Кристаллическая полиморфная форма n-(-)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-l-(2,3-дигидроксипропил)циклопро­пан-1-сульфонамида и ее применение в качестве ингибитора mek

КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА N-(-)-(3,4-ДИФТОР-2(2-ФТОР-4-ЙОДФЕНИЛАМИНО)-6-МЕТОКСИФЕНИЛ)-L-(2,3 ДИГИДРОКСИПРОПИЛ)ЦИКЛОПРОПАН-1-СУЛЬФОНАМИДА И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА MEK Изобретение относится к кристаллической полиморфной форме A N-(-)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида,которая имеет специфический профиль порошковой рентгенограммы и/или специфический профиль дифференциальной сканирующей калориметрии. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат эту форму, и способам ее применения, включая применение для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, гиперпролиферативных заболеваний и воспалительных состояний. Изобретение также относится к способам получения этого соединения и композиций, содержащих его. Перекрестные ссылки на родственные заявки В заявке на данный патент испрашивается приоритет на основании предварительной заявкиUS61/044886, поданной 14 апреля 2008 г., US61/034466, поданной 6 марта 2008 г., и US61/034464, поданной 6 марта 2008 г., каждая из которых таким образом в полном объеме включена в качестве ссылки. Также в настоящем изобретении испрашивается приоритет на основании заявки US11/830733, поданной 30 июля 2007 г., в которой заявляются преимущества предварительной заявки US60/833886, поданной 28 июля 2006 г., и международной заявки PCT/US2006/028326, поданной 21 июля 2006 г., в качестве частично продолжающейся заявки, каждая из которых таким образом в полном объеме включена в качестве ссылки. В международной заявке PCT/US2006/028326 также испрашивается приоритет на основании предварительной заявки US60/701814, поданной 21 июля 2005 г.; US60/706719, поданной 8 августа 2005 г., и US60/731633, поданной 28 октября 2005 г., каждая из которых таким образом в полном объеме включена в качестве ссылки. Область техники Настоящее изобретение относится к кристаллической полиморфной форме A N-(-)-(3,4-дифтор-2(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида,которая является ингибитором MEK, проявляющая специфический профиль порошковой рентгенограммы и/или специфический профиль дифференциальной сканирующей калориметрии. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение, описанное в данном изобретении, и способам применения соединений и композиций, описанных в настоящем изобретении, включая применение для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования,гиперпролиферативных заболеваний и воспалительных состояний. Изобретение также относится к способам получения соединения и композиций, описанных в данном изобретении. Предпосылки создания изобретения Онкогены - гены, которые принимают участие в образовании злокачественных новообразований обычно представляют собой мутированные формы обычных нормальных клеточных генов ("протоонкогены"). Онкогены часто кодируют анормальные версии компонентов путей передачи сигналов, таких как рецепторные тирозинкиназы, серин-треонин-киназы или нижерасположенные сигнальные молекулы. Центральными нижерасположенными сигнальными молекулами являются Ras белки, которые заякоринены на внутренней поверхности цитоплазматических мембран, и которые гидролизуют связанный гуанозинтрифосфат (GTP) до гуанозинтрифосфата (GDP). При активации фактором роста рецепторы фактора роста инициируют цепь реакций, которые приводят к активации обменной активности гуаниновых нуклеотидов на Ras. Ras поочередно переключается между активным состоянием "включенным" со связанным GTP (далее в настоящем изобретении обозначается как "Ras.GTP") и неактивным "выключенным" состоянием со связанным GDP. Активное "включенное" состояние, Ras.GTP, связывается с и активирует белки, которые контролируют рост и дифференциацию клеток. Например, в "каскаде митоген-активированной протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase(MAP kinase" Ras.GTP приводит к активации каскада серин/треонин киназ. Одной из нескольких групп киназ, для которых известна необходимость Ras.GTP для их собственной активации, является Raf семейство. Raf белки активируют "MEK1" и "MEK2," сокращения для активированных митогеном ERKактивирующих киназ (mitogen-activated ERK- activating kinases) (где ERK представляет собой протеинкиназу, регулируемую внеклеточными сигналами, другое обозначение для MAPK). MEK1 и MEK2 являются серин/треонин и тирозин-протеинкиназами с двойственной функцией и также известны как киназыMAP киназы. Таким образом, Ras.GTP активирует Raf, который активирует MEK1 и MEK2, которые активируют MAP киназу (MAPK). Полагают, что активация MAP киназы митогенами является важной для пролиферации, и конститутивная активация этой киназы достаточна для индукции клеточной трансформации. Блокирование нижерасположенного Ras передачи сигналов, как осуществляется с помощью доминантно-негативного Raf-1 белка, может полностью ингибировать митогенез, либо вследствие индукции с рецепторов клеточной поверхности или с онкогенных Ras мутантов. Взаимодействие Raf и Ras является ключевой регуляторной стадией контроля пролиферации клеток. До настоящего времени не было идентифицировано других субстратов MEK, кроме MAPK; тем не менее, в недавних исследованиях показано, что MEK также может активироваться другими вышерасположенными сигнальными белками, такими как MEK киназа или MEKK1 и PKC. Активированная MAPK перемещается и накапливается в ядре, где она может фосфорилировать и активировать транскрипционные факторы, такие как EIk-1 и Sapla, что приводит к усиленной экспрессии генов, такие как, например,для c-fos. При активации Raf и другие киназы фосфорилируют MEK по двум соседним сериновым остаткам,S218 и S222 в случае MEK1. Эти фосфорилирования необходимы для активации MEK в качестве киназы. В свою очередь, MEK фосфорилирует MAP киназу по двум остаткам, разделенным единственной аминокислотой: тирозином, Y185, и треонином, T183. Полагают, что MEK крепко связана с MAP киназом перед ее фосфорилированием, что позволяет предположить, что для фосфорилирования MAP киназы с помощью MEK может быть необходимым предварительное сильное взаимодействие между двумя белками. Два фактора - необычная специфичность MEK и его необходимость для сильного взаимодействия с MAP киназой перед фосфорилированием - подтверждают тот факт, что MEK-механизм действия может существенно отличаться от механизмов других протеинкиназ, что предоставляют возможность обнаружения селективных ингибиторов MEK. Возможно, такие ингибиторы будут действовать через аллостерические механизмы, а не посредством более обычного механизма, задействующего блокирование сайта связывания АТР. Таким образом, MEK1 и MEK2 являются обоснованными и признанными мишенями для антипролиферативных терапий, даже если онкогенная мутация не затрагивает структуру или экспрессию MEK. См., например, опубликованные заявки на патент US2003/0149015 (изобретатели Barrett и др.) иUS2004/0029898 (изобретатели Boyle и др.). Описано несколько примеров 1-замещенных-2-(n-замещенных-фениламино)арильных ингибиторовMEK. В патентах US6440966 и US6750217 и соответствующей публикации WO 00/42003 описаны сложные эфиры карбоновой и гидроксамовой кислоты и N-замещенные амидные производные сложных эфиров сульфонамид-замещенных-2-(4-йодфениламино)бензойной кислоты и N-замещенных бензамидов,которые действуют в качестве MEK ингибиторов. Сульфонамид также может быть N-замещенным. В патенте US6545030 и соответствующей публикации WO 00/42029 описаны MEK ингибиторы, которые представляют собой 1-гетероциклил-2-(4-йодфениламино)бензол, где гетероцикл представляет собой пятичленное азотсодержащее кольцо, такое как пиразол, триазол, оксазол, изоксазол и изоксазолинон. В более поздней опубликованной заявке на патент US2005/004186 описаны родственные соединения, в которых 4-йод заместитель патента US6545030 заменен очень большим классом компонентов, таких как алкил, алкокси, ацилокси, алкенил, карбамоил, карбамоилалкил, карбоксил, карбоксилалкил, Nацилсульфонамидо и другие. В патенте US6469004 и соответствующей публикации WO 00/42022 описаны сложные эфиры карбоновой и гидроксамовой кислот группы гетероциклоконденсированных фениленовых соединений, т.е. бензимидазолы, бензооксазолы, бензотиазолы, бензотиадиазолы, хиназолины и др. Гетероциклы представляют собой сложные эфиры 7-F-6-(4-йодфениламино)-5-карбоновой кислоты, амиды карбоновой кислоты или сложные эфиры гидроксамовой кислоты. В более поздних публикациях US 2005/0026970 описаны сходные соединения, в которых 4-йод заместитель заменен очень большим классом структур. Родственные соединения описаны в опубликованных патентных заявках WO 03/077855, WO 03/77914 иUS2005/0554701. Дальнейшие примеры сложных эфиров 2-(4-йодфениламино)фенилгидроксамовой кислоты, которые описаны как пригодные в качестве MEK ингибиторов, можно найти в WO 2005/028426. В опубликованной патентной заявке WO 02/06213 и соответствующей заявке US10/333399(US2004/0054172) описаны гидроксизамещенные кислотные эфиры 1-оксаминовой кислоты - 2-(4 галофениламино)-3,4-дифторбензола. В патенте US6891066 и соответствующей публикации WO 03/62191 описаны сходные соединения, в которых 4-галозаместитель заменен очень большим классом структур. Заместителями в 4-м положении являются метил, этил, этинил и 2-гидроксиэтил. Специфические сходные соединения описаны в патенте US6770778. В патентной заявке WO 04/083167 (на японском), опубликованной 30 сентября 2004 г., описано больше двух тысяч - но представлены ЯМР-данные только для 400 - 1-(N-замещенных сульфонил мочевина)-2-(2,4-дигалофениламино)-3,4-дифторбензолов и предполагается, что они являются пригодными в качестве MEK ингибиторов. Данные, указывающие на ингибирование MEK, представлены для только подгруппы из двенадцати соединений. Дополнительно к вторичному или третичному амину эти двенадцать соединений все содержат одну из следующих групп: N,N-двухзамещенную сульфонил мочевину,N-пиперазинсульфонамид, N-пиперидинсульфонамид или N-пирролидинсульфонамид.MEK каскад также вовлечен в воспалительные заболевания и нарушения; в опубликованной заявке на патент US2006/0030610 (изобретатели Koch и др.), опубликованной заявке на патент US2006/0140872(изобретатели Furue и др.). Они включают как острые, так и хронические воспалительные нарушения. Примерами таких нарушений являются аллергический контактный дерматит, ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительные заболевания кишечника, хроническое обструктивное заболевание легких,псориаз, рассеянный склероз, астма, заболевания и нарушения, связанные с осложнениями диабета, и воспалительные осложнения сердечно-сосудистой системы, такие как острый коронарный синдром. Воспалительными заболеваниями кишечника являются болезнь Крона и язвенный колит.MEK1 и MEK2 являются обоснованными и признанными мишенями для антипролиферативных терапий, даже если онкогенная мутация не затрагивает структуру или экспрессию MEK. См., например,опубликованные заявки на патент US2003/0149015 (изобретатели Barrett и др.) и US2004/0029898 (изобретатели Boyle и др.). Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к кристаллической полиморфной форме A N-(-)-(3,4-дифтор-2(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида,которая имеет порошковую рентгенограмму, содержащую по меньшей мере 50% пиков, идентифицированных на порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. Предпочтительно, если эта кристаллическая полиморфная форма А имеет порошковую рентгенограмму, которая содержит по меньшей мере 70%, в особенности по меньшей мере 90% пиков, идентифи-2 020624 цированных на порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. Более предпочтительно, если эта кристаллическая полиморфная форма А имеет порошковую рентгенограмму, по существу, идентичную порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. СоединениеN-(-)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3 дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид также обозначается в настоящем изобретении как "Соединение А" или Соединение А характеризуется как "S" изомер путем получения R- и S-MTPA сложных эфиров на вторичном спирте и сравнения различия химического сдвига протона. См., например, Dale, J.A.; Mosher,H.S., J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 512 и Ohtani и др., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 4092. Изобретение также относится к кристаллической полиморфной форме A N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2 фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида которая проявляет специфическую картину дифференциальной сканирующей калориметрии, которая является, по существу, идентичной картине дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 6. Предпочтительно кристаллический полиморф имеет точку плавления, проявляющуюся, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, приблизительно при 143C. Предпочтительно кристаллический полиморф, по существу, не содержит воды. Предпочтительно кристаллический полиморф, по существу, не содержит растворителя. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат эффективное количество кристаллической полиморфной формы A N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6 метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Предпочтительно кристаллическая полиморфная форма А N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида пригодна для лечения или предотвращения злокачественного новообразования или воспалительного заболевания. Предпочтительно фармацевтические композиции дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут содержать адъюванты, эксципиенты и консерванты, вещества для замедления абсорбции, наполнители, связующие вещества, адсорбенты, буферы, распадающиеся вещества, солюбилизирующие компоненты, другие носители и другие инертные компоненты. Способы приготовления таких композиций хорошо известны в данной области техники. Предпочтительно фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для перорального введения. Предпочтительно фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, капсулы, пилюли, порошка, препарата с замедленным высвобождением, раствора, суспензии, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория. Предпочтительно фармацевтическая композиция находится в дозированных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных доз. Предпочтительно количество активного соединения находится в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела/сутки. Предпочтительно количество активного соединения находится в интервале от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,002 до приблизительно 6 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/сутки. Предпочтительно уровни дозирования ниже нижнего предела вышеуказанного интервала могут быть более чем достаточными. Предпочтительно уровни дозирования выше верхнего предела вышеуказанного интервала могут быть необходимыми. Предпочтительно активное соединение вводят в однократной дозе, один раз в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят в многократных дозах,больше одного раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят два раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят три раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят четыре раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят больше четырех раз в сутки. Предпочтительно фармацевтическая композиция предназначена для введения млекопитающему. Предпочтительно млекопитающим является человек. Предпочтительно фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтический носитель, эксципиент и/или адъювант. Также фармацевтическая композиция дополнительно может содержать по меньшей мере еще одно терапевтическое средство, которое выбирают из группы, включающей цитотоксические средства, вещества против ангиогенеза и противоопухолевые средства. Например, противоопухолевое средство выбирают из группы, включающей алкилирующие средства, антиметаболиты, эпидофиллотоксины; противоопухолевые ферменты, ингибиторы топоизомеразы, прокарбазины, митоксантроны, координационные комплексы платины, модификаторы биологического отклика и ингибиторы роста, гормональные/антигормональные терапевтические средства и гематопоэтические факторы роста. Предпочтительно терапевтическое средство представляет собой таксол, ботрезомиб или оба средства. Также фармацевтическая композиция может использоваться в комбинации с дополнительной терапией,которая представляет собой лучевую терапию, химиотерапию, хирургию или любую их комбинацию. Предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения злокачественного новообразования или воспаления с помощью композиций, содержащих приблизительно 1-100 мг активного соединения. Предпочтительно композиция позволяет модифицировать высвобождение соединения. Например, композиция позволяет замедлить высвобождение соединения. Предпочтительно композиция позволяет отсрочить высвобождение соединения. Предпочтительно соединение присутствует в количестве приблизительно 1-50 мг. Более предпочтительно соединение присутствует в количестве приблизительно 1-10 мг. Предпочтительно соединение присутствует в количестве приблизительно 10-20 мг. Предпочтительно соединение присутствует в количестве приблизительно 20-40 мг. Предпочтительно соединение присутствует в количестве приблизительно 40-50 мг. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения злокачественного новообразования или воспаления с помощью композиций, содержащих приблизительно 1-50 мг активного соединения, где композиция позволяет модифицировать высвобождение лекарственного средства. Предпочтительно композиция дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу. Предпочтительно композиция дополнительно содержит кроскармеллозу натрия. Предпочтительно композиция дополнительно содержит лаурилсульфат натрия. Предпочтительно композиция дополнительно содержит стеарат магния. Композиция может содержать приблизительно 1 мг активного соединения, имеющего следующую структуру: Предпочтительно такая композиция дополнительно содержит приблизительно 222,2 мг микрокристаллической целлюлозы. Предпочтительно композиция дополнительно содержит приблизительно 12,0 мг кроскармеллозы натрия. Предпочтительно композиция дополнительно содержит приблизительно 2,4 мг лаурилсульфата натрия. Предпочтительно композиция дополнительно содержит приблизительно 2,4 мг стеарата магния. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения злокачественного новообразования или воспаления с помощью композиций, содержащих приблизительно 10 мг соединения, имеющего следующую структуру: Предпочтительно такая композиция дополнительно содержит приблизительно 213,2 мг микрокристаллической целлюлозы. Предпочтительно композиция дополнительно содержит приблизительно 12,0 мг кроскармеллозы натрия. Предпочтительно композиция дополнительно содержит приблизительно 2,4 мг лаурилсульфата натрия. Предпочтительно композиция дополнительно содержит приблизительно 2,4 мг стеарата магния. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения злокачественного новообразования или воспаления с помощью композиций, содержащих приблизительно 20 мг соединения, имеющего следующую структуру: Предпочтительно такая композиция дополнительно содержит приблизительно 203,2 мг микрокристаллической целлюлозы. Предпочтительно композиция дополнительно содержит приблизительно 12,0 мг кроскармеллозы натрия. Предпочтительно композиция дополнительно содержит приблизительно 2,4 мг лаурилсульфата натрия. Предпочтительно композиция дополнительно содержит приблизительно 2,4 мг стеарата магния. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения злокачественного новообразования или воспаления с помощью композиций, содержащих приблизительно 40 мг соединения, имеющего следующую структуру: Предпочтительно такая композиция дополнительно содержит приблизительно 183,2 мг микрокристаллической целлюлозы. Предпочтительно композиция дополнительно содержит приблизительно 12,0 мг кроскармеллозы натрия. Предпочтительно композиция дополнительно содержит приблизительно 2,4 мг лаурилсульфата натрия. Предпочтительно композиция дополнительно содержит приблизительно 2,4 мг стеарата магния. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения злокачественного новообразования или воспаления с помощью композиций, содержащих приблизительно 0,4 вес.% соединения, имеющего следующую структуру: и приблизительно 99,6 вес.% фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя. Предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель содержит микрокристаллическую целлюлозу. Предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза составляет приблизительно 92,6 вес.% композиции. Композиция может дополнительно содержать приблизительно 5 вес.% кроскармеллозы натрия. Также композиция может дополнительно содержать приблизительно 1 вес.% лаурилсульфата натрия. Помимо этого, композиция может дополнительно содержать приблизительно 1 вес.% стеарата магния. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения злокачественного новообразования или воспаления с помощью композиций, содержащих приблизительно 4,2 вес.% соединения, имеющего следующую структуру: и приблизительно 95,8 вес.% фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя. Предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель содержит микрокристаллическую целлюлозу. Предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза составляет приблизительно 88,8 вес.% композиции. Композиция может дополнительно содержать приблизительно 5 вес.% кроскармеллозы натрия. Также композиция может дополнительно содержать приблизительно 1 вес.% лаурилсульфата натрия. Помимо этого, композиция может дополнительно содержать приблизительно 1 вес.% стеарата магния. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения злокачественного новообразования или воспаления с помощью композиций, содержащих от приблизительно 2 до приблизительно 10 вес.% соединения, имеющего следующую структуру: и от приблизительно 98 до приблизительно 90 вес.% фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя. Предпочтительно фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу. Предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза составляет от приблизительно 85 до приблизительно 95 вес.% композиции. Композиция может дополнительно содержать от приблизительно 1 до приблизительно 6 вес.% кроскармеллозы натрия. Также композиция может дополнительно содержать от приблизительно 0,1 до приблизительно 2 вес.% лаурилсульфата натрия. Помимо этого, композиция может дополнительно содержать от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,5 вес.% стеарата магния. Полиморфная форма А N-(-)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3 дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида может быть получена с помощью способа, включающего стадию кристаллизации аморфного N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида. Предпочтительно стадия кристаллизации включает кристаллизацию из смеси этилацетата и гептана. Предпочтительно смесь этилацетата и гептана содержит в количественном отношении от приблизительно 1-4 частей этилацетата до приблизительно 2-10 частей гептана. Предпочтительно смесь этилацетата и гептана содержит в количественном отношении от приблизительно 2 частей этилацетата до приблизительно 5 частей гептана. Предложенная полиморфная форма может быть использована для ингибирования MEK ферментов путем контактирования указанного MEK фермента с соединением или композицией, описанными в данном изобретении, где соединение присутствует в количестве, достаточном для ингибирования указанного фермента по меньшей мере на 25%. Предпочтительно MEK фермент представляет собой MEK киназу. Предпочтительно указанное контактирование осуществляют в клетке. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения нарушения, опосредованного MEK, у особи, страдающей от указанного нарушения, путем введения указанному индиви-6 020624 дууму эффективного количества соединения или композиции, как описано в данном изобретении. Предпочтительно MEK ингибитор вводят в комбинации с дополнительной терапией. Предпочтительно дополнительная терапия представляет собой лучевую терапию, лечение с помощью ингибитора другой киназы, отличающейся от MEK, химиотерапию, хирургию, глюкокортикоид, метотрексат, модификаторы биологического отклика или любую их комбинацию. Предпочтительно нарушение, опосредованноеMEK, выбирают из группы, включающей воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, удар, ишемию, нарушение сердечной деятельности, неврологические нарушения, фиброгенетические нарушения, пролиферативные нарушения, гиперпролиферативные нарушения, опухоли, лейкозы,новообразования, злокачественные новообразования, карциномы, метаболические заболевания и злокачественные заболевания. Предпочтительно нарушение, опосредованное MEK, представляет собой гиперпролиферативное заболевание. Предпочтительно нарушение, опосредованное MEK, представляет собой злокачественное новообразование, опухоли, лейкозы, новообразования или карциномы. Предпочтительно нарушение, опосредованное MEK, представляет собой воспалительное заболевание. Предпочтительно указанное воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит или рассеянный склероз. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения или профилактики пролиферативного заболевания у индивидуума путем введения указанному индивидууму эффективного количества соединения или композиции, как описано в данном изобретении. Предпочтительно пролиферативное заболевание представляет собой злокачественное новообразование, псориаз, рестеноз, заболевание или атеросклероз. Предпочтительно пролиферативное заболевание представляет собой злокачественное новообразование. В некоторых вариантах осуществления злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак почки, рак ободочной и прямой кишки, лейкоз, миелолейкоз,глиобластому, фолликулярную лимфому, острый лейкоз предшественников B-клеток, B-клеточный хронический лимфолейкоз, рак желудка, мезотелиому или мелкоклеточный рак легких. Предпочтительно дополнительно может быть введено по меньшей мере еще одно терапевтическое средство. Предпочтительно может быть использована по меньшей мере еще одна дополнительная терапия злокачественного новообразования, которая представляет собой лучевую терапию, лечение с помощью ингибитора другой киназы, отличающейся от MEK, химиотерапию, хирургию, глюкокортикоид, метотрексат, модификаторы биологического отклика или любую их комбинацию. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения или профилактики воспалительного заболевания у индивидуума путем введения указанному индивидууму эффективного количества композиции, которая содержит соединение, как описано в данном изобретении. Предпочтительно воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит или рассеянный склероз. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для разрушения, ингибирования роста или уничтожения раковых клеток путем контактирования клеток с таким количеством соединения или композиции, как описано в данном изобретении, которое является эффективным для разрушения, ингибирования роста или уничтожения раковых клеток. Предпочтительно раковые клетки включают раковые клетки головного мозга, молочной железы, легких, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, почки, желудка или ободочной и прямой кишки. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для ингибирования увеличения размера опухоли, уменьшения размера опухоли, уменьшения пролиферации опухоли или предотвращения пролиферации опухоли у индивидуума путем введения указанному индивидууму эффективного количества соединения или композиции, как описано в данном изобретении, для ингибирования увеличения размера опухоли, уменьшения размера опухоли, уменьшения пролиферации опухоли или предотвращения пролиферации опухоли. Предпочтительно опухоль возникает в головном мозге, молочной железе, легких, яичниках, поджелудочной железе, предстательной железе, почках, желудке, ободочной кишке или прямой кишке. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения или предотвращения анкилозирующего спондилита, подагры, тендинита, бурсита или ишиалгии. Предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения рака желудка путем введения терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как описано в данном изобретении. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения лейкемической меланомы или гепатомы путем введения терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как описано в данном изобретении. Предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения немелкоклеточного рака легких путем введения терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как описано в данном изобретении. Предложенная полиморфная форма также может быть использована для лечения рака толстой кишки путем введения терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как описано в данном изобретении. Предложенная полиморфная форма также может быть использована для лечения рака ЦНС путем введения терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как описано в данном изобретении. Предложенная полиморфная форма также мо-7 020624 жет быть использована для лечения рака яичника путем введения терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как описано в данном изобретении. Предложенная полиморфная форма также может быть использована для лечения рака почки путем введения терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как описано в данном изобретении. Предложенная полиморфная форма также может быть использована для лечения рака предстательной железы путем введения терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как описано в данном изобретении. Предложенная полиморфная форма также может быть использована для лечения рака молочной железы путем введения терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как описано в данном изобретении. Предпочтительно дополнительно может быть введено по меньшей мере еще одно терапевтическое средство. Также предпочтительно, если осуществляют по меньшей мере одну дополнительную противораковую терапию, которая представляет собой лучевую терапию, химиотерапию, хирургию или любую их комбинацию. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения или предотвращения псориаза путем введения терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как описано в данном изобретении в местной дозированной форме. Предпочтительно композиции вводят перорально. Предпочтительно композицию вводят один раз в сутки или два раза в сутки. Предпочтительно композицию вводят один раз в сутки в течение по меньшей мере одной недели. Предпочтительно при пероральном введении композиции Tmax соединения достигается в промежутке от 1 до 3 ч после введения композиции страдающему субъекту. Предпочтительно при введении субъекту соединение достигает Cmax в промежутке от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0 мкг/мл в день 1. Предпочтительно при введении субъекту соединение достигает Cmax в промежутке от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,8 мкг/мл в день 1. Предпочтительно при введении субъекту соединение достигает Cmax в промежутке от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,5 мкг/мл в день 1. Предпочтительно соединение имеет AUC в промежутке от приблизительно 0,1 до приблизительно 5,0 мкгч/мл в течение 0-12 ч. Предпочтительно соединение имеет AUC в промежутке от приблизительно 0,1 до приблизительно 4,0 мкгч/мл. Предпочтительно соединение имеет AUC в промежутке от приблизительно 0,5 до приблизительно 3,0 мкгч/мл. Предпочтительно соединение имеет Tmax в промежутке от 0,5 до 5,0 ч. Предпочтительно соединение имеет Tmax в промежутке от 1,0 до 3,0 ч. Предпочтительно соединение имеет Tmax в промежутке от 1,0 до 2,5 ч. Предпочтительно соединение имеет концентрацию в плазме больше,чем приблизительно 0,01 мг/мл через 5 ч после введения разовой дозы. Предпочтительно соединение имеет концентрацию в плазме больше чем приблизительно 0,01 мг/мл через 10 ч после введения разовой дозы. Предпочтительно соединение имеет концентрацию в плазме больше чем приблизительно 0,01 мг/мл через 15 ч после введения разовой дозы. Предпочтительно при введении группе из 10 субъектов соединение достигает среднего Cmax в промежутке от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0 мкг/мл в день 1. Предпочтительно при введении группе из 10 субъектов соединение достигает среднего Cmax в промежутке от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,8 мкг/мл в день 1. Предпочтительно при введении группе из 10 субъектов соединение достигает среднего Cmax в промежутке от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,5 мкг/мл в день 1. Предпочтительно соединение имеет среднее значение AUC в промежутке от приблизительно 0,1 до приблизительно 5,0 мкгч/мл. Предпочтительно соединение имеет среднее значение AUC в промежутке от приблизительно 0,1 до приблизительно 4,0 мкгч/мл. Предпочтительно соединение имеет среднее значение AUC в промежутке от приблизительно 0,5 до приблизительно 3,0 мкгч/мл. Предпочтительно соединение имеет среднее Tmax в промежутке от 0,5 до 5,0 ч. Предпочтительно соединение имеет среднее Tmax в промежутке от 1,0 до 3,0 ч. Предпочтительно соединение имеет среднее Tmax в промежутке от 1,0 до 2,5 ч. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для уменьшения объема опухоли путем введения соединений и композиций, как описано в данном изобретении. Предпочтительно после ежедневного введения лекарственного средства в течение 5 дней объем опухоли уменьшается по меньшей мере приблизительно на 25%. Предпочтительно после ежедневного введения лекарственного средства в течение 5 дней объем опухоли уменьшается по меньшей мере приблизительно на 50%. Предпочтительно после ежедневного введения лекарственного средства в течение 5 дней объем опухоли уменьшается по меньшей мере приблизительно на 20-70%. Предпочтительно после ежедневного введения лекарственного средства в течение 15 дней объем опухоли уменьшается по меньшей мере приблизительно на 25%. Предпочтительно после ежедневного введения лекарственного средства в течение 15 дней объем опухоли уменьшается по меньшей мере приблизительно на 50%. Предпочтительно после ежедневного введения лекарственного средства в течение 15 дней объем опухоли уменьшается по меньшей мере приблизительно на 20-70%. Предпочтительно после ежедневного введения лекарственного средства в течение 30 дней объем опухоли уменьшается по меньшей мере приблизительно на 25%. Предпочтительно после ежедневного введения лекарственного средства в течение 30 дней объем опухоли уменьшается по меньшей мере приблизительно на 50%. Предпочтительно после ежедневного введения лекарственного средства в течение 30 дней объем опухоли уменьшается по меньшей мере приблизительно на 20-70%. Также предложенная полиморфная форма может быть использована для ингибирования роста опухоли путем введения соединений и соединений, как описано в данном изобретении. Предпочтительно после введения лекарственного средства рост опухоли ингибируется по меньшей мере приблизительно на 20%. Предпочтительно после введения лекарственного средства рост опухоли ингибируется по меньшей мере приблизительно на 40%. Предпочтительно после введения лекарственного средства рост опухоли ингибируется по меньшей мере приблизительно на 60%. Предпочтительно после введения лекарственного средства рост опухоли ингибируется по меньшей мере приблизительно на 80%. Предпочтительно после введения лекарственного средства рост опухоли ингибируется в промежутке от приблизительно 20 до приблизительно 100%. Предпочтительно после введения лекарственного средства рост опухоли в значительной степени ингибирован. Предпочтительно композицию вводят два раза в сутки. Предпочтительно композицию вводят один раз в сутки. Предпочтительно MEK ингибитор не интерферирует с совместным введением другого средства,подавляющего опухоль. Предпочтительно композиция находится в форме таблетки, капсулы, желатиновой капсулы, каплеты, пеллеты или гранулы. Предпочтительно композиция находится в дозированной форме в виде капсулы или таблетки, имеющей общий вес от приблизительно 50 до приблизительно 1000 мг. Предпочтительно композиция находится в форме капсулы или таблетки, имеющей общий вес, выбранный из группы, включающей 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 и 500 мг. Предпочтительно композиция находится в форме капсулы или таблетки, имеющей общий вес от приблизительно 240 мг. Предпочтительно композиция дополнительно содержит по меньшей мере один наполнитель, выбранный из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, сжимаемый сахар, ксилит, сорбит, маннит, желатинированный крахмал,мальтодекстрин, фосфат кальция, карбонат кальция, крахмал и силикат кальция. Предпочтительно композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно средство, вызывающее дезинтеграцию, выбранное из группы, включающей кроскармеллозу натрия, крахмалгликолят натрия, кросповидон, метилцеллюлозу, альгиновую кислоту, альгинат натрия, производные крахмала, бетонит и вигум. Предпочтительно композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из группы, включающей стеарат магния, стеараты металлов, тальк, стеарилфумарат натрия и стеариновую кислоту. Предпочтительно композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно смачивающее средство или поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей лаурилсульфат натрия,глицерин, сорбитанолеаты, сорбитанстеараты, полиоксиэтиленированный сорбитанлаурат, пальмитат,стеарат, олеат или гексаолат, полиоксиэтиленовый стеариловый спирт и сорбитанмонолаурат. Композиции могут быть использованы в форме капсулы или таблетки, и капсула или таблетка высвобождает по меньшей мере 60% лекарственного средства в течение 30 мин, используя Фармакопею US(USP) Аппарат II при 50 об/мин с 1% лаурилсульфатом натрия в воде в качестве среды растворения. Предпочтительно композиция находится в форме капсулы или таблетки и капсула или таблетка высвобождает около 60-100% лекарственного средства в течение 30 мин, используя Фармакопею US (USP) Аппарат II при 50 об/мин с 1% лаурилсульфатом натрия в воде в качестве среды растворения. Предпочтительно композиция находится в форме капсулы или таблетки и капсула или таблетка высвобождает около 60-90% лекарственного средства в течение 30 мин, используя Фармакопею US (USP) Аппарат II при 50 об/мин с 1% лаурилсульфатом натрия в воде в качестве среды растворения. Предпочтительно композиция находится в форме капсулы или таблетки и капсула или таблетка высвобождает около 6080% лекарственного средства в течение 30 мин, используя Фармакопею US (USP) Аппарат II при 50 об/мин с 1% лаурилсульфатом натрия в воде в качестве среды растворения. Партия капсул или таблеток, каждая содержит от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг соединения, как описано в данном изобретении, имеет приемочное число согласно USP относительно однородности состава меньше чем приблизительно 15. Ингибирование MEK фермента Предложенная полиморфная форма может быть использована для ингибирования MEK фермента. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 1%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 2%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 3%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 4%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 5%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 10%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 20%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 25%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 30%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 40%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 50%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 60%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 70%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 75%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 80%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 90%. Предпочтительно фермент, по существу, полностью ингибирован. Предпочтительно MEK фермент представляет собойMEK киназу. Предпочтительно MEK фермент представляет собой MEK1. Предпочтительно MEK фермент представляет собой MEK2. Предпочтительно контактирование происходит в клетке. Предпочтительно клетка представляет собой клетку млекопитающего. Предпочтительно клетка млекопитающего представляет собой клетку человека. Нарушение, опосредованное MEK Предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения нарушения, опосредованного MEK, у особи, страдающей от указанного нарушения, путем введения указанному индивидууму эффективного количества композиции, которая содержит активное соединение. Предпочтительно композицию вводят перорально, интрадуоденально, парентерально (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или путем инфузии), местно или ректально. Предпочтительно фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для перорального введения. Предпочтительно фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, капсулы, пилюли, порошка, препаратов с замедленным высвобождением, раствора, суспензии, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория. Предпочтительно фармацевтическая композиция находится в дозированных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных доз. Предпочтительно фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтический носитель, эксципиент и/или адъювант. Предпочтительно количество активного соединения находится в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела/сутки. Предпочтительно количество активного соединения находится в интервале от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/сутки. Предпочтительно уровни дозирования ниже нижнего предела вышеуказанного интервала могут быть более чем достаточными. Предпочтительно уровни дозирования выше верхнего предела вышеуказанного интервала могут быть необходимыми. Предпочтительно активное соединение вводят в однократной дозе, один раз в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят в многократных дозах, больше одного раза в сутки. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления соединение формулы I вводят два раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят три раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят четыре раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят больше четырех раз в сутки. Предпочтительно индивидуум, страдающий от нарушения, опосредованного MEK, представляет собой млекопитающее. Предпочтительно индивидуум представляет собой человека. Предпочтительно композицию, содержащую активное соединение, вводят в комбинации с дополнительной терапией. Предпочтительно дополнительная терапия представляет собой лучевую терапию,химиотерапию, хирургию или любую их комбинацию. Предпочтительно композицию, которая содержит активное соединение, вводят в комбинации по меньшей мере с еще одним терапевтическим средством. Предпочтительно терапевтическое средство выбирают из группы, включающей цитотоксические средства, вещества против ангиогенеза и противоопухолевые средства. Предпочтительно противоопухолевое средство выбирают из группы, включающей алкилирующие средства, антиметаболиты, эпидофиллотоксины; противоопухолевые ферменты, ингибиторы топоизомеразы, прокарбазины, митоксантроны, координационные комплексы платины, модификаторы биологического отклика и ингибиторы роста, гормональные/антигормональные терапевтические средства и гематопоэтические факторы роста. Предпочтительно терапевтическое средство выбирают из таксола, ботрезомиба или обоих средств. Предпочтительно нарушение, опосредованное MEK, выбирают из группы, включающей воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, удар, ишемию, нарушение сердечной деятельности, неврологические нарушения, фиброгенетические нарушения, пролиферативные нарушения,гиперпролиферативные нарушения, незлокачественные гиперпролиферативные нарушения, опухоли,лейкозы, новообразования, злокачественные новообразования, карциномы, метаболические заболевания,злокачественное заболевание, сосудистый рестеноз, псориаз, атеросклероз, ревматоидный артрит, остеоартрит, сердечную недостаточность, хроническую боль, невропатическую боль, сухость глаз, закрытоугольную глаукому и открытоугольную глаукому. Предпочтительно нарушение, опосредованное MEK,представляет собой воспалительное заболевание. Предпочтительно нарушение, опосредованное MEK,- 10020624 представляет собой гиперпролиферативное заболевание. Предпочтительно нарушение, опосредованноеMEK, выбирают из группы, включающей опухоли, лейкозы, новообразования, злокачественные новообразования, карциномы и злокачественное заболевание. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак желудка, рак почки, рак ободочной и прямой кишки или лейкоз. Предпочтительно фиброгенетическое нарушение представляет собой склеродермию, полимиозит, системную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидные образования, интерстициальный нефрит или фиброз легких. Обеспечиваемые эффекты Предложенная полиморфная форма может обеспечить достижение эффекта у пациента, где эффект выбирают из группы, включающей ингибирование различных злокачественных новообразований, иммунологических заболеваний и воспалительных заболеваний. Предпочтительно эффект представляет собой ингибирование различных злокачественных новообразований. Предпочтительно эффект представляет собой ингибирование иммунологических заболеваний. Предпочтительно эффект представляет собой ингибирование воспалительных заболеваний. Предпочтительно композицию активного соединения вводят в комбинации с дополнительной терапией. Предпочтительно дополнительная терапия представляет собой лучевую терапию, химиотерапию,хирургию или любую их комбинацию. Предпочтительно композицию активного соединения вводят в комбинации по меньшей мере еще с одним терапевтическим средством. Предпочтительно композицию вводят перорально, интрадуоденально, парентерально (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или путем инфузии), местно или ректально. Предпочтительно количество активного соединения находится в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела/сутки. Предпочтительно количество активного соединения находится в интервале от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/сутки. Предпочтительно уровни дозирования ниже нижнего предела вышеуказанного интервала могут быть более чем достаточными. Предпочтительно уровни дозирования выше верхнего предела вышеуказанного интервала могут быть необходимыми. Предпочтительно активное соединение вводят в однократной дозе, один раз в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят в многократных дозах, больше одного раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят два раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят три раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят четыре раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят больше четырех раз в сутки. Предпочтительно индивидуум, страдающий от злокачественного новообразования, представляет собой млекопитающее. Предпочтительно индивидуум представляет собой человека. Предложенная полиморфная форма может быть использована для разрушения, ингибирования роста или уничтожения раковой клетки путем контактирования указанной клетки с таким количеством композиции, которое эффективно для разрушения, ингибирования роста или уничтожения указанной раковой клетки. Предпочтительно раковые клетки включают клетки головного мозга, молочной железы, легкого,яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, почки или ободочной и прямой кишки. Предпочтительно композицию вводят по меньшей мере с еще одним терапевтическим средством. Предпочтительно терапевтическое средство представляет собой таксол, ботрезомиб или оба средства. Предпочтительно терапевтическое средство выбирают из группы, включающей цитотоксические средства, вещества против ангиогенеза и противоопухолевые средства. Предпочтительно противоопухолевые средства выбирают из группы, включающей алкилирующие средства, антиметаболиты, эпидофиллотоксины; противоопухолевые ферменты, ингибиторы топоизомеразы, прокарбазины, митоксантроны, координационные комплексы платины, модификаторы биологического отклика и ингибиторы роста, гормональные/антигормональные терапевтические средства и гематопоэтические факторы роста. Предпочтительно раковые клетки разрушаются. Предпочтительно разрушается 1% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 2% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 3% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 4% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 5% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 10% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 20% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 25% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 30% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 40% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 50% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 60% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 70% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 75% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 80% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 90% раковых клеток. Предпочтительно разрушается 100% раковых клеток. Предпочтитель- 11020624 но разрушаются, по существу, все раковые клетки. Предпочтительно вышеуказанное разрушение происходит в течение одного дня, пяти дней, десяти дней, одного месяца, двух месяцев, шести месяцев или одного года. Предпочтительно раковые клетки уничтожаются. Предпочтительно уничтожается 1% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 2% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 3% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 4% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 5% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 10% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 20% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 25% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 30% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 40% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 50% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 60% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 70% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 75% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 80% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 90% раковых клеток. Предпочтительно уничтожается 100% раковых клеток. Предпочтительно уничтожаются, по существу, все раковые клетки. Предпочтительно вышеуказанное уничтожение злокачественных клеток происходит в течение одного дня, пяти дней, десяти дней, одного месяца, двух месяцев, шести месяцев или одного года. Предпочтительно ингибируется рост раковых клеток. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 1%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 2%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 3%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 4%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 5%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 10%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 20%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 25%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 30%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 40%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 50%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 60%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 70%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 75%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 80%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 90%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 100%. Предпочтительно вышеуказанное ингибирование происходит в течение одного дня, пяти дней, десяти дней, одного месяца, двух месяцев, шести месяцев или одного года. Предложенная полиморфная форма может быть использована для уменьшения размера опухоли,ингибирования увеличения размера опухоли, уменьшения пролиферации опухоли или предотвращения пролиферации опухоли у индивидуума путем введения указанному индивидууму эффективного количества композиции, которая содержит активное соединение. Предпочтительно размер опухоли уменьшается. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 1%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 2%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 3%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 4%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 5%. Предпочтительноразмер опухоли уменьшается по меньшей мере на 10%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 20%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 25%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 30%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 40%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 50%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 60%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 70%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 75%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 80%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 85%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 90%. Предпочтительно размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 95%. Предпочтительно опухоль ликвидируется. Предпочтительно размер опухоли не увеличивается. Предпочтительно вышеуказанные влияния на размер опухоли происходят в течение одного дня, пяти дней, десяти дней, одного месяца, двух месяцев, шести месяцев или одного года. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 1%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 2%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 3%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 4%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 5%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 10%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 20%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 25%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 30%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 40%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 50%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 60%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 70%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 75%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 75%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 80%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 90%. Предпочтительно пролиферация опухоли уменьшается по меньшей мере на 95%. Предпочтительно пролиферация опухоли предотвращается. Предпочтительно вышеуказанные влияния на пролиферацию клеток происходят в течение одного дня, пяти дней, десяти дней, одного месяца, двух месяцев, шести месяцев или одного года. Предпочтительно композицию вводят в комбинации с дополнительной терапией. Предпочтительно дополнительная терапия представляет собой лучевую терапию, химиотерапию, хирургию или любую их комбинацию. Предпочтительно композицию вводят в комбинации по меньшей мере с еще одним терапевтическим средством. Предпочтительно терапевтическое средство выбирают из группы, включающей цитотоксические средства, вещества против ангиогенеза и противоопухолевые средства. Предпочтительно противоопухолевое средство выбирают из группы, включающей алкилирующие средства, антиметаболиты, эпидофиллотоксины; противоопухолевые ферменты, ингибиторы топоизомеразы, прокарбазины,митоксантроны, координационные комплексы платины, модификаторы биологического отклика и ингибиторы роста, гормональные/антигормональные терапевтические средства и гематопоэтические факторы роста. Предпочтительно терапевтическое средство выбирают из таксола, ботрезомиба или обоих средств. Предпочтительно композицию вводят перорально, интрадуоденально, парентерально (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или путем инфузии), местно или ректально. Предпочтительно количество активного соединения находится в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела/сутки. Предпочтительно количество активного соединения находится в интервале от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/сутки. Предпочтительно уровни дозирования ниже нижнего предела вышеуказанного интервала могут быть более чем достаточными. Предпочтительно уровни дозирования выше верхнего предела вышеуказанного интервала могут быть необходимыми. Предпочтительно активное соединение вводят в однократной дозе, один раз в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят в многократных дозах, больше одного раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят два раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят три раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят четыре раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят больше четырех раз в сутки. Предпочтительно индивидуум, страдающий от злокачественного новообразования, представляет собой млекопитающее. Предпочтительно индивидуум представляет собой человека. Пролиферативные заболевания Предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения или профилактики пролиферативного заболевания у индивидуума путем введения указанному индивидууму эффективного количества композиции, которая содержит активное соединение. Предпочтительно пролиферативное заболевание представляет собой злокачественное новообразование, псориаз, рестеноз, аутоиммунное заболевание или атеросклероз. Предпочтительно пролиферативное заболевание представляет собой гиперпролиферативное заболевание. Предпочтительно пролиферативное заболевание выбирают из группы, включающей опухоли, лейкозы, новообразования, злокачественные новообразования, карциномы и злокачественное заболевание. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак почки, рак ободочной и прямой кишки, рак желудка, рак головы и шеи или лейкоз. Предпочтительно фиброгенетическое нарушение представляет собой склеродермию, полимиозит, системную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидные образования, интерстициальный нефрит или фиброз легких, предпочтительно рак желудка, рак головного мозга, рак молочной железы,рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак печени, рак предстательной железы, рак почки, рак ободочной и прямой кишки или лейкоз. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга или рак коры надпочечников. В дальнейших или дополнительных вариантах осуществления злокачественное новообразование представляет собой рак молочной железы. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак яичника. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак поджелудочной железы. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак предстательной железы. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак почки. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак ободочной и прямой кишки. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой миелолейкоз. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой глиобластому. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой фолликулярную лимфому. Предпочтительно злокачественное но- 13020624 вообразование представляет собой острый лейкоз предшественников B-клеток. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой B-клеточный хронический лимфолейкоз. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой мезотелиому. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой мелкоклеточный рак легких. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак желудка. Предпочтительно композицию вводят в комбинации с дополнительной терапией. Предпочтительно дополнительная терапия представляет собой лучевую терапию, химиотерапию, хирургию или любую их комбинацию. Предпочтительно композицию вводят в комбинации по меньшей мере еще с одним терапевтическим средством. Предпочтительно терапевтическое средство выбирают из группы, включающей цитотоксические средства, вещества против ангиогенеза и противоопухолевые средства. Предпочтительно противоопухолевое средство выбирают из группы, включающей алкилирующие средства, антиметаболиты, эпидофиллотоксины; противоопухолевые ферменты, ингибиторы топоизомеразы, прокарбазины,митоксантроны, координационные комплексы платины, модификаторы биологического отклика и ингибиторы роста, гормональные/антигормональные терапевтические средства и гематопоэтические факторы роста. Предпочтительно терапевтическое средство выбирают из таксола, ботрезомиба или обоих средств. Предпочтительно композицию вводят перорально, интрадуоденально, парентерально (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или путем инфузии), местно или ректально. Предпочтительно количество активного соединения находится в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела/сутки. Предпочтительно количество активного соединения находится в интервале от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/сутки. Предпочтительно уровни дозирования ниже нижнего предела вышеуказанного интервала могут быть более чем достаточными. Предпочтительно уровни дозирования выше верхнего предела вышеуказанного интервала могут быть необходимыми. Предпочтительно активное соединение вводят в однократной дозе, один раз в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят в многократных дозах, больше одного раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят два раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят три раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят четыре раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят больше четырех раз в сутки. Предпочтительно индивидуум, страдающий от пролиферативного заболевания, представляет собой млекопитающее. Предпочтительно индивидуум представляет собой человека. Воспалительные заболевания Предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения или профилактики воспалительного заболевания у индивидуума путем введения указанному индивидууму эффективного количества композиции, которая содержит активное соединение. Предпочтительно воспалительное заболевание выбирают из группы, включающей хронические воспалительные заболевания, ревматоидный артрит,ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, острый ревматоидный артрит, энтеропатический артрит, невропатический артрит, псориатический артрит, гнойный артрит, атеросклероз, системную красную волчанку, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, неспецифический язвенный колит, рефлюксный эзофагит, болезнь Крона, гастрит, астму, аллергии, респираторный дистресс-синдром, панкреатит, хроническое обструктивное заболевание легких, фиброз легких, псориаз, экзему или склеродермию. Предпочтительно композицию вводят в комбинации с дополнительной терапией. Предпочтительно композицию вводят в комбинации по меньшей мере еще с одним терапевтическим средством. Предпочтительно композицию вводят перорально, интрадуоденально, парентерально (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или путем инфузии), местно или ректально. Предпочтительно количество активного соединения находится в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела/сутки. Предпочтительно количество активного соединения находится в интервале от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/сутки. Предпочтительно уровни дозирования ниже нижнего предела вышеуказанного интервала могут быть более чем достаточными. Предпочтительно уровни дозирования выше верхнего предела вышеуказанного интервала могут быть необходимыми. Предпочтительно активное соединение вводят в однократной дозе, один раз в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят в многократных дозах, больше одного раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят два раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят три раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят четыре раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят больше четырех раз в сутки. Предпочтительно индивидуум, страдающий от воспалительного заболевания, представляет собой млекопитающее. Предпочтительно индивидуум представляет собой человека. Злокачественное новообразование Предложенная полиморфная форма может быть использована для лечения или профилактики злокачественного новообразования у индивидуума путем введения указанному индивидууму эффективного количества композиции, которая содержит активное соединение. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга, рак молочной железы, рак желудка, рак легких,рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак почки, рак ободочной и прямой кишки или лейкоз. Предпочтительно фиброгенетическое нарушение представляет собой склеродермию, полимиозит, системную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидные образования,интерстициальный нефрит или фиброз легких. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак почки, рак желудка, рак ободочной и прямой кишки или лейкоз. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга или рак коры надпочечников. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак молочной железы. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак яичника. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак поджелудочной железы. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак предстательной железы. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак почки. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак ободочной и прямой кишки. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой миелолейкоз. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой глиобластому. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой фолликулярную лимфому. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой острый лейкоз предшественников B-клеток. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой B-клеточный хронический лимфолейкоз. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой мезотелиому. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой мелкоклеточный рак легких. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак желудка. Предпочтительно композицию вводят в комбинации с дополнительной терапией. Предпочтительно дополнительная терапия представляет собой лучевую терапию, химиотерапию, хирургию или любую их комбинацию. Предпочтительно композицию вводят в комбинации по меньшей мере еще с одним терапевтическим средством. Предпочтительно терапевтическое средство выбирают из группы, включающей цитотоксические средства, вещества против ангиогенеза и противоопухолевые средства. Предпочтительно противоопухолевое средство выбирают из группы, включающей алкилирующие средства, антиметаболиты, эпидофиллотоксины; противоопухолевые ферменты, ингибиторы топоизомеразы, прокарбазины,митоксантроны, координационные комплексы платины, модификаторы биологического отклика и ингибиторы роста, гормональные/антигормональные терапевтические средства и гематопоэтические факторы роста. Предпочтительно терапевтическое средство выбирают из таксола, ботрезомиба или обоих средств. Предпочтительно композицию вводят перорально, интрадуоденально, парентерально (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или путем инфузии), местно или ректально. Предпочтительно количество активного соединения находится в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела/сутки. Предпочтительно количество активного соединения находится в интервале от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. Предпочтительно количество активного соединения составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/сутки. Предпочтительно уровни дозирования ниже нижнего предела вышеуказанного интервала могут быть более чем достаточными. Предпочтительно уровни дозирования выше верхнего предела вышеуказанного интервала могут быть необходимыми. Предпочтительно активное соединение вводят в однократной дозе, один раз в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят в многократных дозах, больше одного раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят два раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят три раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят четыре раза в сутки. Предпочтительно активное соединение вводят больше четырех раз в сутки. Предпочтительно индивидуум, страдающий от злокачественного новообразования, представляет собой млекопитающее. Предпочтительно индивидуум представляет собой человека. Включение путем ссылки Все публикации и патентные заявки, указанные в настоящем патенте, включены в настоящее изобретение путем ссылки таким же образом, если бы каждая отдельно указанная публикация или патентная заявка была специфически и индивидуально включена путем ссылки. Краткое описание фигур Характерные особенности изобретения изложены более подробно в пунктах приложенной формулы изобретения. Лучшее понимание особенностей и преимуществ настоящего изобретения обеспечивается посредством ссылки на последующее подробное описание, в котором изложены иллюстративные варианты осуществления изобретения, в которых используются принципы изобретения, и их сопровождающие фигуры. На фиг. 1 показаны графики среднего объема опухоли в промежутке времени (дни) у мышей с имплантированными клетками A375 меланомы, Colo205 опухоли ободочной кишки, А 431 эпидермоидной опухоли или НТ-29 опухоли ободочной кишки. Мышам вводили дозы лекарственного средства перорально (25, 50 или 100 мг/кг), один раз в сутки, в течение 14 дней. На фиг. 2 показан диаграмма % ингибирования роста опухоли (%TGI) у мышей с ксенотрансплантатами А 375, которым вводили дозы лекарственного средства 50 мг/кг QD, 25 мг/кг BID, 50 мг/кг QD и 12,5 мг/кг BID. На фиг. 3 показан график концентрации в плазме (log нМ) относительно pERK % ингибирования у самок мышей nu/nu с имплантированными опухолевыми клетками Colo205. Мышам вводили однократную дозу 2,5, 5, 10 или 25 мг/кг. На фиг. 4 показан график концентрации в плазме (нг/мл) в промежутке времени (часы) у людей после введения однократной дозы 2 мг (капсулы 21 мг), 4 мг (капсулы 41 мг) или 6 мг (капсулы 61 мг). На фиг. 5 представлен график порошковой рентгенограммы (PXRD) N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида форма A,полученный с помощью дифрактометра Inel XRG-3000. На графике представлена интенсивность пиков,как определено на основе числа импульсов в секунду относительно угла дифракции 2 в градусах. На фиг. 6 представлен график термограммы модулированной дифференциальной сканирующей калориметрииN-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3 дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида форма A, полученный с помощью дифференциального сканирующего калориметра TA Instruments Q1000. На графике представлен нормализованный тепловой поток в единицах Ватт/грамм (Вт/г) относительно измеренной температуры образца в C. На фиг. 7 представлены графики картины PXRD N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6 метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида форма A (вверху) и N-(S)-(3,4 дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1 сульфонамида аморфный (внизу), полученные с помощью дифрактометра Inel XRG-3000. На графике представлена интенсивность пиков, как определено на основе числа импульсов в секунду относительно угла дифракции 2 в градусах. На фиг. 8 представлена изотерма сорбции/десорбции динамического испарения (DVS) N-(S)-(3,4 дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1 сульфонамида форма A, полученная с помощью анализатора испарительной сорбции VTI SGA-100. На фиг. 9 показана термограмма термогравиметрии (TG) N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида форма (A),полученная с помощью термогравиметрического анализатора ТА Instrument 2950. На фиг. 10(А) и 10(B) показана остановка роста делящихся A375 клеток в Log фазе, подвергаемых воздействию повышенных концентрацийN-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6 метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида. Клетки анализировали относительно содержания АТР. Определяли 100% остановку роста, используя 1 мкМ N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2 фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида. На фиг. 11 представлено 48-часовое AK исследование в A375 клетках. Делящиеся A375 клетки вLog фазе подвергали воздействию N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида и PD-325901 в течение 48 ч и анализировали относительно высвобождения AK. На фиг. 12(А)-12(С) показано ингибирование роста с помощью N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида (А) клеток колоректальной карциномы человека Colo205 (GI50=11 нМ); (В) А 375 клеток (GI50=22 нМ) и (С) ингибирование MDA-MB231 клеток, которые не проявляют индуцированную N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамидом остановку роста в 2-мерных исследованиях зависимых от заякоривания. На фиг. 13(А) показано ингибирование роста клеток колоректальной карциномы человека Colo205,со значениями GI50 при концентрации 6 и 11 нМ соответственно. На фиг. 13(В) показано ингибирование роста A375 клеток со значениями GI50 при концентрации 5 и 22 нМ. На фиг. 14(А) и 14(В) показано влияние N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6 метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида на осуществление клеточного цикла, свидетельствующее о том, что воздействие на A375 клетки N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида вызывает остановку в G1 фазе клеточного цикла, на что указывает истощение клеток как в G2 фазе, так и S фазе. На фиг. 15(А) и 15(В) показано влияние N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6 метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида на клеточную линию AGS рака желудка (аденокарцинома желудка) через 3 дня (фиг. 15(А и 6 дней (фиг. 15 В). На оси Y представлено количество клеток относительно наполнителя, а на оси X в мкМ концентрация N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2 фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида. На фиг. 16 показано среднее значение веса печени у мышей, несущих опухоль, после лечения с помощьюN-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид (2 мг/кг, один раз в сутки, перорально; 10 мг/кг, один раз в сутки, перорально и 50 мг/кг, один раз в сутки, перорально). На фиг. 17 показан вес опухоли печени у мышей, несущих опухоль, после лечения с помощью N(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1 сульфонамида (2 мг/кг, один раз в сутки, перорально; 10 мг/кг, один раз в сутки, перорально и 50 мг/кг,один раз в сутки, перорально). На фиг. 18 показан средний вес опухоли после лечения с помощью N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида (2; 10 и 50 мг/кг). На фиг. 19 показано ингибирование пролиферации клеток Hs746t графически для количества клеток(относительно наполнителя) в зависимости от концентрации N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида. На фиг. 20(А) представлен график сравнения соответствующих уровней апоптоза при повышенных концентрациях(NSCLC). На фиг. 20(В) представлен график, демонстрирующий соответствующие уровни апоптоза при повышенных концентрациях N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3 дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида в день 5 лечения клеток Н 358 немелкоклеточного рака легких (NSCLC) cels. На фиг. 20(С) представлен график, демонстрирующий соответствующие уровни апоптоза при повышенных концентрацияхN-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6 метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида в день 6 лечения клеток А 549 немелкоклеточного рака легких (NSCLC). На фиг. 20(D) представлен график, демонстрирующий соответствующие уровни апоптоза при повышенных концентрациях N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида в день 5 лечения клеток Н 727 немелкоклеточного рака легких (NSCLC). На фиг. 20(Е) представлен график, демонстрирующий соответствующие уровни апоптоза при повышенных концентрациях N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2 фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида в день 5 лечения клеток ободочной кишки НТ 29. На фиг. 20(F) представлен график, демонстрирующий соответствующие уровни апоптоза при повышенных концентрациях N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида в день 6 лечения клеток ободочной кишки НСТ 116. На фиг. 20(G) представлен график, демонстрирующий соответствующие уровни апоптоза при повышенных концентрациях N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида в день 5 лечения клеток гепатомы ободочной кишки HUH7. На фиг. 20(Н) представлен график, демонстрирующий соответствующие уровни апоптоза при повышенных концентрациях N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида в день 5 лечения клеток саркомы U2-OS. На фиг. 20(I) представлен график, демонстрирующий соответствующие уровни апоптоза при повышенных концентрациях N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6 метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида в день 5 лечения клеток глиомыD37. На фиг. 21 показана селективность соединения А к MEK1 и MEK2 относительно панели из 205 ферментов при 10 мкМ. Клеточными линиями являлись Colo205, A375, А 431 и НТ-29. На фиг. 22 представлен график, демонстрирующий увеличение объема лапы в каждой из леченных групп и уменьшение отека относительно контроля с наполнителем, после введения крысам доз 6, 20, 60 и 200 мг/кг N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида на модели отека лапы, индуцированного каррагенаном, у крыс. На фиг. 23(А) показано ингибирование припухлости на модели артрита, индуцированного адъювантом, в острой фазе у крыс, леченных с помощью 2, 6 и 20 мг/кг N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида. На фиг. 23(В) показано ингибирование припухлости на модели артрита, индуцированного адъювантом, в замедленной фазе у крыс, леченных с помощью 2, 6 и 20 мг/кг N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида. На фиг. 24 показаны средние значения оценки артрита для артрита, индуцированного антителом к коллагену (CAIA), у мышей, леченных с помощью 1, 3 и 10 мг/кг QD N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида. Подробное описание изобретения Заголовки разделов, используемые в данном изобретении, представлены только для организаторских целей и не должны истолковываться как ограничивающие описанный объем изобретения. Все документы или части документов, процитированные в патенте, включая, без ограничений, патенты, патентные заявки, статьи, книги, пособия и учебники, таким образом, полностью включены путем ссылки для любых целей. Определенная химическая терминология Если специально не указано иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют такие же значения, что и обычно понимаются специалистом в области техники, к которой относится заявленный объект изобретения. Все патенты, патентные заявки, опубликованные материалы, на которые ссылаются в настоящем изобретении, если специально не указано иначе, полностью включены путем ссылки. В том случае, если существует множество определений для терминов,используемых в данном изобретении, преимущество имеет значение, указанное в этом разделе. Если приведена ссылка на URL или другой такой идентификатор или адрес, то подразумевается, что такие идентификаторы могут изменяться и конкретная информация в интернете может добавляться и удаляться, но с помощью поиска можно найти эквивалентную информацию в интернете или другом подходящем справочном материале. Для этой цели ссылка свидетельствует о доступности и открытом распространении такой информации. Подразумевается, что вышеприведенное общее описание и последующее подробное описание является только иллюстративным и поясняющим и не ограничивает никакие заявленные объекты. В настоящем изобретении использование единственное число охватывает множественное число, если специально не указано иначе. Следует отметить, что, как используется в описании и пунктах приложенной формулы изобретения, формы единственного числа включают ссылки на форму множественного числа, если из контекста очевидно не следуют иное. Также следует отметить, что использование "или" обозначает"и/или", если специально не указано иначе. Кроме того, использование термина "включая", а также другие формы, такие как "включает", "включают" и "включены", не являются ограничивающими. Определения стандартных химических терминов можно найти в справочниках, включая Carey andSundberg "Advanced Organic Chemistry", 4-е изд., тома А (2000) и В (2001), Plenum Press, New York. Если специально не указано иначе, применяются общепринятые способы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ,ИК и спектроскопия в УФ и видимой области спектра и фармакология, которые известны для специалиста в данной области техники. Если не представлены специфические определения, то используемые для этого номенклатура, лабораторные методики и техники аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, как описано в данном изобретении, известны в данной области техники. Для химических синтезов, химических анализов, фармацевтических препаратов, приготовления лекарственных средств и доставки и лечения пациентов можно использовать стандартные методики. Взаимодействия и методики очистки можно осуществлять, например, используя наборы спецификаций производителя или как обычно осуществляется в данной области техники или как описано в данном изобретении. Нижеприведенные техники и процедуры обычно осуществляют согласно общепринятым способам, хорошо известным в данной области техники и как описано в различных общих и более специфических пособиях, которые цитируются и обсуждаются в настоящем изобретении. Для всего описания группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области для обеспечения стабильных частей и соединений. Определенная фармацевтическая терминология Термин "MEK ингибитор", как используется в данном изобретении, относится к соединению, которое проявляет IC50 по отношению к активности MEK не больше чем приблизительно 100 мкМ или не больше чем приблизительно 50 мкМ, как определяли в исследовании Mek1 киназы, в общем описано в данном изобретении. "IC50" представляет собой концентрацию ингибитора, которая уменьшает активность фермента (например, MEK) наполовину от максимального уровня. Было обнаружено, что соединения, раскрытые в данном изобретении, проявляют ингибирующее действие на активность MEK. Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно проявляют IC50 по отношению к MEK не больше чем приблизительно 10 мкМ, более предпочтительно не больше чем приблизительно 5 мкМ, еще более предпочтительно не больше чем приблизительно 1 мкМ и наиболее предпочтительно не больше чем приблизительно 200 нМ, как определено в исследовании Mek1, описанном в данном изобретении. Термин "субъект", "пациент" или "индивидуум", как используется в данном изобретении, относится к индивидуумам, страдающим от нарушения и т.д., и охватывает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограниваясь только ими, любой представитель из класса млекопитающих: человек, приматы, отличающиеся от человека, такие как шимпанзе, и другие человекообразные обезьяны и виды обезьян; сельскохозяйственные животные, такие как крупный рогатый скот,лошади, овцы, козы, свиньи; домашние животные, такие как кролики, собаки и коты; лабораторные животные, включая грызунов, такие как крысы, мыши и морские свинки и др. Примерами немлекопитающих являются, но не ограничиваясь только ими, птицы, рыбы и др. В одном варианте осуществления способов и композиций, обеспеченных в настоящем изобретении, млекопитающим является человек. Термины "лечить", "обработка" или "лечение" и другие грамматические эквиваленты, как используется в настоящем изобретении, включают облегчение, ослабление или улучшение симптомов заболевания или состояния, предотвращения дополнительных симптомов, улучшения или предотвращения метаболических причин, лежащих в основе симптомов, ингибирования заболевания или состояния, например,остановки развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, вызывания регрессии заболевания или состояния, облегчение состояния, вызываемого заболеванием или состоянием,или остановки симптомов заболевания или состояния, и также охватывают профилактику. Термины дополнительно включают обеспечение терапевтического преимущества и/или профилактического преимущества. Под терапевтическим преимуществом понимают ликвидацию или ослабление основного нарушения, подвергаемого лечению. Также, терапевтическое преимущество обеспечивается посредством ликвидации или облегчения одного или более физиологических симптомов, связанных с основным нарушением, таким образом, что у пациента наблюдается улучшение, несмотря на то, что пациент все еще может страдать от основного заболевания. Для профилактического преимущества композиции можно вводить пациенту при риске развития конкретного заболевания или пациенту, у которого проявляется один или более физиологических симптомов заболевания, несмотря на то, что само заболевание может быть еще и не диагностировано. Термины "эффективное количество", "терапевтически эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество", как используется в настоящем изобретении, относится к количеству по меньшей мере одного вводимого средства или соединения, которое достаточно для лечения или предотвращения конкретного заболевания или состояния. Результатом может быть уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любого другого изменения биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтических применений представляет собой количество композиции, содержащей соединение, как описано в данном изобретении, необходимое для обеспечения клинически достоверного уменьшения заболевания. Подходящее "эффективное" количество в любом конкретном случае может быть определено с помощью таких методик, как исследование с увеличением дозы. Термины "по существу, не содержит воды" и "по существу, не содержит растворителя", как используется в настоящем изобретении, относится к кристаллическим полиморфным формам, содержащим менее 0,01, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1 или 2 вес.% воды или растворителя соответственно. Термин "по существу, такая же, как и", как используется в настоящем изобретении, относится к порошковой рентгенограмме или картине дифференциальной сканирующей калориметрии, которая может не быть идентичной представленным в данном изобретении, но которая подпадает в пределах погрешности эксперимента, которое принимается во внимание специалистом в данной области техники. Термины "применять", "вводить", "введение" и др., как используется в настоящем изобретении, относится к способам, которые могут использоваться для предоставления возможности доставки соединений или композиций в желательный участок биологического действия. Эти способы включают, но не ограничиваясь только ими, включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, перитонеальную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное и ректальное введение. Для специалиста в данной области техники известны методики введения, которые могут использоваться для соединений и способов, описанных в данном изобретении, например, как обсуждается в Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics,текущее издание; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (текущее издание), Mack PublishingCo., Easton, Pa. В предпочтительных вариантах осуществления соединения и композиции, описанные в данном изобретении, вводятся перорально. Термин "приемлемый", как используется в настоящем изобретении, применительно к препарату,композиции или компоненту обозначает отсутствие долгосрочного временного воздействия на общее состояние здоровья пациента, подвергаемого лечению. Термин "фармацевтически приемлемый", как используется в настоящем изобретении, относится к веществу, такому как носитель или разбавитель, которое не отменяет биологическую активность или свойства соединений, как описано в данном изобретении, и является относительно нетоксичным, т.е. вещество можно вводить индивидууму, не вызывая при этом нежелательных побочных действий или нежелательных взаимодействий с любым из компонентов композиции, в которой оно содержится. Термин "фармацевтическая композиция", как используется в настоящем изобретении, относится к биологически активному соединению, необязательно смешанному по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым химическим компонентом, таким как, но не ограниваясь только ими, носители,стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства, загустители и/или эксципиенты. Термин "носитель", как используется в настоящем изобретении, относится к относительно нетоксичным химическим соединениям или средствам, которые облегчают включение соединения в клетки или ткани. Термин "агонист", как используется в настоящем изобретении, относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, активатор фермента или модулятор гормона, который усиливает активностью другой молекулы или активность рецепторного сайта. Термин "антагонист", как используется в настоящем изобретении, относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, ингибитор фермента или модулятор гормона, который снижает или предотвращает действие другой молекулы или активность рецепторного сайта. Термин "модулировать", как используется в настоящем изобретении, относится к взаимодействию с мишенью либо непосредственно, либо косвенно для того, чтобы изменить активность мишени, включая,только в качестве примера, усиление активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или увеличение активности мишени. Термин "модулятор", как используется в настоящем изобретении, относится к молекуле, которая взаимодействует с мишенью либо непосредственно, либо косвенно. Взаимодействия включают, но не ограничиваясь только ими, взаимодействия агониста и антагониста. Термины "усиливать" или "усиление", как используется в настоящем изобретении, обозначает повышение или пролонгирование эффективности или продолжительности желательного действия. Следовательно, что касается влияния терапевтических средств, термин "усиление" относится к способности повышать или пролонгировать или эффективность, или продолжительность действия других терапевтических средств на систему. "Усиливающее эффективное количество", как используется в настоящем изобретении, относится к количеству, достаточному для усиления действия другого терапевтического средства в желательной системе. Термины "фармацевтическая комбинация", "введение дополнительного лечения", "введение дополнительного терапевтического средства" и подобное, как используется в настоящем изобретении, относится к фармацевтическому лечению, возникающему в результате смешивания или комбинирования нескольких активных компонентов и включает как зафиксированные, так и незафиксированные комбинации активных компонентов. Термин "фиксированная комбинация" обозначает, что по меньшей мере одно из соединений, описанных в данном изобретении, и по меньшей мере одно совместно вводимое средство, оба одновременно вводят пациенту в форме единого целого или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" обозначает, что по меньшей мере одно из соединений, описанных в данном изобретении, и по меньшей мере одно совместно вводимое средство, вводят пациенту в виде самостоятельных единиц одновременно, совместно или отдельно с переменными интервальными временными границами, где такое введение обеспечивает эффективные уровни двух или более соединений в организме пациента. Это также применимо к коктейльным терапиям, например введению трех или больше активных компонентов. Термины "совместное введение", "введение в комбинации с" и их грамматические эквиваленты или т.д., как используется в настоящем изобретении, охватывают введение выбранных терапевтических средств одному пациенту и охватывают схемы лечения, согласно которым средства вводят одинаковыми или различными путями введения или одновременно, или в различные промежутки времени. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном изобретении, будут совместно вводиться с другими средствами. Этот термин охватывает введение двух или более средств животному таким образом, что оба средства и/или их метаболиты присутствуют в животном одновременно. Они включают одновременное введение в отдельных композициях, введение в различные промежутки времени в отдельных композициях и/или введение в композиции, в которой присутствуют оба средства. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления соединения согласно изобретению и другое(ие) средство(а) вводят в одной композиции. В некоторых вариантах осуществления соединения согласно изобретению и другое(ие) средство(а) смешаны в композиции. Полиморфы включают различные кристаллические упакованные группировки соединения идентичного элементного состава. Полиморфы могут иметь различные дифракционную рентгенограмму, инфракрасный спектр, точки плавления, плотность, твердость, форму кристалла, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как перекристаллизация растворителя, скорость кристаллизации и температура хранения, могут вызывать преобладание одной кристаллической формы. Кристаллическая полиморфная форма N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида Изобретение относится к кристаллической полиморфной форме A N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида которая имеет специфическую порошковую рентгенограмму. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма содержит по меньшей мере приблизительно 50% пиков, представленных на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма содержит по меньшей мере приблизительно 70% пиков, представленных на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма содержит по меньшей мере приблизительно 90% пиков, представленных на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма, по существу, такая же, что и порошковая рентгенограмма, представленная на фиг. 5. Изобретение также относится к кристаллической полиморфной форме A N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2 фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида, которая проявляет специфическую картину дифференциальной сканирующей калориметрии. В некоторых вариантах осуществления специфическая картина дифференциальной сканирующей калориметрии является, по существу, идентичной картине дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 6. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая полиморфная форма A имеет точку плавления, проявляющуюся, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, приблизительно при 143C. Изобретение также относится к полиморфной форме N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида,которую получают с помощью способа, включающего стадию кристаллизации аморфного N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2 фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида из растворителя. Полиморфная форма N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамид может быть получена с помощью способа, включающего стадию кристаллизации аморфного N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6 метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида из смеси гексана и этилацетата. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат эффективное количество кристаллической полиморфной формы A N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6 метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Другие аспекты изобретения относятся к фармацевтической композиции, которая содержит кристаллическую полиморфную форму A и по меньшей мере один наполнитель или носитель. Кристаллическая полиморфная форма A N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6 метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида пригодна для лечения или предотвращения злокачественного новообразования или воспалительного заболевания. Изобретение дополнительно относится к применению кристаллической полиморфной формы А для лечения или предотвращения злокачественного новообразования или воспалительного заболевания. Другие аспекты изобретения относятся к применению кристаллической полиморфной формы А для лечения или профилактики пролиферативного заболевания. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере приблизительно 50% соединения, которое проявляет порошковую рентгенограмму, содержащую по меньшей мере 50% пиков, идентифицированных на порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма содержит по меньшей мере 70% пиков, идентифицированных на порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма содержит по меньшей мере 90% пиков, идентифицированных на порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма, по существу, идентична порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере приблизительно 75% соединения, которое проявляет порошковую рентгенограмму, содержащую по меньшей мере 50% пиков, идентифицированных на порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма содержит по меньшей мере 70% пиков, иденти- 21020624 фицированных на порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма содержит по меньшей мере 90% пиков, идентифицированных на порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма, по существу, идентична порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере приблизительно 90% соединения, которое проявляет порошковую рентгенограмму, содержащую по меньшей мере 50% пиков, идентифицированных на порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма содержит по меньшей мере 70% пиков, идентифицированных на порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма содержит по меньшей мере 90% пиков, идентифицированных на порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма, по существу, идентична порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления, по существу, все соединения в композиции проявляют порошковую рентгенограмму, содержащую по меньшей мере 50% пиков, идентифицированных на порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма содержит по меньшей мере 70% пиков, идентифицированных на порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма содержит по меньшей мере 90% пиков, идентифицированных на порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгенограмма, по существу,идентична порошковой рентгенограмме, представленной на фиг. 5. В некоторых вариантах осуществления кристаллический полиморф, присутствующий в композиции, имеет точку плавления, проявляющуюся, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, приблизительно при 143C. В некоторых вариантах осуществления кристаллический полиморф, по существу, не содержит воды. В некоторых вариантах осуществления кристаллический полиморф, по существу, не содержит растворителя. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере приблизительно 50% соединения, которое проявляет картину дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, идентичную картине дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 6. В некоторых вариантах осуществления кристаллический полиморф имеет точку плавления, проявляющуюся, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, приблизительно при 143C. В некоторых вариантах осуществления кристаллический полиморф, по существу, не содержит воды. В некоторых вариантах осуществления кристаллический полиморф, по существу, не содержит растворителя. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере приблизительно 75% соединения, которое проявляет картину дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, идентичную картине дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 6. В некоторых вариантах осуществления кристаллический полиморф имеет точку плавления, проявляющуюся, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, приблизительно при 143C. В некоторых вариантах осуществления кристаллический полиморф, по существу, не содержит воды. В некоторых вариантах осуществления кристаллический полиморф, по существу, не содержит растворителя. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере приблизительно 90% соединения, которое проявляет картину дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, идентичную картине дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 6. В некоторых вариантах осуществления кристаллический полиморф имеет точку плавления, проявляющуюся, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, приблизительно при 143C. В некоторых вариантах осуществления кристаллический полиморф, по существу, не содержит воды. В некоторых вариантах осуществления кристаллический полиморф, по существу, не содержит растворителя. В некоторых вариантах осуществления, по существу, все соединения в композиции проявляют картину дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, идентичную картине дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на фиг. 6. В некоторых вариантах осуществления кристаллический полиморф имеет точку плавления, проявляющуюся, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, приблизительно при 143C. В некоторых вариантах осуществления кристаллический полиморф, по существу, не содержит воды. В некоторых вариантах осуществления кристаллический полиморф, по существу, не содержит растворителя. В некоторых вариантах осуществления полиморфную форму N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида получают с помощью способа, включающего стадию кристаллизации аморфного N-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида. Предпочти- 22020624 тельно стадия кристаллизации включает кристаллизацию из смеси этилацетата и гептана, например,смесь этилацетата и гептана содержит в количественном отношении от приблизительно 1-4 частей этилацетата до приблизительно 2-10 частей гептана или более специфически, в отношении от приблизительно 2 частей этилацетата до приблизительно 5 частей гептана. Предпочтительно соединение приготавливают в виде лекарственного средства для быстрого высвобождения соединения. Предпочтительно соединение приготавливают в виде лекарственного средства для замедленного высвобождения соединения. Предпочтительно соединение приготавливают в виде лекарственного средства для пролонгированного высвобождения соединения. В некоторых вариантах осуществления композиция представлена в дозированной форме в виде таблетки. Предпочтительно композиция представлена в дозированной форме в виде капсулы. Композиция может превращаться в дозированную форму в виде капсулы или таблетки, и можно использовать многие другие альтернативные композиции и способы приготовления. Ссылки: (1) Remington, The Science и Practice of Pharmacy, 20-е изд., 2000, (2) Pharmaceutical Dosage Forms Таблетки тома 1-3, 1989 и (3)Modern Pharmaceuticals 4-е изд., 2002. Можно использовать различные способы приготовления, включая сухое смешивание, влажную грануляцию, рулонное прессование, экструзию, сферонизацию, нанесение покрытия и распылительную сушку. Также возможны препараты в виде мягких гелей и способы их приготовления. В некоторых вариантах осуществления композиция включает наполнитель или разбавитель. Предпочтительно наполнитель или разбавитель выбирают из микрокристаллической целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, лактозы, маннита, сжимаемого сахара, фосфата кальция,сульфата кальция, карбоната кальция, силиката кальция и крахмала. Предпочтительно наполнитель или разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых вариантах осуществления композиция включает агент, вызывающий дезинтеграцию. Предпочтительно агент, вызывающий дезинтеграцию, выбирают из кроскармеллозы натрия, крахмалгликолята натрия, кросповидона, метилцеллюлозы, альгиновой кислоты, альгината натрия, производных крахмала, бетонита и вигума. Предпочтительно агент, вызывающий дезинтеграцию, представляет собой кроскармеллозу натрия. В некоторых вариантах осуществления композиция включает смазывающее вещество. Предпочтительно смазывающее вещество выбирают из стеарата магния, стеаратов металлов, талька, стеарилфумарата натрия и стеариновой кислоты. Предпочтительно смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. В некоторых вариантах осуществления композиция включает смачивающее средство или поверхностно-активное вещество. Предпочтительно смачивающее средство или поверхностно-активное вещество выбирают из лаурилсульфата натрия, глицерина, сорбитанолеатов, сорбитанстеаратов, полиоксиэтиленированного сорбитанлаурата, пальмитата, стеарата, олеата или гексаолата, полиоксиэтиленового стеарилового спирта и сорбитанмонолаурата. Предпочтительно смачивающее средство или поверхностноактивное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия. Также можно добавлять дополнительные эксципиенты, такие как вещества, способствующие скольжению, ароматизаторы и красители. Дополнительные активные эксципиенты можно найти в TheHandbook of Pharmaceutical Excipients, 5-е изд., 2005 и базе данных неактивных компонентов FDA (комиссии по контролю за лекарствами и питательными веществами). Также в данном изобретении описаны фармацевтические композиции, которые содержат эффективное количество кристаллической полиморфной формы A N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат эффективное количество кристаллической полиморфной формы А N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3 дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции предназначены для лечения нарушений. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции предназначены для лечения нарушений у млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции предназначены для лечения нарушений у человека. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции предназначены для лечения или профилактики воспалительных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции предназначены для лечения или профилактики пролиферативных заболеваний. Способы применения соединений и композиций Предлагаемая полиморфная форма может быть использована для обеспечения эффекта у пациента,который выбирают из группы, включающей ингибирование различных злокачественных новообразований, иммунологических заболеваний и воспалительных заболеваний. Предпочтительно соединение вводят в виде компонента композиции, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Предпочтительно эффект представляет собой ингибирование различных злокачественных новообразований. Предпочтительно эффект представляет собой ингибирование иммунологических заболеваний. Предпочтительно эффект представляет собой ингибирование воспалительных заболеваний. Любые композиции, описанные и заявленные в настоящем изобретении, могут использоваться в способах, раскрытых в этом разделе. Предпочтительно композицию вводят в комбинации с дополнительной терапией. Предпочтительно дополнительная терапия представляет собой лучевую терапию, химиотерапию или хирургию или любую их комбинацию. Предпочтительно композицию вводят в комбинации по меньшей мере еще с одним терапевтическим средством. Предпочтительно композицию вводят перорально, интрадуоденально, парентерально (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или путем инфузии), местно или ректально. Предпочтительно количество соединения находится в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела/сутки. Предпочтительно количество соединения находится в интервале от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/сутки. Предпочтительно количество соединения составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество соединения составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество соединения составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/сутки. Предпочтительно количество соединения составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. Предпочтительно количество соединения составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/сутки. Предпочтительно уровни дозирования ниже нижнего предела вышеуказанного интервала могут быть более чем достаточными. Предпочтительно уровни дозирования выше верхнего предела вышеуказанного интервала могут быть необходимыми. В некоторых вариантах осуществления композиций и способов, описанных в данном изобретении,обеспечиваются ингибиторы MEK протеинкиназы, дополнительно содержащие полиморф (А), который присутствует в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 мг. В других вариантах осуществления ингибитор MEK протеинкиназы содержит полиморф (А), который присутствует в количестве от приблизительно 0,2 до приблизительно 100 мг. В других вариантах осуществления ингибитор MEK протеинкиназы содержит полиморф (А), который присутствует в количестве от приблизительно 0,3 до приблизительно 90 мг. В других вариантах осуществления ингибитор MEK протеинкиназы содержит полиморф (А), который присутствует в количестве от приблизительно 0,4 до приблизительно 80 мг. В других вариантах осуществления ингибитор MEK протеинкиназы содержит полиморф (А), который присутствует в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 70 мг. В других вариантах осуществления ингибитор MEK протеинкиназы содержит полиморф (А), который присутствует в количестве от приблизительно 0,4 до приблизительно 80 мг. В других вариантах осуществления ингибитор MEK протеинкиназы содержит полиморф (А), который присутствует в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 70 мг. В других вариантах осуществления ингибитор MEK протеинкиназы содержит полиморф (А), который присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 60 мг. В других вариантах осуществления ингибитор MEK протеинкиназы содержит полиморф (А), который присутствует в количестве от приблизительно 1,5 до приблизительно 50 мг. В других вариантах осуществления ингибитор MEK протеинкиназы содержит полиморф (А), который присутствует в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 45 мг. В других вариантах осуществления ингибитор MEK протеинкиназы содержит полиморф (А), который присутствует в количестве от приблизительно 2,5 до приблизительно 40 мг. В некоторых вариантах осуществления композиций и способов, описанных в данном изобретении,обеспечиваются ингибиторы MEK протеинкиназы, дополнительно содержащие полиморф (А), который присутствует в количестве приблизительно 0,1 мг, приблизительно 0,2 мг, приблизительно 0,25 мг, приблизительно 0,3 мг, приблизительно 0,4 мг, приблизительно 0,5 мг, приблизительно 0,6 мг, приблизительно 0,7 мг, приблизительно 0,8 мг, приблизительно 0,9 мг, приблизительно 1 мг, приблизительно 1,5 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 2,5 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 3,5 мг, приблизительно 4,0 мг, приблизительно 4,5 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 5,5 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 6,5 мг, приблизительно 7 мг, приблизительно 7,5 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 8,5 мг, приблизительно 9 мг, приблизительно 9,5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 10,5 мг, приблизительно 11 мг, приблизительно 11,5 мг, приблизительно 12 мг, приблизительно 12,5 мг и/или приблизительно 13 мг, приблизительно 14 мг или приблизительно 15 мг. В некоторых вариантах осуществления композиций и способов, описанных в данном изобретении,обеспечиваются ингибиторы MEK протеинкиназы, дополнительно содержащие полиморф (А), который присутствует в количестве приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 35 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 55 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 65 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 85 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 95 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 110 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 130 мг,приблизительно 140 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 170 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 190 мг или приблизительно 200 мг. Предпочтительно соединение вводят в однократной дозе, один раз в сутки. Предпочтительно со- 24020624 единение вводят в многократных дозах, больше одного раза в сутки. Предпочтительно соединение вводят два раза в сутки. Предпочтительно соединение вводят три раза в сутки. Предпочтительно соединение вводят четыре раза в сутки. Предпочтительно соединение вводят больше четырех раз в сутки. Предпочтительно индивидуум, страдающий от злокачественного новообразования, представляет собой млекопитающее. Предпочтительно индивидуум представляет собой человека. Заболевания и нарушения, которые модулируются MEK Также в данном изобретении описаны способы модуляции MEK активности путем контактированияMEK с количеством соединения, достаточным для модуляции активности MEK. Модуляцией может являться ингибирование или активация MEK активности. Предпочтительно обеспечивается ингибированиеMEK активности путем контактирования MEK с количеством соединения, достаточным для ингибирования активности MEK. Предпочтительно обеспечивается ингибирование MEK активности в растворе путем контактирования указанного раствора с количеством соединения, достаточным для ингибирования активности MEK в указанном растворе. Предпочтительно обеспечивается ингибирование MEK активности в клетке путем контактирования указанной клетки с количеством соединения, как описано в данном изобретении, достаточным для ингибирования активности MEK в указанной клетке. Предпочтительно обеспечивается ингибирование MEK активности в ткани путем контактирования указанной ткани с количеством соединения, как описано в данном изобретении, достаточным для ингибирования активностиMEK в указанной ткани. Предпочтительно обеспечивается ингибирование MEK активности в организме путем контактирования указанного организма с количеством соединения, как описано в данном изобретении, достаточным для ингибирования активности MEK в указанном организме. Предпочтительно обеспечивается ингибирование MEK активности в животном путем контактирования указанного животного с количеством соединения, как описано в данном изобретении, достаточным для ингибирования активности MEK в указанном животном. Предпочтительно обеспечивается ингибирование MEK активности у млекопитающего путем контактирования указанного млекопитающего с количеством соединения, как описано в данном изобретении, достаточным для ингибирования активности MEK в указанного млекопитающего. Предпочтительно обеспечивается ингибирование MEK активности у человека путем контактирования указанного человека с количеством соединения, как описано в данном изобретении,достаточным для ингибирования активности MEK в указанного человека. Соединения и композиции могут модулировать активность MEK ферментов; и в таком качестве пригодны для лечения заболеваний или состояний, в которых аберрантная MEK активность способствует патологии и/или симптомам заболевания или состояния. Соединения и композиции могут быть использованы для лечения нарушения или состояния, которое модулируется MEK каскадом, у млекопитающего, включая человека, путем введения указанному млекопитающему количества соединения, эффективного для модуляции указанного каскада. Подходящая доза для конкретного пациента может быть определена согласно известным способам специалистами в данной области техники. Соединения и композиции могут быть использованы для ингибирования MEK фермента, что включает контактирование указанного MEK фермента с количеством композиции, которая содержит соединение, достаточным для ингибирования указанного фермента, при котором указанный фермент ингибируется. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 1%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 2%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 3%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 4%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 5%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 10%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 20%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 25%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 30%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 40%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 50%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 60%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 70%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 75%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 80%. Предпочтительно фермент ингибирован по меньшей мере приблизительно на 90%. Предпочтительно фермент, по существу, полностью ингибирован. Предпочтительно MEK фермент представляет собой MEK киназу. Предпочтительно MEK фермент представляет собой MEK1. Предпочтительно MEK фермент представляет собой MEK2. Предпочтительно контактирование происходит в клетке. Предпочтительно клетка представляет собой клетку млекопитающего. Предпочтительно клетка млекопитающего представляет собой клетку человека. Соединения и композиции могут быть использованы для лечения нарушения, опосредованногоMEK, у особи, страдающей от указанного нарушения, путем введения указанному индивидууму эффективного количества композиции, которая содержит соединение. Предпочтительно композицию вводят перорально, интрадуоденально, парентерально (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное,внутрисосудистое или путем инфузии), местно или ректально. Предпочтительно фармацевтическая ком- 25020624 позиция находится в форме, подходящей для перорального введения. Предпочтительно фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, капсулы, пилюли, порошка, препаратов с замедленным высвобождением, раствора, суспензии, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория. Предпочтительно фармацевтическая композиция находится в дозированных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных доз. Предпочтительно фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтический носитель, эксципиент и/или адъювант. Предпочтительно количество соединения находится в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела/сутки. Предпочтительно количество соединения находится в интервале от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/сутки. Предпочтительно количество соединения составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество соединения составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество соединения составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/сутки. Предпочтительно количество соединения составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. Предпочтительно количество соединения составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/сутки. Предпочтительно уровни дозирования ниже нижнего предела вышеуказанного интервала могут быть более чем достаточными. Предпочтительно уровни дозирования выше верхнего предела вышеуказанного интервала могут быть необходимыми. Предпочтительно соединение вводят в однократной дозе, один раз в сутки. Предпочтительно соединение вводят в многократных дозах, больше одного раза в сутки. Предпочтительно соединение вводят два раза в сутки. Предпочтительно соединение вводят три раза в сутки. Предпочтительно соединение вводят четыре раза в сутки. Предпочтительно соединение вводят больше четырех раз в сутки. Предпочтительно индивидуум, страдающий от нарушения, опосредованного MEK, представляет собой млекопитающее. Предпочтительно индивидуум представляет собой человека. Предпочтительно композицию, содержащую соединение, вводят в комбинации с дополнительной терапией. Предпочтительно дополнительная терапия представляет собой лучевую терапию, химиотерапию, хирургию или любую их комбинацию. Предпочтительно композицию, которая содержит соединение, вводят в комбинации по меньшей мере еще с одним терапевтическим средством. Предпочтительно терапевтическое средство выбирают из группы, включающей цитотоксические средства, вещества против ангиогенеза и противоопухолевые средства. Предпочтительно противоопухолевое средство выбирают из группы, включающей алкилирующие средства, антиметаболиты, эпидофиллотоксины; противоопухолевые ферменты, ингибиторы топоизомеразы, прокарбазины, митоксантроны, координационные комплексы платины, модификаторы биологического отклика и ингибиторы роста, гормональные/антигормональные терапевтические средства и гематопоэтические факторы роста. Предпочтительно терапевтическое средство выбирают из таксола, ботрезомиба или обоих средств. Предпочтительно нарушение, опосредованное MEK, выбирают из группы, включающей воспалительные заболевания, инфекции, аутоиммунные нарушения, удар, ишемию, нарушение сердечной деятельности, неврологические нарушения, фиброгенетические нарушения, пролиферативные нарушения,гиперпролиферативные нарушения, незлокачественные гиперпролиферативные нарушения, опухоли,лейкозы, новообразования, злокачественные новообразования, карциномы, метаболические заболевания,злокачественное заболевание, сосудистый рестеноз, псориаз, атеросклероз, ревматоидный артрит, остеоартрит, сердечную недостаточность, хроническую боль, невропатическую боль, сухость глаз, закрытоугольную глаукому и открытоугольную глаукому. Предпочтительно нарушение, опосредованное MEK,представляет собой воспалительное заболевание. Предпочтительно нарушение, опосредованное MEK,представляет собой гиперпролиферативное заболевание. Предпочтительно нарушение, опосредованноеMEK, выбирают из группы, включающей опухоли, лейкозы, новообразования, злокачественные новообразования, карциномы и злокачественное заболевание, таких как рак желудка, рак головного мозга, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак почки, рак ободочной и прямой кишки или лейкоз. Предпочтительно фиброгенетическое нарушение представляет собой склеродермию, полимиозит, системную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидные образования, интерстициальный нефрит или фиброз легких. Злокачественное новообразование Также в данном изобретении описаны соединения, фармацевтические композиции и способы лечения, предотвращения или профилактики злокачественного новообразования у индивидуума, который включает введение указанному индивидууму эффективного количества соединения. Предпочтительно соединение вводят в виде компонента композиции, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак почки, рак ободочной и прямой кишки, рак желудка или лейкоз. Предпочтительно фиброгенетическое нарушение представляет собой склеродермию, полимиозит, системную волчанку, ревматоидный артрит, цирроз печени, келоидные образования, интерстициальный нефрит или фиброз легких. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак почки, рак ободочной и прямой кишки, лейкоз, меланому, рак щитовидной железы или базально-клеточный рак. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга или рак коры надпочечников. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак молочной железы. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак яичника. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак поджелудочной железы. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак предстательной железы. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак почки. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак ободочной и прямой кишки. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой миелолейкоз. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой глиобластому. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой фолликулярную лимфому. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой острый лейкоз предшественников B-клеток. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой B-клеточный хронический лимфолейкоз. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой мезотелиому. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой мелкоклеточный рак легких. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак желудка. Предпочтительно композицию вводят в комбинации с дополнительной терапией. Предпочтительно дополнительная терапия представляет собой лучевую терапию, химиотерапию, хирургию или любую их комбинацию. Предпочтительно композицию вводят в комбинации по меньшей мере с одним терапевтическим средством. Предпочтительно терапевтическое средство выбирают из группы, включающей цитотоксические средства, вещества против ангиогенеза и противоопухолевые средства. Предпочтительно противоопухолевое средство выбирают из группы, включающей алкилирующие средства, антиметаболиты, эпидофиллотоксины; противоопухолевые ферменты, ингибиторы топоизомеразы, прокарбазины, митоксантроны, координационные комплексы платины, модификаторы биологического отклика и ингибиторы роста, гормональные/антигормональные терапевтические средства и гематопоэтические факторы роста. Предпочтительно терапевтическое средство выбирают из таксола, ботрезомиба или обоих средств. Предпочтительно количество соединения находится в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг веса тела/сутки. Предпочтительно количество соединения находится в интервале от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг/сутки. Предпочтительно количество соединения составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество соединения составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 7 г/сутки. Предпочтительно количество соединения составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 5 г/сутки. Предпочтительно количество соединения составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. Предпочтительно количество соединения составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 г/сутки. Предпочтительно уровни дозирования ниже нижнего предела вышеуказанного интервала могут быть более чем достаточными. Предпочтительно уровни дозирования выше верхнего предела вышеуказанного интервала могут быть необходимыми. Предпочтительно композицию вводят перорально, интрадуоденально, парентерально (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или путем инфузии), местно или ректально. Предпочтительно соединение вводят в однократной дозе, один раз в сутки. Предпочтительно соединение вводят в многократных дозах, больше одного раза в сутки. Предпочтительно соединение вводят два раза в сутки. Предпочтительно соединение вводят три раза в сутки. Предпочтительно соединение вводят четыре раза в сутки. Предпочтительно соединение вводят больше четырех раз в сутки. Предпочтительно индивидуум, страдающий от злокачественного новообразования, представляет собой млекопитающее. Предпочтительно индивидуум представляет собой человека. Аномальный рост клеток Также в данном изобретении описаны соединения, фармацевтические композиции и способы ингибирования аномального роста клеток. Предпочтительно аномальный рост клеток происходит у млекопитающего. Способы ингибирования аномального роста клеток включают введение эффективного количества соединения, где ингибирован аномальный рост клеток. Способы ингибирования аномального роста клеток у млекопитающего включает введение млекопитающему количества соединения, где количества соединения эффективны для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающего. Предпочтительно способы включают введение эффективного количества соединения в комбинации с количеством химиотерапевтического средства, где количества соединения и химиотерапевтического средства совместно эффективны для ингибирования аномального роста клеток. В настоящее время в данной области известны многие химиотерапевтические средства и они могут применяться в комбинации с соединением по изобретению. Предпочтительно химиотерапевтическое средство выбирают из группы, включающей ингибиторы митоза, алкилирующие средства, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы факторов роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического отклика, антигормоны, ингибиторы ангиогенеза и антиандрогены. Также в настоящем изобретении описаны способы ингибирования аномального роста клеток у млекопитающего, которые включают введение млекопитающему количества соединения в комбинации с лучевой терапией, где количества соединения, применяемые в комбинации с лучевой терапией, эффективны для ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего. Методики осуществления лучевой терапии известны в данной области, и эти методики могут использоваться в комбинированной терапии, как описано в данном изобретении. Введение соединения в этой комбинированной терапии можно определить, как описано в данном изобретении. Также в настоящем изобретении описаны способы и фармацевтические композиции для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающего, которая включает количество соединения и количество одного или нескольких веществ, выбранных из веществ против ангиогенеза, ингибиторы сигнальной трансдукции и антипролиферативные средства. Вещества против ангиогенеза, такие как ингибиторы ММР-2 (матриксной металлопротеиназы 2),ингибиторы ММР-9 (матриксной металлопротеиназы 9) и ингибиторы СОХ-11 (циклооксигеназы 11),могут использоваться в сочетании с соединением согласно настоящему изобретению и фармацевтическими композициями, как описано в данном изобретении. Примеры пригодных СОХ-II ингибиторов включают CELEBREX (алекоксиб), вальдекоксиб и рофекоксиб. Примеры пригодных ингибиторов матриксных металлопротеиназ описаны в WO 96/33172 (опубл. 24 октября 1996 г.), WO 96/27583 (опубл. 7 марта 1996 г.), европейской патентной заявке EP7304971.1 (поданной 8 июля 1997 г.), европейской патентной заявке EP99308617.2 (поданной 29 октября 1999 г.), WO 98/07697 (опубл. 26 февраля 1998 г.),WO 98/03516 (опубл. 29 января 1998 г.), WO 98/34918 (опубл. 13 августа 1998 г.), WO 98/34915 (опубл. 13 августа 1998 г.), WO 98/33768 (опубл. 6 августа 1998 г.), WO 98/30566 (опубл. 16 июля 1998 г.),ЕР 606046 (опубл. 13 июля 1994 г.), ЕР 931788 (опубл. 28 июля 1999 г.), WO 90/05719 (опубл. 31 мая 1990 г.), WO 99/52910 (опубл. 21 октября 1999 г.), WO 99/52889 (опубл. 21 октября 1999 г.), WO 99/29667(опубл. 17 июня 1999 г.), международной заявки PCT/IB98/01113 (поданной 21 июля 1998 г.), европейской патентной заявке ЕР 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 г.), патентной заявке GB9912961.1 (поданной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке на патент US60/148464 (поданной 12 августа 1999 г.), патенте US5863949 (выданном 26 июля 1999 г.), патенте US5861510 (выданном 19 января 1999 г.) и ЕР 780386 (опубл. 25 июня 1997 г.), все эти источники полностью включены в данное изобретение в качестве ссылки. Некоторые ингибиторы ММР-2 и ММР-9 обладают незначительным или не обладают ингибирующим действием на активность ММР-1, тогда как некоторые селективно ингибируют ММР-2 и/или АМР-9 по отношению к другим матриксным металлопротеиназам (т.е. МАР-1, ММР-3, ММР-4,ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13). Некоторые специфические примеры ингибиторов MMP, пригодных в настоящем изобретении, представляют собой AG-3340, RO 323555 и RS 13-0830. Также в настоящем изобретении описан способ разрушения, ингибирования роста или уничтожения раковой клетки, который включает контактирование указанной клетки с количеством композиции, эффективным для разрушения, ингибирования роста или уничтожения указанной раковой клетки. Предпочтительно раковые клетки включают клетки головного мозга, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, почки или ободочной и прямой кишки. Предпочтительно композицию вводят по меньшей мере с одним терапевтическим средством. Предпочтительно терапевтическое средство представляет собой таксол, ботрезомиб или оба средства. Предпочтительно терапевтическое средство выбирают из группы, включающей цитотоксические средства,вещества против ангиогенеза и противоопухолевые средства. Предпочтительно противоопухолевые средства выбирают из группы, включающей алкилирующие средства, антиметаболиты, эпидофиллотоксины; противоопухолевые ферменты, ингибиторы топоизомеразы, прокарбазины, митоксантроны, координационные комплексы платины, модификаторы биологического отклика и ингибиторы роста, гормональные/антигормональные терапевтические средства и гематопоэтические факторы роста. Предпочтительно раковые клетки разрушаются. Предпочтительно 1% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 2% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 3% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 4% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 5% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 10% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 20% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 25% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 30% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 40% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 50% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 60% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 70% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 75% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 80% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 90% раковых клеток разрушается. Предпочтительно 100% раковых клеток разрушается. Предпочтительно разрушаются, по существу, все раковые клетки. Предпочтительно раковые клетки уничтожаются. Предпочтительно 1% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно 2% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно 3% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно 4% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно 5% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно 10% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно 20% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно 25% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно 30% раковых кле- 28020624 ток уничтожается. Предпочтительно 40% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно 50% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно 60% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно 70% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно 75% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно 80% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно 90% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно 100% раковых клеток уничтожается. Предпочтительно уничтожаются, по существу, все раковые клетки. Предпочтительно ингибируется рост раковых клеток. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 1%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 2%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 3%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 4%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 5%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 10%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 20%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 25%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 30%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 40%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 50%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 60%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 70%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 75%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 80%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 90%. Предпочтительно рост раковых клеток ингибируется приблизительно на 100%. Также в данном изобретении описаны способы ингибирования аномального роста клеток. Предпочтительно аномальный рост клеток происходит у млекопитающего. Способы ингибирования аномального роста клеток включают введение эффективного количества кристаллической полиморфной формы А N(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1 сульфонамида, где ингибируется аномальный рост клеток. Способы ингибирования аномального роста клеток у млекопитающего включают введение млекопитающему количества кристаллической полиморфный формы АN-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3 дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида, где количество кристаллической полиморфной формыN-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3 дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида эффективно для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающего. Предпочтительно способы включают введение эффективного количества кристаллической полиморфной формыN-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3 дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида в комбинации с количеством химиотерапевтического средства, где количества кристаллической полиморфной форма A N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4 йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида и химиотерапевтического средства совместно эффективны для ингибирования аномального роста клеток. В настоящее время в данной области известны различные химиотерапевтические средства, и они могут использоваться в комбинации с соединениями и композициями по изобретению. Предпочтительно химиотерапевтическое средство выбирают из группы, включающей ингибиторы митоза, алкилирующие средства, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы факторов роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического отклика, антигормоны, ингибиторы ангиогенеза и антиандрогены. Предпочтительно способы ингибирования аномального роста клеток у млекопитающего включают введение млекопитающему количества кристаллической полиморфный формы А N-(S)-(3,4-дифтор-2-(2 фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида в комбинации с лучевой терапией, где количество кристаллической полиморфной формы A N-(S)-(3,4 дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1-(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1 сульфонамида в комбинации с лучевой терапией эффективно для ингибирования аномального роста клеток. Методики осуществления лучевой терапии известны в данной области, и эти методики могут использоваться в комбинированной терапии, как описано в данном изобретении. Лечение гиперпролиферативного нарушения В настоящем изобретении описан способ лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, включая человека, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения. Предпочтительно соединение вводят в виде компонента композиции, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Предпочтительно пролиферативное заболевание представляет собой злокачественное новообразование, псориаз, рестеноз, аутоиммунное заболевание или атеросклероз. Предпочтительно пролиферативное заболевание представляет собой гиперпролиферативное заболевание. Предпочтительно пролиферативное заболевание выбирают из группы,включающей опухоли, лейкозы, новообразования, злокачественные новообразования, карциномы и злокачественное заболевание. Предпочтительно злокачественное новообразование представляет собой рак головного мозга, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак пред- 29