Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств

МОДУЛЯТОРЫ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Предложены соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где значения радикалов указаны в формуле изобретения, и/или сольваты. Предложены композиции, содержащие такие соединения, способы лечения, включающие введение таких соединений, и способы лечения,включающие введение таких соединений совместно по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение в основном относится к соединениям и фармацевтическим композициям,которые модифицируют, например улучшают, фармакокинетику совместно вводимого лекарственного средства, и к способам модификации, например улучшения, фармакокинетики лекарственного средства при совместном введении соединений. Сведения о предшествующем уровне техники Одним из основных механизмов метаболизма лекарственного средства является окислительный метаболизм под действием ферментов, так называемых цитохромов Р 450. В связи с этим практически невозможно поддерживать терапевтически эффективный уровень лекарственных средств в плазме крови,которые быстро разрушаются под действием цитохромов Р 450. Соответственно уровень концентрации лекарственных средств, чувствительных к деградации под действием цитохромов Р 450, в плазме крови можно повысить при совместном введении ингибиторов цитохромов Р 450, улучшая таким образом фармакокинетику лекарственного средства. Несмотря на то что некоторые лекарственные средства ингибируют цитохромы Р 450, существует необходимость в получении других и/или улучшенных ингибиторов цитохромов Р 450. Предпочтительно необходимы такие ингибиторы цитохром-Р 450-монооксигеназы, у которых кроме ингибирования цитохромов Р 450 отсутствует другая значительная биологическая активность. Такие ингибиторы можно использовать для снижения максимальной нежелательной биологической активности,например, побочных эффектов. Кроме того, существует необходимость в таких ингибиторах цитохромР 450-монооксигеназы, у которых практически отсутствует или снижен уровень активности ингибиторов протеаз. Такие ингибиторы можно использовать для повышения эффективности антиретровирусных лекарственных средств, и при этом свести к минимуму развитие вирусной резистентности предпочтительно в отношении к ингибиторам протеаз. Сущность изобретения В первом объекте настоящего изобретения предлагаются соединения и фармацевтические композиции, которые модифицируют, например улучшают, фармакокинетику совместно вводимого лекарственного средства, например, при ингибировании цитохром-Р 450-монооксигеназы. В одном варианте настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты,где L1 выбирают из группы, включающей -C(R6)2- и -С(О)-;L2 означает ковалентную связь, -C(R6)2- или -С(О)-; каждый р независимо равен 0 или 1; каждый А независимо выбирают из группы, включающей Н и C1-C6-алкил, при условии, если А означает Н, р равно 0;Z1 означает -О- или -N(R7)-; каждый Ar независимо представляет собой С 6 арил;R1, R3 и R5, каждый независимо, выбирают из группы, включающей Н и C1-С 6-алкил; каждый R2 независимо выбирают из группы, включающей Н, C1-С 6-алкил, C1-С 6-алкокси-С 1-С 6 алкил, гидрокси-C1-C6-алкил, 6-членный гетероциклил-C1-C6-алкил, содержащий гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N и О, 5-членный гетероциклил-С 1-С 6-алкил, содержащий 2 гетероатома N,необязательно замещенный С 1-С 6-алкилом или -CPh3, амино-C1-C6-алкил, амино-C1-C6-алкил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей, включающей C1-C6 алкил, -С(О)C1-C6-алкил, -SO2C1-C6-алкил, -C(O)OC1-C6-алкил, -CH2CH2-OCH2CH2-, -С(О)-морфолин-1 ил, -C1-C6-алкилен-С(O)-ОН, -C1-C6-алкилен-С(O)-О-C1-C6-алкил, -С 1-С 6-алкилен-С(O)амино и - C1-C6 алкилен-С(O)алкил;R4 и R6 независимо выбирают из группы, включающей Н, C1-C6-алкил; каждый R7 независимо выбирают из группы, включающей Н, C1-C6-алкил и С 3-С 6-циклоалкил;R8 независимо выбирают из группы, включающей Н и C1-С 6-алкил;n равно 0 или 1. В другом варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В еще одном варианте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I, по крайней мере один дополнительный терапевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В одном варианте настоящего изобретения предлагается способ улучшения фармакокинетики лекарственного средства, включающий введение пациенту, проходящему курс лечения указанным лекарственным средством, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата. В еще одном варианте настоящего изобретения предлагается способ ингибирования цитохромР 450-монооксигеназы у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении,определенного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, эффективного для ингибирования цитохром-Р 450-монооксигеназы. В другом варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения вирусной инфекции, например ВИЧ, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов, которые подвергаются метаболизму под действием цитохром-Р 450-монооксигеназы и являются пригодными для лечения вирусной инфекции, например ВИЧ. В еще одном варианте настоящего изобретения предлагается комбинация фармацевтических агентов, включающая:a) первую фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват; иb) вторую фармацевтическую композицию, включающую по крайней мере один дополнительный активный агент, который подвергается метаболизму под действием цитохром-Р 450-монооксигеназы. Ниже будут даны подробные пояснения в отношении определенных пунктов формулы изобретения,а примеры осуществления изобретения иллюстрируются соответствующими структурами и формулами. Несмотря на то что настоящее изобретение описано во взаимосвязи с пронумерованными пунктами формулы изобретения, следует понимать, что изобретение не ограничено указанными пунктами. И, наоборот, в объем изобретения включены все варианты, модификации и эквиваленты, которые включены в объем настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Определения Если не указано иное, используемые в данном контексте термины имеют следующие значения. Если в данном контексте используются торговые названия, то подразумевается независимое использование продукта [с таким] торговым названием и активного фармацевтического ингредиента(ов) в составе коммерческого продукта. Термины "соединение по настоящему изобретению" или "соединение формулы (I)", использованные в настоящем контексте, означают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер либо его физиологически функциональное производное. Аналогичным образом, что касается выделяемых промежуточных соединений термин "соединение формулы (номер)" означает соединение указанной формулы и его фармацевтически приемлемые соли,сольваты и физиологически функциональные производные."Алкил" означает углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Например, алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (т.е. C1-С 20-алкил), от 1 до 10 атомов углерода (т.е. C1-C10-алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. C1-C6-алкил). Примеры пригодных алкильных групп включают, без ограничения перечисленными, метил (Me, -СН 3), этил (Et,-СН 2 СН 3), 1-пропил (n-Pr, n-пропил, -СН 2 СН 2 СН 3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, - СН(СН 3)2), 1-бутил(n-Bu,n-бутил, -СН 2 СН 2 СН 2 СН 3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, СН 2 СН(СН 3)2, 2-бутил (втор-Bu, вторбутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, третбутил, -С(СН 3)3), 1-пентил (n-пентил,-СН 2 СН 2 СН 2 СН 2 СН 3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-СН(СН 2 СН 3)2), 2-метил-2-бутил"Алкокси" означает группу формулы -О-алкил, в которой алкильная группа, определенная выше,присоединена к исходной молекуле через атом кислорода. Алкильный фрагмент алкоксигруппы содержит от 1 до 20 атомов углерода (т.е. C1-С 20-алкокси), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. С 1-С 12-алкокси) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. C1-C6-алкокси). Примеры пригодных алкоксигрупп, без ограничения перечисленным, метокси (-О-СН 3 или -ОМе),этокси (-ОСН 2 СН 3 или -OEt), трет-бутокси (-О-С(СН 3)3 или -O-t-Bu) и т.п."Галогеналкил" означает алкильную группу, определенную выше, в которой один или более атомов водорода алкильной группы замещены атомом галогена. Алкильный фрагмент галогеналкильной группы содержит от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С 1-С 20-галогеналкил), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. C1-C12 галогеналкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. С 1-С 6-алкил). Примеры пригодных галогеналкильных групп, без ограничения перечисленным, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 и т.п."Алкенил" означает углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную двойную связь, т.е. углерод-углерод, sp2. Например, алкенил содержит от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С 2-С 20-алкиленил), от 2 до 12 атомов углерода(т.е. C1-C12-алкиленил) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. С 2-С 6-алкиленил). Примеры пригодных алкенильных групп включают, без ограничения перечисленным, этилен или винил (-СН=СН 2), аллил"Алкинил" означает углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную связь, т.е. тройную углерод-углерод, sp3 связь. Например, алкинильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С 2-С 20-алкинил), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. С 2-С 12-алкин) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. С 2-С 6 алкинил). Примеры пригодных алкинильных групп включают, без ограничения перечисленным, ацетиленил (-ССН), пропаргил"Алкилен" относится к насыщенным, разветвленным или прямым или циклическим углеводородным заместителям, содержащим две свободные валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода в составе исходного алкана. Например, алкилен содержит от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиленовые заместители включают, без ограничения перечисленным, метилен (-СН 2-), 1,1-этил"Алкенилен" относится к ненасыщенным, разветвленным или прямым или циклическим углеводородным заместителям, содержащим две свободные валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода в составе исходного алкана. Например,алкилен группа содержит от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкенилены включают, без ограничения перечисленным, 1,2-этилен (-СН=СН-)."Алкинилен" относится к ненасыщенным, разветвленным или прямым или циклическим углеводородным заместителям, содержащим две свободные валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода в составе исходного алкана. Например,алкинилен содержит от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкинилены заместители включают, без ограничения перечисленным, ацетилен (-ОС-),пропаргил (-СН 2 ОС-) и 4-пентинил (-СН 2 СН 2 СН 2 ОСН-)."Амино" означает группу -NH2 или -NR2, где группы "R" независимо означают Н, алкил, карбоциклил (замещенный или незамещенный, включая насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил и арил), гетероциклил (замещенный или незамещенный, включая насыщенный или ненасыщенный гетероциклоалкил и гетероарил), арилалкил (замещенный или незамещенный) или арилалкил (замещенный или незамещенный). Примеры аминогрупп без ограничения перечисленным включают -NH2, -NH(алкил),-NH(карбоциклил),-NH(гетероциклил),-N(алкил)2,-N(карбоциклил)2,-N(гетероциклил)2,-N(алкил)(карбоциклил), -N(алкил)(гетероциклил), -N(карбоциклил)(гетероциклил) и т.п., где алкил, карбоциклил и гетероциклил замещены или незамещены, как определено в данном контексте. "Замещенные" или "защищенные" аминогруппы означают аминоалкил, как указано в данном контексте, где Н в составе аминогруппы заменен, например, на ацильные группы, например стандартные аминозащитные группы,такие как 9-флуоренилметилкарбамат ("Fmoc"), трет-бутилкарбамат ("Boc"), бензилкарбамат ("Cbz"),ацетил, трифторацетил, фталимидил, трифенилметил, пара-толуолсульфонил ("тозил"), метилсульфонил"Аминоалкил" означает ациклический алкильный заместитель, в котором один из атомов водорода,связанный с атомом углерода, обычно с концевым или с sp3 атомом углерода, заменен на аминогруппу,как указано в данном контексте. Примеры аминоалкилов без ограничения перечисленным включаютCH(CH3)-NH2, -СН 2 -NH(CH3), -CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH3),-CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2, -CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2,-CH2CH2CH2CH2-N(CH3)2,-CH2CH(CH3)-N(CH3)2,-CH2CH2CH(CH3)-N(CH3)2,-CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH2CH3),-CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2-N(CH2CH3)2,-CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)N(CH2CH3)2, и т.п. "Замещенный" или "защищенный" аминоалкил означает аминоалкил, как указано в данном контексте, где Н в составе аминогруппы заменен, например, на ацильные группы, например стандартные защитные аминогруппы, такие как 9-флуоренилметилкарбамат ("Fmoc"), третбутилкарбамат ("Boc"), бензилкарбамат ("Cbz"), ацетил, трифторацетил, фталимидил, трифенилметил,пара-толуолсульфонил ("тозил"), метилсульфонил ("мезил") и т.п."Арил" означает ароматический углеводородный заместитель, образующийся при удалении одного атома водорода от одного атома углерода в исходной ароматической кольцевой системе. Например,арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Типичные арильные группы включают, без ограничения перечисленным, заместители, образующиеся из бензола (например, фенил), замещенный бензол, нафталин, антрацен, бифенил и т.п."Арилалкил" относится к ациклическому алкильному заместителю, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым или с атомом углерода sp3, заменен на арильный заместитель. Типичные арилалкильные группы включают, без ограничения перечисленным, бензил, 2 фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, например алкильный остаток содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный остаток содержит от 6 до 14 атомов углерода."Арилалкенил" относится к ациклическому алкенильному заместителю, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым или с атомом углерода sp3, а также с атомом углерода sp2, заменен на арильный заместитель. Арильный фрагмент арилалкенила может включать, например, любые арильные группы, описанные в данном контексте, а алкенильный фрагмент арилалкенила может включать, например, любые алкенильные группы, описанные в данном контексте. Арилалкенильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, например алкенильный остаток содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный остаток содержит от 6 до 14 атомов углерода."Арилалкинил" относится к ациклическому алкинильному заместителю, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым или с атомом углерода sp3, а также с атомом углерода sp, заменен на арильный заместитель. Арильный фрагмент в составе арилалкинила может включать, например, любые арильные группы, описанные в данном контексте, а алкинильный фрагмент в составе арилалкинила может включать, например, любые алкинильные группы, описанные в данном контексте. Арилалкинильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, например алкинильный остаток содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный остаток содержит от 6 до 14 атомов углерода. Термин "замещенный", используемый со ссылкой на алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероарил, карбоциклил и т.п., например "замещенный алкил", "замещенный алкилен", "замещенный арил", "замещенный арилалкил", "замещенный гетероциклил" и "замещенный карбоциклил", означает алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, карбоциклил соответственно, в котором один или более атомов водорода, каждый независимо, заменен на неводородный заместитель. Типичные заместители включают, без ограничения перечисленным, -X, -R, -О-, =О, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+R3, =NR, -СХ 3,-CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R, -NHS(=O)2R, -C(=O)R, -C(=O)NRR,-S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2,-P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR)(O-), -P(O)(OR)(O-), -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR,-C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR, где каждый X независимо означает галоген: F, Cl, Br или I, и каждый R независимо означает Н, алкил, арил, арилалкил, гетероцикпил, или защитную группу либо остаток пролекарства. Алкилен, алкенилен и алкинилен аналогичным образом замещены. Если число атомов углерода определено для замещенной группы, то это указанное число атомов углерода соответствует группе, не включающей заместители (если не указано иное). Например, C1-C4 замещенный алкил означает C1-C4-алкил, который замещен группами, содержащими, например, более 4 атомов углерода. Термин "пролекарство", используемый в данном контексте в отношении любого соединения, из которого при введении в биологическую систему образуется лекарственное средство, т.е. активный ингредиент образуется в результате спонтанной химической реакции (реакций), катализируемой ферментом химической реакции (реакций), фотолиза и/или метаболической химической реакции (реакций). Таким образом, пролекарство является ковалентно модифицированным аналогом или латентной формой терапевтически активного соединения. Для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что необходимо подбирать заместители и другие остатки соединений формулы I для получения достаточно стабильного соединения,которое можно использовать для переработки в стабильную фармацевтическую композицию. Такие стабильные соединения формулы I включены в объем настоящего изобретения."Гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой один или более атомов углерода заменены на гетероатом, такой как О, N или S. Например, если атом углерода алкильной группы, который присоединен к исходной молекуле, заменен на гетероатом (например, О, N или S), то образующиеся гетероалкильные группы соответственно означают алкоксигруппу (например, -ОСН 3 и т.п.), аминогруппу (например, -NHCH3, -N(CH3)2 и т.п.) или тиоалкильную группу (например, -SCH3). Если неконцевой атом углерода алкильной группы, который не присоединен к исходной молекуле, заменен на гетероатом (например, О, N или S), то образующиеся гетероалкильные группы соответственно означают алкилэфирную группу (например, -СН 2 СН 2-О-СН 3 и т.п.), алкиламиногруппу (например, -CH2NHCH3,-CH2N(CH3)2 и т.п.) или тиоалкилэфирную группу (например, -CH2-S-CH3). Если концевой атом углерода алкильной группы заменен на гетероатом (например, О, N или S), то образующиеся гетероалкильные группы соответственно означают гидроксиалкильную группу (например, -СН 2 СН 2-ОН), аминоалкильную группу (например, -CH2NH2) или алкилтиольную группу (например, -CH2CH2-SH). Гетероалкильная группа содержит, например, от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. C1-C6 гетероалкильная группа означает гетероалкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Используемые в данном контексте термины "гетероцикл" или "гетероциклил" включают, без ограничения перечисленным, группы, описанные в следующих публикациях: Paquette Leo A., Principles(1960). В одном варианте настоящего изобретения "гетероцикл" включает "карбоцикл", как определено в данном контексте, где один или более (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены на гетероатом(например, О, N или S). Термины "гетероцикл" или "гетероциклил" включают насыщенные кольцевые системы, частично ненасыщенные кольцевые системы и ароматические кольцевые системы (т.е. гетероароматические кольцевые системы). Замещенные гетероциклилы включают, например, гетероциклические кольцевые системы, замещенные любым заместителем, описанным в данном контексте, включая карбонильные группы. Пример карбонила, замещенного гетероциклилом, включает, без ограничения перечисленным Примеры включают, без ограничения перечисленным, присоединенные через атом углерода гетероциклы, например пиридин в положении 2, 3, 4, 5 или 6, пиридазин в положении 3, 4, 5 или 6, пиримидин в положении 2, 4, 5 или 6, пиразин в положении 2, 3, 5 или 6, фуран, тетрагидрофуран, тиофуран,тиофен, пиррол или тетрагидропиррол в положении 2, 3, 4 или 5, оксазол, имидазол или тиазол в положении 2, 4 или 5, изоксазол, пиразол или изотиазол в положении 3, 4 или 5, азиридин в положении 2 или 3, азетидин в положении 2, 3 или 4, хинолин в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, или изохинолин в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. Наиболее типичные присоединенные через атом углерода гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5 пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2 пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил. Примеры включают, без ограничения перечисленным, присоединенные через атом азота гетероциклы, например азиридин, азетидин, пиррол, пирролидин, 2-пирролин, 3-пирролин, имидазол, имидазолидин, 2-имидазолин, 3-имидазолин, пиразол, пиразолин, 2-пиразолин, 3-пиразолин, пиперидин, пиперазин, индол, индолин, 1 Н-индазол в положении 1, изоиндол или изоиндолин в положении 2, морфолин в положении 4 и карбазол или -карболин в положении 9. Наиболее типичные присоединенные через атом азота гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1 пиперидинил. Тетероциклилалкил" является ациклическим алкильным заместителем, в котором один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, обычно к концевому атому или атому sp3 углерода, заменен на гетероциклил (т.е. гетероциклилалкилен). Типичные гетероциклилалкильные группы включают,без ограничения перечисленным, гетероциклил-СН 2-, гетероциклил-СН(СН 3)-, гетероциклил-СН 2 СН 2-, 2(гетероциклил)этан-1-ил и т.п., где "гетероциклил" включает любые гетероциклильные группы, как описано выше, включая группы, описанные в книге Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Следует понимать, что гетероциклическую группу также можно присоединять к алкильному фрагменту гетероциклилалкила посредством связи углерод-углерод или связи углерод-гетероатом при условии, что образующаяся группа химически стабильна. Гетероциклилалкильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода, например алкильный фрагмент гетероциклилалкильной группы содержит от 1 до 6 атомов углерода, а гетероциклил содержит от 1 до 14 атомов углерода. Примеры гетероциклилалкилов включают, без огра-5 020489"Гетероциклилалкенил" является ациклическим алкенильным заместителем, где один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, обычно к концевому атому углерода или атому sp3 углерода,а также к атому sp2 углерода, заменен на гетероциклил (т.е. гетероциклилалкенилен). Гетероциклический фрагмент гетероциклилалкенила включает любые гетероциклические группы, описанные в данном контексте, включая группы, описанные в книге Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, а алкенильный фрагмент гетероциклилалкенила включает любые алкенильные группы, описанные в данном контексте. Следует понимать, что гетероциклическую группу можно присоединить к алкенильному фрагменту гетероциклилалкенила через связь углерод-углерод или углерод-гетероатом при условии, что образующаяся группа химически стабильна. Гетероциклилалкенил содержит от 3 до 20 атомов углерода, например алкенильный фрагмент гетероциклилалкенила содержит от 2 до 6 атомов углерода, а гетероциклил содержит от 1 до 14 атомов углерода."Гетероциклилалкинил" является ациклическим алкинильным заместителем, в котором один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, обычно к концевому атому углерода или атому sp3 углерода, а также к атому sp углерода, заменен на гетероциклил (т.е. гетероциклилалкинилен). Гетероциклил гетероциклилалкинила включает любые гетероциклические группы, описанные в данном контексте, включая группы, описанные в книге Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, а алкинильный фрагмент гетероциклилалкинила включает любые алкинильные группы, описанные в данном контексте. Следует понимать, что гетероциклил можно присоединить к алкинильному фрагменту гетероциклилалкинила через связь углерод-углерод или углерод-гетероатом при условии, что образующаяся группа химически стабильна. Гетероциклилалкинил содержит от 3 до 20 атомов углерода, например алкинил гетероциклилалкинила содержит от 2 до 6 атомов углерода и гетероциклил содержит от 1 до 14 атомов углерода."Гетероарил" является ароматическим гетероциклилом, содержащим по крайней мере один гетероатом в цикле. Без ограничения перечисленным, примеры пригодных гетероатомов, которые включены в ароматическое кольцо, включают кислород, серу и азот. Без ограничения перечисленным, примеры гетероарильных кольцевых систем включают все группы, перечисленные в определении "гетероциклила",включая пиридинил, пирролил, оксазолил, индолил, изоиндолил, пуринил, фуранил, тиенил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, хинолил,изохинолил, пиридазил, пиримидил, пиразил и т.п."Карбоцикл" или "карбоциклил" является насыщенным (т.е. циклоалкилом), частично ненасыщенным (например, циклоалкенилом, циклоалкадиенилом и т.п.) или ароматическим кольцом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода в моноцикле, от 7 до 12 атомов углерода в бицикле и приблизительно вплоть до 20 атомов углерода в полицикле. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 атомов в цикле,обычно 5 или 6 атомов в цикле. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 атомов в цикле, например в составе бициклической системы [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6], или содержат 9 или 10 кольцевых атомов, входящих в бициклическую систему [5,6] или [6,6], или спироконденсированной циклической системы. Без ограничения перечисленным, примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил и фенил. Без ограничения перечисленным, примеры бициклокарбоциклов включают нафтил.(присоединенный к атому углерода или к гетероатому) заменен на арильную группу, как определено в данном контексте. Арильные группы присоединены к атому углерода гетероалкильной группы или к гетероатому гетероалкильной группы при условии, что образующаяся арилгетероалкильная группа является химически стабильным остатком. Например, арилгетероалкильная группа характеризуется общей формулой -алкилен-О-арил,-алкилен-О-алкиленарил, -алкилен-NH-арил, -алкилен-NH-алкилен-арил, алкилен-S-арил, -алкилен-Sалкиленарил и т.п. Кроме того, любые алкиленовые остатки в вышеуказанной общей формуле могут содержать любые заместители, которые определены или указаны в данном контексте."Гетероарилалкил" является алкильной группой, как определено в данном контексте, в которой атом водорода заменен на гетероарильную группу, как определено в данном контексте. Без ограничения перечисленным, примеры гетероарилалкила включают -СН 2-пиридинил, -СН 2-пирролил, -СН 2-оксазолил,СН 2-индолил, -СН 2-изоиндолил, -СН 2-пуринил, -СН 2-фуранил, -СН 2-тиенил, -СН 2-бензофуранил, -СН 2 бензотиофенил, -СН 2-карбазолил, -СН 2-имидазолил, -СН 2-тиазолил, -СН 2-изоксазолил, -СН 2-пиразолил,-СН 2-изотиазолил, -СН 2-хинолил, -СН 2-изохинолил, -СН 2-пиридазил, -СН 2-пиримидил, -СН 2-пиразил,-СН(СН 3)пиридинил, -СН(СН 3)пирролил, -СН(СН 3)оксазолил, -СН(СН 3)индолил, -СН(СН 3)изоиндолил,-6 020489-СН(СН 3)пуринил,-СН(СН 3)фуранил,-СН(СН 3)тиенил,-СН(СН 3)бензофуранил,-СН(СН 3)бензотиофенил,-СН(СН 3)карбазолил,-СН(СН 3)имидазолил,-СН(СН 3)тиазолил,-СН(СН 3)изоксазолил,-СН(СН 3)пиразолил,-СН(СН 3)изотиазолил,-СН(СН 3)хинолил,-СН(СН 3)изохинолил, -СН(СН 3)пиридазил, -СН(СН 3)пиримидил, -СН(СН 3)пиразил и т.п. Термин "необязательно замещенный" со ссылкой на конкретный остаток соединения формулы I(например, необязательно замещенная арильная группа) означает остаток, содержащий 0, 1, 2 или более заместителей."Ас 2 О" означает ангидрид уксусной кислоты."ТГФ" означает тетрагидрофуран. Термин "хиральный" относится к молекулам, которые представляют собой несовместимые зеркальные отражения друг друга, а термин "ахиральный" относится к молекулам, которые представляют собой совместимые зеркальные отражения друг друга. Термин "стереоизомеры" относится к соединениям с одинаковым химическим строением, но с различным положением атомов или групп в пространстве."Диастереоизомер" является стереоизомером с двумя или более хиральными центрами, молекулы которого не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереоизомеры обладают различными физическими свойствами, например различные температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства и реакционноспособность. Смеси диастереоизомеров можно разделять с высокой степенью разрешения аналитическими методами, такими как электрофорез и хроматография."Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, которые представляют собой несовместимые зеркальные отражения друг друга. Используемые в данном контексте стандартные стереохимические термины в основном описаны в монографиях S.P. Parker, ред., McGraw- Hill Dictionary of Chemical Terms, McGraw-Hill Book Company,New York (1984) и Eliel E., Wilen S. Stereochemistry of Organic Compounds, John WileySons, Inc., NewYork (1994). Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость поляризации света. При описании оптически активного соединения буквы D и L или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Знаки d и I или (+) и (-) используют для обозначения направления вращения плоскости поляризации света соединением, при этом (-) или I означает, что соединение является левовращающим. Соединение со знаком (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры указанные стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они представляют собой зеркальные отражения друг друга. Специфический стереоизомер называют также энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют смесью энантиомеров. Рацемической смесью или рацематом называется смесь, содержащая энантиомеры в соотношении (50:50), которые образуются при проведении химической реакции или процесса, которые лишены стереоселективности или стереоспецифичности. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомеров, которые не проявляют оптическую активность. Защитные группы. Термин "защитные группы", использованный в контексте настоящего изобретения, означает остатки в составе пролекарства и защитные группы, использованные в химическом синтезе. Защитные группы (PG) описаны в литературе и их необязательно используют для предотвращения побочных реакций защищенных групп в ходе химического синтеза, т.е. на стадиях получения и обработки соединений по настоящему изобретению. Конкретные защитные группы выбирают в зависимости от типа химической реакции (например, кислотная среда, основная среда, окислительные, восстановительные или другие условия) и от схемы синтеза. Если в соединение вводят несколько защитных групп, то они могут быть одинаковыми или различными. В основном PG используют для защиты функциональных групп, таких как карбоксил, гидроксил, тио или аминогруппа, что позволяет предотвращать побочные реакции и повысить эффективность химических реакций. Порядок удаления защитных групп зависит от схемы синтеза, от условий реакции и определяется специалистом в данной области химии. Можно защищать различные функциональные группы соединений по настоящему изобретению. Например, защитные группы -ОН групп (гидроксил, карбоновые и фосфоновые кислоты, а также другие функциональные группы) включают "эфирные или эфиробразующие группы". Эфирные или эфиробразующие группы можно использовать в качестве защитных групп при проведении стадий химического синтеза, которые описаны в данном контексте. Однако для специалиста в данной области химии представляется очевидным, что в качестве гидроксильных и тиозащитных групп вместо эфирных или эфиробразующих групп можно использовать амиды, как описано ниже. В книгах Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene и Peter G.M. Wuts (John WileyThieme Verlag Stuttgart, New York (1994) описано множество гидроксилзащитных групп и амидобразующих групп, а также соответствующие химические реакции их отщепления. Указанные работы включены в качестве ссылок в настоящее описание, прежде всего глава 1, Protective Groups: An Overview, с. 1-20,глава 2, Hydroxyl Protective Groups, с. 21-94, глава 3, Diol Protective Groups, с. 95-117, глава 4, CarboxylProtective Groups, с. 118-154, глава 5, Carbonyl Protective Groups, с. 155-184. Защитные группы для карбоновой кислоты, фосфоновой кислоты, фосфоната, сульфоновой кислоты и другие защитные группы для защиты кислотных остатков можно найти в книге Greene, представленной выше. Такие группы включают следующие примеры, без ограничения перечисленным: эфиры, амиды, гидразиды и т.п. Эфирные и эфиробразующие защитные группы. Эфиробразующие группы включают:(1) фосфонатные эфиробразующие группы, такие как фосфонамидатные эфиры, фосфоротиоатные эфиры, фосфонатные эфиры и фосфон-бис-амидаты,(2) карбоксильные эфиробразующие группы и(3) серосодержащие эфиробразующие группы, такие как сульфонат, сульфат и сульфинат. Метаболиты соединений по настоящему изобретению. В объем настоящего изобретения также включены указанные в данном контексте метаболические продукты соединений, образующиеся in vivo. Такие продукты образуются при введении соединения в основном в результате ферментативных процессов, например при окислении, восстановлении, гидролизе,аминировании, этерификации и т.п. В связи с этим в настоящее изобретение включены соединения, образующиеся в процессе взаимодействия соединения по настоящему изобретению в среде организма млекопитающего в течение периода времени, достаточного для образования продуктов метаболизма. Указанные продукты обычно идентифицируют при использовании соединения по настоящему изобретению с включенной радиоактивной меткой (например, С 14 или Н 3) после их введения парентерально в детектируемой дозе (например, более приблизительно 0,5 мг/кг) животным, таким как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек. Затем через некоторое время, достаточное для образования продуктов метаболизма (обычно приблизительно от 30 с до 30 ч), выделяют указанные продукты обмена из мочи, крови или других биологических образцов. Указанные продукты выделяют простым методом, так как они включают метку (другие продукты выделяют с использованием антител, связывающихся с эпитопами,которые сохраняются в метаболитах). Метаболические структуры определяют стандартными методами,например МС или ЯМР. В основном анализ метаболитов проводят аналогичными методами, известными для изучения метаболизма стандартных лекарственных средств. Продукты обмена, которые не детектируются in vivo другими методами, можно использовать для диагностического анализа терапевтических доз соединений по настоящему изобретению, даже если они не проявляют активность против инфекций. Соединения формулы I. В одном варианте настоящего изобретения предлагаются соединения формулы I, как описано в данном контексте. В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где n равно 1. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где n равно 0. В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где n равно 1 и L2 означает -CH(R6)-, где R6 выбирают из группы, включающей Н, C1-C6-алкил. В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где n равно 1 и L2 означает -СН 2-. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где n равно 1 и L2 означает -С(О)-. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где n равно 1 и X означает гетероциклилалкил. В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где n равно 1 и X означает -СН 2 гетероарил. В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где n равно 1 и Z1 означает -N(R7)-. В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где n равно 1 и Z1 означает -N(C1-C6-алкил)или -N(С 3-С 6-циклоалкил)-. В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где n равно 1 и Z1 означает -N(CH3)- или-N(циклопропил)-. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где n равно 1 и Z1 означает -NH-. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где n равно 1 и R2 означает Н, C1-C6 алкил. В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где n равно 1 и R2 означает 2-пропил, метил, -CH(CH3)(O-t-Bu) или -СН(СН 3)(ОН). В одном варианте предлагаются соединения формулы I,где L1 означает -С(О)-; каждый А независимо означает C1-C6-алкил;R8 означает Н или C1-С 6-алкил и р равно 0. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы, характеризующейся общей формулой IA В другом варианте предлагаются соединения формулы IA, где Z1 означает -N(R7)-. В предпочтительном варианте R7 означает Н. В другом предпочтительном варианте R7 означает C1-С 6-алкил, например любую из алкильных групп, указанных в данном контексте. В другом предпочтительном варианте R7 означает карбоциклил, в котором, например, указанный карбоциклил означает любую из карбоциклических групп, указанных в данном контексте. В одном варианте предлагаются соединения формулы IA, где Z1 означает -О-. В другом варианте предлагаются соединения формулы IA, где L2 означает C(R6)2-, где каждый R6 означает Н. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы IA, где L2 означает -C(R6)2-, где каждыйR6 независимо означает Н или C1-C6-алкил и указанный алкил включает любой алкил, указанный в данном контексте. В другом варианте предлагаются соединения формулы IA, где L2 означает -C(R6)2-, где один R6 означает Н, а другой R6 означает C1-C6-алкил, где указанный алкил включает любой алкил, указанный в данном контексте. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы IA, где m равно 1 и R2 означает Н. В другом варианте предлагаются соединения формулы IA, где m равно 1 и R2 означает C1-С 6-алкил,где указанный алкил включает любой алкил, указанный в данном контексте. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы IA, где m равно 1 и R2 означает изопропил. В одном варианте предлагаются соединения формулы IA, где m равно 1 и R2 означает изобутил. В другом варианте предлагаются соединения формулы IA, где m равно 1 и R2 означает этил. В еще одном варианте соединений формулы IA m равно 1 и R2 означает метил. В одном варианте предлагаются соединения формулы IA, где m равно 2 и каждый R2 независимо выбирают из Н и C1-С 6-алкила. В другом варианте предлагаются соединения формулы IA, где m равно 2 и каждый R2 означает Н. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, характеризующейся общей формулой В одном варианте предлагаются соединения формулы IB, где Z1 означает -N(R7)-. В предпочтительном варианте R7 означает Н. В другом предпочтительном варианте R7 означает C1-C6-алкил, например любую из алкильных групп, указанных в данном контексте. В другом предпочтительном варианте R7 означает С 3-С 6-циклоалкил, в котором, например, указанный циклоалкил означает любые карбоциклические группы, указанные в данном контексте. В другом варианте предлагаются соединения формулы IB, где Z1 означает -О-. В одном варианте предлагаются соединения формулы IB, где L2 означает -C(R6)2-, где каждый R6 означает Н. В другом варианте предлагаются соединения формулы IB, где L2 означает -C(R6)2-, где каждый R6 независимо означает Н или C1-C6-алкил и указанный алкил включает любой алкил, упомянутый в данном контексте. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы IB, где L2 означает -C(R6)2-, где один R6 означает Н, а другой R6 означает C1-C6-алкил, в котором указанный алкил включает любой алкил, упомянутый в данном контексте. В другом варианте предлагаются соединения формулы IB, где R8 и R9, оба, означают Н. В одном варианте предлагаются соединения формулы IB, где R8 независимо выбирают из Н и C1C6-алкила, где указанный алкил включает любой алкил, упомянутый в данном контексте. В другом варианте предлагаются соединения формулы I, характеризующиеся одной из следующих структур: включая стереоизомеры или смеси стереоизомеров. Специалисту в данной области представляется очевидным, что стереоизомеры или смеси стереоизомеров соединений по настоящему изобретению включают энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомеры. Например, для соединения формулы а также смеси двух или более указанных стереоизомеров. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где L1 означает -C(R6)2-, -C(O)-. ЕслиL1 означает -C(R6)2-, то каждый R6 независимо выбирают из группы, включающей Н, C1-C6-алкил, где алкил имеет значения, как указано в данном контексте. Примеры -C(R6)2-, без ограничения перечисленным, включают -СН 2-, -СН(алкил)-, -С(алкил)2-, где алкил имеет значения, как указано в данном контексте. В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где L2 означает -C(R6)2- или -С(О)-. Если L2 означает -C(R6)2-, то каждый R6 независимо выбирают из группы, включающей Н, C1-С 6-алкил, где каждый алкил включает любой алкил, указанный в данном контексте. Примеры -C(R6)2-, без ограничения перечисленным, включают -СН 2-, -СН(СН 3)-, -СН(-СН 2 СН 3)-, -СН(-СН 2 СН 2 СН 3)-, -СН(-СН(CH3)2)-,-CH(-CH2CH2CH2CH3)-, -СН(-СН 2 СН(СН 3)2)-, -СН(СН(СН 3)СН 2 СН 3)-, -СН(-C(CH3)3)-, -С(СН 3)2- и т.п. В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый А независимо означает Н, С 1 С 6-алкил, при условии, что если А означает Н, то р равно 0. Если любой А означает алкил, то указанный алкил включает любой алкил, указанный в данном контексте. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый А означает Н и каждый р равен 0. В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый А означает C1-C6-алкил, где алкил означает любой алкил, указанный в данном контексте. В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где один А означает Н, а другой А означает C1-C6-алкил, где алкил означает любой алкил, указанный в данном контексте. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где Z1 означает -О- или -N(R7)-. ЕслиZ1 означает -N(R7)-, R7 означает Н, C1-C6-алкил, С 3-С 6-циклоалкил, где алкил, циклоалкил означают любой алкил, циклоалкил, указанные в данном контексте. В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый Ar означает С 6 арил, где арил означает любой арил, указанный в данном контексте. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый Ar означает одинаковые группы, например каждый Ar означает арил, такой как фенил. В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый Ar означает различные группы. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый R1, R3 и R5 независимо означает Н, C1-C6-алкил, где алкил включает любой алкил, указанный в данном контексте. В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где R1, R3 и R5 означают одинаковые группы. В предпочтительном варианте каждый R1, R3 и R5 означает Н. В другом предпочтительном варианте каждый R1, R3 и R5 означает С 1-С 6-алкил, например одну из алкильных групп, указанных в данном кон- 17020489 тексте. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый R1, R3 и R5 означает различные группы. В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где одна из групп R1, R3 и R5 отличается от двух других групп. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где n и m, оба, равны 1 и каждый R2 независимо означает Н, C1-C6-алкил или гетероциклил-С 1-С 6-алкил, где алкил или гетероциклилалкил означает любой алкил, замещенный алкил или гетероциклилалкил, указанные в данном контексте. В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где n и m, оба, равны 1, a R2 означает Н. В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где n равен 1, m равен 2, a R2 означает Н. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где n и m, оба, равны 1 и по крайней мере один R2 означает C1-C6-алкил. В предпочтительном варианте по крайней мере один R2 означает метил. В другом предпочтительном варианте по крайней мере один R2 означает этил. В другом еще одном предпочтительном варианте по крайней мере один R2 означает изопропил. В другом предпочтительном варианте по крайней мере один R2 означает трет-бутил. В еще одном предпочтительном варианте одинR2 означает Н, а другой R2 означает метил. В другом предпочтительном варианте один R2 означает Н, а другой R2 означает этил. В еще одном предпочтительном варианте один R2 означает Н, а другой R2 означает изопропил. В другом предпочтительном варианте один R2 означает Н, а другой R2 означает третбутил. В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где R4 означает Н, C1-С 6-алкил, где алкил означает любой алкил, указанный в данном контексте. В предпочтительном варианте R4 означает Н. В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где R6 означает Н, C1-C6-алкил, где алкил означает любой алкил, указанный в данном контексте. В предпочтительном варианте R6 означает Н. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где R8 означает заместитель, который независимо выбирают из группы, включающей Н и C1-C6-алкил, где указанный алкил означает любые подобные группы, указанные в данном контексте. В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый R2 независимо означает Н или гидрокси-C1-C6-алкил. В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый R2 независимо означает Н или гетероциклил-С 1-С 6-алкил. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый R2 независимо означает Н или -СН 2-гетероциклил, где указанный гетероциклил означает 5-членный цикл, содержащий два атома азота в цикле. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый R2 независимо означает Н или амино-C1-C6-алкил. В другом варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый R2 независимо означает Н или аминоалкил, замещенный аминозащитной группой, которую выбирают из группы, включающей ацетил,алкилсульфонил, Boc, Cbz и Fmoc. В одном варианте предлагаются соединения формулы I, где каждый R2 независимо означает Н или этилацетамид (-CH2CH2NHC(O)CH3). В другом варианте соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или стереоизомеры характеризуются структурой общей формулы IIA где R11 и R16, каждый независимо, означают гетероциклил или замещенный гетероциклил, a R12, R13,R14 и R15, каждый независимо, означают Н, -С 1-C4-алкил или -С 1-С 4 замещенный алкил. В одном варианте предлагаются соединения формулы IIA, где R13 означает Н, -С 1-С 4-алкил,-(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22 или-(CH2)1-3-R23, R14 и R15, каждый независимо, означают Н, -С 1-С 4-алкил или арилалкил, R17 и R18, каждый независимо, означают Н или -C1-С 3-алкил, R19 означает Н, -С 1-C4-алкил или арилалкил, R20 и R21, каждый независимо, означают Н, -С 1-С 3-алкил, -C(O)R17 или -S(O)2R17, или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О, R22 означает Н, -С 1-C3-алкил,-OR19 или -NR20R21, a R23 означает незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы IIA, где R13 означает-(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21 или -(CH2)1-3R23, где R20 и R21 образуют 5-6 членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О,или R23 означает незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероа- 18020489 тома, которые выбирают из группы, включающей N и О, и 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный C1-C2-алкилом. В другом варианте предлагаются соединения формулы IIA, где R13 означает -(CH2)0-1CR17R18OR19. В предпочтительном варианте R13 означает С 1-С 2 гидроксиалкильную или С 1-С 6 алкоксиалкильную группу. В одном варианте предлагаются соединения формулы IIA, где R13 означает -(CH2)0-3CR17R18NR20R21. В предпочтительном варианте R13 означает группу C1-C4-алкилен-NH2, С 1-4 алкилен-NHP (где Р означает защитную группу, такую как Boc, Fmoc, Cbz, Ac, трифторацетил, толуолсульфоновую группу, бензил и т.п.) или группу C1-C4-алкилен-N(алкил)2. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы IIA, где R13 означает-(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21. В предпочтительном варианте R13 означает группу С 1-С 4-алкиленС(О)NH2 или группу C1-C4-алкилен-С(О)N(алкил)2. В другом варианте предлагаются соединения формулы IIA, где R11, R12, R13, R14, R15 и R16, каждый независимо, выбирают из групп, указанных в следующей таблице: В одном варианте предлагаются соединения формулы IIA, где R11 означает замещенный или незамещенный гетероциклил, R12 означает C1-C6-алкил, R13 означает замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, R14 и R15, каждый независимо, означают замещенный или незамещенный арилалкил, a R16 означает замещенный или незамещенный гетероциклил. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы IIA, где R11 означает замещенный гетероциклил, R12 означает C1-C6-алкил, R13 означает незамещенный гетероциклилалкил, R14 и R15, оба, означают незамещенный арилалкил, a R16 означает незамещенный гетероциклил. В другом варианте предлагаются соединения формулы IIA, где R11 означает замещенный или незамещенный гетероциклил, R12 означает C1-C6-алкил, R13 означает гидроксиалкил, R14 и R15, каждый независимо, означают замещенный или незамещенный арилалкил, a R16 означает замещенный или незамещенный гетероциклил. В одном варианте предлагаются соединения формулы IIA, где R11 означает замещенный гетероциклил, R12 означает C1-C6-алкил, R13 означает гидроксиалкил, R14 и R15, оба, означают незамещенный арилалкил, a R16 означает незамещенный гетероциклил. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы IIA, где R11 означает замещенный или незамещенный гетероциклил, R12 означает C1-C6-алкил, R13 означает защищенный или незащищенный аминоалкил, R14 и R15, каждый независимо, означают замещенный или незамещенный арилалкил, a R16 означает замещенный или незамещенный гетероциклил. В другом варианте предлагаются соединения формулы IIA, где R11 означает замещенный гетероциклил, R12 означает C1-C6-алкил, R13 означает защищенный аминоалкил, R14 и R15, оба, означают незамещенный арилалкил, a R16 означает незамещенный гетероциклил. В одном варианте предлагаются соединения формулы IIA, где R11 означает замещенный гетероциклил, R12 означает C1-C6-алкил, R13 означает ацилированный аминоалкил, R14 и R15, оба, означают незамещенный арилалкил, a R16 означает незамещенный гетероциклил. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и/или стереоизомеры следующей структуры IIB: где R10a и R11b, каждый независимо, означают Н или -С 1-С 4-алкил, R12 означает Н или -СН 3, R13 означает Н,-C1-C4-алкил,-(CH2)0-1CR17R18OR19,-(CH2)0-3CR17R18NR20R21,-(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22 или -(CH2)1-3-R23, R14 и R15, каждый независимо, означают Н, -C1-C4-алкил или арилалкил, R17 и R18, каждый независимо, означают Н или -C1-С 3-алкил, R19 означает Н, -С 1-С 4-алкил или арилалкил, R20 и R21, каждый независимо, означают Н, -C1-C3-алкил,-C(O)R17 или -S(O)2R17, или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О, R22 означает -C1-С 3-алкил, -OR19 или -NR20R21, a R23 означает незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О. В другом варианте предлагаются соединения формулы IIB, где R13 означает-(СН 2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21 или -(CH2)1-3-R23, где R20 и R21 образуют 5-6 членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О,или R23 означает незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О, и 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный С 1-С 2-алкилом. В одном варианте предлагаются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли,сольваты и/или стереоизомеры следующей структуры IIC:R13 означает Н,-С 1-С 4-алкил,-(CH2)0-1CR17R18OR19,-(CH2)0-3CR17R18NR20R21,-(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)NR20R21, -(CH2)0-3C(O)R22 или -(CH2)1-3-R23, R17 и R18, каждый независимо, означают Н или C1-C3-алкил, R19 означает Н, -С 1-C4-алкил или арилалкил, R20 и R21, каждый независимо, означают Н, -C1-С 3-алкил, -C(O)R17 или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены,образуют 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О, R22 означает Н, -C1-C3-алкил, -OR19 или -NR20R21, a R23 означает 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы IIC, где R13 означает-(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21 или -(CH2)1-3-R23, где R20 и R21 образуют 5-6 членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О,или R23 означает незамещенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, которые выбирают из группы, включающей N и О, и 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный C1-C2-алкилом. В другом варианте предлагаются соединения формулы IIC, где R13 означает-(CH2)0-3CR17R18NR20R21. В предпочтительном варианте R13 означает группу C1-C4-алкилен-NH2,C1-C4-алкилен-NHP (где Р означает защитную группу, такую как Boc, Fmoc, Cbz, Ac, трифторацетил,толуолсульфил, бензил и т.п.) или группу C1-C4-алкилен-N(алкил)2. В одном варианте предлагаются соединения формулы IIC, где R13 означает-(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21. В предпочтительном варианте R13 означает группу C1-C4-алкиленС(О)NH2 или группу С 1-С 4-алкилен-С(О)N(алкил)2. В еще одном варианте предлагаются соединения формулы IIC, где R13 означает -СН 2 ОН,-CH2CH2NHC(O)CH3 или В другом варианте соединения формулы I приведены ниже в табличном формате (табл. 6), как соединения общей формулы II Соединения общей формулы II представляют собой структурный "фрагмент" (Z), замещенный четырьмя остатками Т 1, Т 2, Х 1 и Х 2. В табл. 1 указаны структурные фрагменты Z. Для каждого структурного фрагмента в табл. 1 указаны участки присоединения Т 1, Т 2, Х 1 и Х 2. В табл. 2-5 соответственно приведены структуры остатков Т 1, Т 2, Х 1 и Х 2. Участок присоединения структурного фрагмента Z указан для каждой структуры Т 1, Т 2, Х 1 и Х 2. Каждому структурному фрагменту Z в табл. 1 и каждому заместителю Т 1, Т 2, Х 1 и Х 2 в табл. 2-5 соответствует "код", включающий букву и цифру. Каждую структуру соединения формулы II можно представить в табличной форме, комбинируя "код", соответствующий каждому структурному остатку, используя следующую структуру: Z.T1.T2.X1.X2. Таким образом,например, Z1.T1A.T2B.X1A.X2A соответствует следующей структуре: В структурах, приведенных в табл. 1-5, термин "Alk" означает замещенную или незамещенную алкильную, циклоалкильную или алкиленовую группу, где указанные термины "алкил", "циклоалкил" и"алкилен" имеют значения, как указано в данном контексте. "Alk" означает одновалентную алкильную или циклоалкильную группу и двухвалентную алкиленовую группу. "Het" означает замещенный или незамещенный гетероциклил или гетероциклилен, где термин "гетероциклил" имеет значение, как указано в данном контексте, а термин "гетероциклилен" означает гетероциклическую группу, как указано в данном контексте, в которой атом водорода заменен на свободную валентность (по аналогии с алкиленом) и означает двухвалентный гетероциклил. "Het" означает одновалентный и двухвалентный гетероциклил в соответствии с обозначением в химических формулах. "Ar" означает замещенную или незамещенную арильную или ариленовую группу, где термин "арил" имеет значение, как указано в данном контексте, а термин "арилен" означает арильную группу, указанную в данном контексте, в которой атом водорода заменен на свободную валентность (по аналогии с алкиленом), и означает двухвалентный арил. "Ar" означает одновалентный арил и двухвалентный арилен. "Alk", "Het" и "Ar" замещены любыми заместителями, указанными в данном контексте. Например, заместители "Alk" включают простой эфир, галоген, ОН, амид, амин и т.п., заместители "Het" включают алкил, арил, карбонил, -ОН, галоген, а заместители"Ar" включают алкил, арил, -ОН, галоген и т.п. при условии, что образующиеся структуры существуют и образуют соединения, обладающие достаточной стабильностью при их переработке в фармацевтически приемлемые композиции. Если структура или подструктура, указанная в нижеприведенных таблицах,содержит более одной группы "Alk", "Het" или "Ar", то указанные группы выбирают независимо, при этом они могут быть одинаковыми или различными. Таким образом, например, каждую "Alk" группу подструктуры Т 1 А выбирают независимо, при этом они могут быть одинаковыми или различными. Таблица 1 Структурные фрагменты Таблица 6 Список структур соединений формулы II В другом варианте выбранные соединения формулы I указаны ниже в табличном формате (табл. 12), как соединения общей формулы III (ниже) где структуры 1, 2, 3, 4 и 5 указаны ниже в табл. 7-11. Каждое соединение приведено в табличном формате, при комбинировании "кода" с соответствующим структурным остатком, например структура 1.2.3.4.5. Таким образом, например, 1a.2a.3a.4a.5a представляет следующую структуру: Таблица 12 Список структур соединений формулы II В еще одном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется ингибирующей активностью в отношении Р 450 на равном или более высоком уровне по сравнению с ингибирующей активностью [другого] соединения, то есть значение IC50 составляет менее приблизительно 2000, менее приблизительно 1500, менее приблизительно 1000, менее приблизительно 900,менее приблизительно 800, менее приблизительно 700, менее приблизительно 650, менее приблизительно 600, менее приблизительно 550, менее приблизительно 500, менее приблизительно 450, менее приблизительно 400, менее приблизительно 350, менее приблизительно 300, менее приблизительно 250, менее приблизительно 200, менее приблизительно 100, менее приблизительно 50 нМ. В одном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется ингибирующей активностью в отношении изофермента Р 450, например 3 А в интервале значенийIC50 от приблизительно 2000 до приблизительно 100 нМ, от приблизительно 1000 до приблизительно 100 нМ, от приблизительно 900 до приблизительно 200 нМ, от приблизительно 800 до приблизительно 300 нМ, от приблизительно 700 до приблизительно 200 нМ, от приблизительно 600 до приблизительно 200 нМ, от приблизительно 500 до приблизительно 200 нМ, от приблизительно 700 до приблизительно 300 нМ, от приблизительно 600 до приблизительно 300 нМ, от приблизительно 700 до приблизительно 400 нМ, от приблизительно 600 до приблизительно 400 нМ, от приблизительно 400 до приблизительно 100 нМ, от приблизительно 300 до приблизительно 100 нМ, от приблизительно 600 до приблизительно 150 нМ. В другом варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется ингибирующей активностью в отношении Р 450 на равном или более высоком уровне по сравнению с ингибирующей активностью соединения, то есть значение IC50 составляет менее приблизительно 2000, менее приблизительно 1500, менее приблизительно 1000, менее приблизительно 900, менее приблизительно 800, менее приблизительно 700, менее приблизительно 650, менее приблизительно 600, менее приблизительно 550, менее приблизительно 500, менее приблизительно 450, менее приблизительно 400, менее приблизительно 350, менее приблизительно 300, менее приблизительно 250, менее приблизительно 200, менее приблизительно 100, менее приблизительно 50, при условии, что такое соединение в основном не проявляет другой биологической активности, кроме ингибирующей активности в отношении Р 450. Например, соединение по настоящему изобретению проявляет более низкую или незначитель- 27020489 ную активность при ингибировании протеаз, включая, без ограничения перечисленным, следующий уровень ингибирования протеаз, то есть значения ЕС 50 (ВИЧ) составляют более приблизительно 1000, более приблизительно 900, более приблизительно 800, более приблизительно 700, более приблизительно 600,более приблизительно 500, более приблизительно 400, более приблизительно 300, более приблизительно 200, более приблизительно 100, более приблизительно 50, более приблизительно 40, более приблизительно 30, более приблизительно 20, более приблизительно 10, более приблизительно 5, более приблизительно 1 нМ. В еще одном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется специфической ингибирующей активностью в отношении одного или более изоферментов Р 450, включая, без ограничения перечисленным, 1 А 2, 2 В 6, 2 С 8, 2 С 19, 2 С 9, 2D6, 2 Е 1 и 3 А 4, 5, 7 и т.д. В другом варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется специфической ингибирующей активностью в отношении изофермента Р 450, который принимает участие в метаболизме противовирусных лекарственных средств, таких как, например, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и т.п. В еще одном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению характеризуется специфической ингибирующей активностью в отношении одного или более изоферментов Р 450, не обладает ингибирующей активностью в отношении других изоферментов. Например, соединение по настоящему изобретению характеризуется специфической ингибирующей активностью в отношении Р 450 3 А, но сниженной, незначительной или минимальной активностью в отношении другого изофермента Р 450, например Р 450 2 С 9. Фармацевтические составы. Соединения по настоящему изобретению получают с применением стандартных носителей и эксципиентов, которые выбирают согласно обычным требованиям в фармацевтике. Таблетки содержат эксципиенты, глиданты, наполнители, связующие вещества и т.п. Водные составы получают в стерильной форме, и если их вводят другим способом (не пероральным), то получают изотонические растворы. Все составы необязательно содержат эксципиенты, которые приведены в справочнике "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986), который включен в настоящее описание посредством ссылки. Эксципиенты включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатные агенты, такие как ЭДТУ, углеводы,такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота и т.п. Значение рН составов находится в интервале приблизительно от 3 до приблизительно 11, но обычно приблизительно от 7 до 10. Несмотря на то что существует возможность введения активных ингредиентов в отдельности, предпочтительнее их введение в виде фармацевтических составов. Составы по настоящему изобретению как ветеринарного, так и медицинского назначения включают по крайней мере один активный ингредиент,например соединение по настоящему изобретению, в смеси с одним или более приемлемыми носителями и необходимыми другими терапевтическими ингредиентами. Носители должны быть "приемлемыми",т.е. совместимыми с другими ингредиентами состава и физиологически безвредными для реципиента. Составы включают смеси, которые являются пригодными для вышеупомянутых способов введения. Составы можно использовать в виде стандартных лекарственных форм, которые получают методами,известными в фармацевтике. Методики и составы в большинстве случаев представлены в справочнике"Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Такие методы включают стадию контактирования активного ингредиента с носителем, содержащим один или более вспомогательных ингредиентов. В основном составы получают равномерным и однородным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями либо носителями обоих видов и затем, при необходимости, получают требуемый продукт. Составы по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, представлены в виде отдельных форм, таких как капсулы, пакетики или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде водного или неводного раствора или суспензии; эмульсии типа "масло в воде" или эмульсии типа "вода в масле". Активный ингредиент можно использовать в виде болюса, электуария или пасты. Таблетки получают прессованием или формованием необязательно в смеси с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки получают прессованием в соответствующей машине для обработки активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим агентом, замасливателем, инертным разбавителем, консервантом, ПАВ или диспергирующим агентом. Формованные таблетки получают формованием в соответствующей машине смеси порошкообразного активного ингредиента, смоченного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно можно наносить покрытие или насечки и получать необязательно в форме с замедленным или контролируемым высвобождением активного ингредиента. Для введения в глаза или другие внешние ткани, например в ротовую полость или на кожу, составы предпочтительно получать в виде местных мази или крема, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20 мас.% (включая активный ингредиент(ы) в интервале от 0,1 до 20%+0,1 мас.%, т.е 0,6, 0,7 мас.% и т.д.), предпочтительно от 0,2 до 15 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,5 до 10 мас.%. При получении мази активные ингредиенты можно смешивать либо с вазелином, либо со смешиваемой с водой основой для мази. В другом варианте активные компоненты можно включать в состав крема с основой для крема типа "масло в воде". При необходимости водная фаза основы для крема может включать, например, по крайней мере 30 мас.% многоатомного спирта, т.е. спирта с двумя или более гидроксильными группами, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Местные составы при необходимости могут включать соединение, повышающее абсорбцию или проницаемость активного ингредиента через кожу или другой пораженный участок. Примеры таких ускорителей проницаемости через кожу включают диметилсульфоксид и родственные ему аналоги. Масляная фаза эмульсий по настоящему изобретению может включать известные ингредиенты. Хотя такая фаза может состоять только из эмульгатора, тем не менее, желательно, чтобы такая фаза представляла собой смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром или маслом или одновременно с жиром и маслом. Предпочтительно включение гидрофильного эмульгатора совместно с липофильным эмульгатором,который добавляют в качестве стабилизатора. Также предпочтительно включать как масло, так и жир. В смеси при наличии или отсутствии стабилизатора(ов) эмульгатор(ы) образует так называемый эмульгирующийся воск, и такой воск в смеси с маслом и жиром образует так называемую эмульгирующуюся основу мази, которая формирует масляную дисперсную фазу кремовых составов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования в составе по настоящему изобретению, включают Твин 60, Span 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерил моностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор пригодных масел и жиров для состава зависит от требуемых косметических свойств. Крем предпочтительно должен представлять собой нежирный, неокрашивающий и смываемый продукт приемлемой консистенции, чтобы исключить его вытекание из тюбиков и других контейнеров. Можно использовать моно- и двухсновные алкиловые эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, диэфир пропиленгликоля и жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь эфиров с разветвленной цепью, известная под названием Crodamol CAP, причем три последних являются предпочтительными эфирами. Указанные эфиры можно использовать в отдельности или в смеси, что зависит от требуемых свойств. В другом варианте можно использовать высокоплавкие липиды, такие как белое вазелиновое масло и/или жидкое вазелиновое масло либо другие минеральные масла. Фармацевтические составы по настоящему изобретению включают одно или более соединений по настоящему изобретению в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами и необязательно другими терапевтическими агентами. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, получают в любой форме, пригодной для предполагаемого метода введения. Например, для перорального введения можно использовать таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции для перорального введения можно получать любым известным в фармацевтике методом, и такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители,ароматизаторы, красители и консерванты для придания препарату приемлемого вкуса. Можно использовать таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентом, который используют для получения таблеток. Такие эксципиенты включают, например,инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, моногидрат лактозы, натриевая соль кроскармеллозы, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как целлюлоза,микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или аравийская камедь; и замасливатели, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Получают таблетки без покрытия или на них наносят покрытие известными способами, включая микроинкапсулирование, чтобы замедлить их распадаемость и адсорбцию в желудочно-кишечном тракте и таким образом обеспечить замедленное действие в течение длительного периода времени. Например, можно использовать такие замедлители высвобождения, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, в отдельности или в смеси с воском. Составы для перорального введения также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкое вазелиновое масло или оливковое масло. Водные суспензии по настоящему изобретению содержат активные материалы в смеси с эксципиентами, пригодными для получения водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующий агент, такой как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон,трагакантовая камедь и аравийская камедь, и диспергирующий или смачивающий агенты, такие как природные фосфатиды (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (на- 29