогена, C1-6 алкила и C1-6 алкоксигруппы; а такжеs равно 1, 2 или 3,каждый из Rv и Rvi независимо выбирают из группы, состоящей из Н и C1-6 алкила, илиRv и Rvi образуют совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, причем гетероцикл является незамещенным или содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, галогена, C1-6 алкила и C1-6 алкоксигруппы;R3 представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, незамещенное или содержащее от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OH-группы, галогена, цианогруппы,C1-6 алкила, C1-6 алкоксигруппы, галоген-C1-6-алкила, галоген-C1-6 алкоксигруппы и гидрокси-C1-6 алкила,или к его фармацевтически приемлемой соли. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы Ia где R1, R2 и R3 имеют значения, раскрытые в данном описании. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, гдеii) -C1-6 алкил, незамещенный или содержащий от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и C1-6 алкоксигруппы;iv) -C(O)-C1-6 алкил, где C1-6 алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя от 1 до 2 OH-групп;q равно 0,каждый Ri из Rii независимо выбирают из группы, состоящей из Н и C1-6 алкила;r равно 2,каждый из Riii и Riv независимо выбирают из группы, состоящей из Н и C1-6 алкила;s равно 1,каждый из Rv и Rvi независимо выбирают из группы, состоящей из Н и C1-6 алкила. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 выбирают из группы, включающей:ii) -C1-6 алкил, незамещенный или содержащий от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и C1-6 алкоксигруппы;iii) незамещенный циклоалкил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 выбирают из группы, включающей Н, метил, этил, изопропил, 2,2-дифторэтил, 2-метоксиэтил и циклобутил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 выбирают из группы, включающей Boc, Н, метил, этил, изопропил, циклобутил,2,2-дифторэтил,2-метоксиэтил,2-метиламиноэтил,1-оксоэтил,1-оксо-2-гидроксиэтил,1-оксо-2-диметиламиноэтил, метилсульфонил и N,N-диметилсульфонамидил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой Boc. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой Н. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой -C1-6 алкил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой метил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой этил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой изопропил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой циклоалкил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой циклобутил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой -C1-6 алкил, замещенный 2 атомами галогена. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой 2,2-дифторэтил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой -C1-6 алкил, замещенный C1-6 алкоксигруппой. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой 2-метоксиэтил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой -(CH2)r-NRiiiRiv, где r равно 2, а каждый из Riii и Riv независимо выбирают из группы, включающей Н и C1-6 алкил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой 2-метиламиноэтил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой -C(O)-C1-6 алкил, в котором C1-6 алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя от 1 до 2 OH-групп. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой 1-оксоэтил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой 1-оксо-2-гидроксиэтил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой -C(O)(CH2)s-NRvRvi, где s равно 1, а каждый из Rv и Rvi независимо выбирают из группы, включающей Н и C1-6 алкил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой 1-оксо-2-диметиламиноэтил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой S(О)2-C1-6 алкил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой метилсульфонил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой S(O)2-(CH2)q-NRiRii, где q равно 0, а каждый из Ri и Rii независимо выбирают из группы, включающей Н и C1-6 алкил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R1 представляет собой N,N-диметилсульфонамидил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R2 представляет собой атом хлора. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R2 представляет собой атом фтора. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 выбирают из группы, включающей:i) пиридинил, незамещенный или содержащий от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила и C1-6 алкоксигруппы;ii) пиразинил, незамещенный или содержащий в качестве заместителя от 1 до C1-6 алкильных групп;iv) пиримидинил, незамещенный или содержащий в качестве заместителя от 1 до 2 C1-6 алкильных групп. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой:i) пиридинил, незамещенный или содержащий от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и C1-6 алкила; илиii) незамещенный пиразинил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 выбирают из группы, включающей пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-2-ил,3,5-дифторпиридин-2-ил, 6-хлорпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 3-фторпиридин-2-ил и пиразин-2 ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 выбирают из группы, включающей пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 6-хлорпиридин-2-ил,5-фторпиридин-2-ил, 3-фторпиридин-2-ил и пиразин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой пиридинил, незамещенный или содержащий от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила и C1-6 алкоксигруппы. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой пиридин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 6-метилпиридин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 6-этилпиридин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 6-изопропилпиридин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 6-метоксипиридин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 3-хлорпиридин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 6-хлорпиридин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 6-фторпиридин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 5-фторпиридин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 4-хлорпиридин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 3-фторпиридин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 3,5-дифторпиридин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой пиридин-3-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 2-хлорпиридин-3-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой пиразинил, незамещенный или содержащий в качестве заместителей от 1 до 2 C1-6 алкильных групп. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой пиразин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 6-метилпиразин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой метилпиразин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 3,6-диметилпиразин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой пиридазинил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой пиридазин-3-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой пиримидинил, незамещенный или содержащий в качестве заместителей от 1 до 2 C1-6 алкильных групп. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой пиримидин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 4,6-диметилпиримидин-2-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 представляет собой 2-метилпиримидин-4-ил. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагает соединение формулы I, в которой R3 выбирают из группы, включающей пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 6-этилпиридин-2-ил,6-изопропилпиридин-2-ил,6-метоксипиридин-2-ил,6-хлорпиридин-2-ил,6-фторпиридин-2-ил,5-фторпиридин-2-ил, 4-хлорпиридин-2-ил, 3-фторпиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-3-ил,2-фторпиридин-3-ил,пиримидин-2-ил,4,6-диметилпиримидин-2-ил,2-метилпиримидин-4-ил,пиразин-2-ил, 6-метилпиразин-2-ил, 3-метилпиразин-2-ил, 3,6-диметилпиразин-2-ил и пиридазин-3-ил. Примеры соединения по настоящему изобретению приведены в экспериментальной части и в табл. 1. Таблица 1 Структуры соединений, выбранных в качестве примеров Некоторые соединения по настоящему изобретению описаны в примерах. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, выбранным из группы, включающей: или их фармацевтически приемлемые соли. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, выбранным из группы, включающей: