Производные сульфонамида

Бодуан Серж, Лауферсвейлер Майкл Кристофер, Маркворт Кристофер Джон, Маррон Бриан Эдвард (US),Миллан Дэвид Симон, Раусон Дэвид Джеймс (GB), Рейстер Стивен Майкл(US), Сасаки Косуке, Сторер Роберт Иан, Стаппл Пол Энтони, Свэйн Найджел Алан (GB), Вест Кристофер Вильям, Жоу Шулан (US) Панченко Л.С., Скобкарева Л.П. (BY) и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или таутомерам, способу получения промежуточных соединений, используемых при получении, и композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений, а именно, для лечения боли. 020460 Изобретение касается производных сульфонамида. Более конкретно, это изобретение касается гетероарилзамещенных производных сульфонамида и способов их получения, промежуточных соединений,используемых для получения, композиций, содержащих такие производные, и их применения. Производные сульфонамида данного изобретения являются модуляторами натриевых каналов и имеют большое количество терапевтических применений, особенно, при лечении боли. Потенциалзависимые натриевые каналы найдены во всех чувствительных к раздражению клетках,включая миоциты мышц и нейроны центральной и периферической нервной системы. Во всех нейронных клетках натриевые каналы в основном ответственны за выработку быстрого подъема потенциала действия. Таким образом, натриевые каналы являются необходимыми для возникновения и распространения электрических сигналов в нервной системе. Поэтому правильное и соответствующее функционирование натриевых каналов необходимо для нормального функционирования нейрона. Следовательно,считается, что аберрантное функционирование натриевого канала лежит в основе различных медицинских расстройств (см. Hubner C.A., Jentsch T.J., Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002) для общего обзора наследственных заболеваний, связанных с ионными каналами), включая эпилепсию (Yogeeswari et На данный момент известно как минимум 9 членов семейства альфа-субъединиц потенциалзависимых натриевых каналов (VGSC). Это семейство включает SCNx, SCNAx и Navx.x. Семейство VGSC филогенетически поделили на два подсемейства Nav1.x (все кроме SCN6A) и Nav2.x (SCN6A). Подсемейство Nav1.x функционально делят на две группы: чувствительная к блокированию тетродотоксином (ТТХчувствительная или ТТХ-с) и устойчивая к блокированию тетродотоксином (ТТХ-устойчивая или ТТХу). В подгруппе ТТХ-устойчивых натриевых каналов насчитывается три члена. SCN5A генный продукт (Nav1.5, H1) практически полностью экспрессируется в сердечной ткани, считается играет центральную роль в возникновении потенциала действия в сердечной ткани и распространении электрических импульсов в сердце и также лежит в основе разнообразия сердечных аритмий и расстройств проводимости (Liu Н., et al., Am. J. Pharmacogenomics, 3(3): 173-9 (2003. В результате блокаторы Nav1.5 нашли клиническое применение в лечении таких расстройств (Srivatsa U., et al., Curr. Cardiol. Rep., 4(5): 401-10 (2002, однако связывание лекарственных средств с Nav1.5 также может привести к анормальным кардиологическим ритмам. ТТХ-устойчивые натриевые каналы, Nav1.8 (SCN10A, PN3, SNS) и Nav1.9(SCN11A, NaN, SNS2) экспрессируются в периферической нервной системе и в основном в первичных ноцицептивных нейронах. Человеческие генетические варианты этих каналов не ассоциировали с наследственными клиническими расстройствами. Однако в ЦНС человеческих пациентов с рассеянным склерозом (PC) и моделях PC на грызунах выявили аберрантную экспрессию Nav1.8 (Black, J.A., et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(21): 11598-602 (2000. Существуют косвенные (преимущественная экспрессия в ноцицептивных нейронах) и прямые (генетический нокаут) доказательства участия в ноницепции. Nav1.8-нулевые мыши проявляли обычное ноцицептивное поведение в ответ на острое стимулирование, но не наблюдалось значительной боли и гипералгезии (Laird J.M., et al., J. Neurosci., 22(19): 8352-6(2002. ТТХ-чувствительная подгруппа потенциалзависимых натриевых каналов экспрессируется в большем количестве тканей, чем ТТХ-устойчивая подгруппа каналов, и ассоциируется с большим количеством человеческих заболеваний. Nav1.1 канал хорошо иллюстрирует эту общую модель, так как он экспрессируется как в центральной нервной системе, так и в периферической нервной системе и ассоциируется с несколькими эпилептическими расстройствами, включая большую эпилепсию с лихорадочными пароксизмами плюс типы 1 и 2 (GEFS+1, GEFS+2), острую миоклоническую эпилепсию детей грудного возраста (SMEI) и др. (Claes, L., et al., Am. J. Hum. Genet., 68: 1327-1332 (2001); Escayg, A., Am. J. Hum.Genet., 68: 866-873 (2001); Lossin, C., Neuron, 34: 877-884 (2002. Nav1.2 канал в большей степени, если не полностью, экспрессируется в ЦНС, и количественные исследования указывают на то, что это наиболее распространенный VGSC в ЦНС. Мутации Nav1.2 также ассоциируются с эпилептическими расстройствами (Berkovic, S.F., et al., Ann. Neurol., 55: 550-557 (2004 и Nav1.2-нулевые "нокаут"-мыши показывают перинатальную смертность (Planells-Cases R. et al., Biophys. J., 78(6): 2878-91 (2000. Экспрессия гена Nav1.4 в основном ограничена скелетными мышцами, и, соответственно, мутации этого гена ассоциируются с различными расстройствами движения (Ptacek, L.J., Am. J. Hum. Genet., 49: 851-854(1991); Hudson A.J., Brain, 118(2): 547-63 (1995. Большинство таких расстройств связано с гиперактивностью или "усилением функции", и они реагируют на обработку блокаторами натриевых каналов (Desaphy J.F., et al., J. Physiol., 554(2): 321-34 (2004. Ни ген SCN3A, ни ген SCN8A VGSC не связывали с наследственными заболеваниями у людей. Мутации с потерей функции гена SCN8A известны у мышей, и выход значительно ослабленных фенотипов зависит от остаточной функциональности генных продуктов (Meisler M.H., Genetica, 122(1): 37-45(2004. Гомозиготные нулевые мутации вызывают прогрессивное нарушение моторных нейронов, что приводит к параличу и смерти, в то время как гетерозиготные нулевые мутации являются бессимптомными. У гомозиготных medJ мышей наблюдалось почти на 90% снижение функции Nav1.6 и проявлялась дистония и мышечная слабость, но они оставались жизнеспособным. Данные о том, что Nav1.6 является важным для ноцицепции очень ассоциативные, так как Nav1.6 экспрессируется в высокой концентрации в дорсальных корешковых ганглиях и могут быть обнаружены в спинных сенсорных путях (Tzoumaka E.,J. Neurosci. Res., 60(1): 37-44 (2000. Однако следует отметить, что экспрессия Nav1.6 не ограничена сенсорными нейронами периферии. Как и канал Nav1.6, экспрессия Nav1.3 VGSC также выявлена как в центральной нервной системе, так и в периферической нервной системе, хотя его уровни в ЦНС взрослого намного выше, чем в ПНС. На протяжении развития и раннего постнатального периода Nav1.3 экспрессируется в периферальных нейронах, но уменьшается по мере того как животное взрослеет (Shah B.S., J.Physiol., 534(3): 763-76 (2001); Schaller K.L., Cerebellum, 2(1): 2-9 (2003. После повреждения нейронов экспрессия Nav1.3 апрегулируется, более точно повторяя экспрессионные модели развития (Hains В.С., J.Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003. Совпадение с повторением экспрессии Nav1.3 является возникновением быстро возвращающегося натриевого потока в поврежденных аксонах с биофизическим профилем,похожим на Nav1.3 (Leffler A., et al., J. Neurophysiol., 88(2): 650-8 (2002. Обработка поврежденных аксонов высокими уровнями GDNF показала уменьшение быстро возвращающегося натриевого потока и изменение термального и механического бользависимого поведения в крысиных моделях с повреждением нервов, вероятно путем даун-регуляции экспрессии Nav1.3 (Boucher T.J., Curr. Opin. Pharmacol., 1(1): 6672 (2001. Определенная даун-регуляция Nav1.3 путем обработки антисмысловыми олигонуклеотидами также изменяла бользависимое поведение при повреждении спинного мозга (Hains В.С., J. Neurosci.,23(26): 8881-92 (2003.Nav1.7 (PN1, SCN9A) VGSC является чувствительным к блокированию тетродотоксином и предпочтительно экспрессируется в периферальных симпатических и сенсорных нейронах. Ген SCN9A клонировали из нескольких видов, включая человека, крысу и кролика, и он проявляет 90% аминокислотной идентичности между генами человека и крысы (Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997. Увеличивающееся количество данных свидетельствует, что Nav1.7 может играть ключевую роль в различных болевых состояниях, включая острую, воспалительную и/или невропатическую боль. Делеция гена SCN9A в ноцицептивных нейронах мышей приводит к снижению механического и термального болевых порогов и снижению или устранению воспалительной боли (Nassar et al., Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 101(34): 12706-11 (2004. У людей белок Nav1.7 аккумулируется в невромах, особенно болезненных невромах (Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002. Увеличение функцио-2 020460 нальных мутаций Nav1.7 как наследственных, так и спонтанных связывали с первичной эритермалгией,болезнью, характеризующейся жгучей болью и воспалением конечностей (Yang et al., J. Med. Genet.,41(3): 171-4 (2004) и конвульсивной экстремальной болью (Waxman, SG Neurology. 7; 69(6): 505-7(2007. Подтверждает вышесказанное также тот факт, что блокаторы неселективных натриевых каналов,лидокаин и мексилетин, могут обеспечить облегчение симптомов в случае наследственной эритермалгии(Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433), и карбамазепин эффективно снижает количество и серьезность припадков при PEPD (Fertleman et al., Neuron.; 52(5): 767-74 (2006). Дальнейшие доказательства участия Nav1.7 в боли проявляются в фенотипе мутаций потери функции гена SCN9A.Cox и коллеги (Nature, 444(7121): 894-8 (2006 впервые описали связь между мутациями потери функции гена SNC9A и врожденной индифферентностью к боли (CIP), редким аутосомным рецессивным заболеванием, характеризующимся полной индифферентностью или нечувствительностью к болевым стимулам. Последующие исследования выявили серию различных мутаций, приводящих к потери функции гена SCN9A и CIP фенотипа (Goldberg et al., Clin Genet.; 71(4): 311-9 (2007), Ahmad et al., Hum Mol Genet. 1; 16(17): 2114-21 (2007. Описано, что блокаторы натриевых каналов являются эффективными при лечении различных болезней и нашли исключительное применение в качестве местных анестетиков и в лечении сердечных аритмий. Также было описано, что блокаторы натриевых каналов могут быть полезными в лечении боли,включая острую, хроническую, воспалительную и/или невропатическую боль; см., например, Wood, J.N.et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004). Доклинические исследования демонстрируют, что блокаторы натриевых каналов могут угнетать нейрональное возбуждение в периферических и центральных сенсорных нейронах и благодаря такому механизму могут применяться для облегчения боли. В некоторых случаях аномальное или эктопическое возбуждение возникает вследствие повреждения или другого сенсибилизирования нейронов. Например, было описано, что натриевые каналы могут аккумулироваться в периферических нервах в местах повреждения аксона и могут функционировать как генераторы эктопического возбуждения (Devor et al. J. Neurosci., 132: 1976 (1993. Так же были показаны изменения в экспрессии натриевых каналов и возбудимости на животных моделях воспалительной боли, где обработка провоспалительными материалами (CFA, Carrageenan) вызывала бользависимое поведение и коррелировала с увеличением экспрессии субъединиц натриевых каналов (Gould et al., Brain Res., 824(2): 296-9 (1999); Blacket al., Pain, 108(3): 237-47 (2004. Изменения в уровнях экспрессии или распределения натриевых каналов, таким образом, могут иметь сильное влияние на нервную возбудимость и бользависимое поведение. Таким образом, существует необходимость в поиске новых модуляторов натриевых каналов.WO-A-2005/054176 описывает модуляторы рецептора, активированные пролифератором пероксисом. ЕР-А-1088819 описывает производные 6-азаурацила, которые являются лигандами тиреоидного рецептора. Международная заявка на патент WO-A-2005/013914 (опубл. 17 февраля 2005 г.) описывает соединения, а именно производные гетероариламиносульфонилфенила, применяемые как ингибиторы потенциалзависимых натриевых каналов, используемые для многих терапевтических целей, включая лечение боли. Международная заявка на патент WO-A-2008/118758 (опубл. 2 октября 2008 г.) описывает соединения, а именно арилсульфонамиды, являющиеся модуляторами натриевых каналов, используемые для многих терапевтических целей, включая лечение боли. Международная заявка на патент WO-A-2009/012242 (опубл. 22 января 2009 г.) описывает соединения, а именно N-тиазолилбензолсульфонамиды, являющиеся модуляторами натриевых каналов, используемые для многих терапевтических целей, включая лечение боли. Однако все еще остается потребность в новых модуляторах натриевых каналов, включая модуляторы, которые потенциально блокируют активность определенного натриевого канала. Соединения данного изобретения, описанные в данном документе, являются селективными модуляторами канала Nav1.7. А именно, они проявляют большее сродство к каналу Nav1.7, чем к Nav1.5. Предпочтительные соединения изобретения показывают большую селективность к каналу Nav1.7 по сравнению к Nav1.5. Преимущественно соединения изобретения проявляют незначительное сродство или не проявляют сродства к каналуNav1.5. Соединения данного изобретения, будучи модуляторами Nav1.7, являются потенциально полезными при лечении широкого спектра расстройств, особенно боли. Лечение боли является преимущественным применением. Все формы боли потенциально лечатся соединениями данного изобретения, включая острую боль; хроническую боль; невропатическую боль; воспалительную боль; висцеральную боль; ноцицептивную боль, включая постхирургическую боль и смешанные виды боли, охватывающие внутренности, желудочно-кишечный тракт, черепные структуры, мышечно-скелетную систему, позвоночник, мочеполовую систему, сердечно-сосудистую систему и ЦНС, включая боль при раке, спинную и орофациальную боль.-3 020460 Другие заболевания, которые лечатся соединениями данного изобретения, включают анальную трещину, повреждение нейронов, повреждение спинного мозга и эпилепсию. Целью данного изобретения является получение новых модуляторов канала Nav1.7, предпочтительно, чтобы такие новые модуляторы были приемлемыми для использования в качестве лекарственных средств. Преимущественные соединения должны сильно связываться с каналом Nav1.7, проявлять функциональную активность в качестве модуляторов канала Nav1.7 и, желательно, проявлять незначительное сродство с другими натриевыми каналами, а именно Nav1.5. Более того, преимущественные соединения должны обладать одним или несколькими следующими улучшенными качествами: хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта; метаболическая стабильность; улучшенный метаболический профиль, а именно касательно токсичности или аллергенности любых образуемых метаболитов; или обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами, при этом сохраняя профиль активности в качестве модуляторов канала Nav1.7. Также предпочтительно, чтобы они были нетоксичными и не вызывали значительных побочных эффектов. Более того, такие предпочтительные кандидаты в лекарственные средства должны, желательно, существовать в стабильной физической форме, негигроскопичной и легко формуемой. Преимущественные соединения данного изобретения являются более селективными к каналу Nav1.7, чем к Nav1.5, что может потенциально привести к одному или нескольким улучшениям в профиле побочных эффектов. Без привязки к теории считается, что такая селективность преимущественно снижает любые сердечно-сосудистые побочные эффекты, которые могут быть ассоциированы со сродством к каналу Nav1.5. Предпочтительно соединения данного изобретения демонстрируют селективность, в 10 раз, более предпочтительно в 30 раз, наиболее предпочтительно в 100 раз большую к каналу Nav1.7 при сравнении с их селективностью к каналу Nav1.5, при этом поддерживая хорошую эффективность к каналу Nav1.7. Кроме того, наиболее предпочтительные соединения данного изобретения могут необязательно также проявлять селективность к каналу Nav1.7, большую, чем к Nav1.3, при этом поддерживая хорошую эффективность к каналу Nav1.7. Краткое описание изобретения Вариантом осуществления (1) изобретения является соединение формулы (I) где Z означает Het2, необязательно замещенный на кольцевом атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, которая состоит из следующих: гало, циано,(C1-C4)алкил,гало(C1-C4)алкил,(C1-C4)алкокси,гало(C1-C4)алкокси,(C3-C8)циклоалкил,(C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкил-S-, амино, (C1-C4)алкиламино, ди(C1-C4)алкиламино, амино(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкиламино(C1-C4)алкил и ди[(C1-C4)алкил]амино(C1-C4)алкил; и/илиHet2 является необязательно замещенным на кольцевом атоме азота (C1-C4)алкилом,гало(C1-C4)алкилом и (C3-C8)циклоалкилом при условии, что Z не означает тетразолил;Y1, Y2, Y3 и Y4, каждый независимо, означают CH, CR1 или N при условии, что не больше чем два 1 из Y , Y2, Y3 и Y4 означают N; каждый R1 независимо выбирают из группы, которая состоит из следующих: гало, циано, амино,гидрокси, (C1-C4)алкил, гало(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, гало(C1-C4)алкокси,(C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, -C(O)Н, -C(O)(C1-C4)алкил и C(O)N(R2)2; каждый R2 независимо означает водород, (C1-C4)алкил, гало(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил или(C3-C6)циклоалкил; или азот замещен двумя R2 группами, каждую из которых независимо выбирают из (C1-C4)алкила, гало(C1-C4)алкила или гидрокси(C1-C4)алкила, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо которое, образованное таким образом, может быть необязательно замещено водородом, алкилом, гало, гидрокси, гидроксиалкилом или галоалкилом; В означает фенил или Het2, где, когда B означает Het2, он присоединен к оксилинкеру при кольцевом атоме углерода и где B необязательно дополнительно замещен на кольцевом атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, которая состоит из следующих: гало, циано, гидрокси, (C1-C4)алкил, гало(C1-C4)алкил, (C1-С 4)алкокси, гало(C1-C4)алкокси,циано(C1-C4)алкил,амино,(C1-C4)алкиламино,ди(С 1-С 4)алкиламино,амино(C1-C4)алкил,(C1-C4)алкиламино(C1-C4)алкил,ди[(С 1-С 4)алкил]амино(C1-C4)алкил,трифторметилтио,гидрокси(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(С 1-С 4)алкил, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2,-CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)циклоалкил иHet2 является необязательно замещенным на кольцевом атоме азота заместителем,выбранным из группы, которая состоит из следующих: (C1-C4)алкил, гало(C1-C4)алкил,гидрокси(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, амино(C1-C4)алкил, (С 1-С 4)алкиламино(C1-C4)алкил,ди[(C1-C4)алкил]амино(C1-C4)алкил, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 иX отсутствует или означает -О-, метилен, этилен, метилен-О- или -О-метилен; С означает (C3-C8)циклоалкил, Het1, фенил или Het2, каждый необязательно замещенный на кольцевом атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, которая состоит из следующих: гало, циано, гидрокси, (C1-C4)алкил, гало(С 1-С 4)алкил, (C1-C4)алкокси, гало(C1-C4)алкокси,N(R2)2, (R2)2N(C1-C4)алкил, трифторметилтио, гидрокси(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил,-C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2,-CH2-C(O)-N(R2)2,S(O)2R2,S(O)2N(R2)2,(C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкил,(C3-C8)циклоалкокси,(С 3-С 8)циклоалкиламино, (C3-C8)циклоалкиламино(C1-C4)алкил, (C3-C8)циклоалкил(С 1-С 4)алкиламино,(C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкиламино(C1-C4)алкил, (C3-C8)циклоалкил(С 1-С 4)алкокси и D; и/илиHet2 является необязательно замещенным на кольцевом атоме азота заместителем, выбранным из группы, которая состоит из следующих: гидрокси, (C1-C4)алкил, гало(С 1-С 4)алкил, амино(C1-C4)алкил,(C1-C4)алкиламино(C1-C4)алкил,ди[(C1-C4)алкил]амино(С 1-С 4)алкил,гидрокси(C1-C4)алкил,(C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, -C(O)R2, -C(O)OR2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 и S(O)2N(R2)2 и D; при условии, что C не означает 3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил;D означает фенил, бензил, (C3-C8)циклоалкил или Het1, каждый необязательно замещенный на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, которая состоит из следующих: гало, циано, гидрокси, (C1-C4)алкил, гало(С 1-С 4)алкил, (C1-C4)алкокси, гало(C1-C4)алкокси,амино, (C1-C4)алкиламино, ди(С 1-С 4)алкиламино, амино(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкиламино(C1-C4)алкил,ди[(С 1-С 4)алкил]амино(C1-C4)алкил,трифторметилтио,гидрокси(C1-C4)алкил,(C1-C4)алкокси(С 1-С 4)алкил, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -C(O)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2,-CH2-OC(O)R2, -CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2 и S(O)2N(R2)2;Het1 означает 3-8-членную, насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую один, два или три кольцевых члена, выбранных из группы -NR3-, -О-,-С(О)- и -S(O)p-;R3 означает место присоединения к X или C с получениемHet2 означает 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую или (а) 1-4 атома азота, (b) один атом кислорода или серы, или (с) один атом кислорода или один атом серы и один или два атома азота,или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват соединения формулы (I) или его таутомер; при условии, что соединение формулы (I) не является следующим соединением: Как указано в данном документе, термин "алкил" означает алициклическую насыщенную углеводородную цепочку формулы CnH2n+1, содержащую необходимое количество атомов углерода, которая может быть прямой или разветвленной. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил,н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил и гексил. Пока не указано противоположное,алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода. Как указано в данном документе, термин "алкилен" означает бивалентную ацикличную насыщенную углеводородную группу формулы CnH2n, содержащую необходимое количество атомов углерода,которая может быть прямой или разветвленной. Примеры алкилена включают метилен, 1,1-этилен, 1,2 этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен и 2,2-пропилен. Пока не указано противоположное,алкилен содержит от 1 до 6 атомов углерода.-5 020460 Как указано в данном документе, термин "арил" означает фенильное кольцо или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, оба необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, которая состоит из следующих: гало, CN, гало(C1-C4)алкил, гало(C1-C4)алкокси и NO2. Как указано в данном документе, термин "гало" означает фтор, хлор, бром или йод. Как указано в данном документе, термин "алкокси" означает алициклическую насыщенную углеводородную цепочку формулы OCnH2n+1, содержащую необходимое количество атомов углерода, которая может быть прямой или разветвленной. Примеры алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, ипропокси, н-бутокси, и-бутокси, втор-бутокси и т-бутокси."Галоалкил" и "галоалкокси" означают алкил или алкоксигруппу, содержащую необходимое количество атомов углерода, замещенную одним или несколькими гало, как указано выше. Термин "гидрокси", как указано в данном документе, означает ОН группу. Конкретные примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых может быть необязательно замещенным, как указанно. Конкретные примеры Het1 включают оксиранил, азиридинил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил,азепинил, оксапинил, оксазепинил и диазепинил (каждый необязательно замещен как указано выше). Конкретные примеры Het2 включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил (необязательно замещенный, как указано выше). Структуры этих групп изображены ниже: В следующих вариантах осуществления изобретения любая не определенная конкретно группа имеет значение, приведенное для формулы (I) выше. В каждом случае, где вариант осуществления включает соединение, где Z означает тетразолил; C означает 3,5-диоксо-4,5-дигидро-3 Н-[1,2,4]триазин-2-ил,-6 020460 или соединение формулы такие соединения исключены. В варианте осуществления (2) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера согласно варианту осуществления (1), где Z означает Het2,необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1), при условии, что Z не означает тетразолил. В варианте осуществления (2 а) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера согласно варианту осуществления (1), где Z означаетHet, необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1), при условии, что Z не означает тетразолил или изоксазоил. В варианте осуществления (2.1) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера согласно варианту осуществления (1), где Z означает 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую тиофенил или содержащую(а) 1-3 атома азота или (с) один атом кислорода или один атом серы и один или два атома азота, и Z является необязательно замещенным, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (2.2) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера согласно варианту осуществления (1), где Z означает тиофенил, имидазолил, изотиазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 1-тиа-3,4-диазолил,1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1,3,4-триазолил, оксазолил, пиразолил,1-окса-2,5-диазолил или изоксазолил и Z является необязательно замещенным, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (2.2 а) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера согласно варианту осуществления (1), где Z означает имидазолил, изотиазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил,1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1,3,4-триазолил, оксазолил и Z является необязательно замещенным, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (2.2b) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера согласно варианту осуществления (1), где Z означает 2-тиазолил, 4-тиазолил, 1-тиа-3,4-диазолил или 1-тиа-2,4-диазолил и Z является необязательно замещенным, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (2.2 с) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера согласно варианту осуществления (1), где Z означает тиофенил, имидазолил, изотиазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 1-тиа-3,4-диазолил,1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1,3,4-триазолил, оксазолил, пиразолил,1-окса-2,5-диазолил или изоксазолил и Z означает незамещенный или необязательно замещенный на кольцевом атоме углерода гало, например бромом, хлором, фтором или йодом, (C1-C4)алкилом, например метилом, этилом или изопропилом; (C1-C4)алкокси, например метокси или этокси; (C1-C4)алкил-S-, например CH3S-, или циано; или необязательно замещенный на кольцевом атоме азота (C1-C4)алкилом, например метил. В варианте осуществления (2.3) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера согласно варианту осуществления (1), где Z означает 2 тиазолил или 4-тиазолил, каждый из которых является незамещенным или монозамещенным на кольцевом атоме углерода гало, например хлором; или Z означает 1-тиа-3,4-диазолил, который является незамещенным; или Z означает 1-тиа-2,4-диазолил, который является незамещенным. В альтернативном варианте осуществления (2.4) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера согласно варианту осуществления (1),где Z означает 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит от 1 до 4 атома азота, и Z является необязательно замещенным, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (2.5) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера согласно варианту осуществления (1), где Z означает пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, более предпочтительно пиридинил, пиридазинил или пиримидинил и Z является необязательно замещенным, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (2.5 а) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера согласно варианту осуществления (1), где Z означает пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил и Z является необязательно замещенным на кольцевом атоме углерода гало, например хлором или фтором; (C1-C4)алкилом, например метилом; гало(C1-C4)алкилом, например трифторметилом; (C1-C4)алкокси, например метокси; или циано.-7 020460 В варианте осуществления (2.6) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера согласно варианту осуществления (1), где Z означает пиримидинил, который является незамещенным; или Z означает пиридинил, замещенный по атому углерода кольца гало, например фтором; или Z означает пиридазинил, который является незамещенным. В другом варианте осуществления (2.7) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера согласно варианту осуществления (1), где Z означает Het, замещенный по атому азота кольца, как указано в варианте осуществления (1). Предпочтительно Z означает имидазолил, замещенный по атому азота кольца, более предпочтительно замещенный по атому азота кольца (C1-C4)алкилом, например метилом. В варианте осуществления (3) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления,где Y2 и Y3 оба не могут означать N; более предпочтительно не более чем один из Y1, Y2, Y3 и Y4 означает N. В варианте осуществления (3.1) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, гдеY1, Y2, Y3 и Y4, каждый независимо, означают CH или CR1, где желательно не больше чем два из Y1,2Y , Y3 и Y4 означают CR1. В варианте осуществления (3.2) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, гдеY1 и Y2 означают CR1 и Y3 и Y4 означают CH. В варианте осуществления (3.3) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, гдеY1 и Y3 означают CR1 и Y2 и Y4 означают CH. В варианте осуществления (4) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления,где каждый R1 независимо выбирают из группы, которая состоит из следующих: гало, циано,(C1-C4)алкил, гало(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, -C(O)H, NH2 и -C(O)NH2; более предпочтительно каждыйR1 независимо выбирают из группы, которая состоит из следующих: фтор, хлор, бром, йод, циано, метил,этил, трифторметил, метокси, -C(O)H, NH2 и -C(O)NH2. В варианте осуществления (4.1) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где Y1 означает N, Y4 означает CR1 и Y2 и Y3, каждый, означают CH и R1 независимо выбирают из гало, например хлора, или циано. В варианте осуществления (4.2) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где один из Y1, Y2, Y3 или Y4 означают CR1 и каждый другой означает CH и R1 независимо выбирают из гало, например фтора, хлора или йода; циано; (C1-C4)алкила, например, метила или этила; гало(C1-C4)алкила, например трифторметила; (C1-C4)алкокси, например метокси; и -C(O)NH2. В альтернативном желательном варианте осуществления (4.3) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где Y1 означает CR1 и Y2, Y3 и Y4, каждый, означают CH и R1 означает циано. В альтернативном желательном варианте осуществления (4.4) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где два из Y1,Y2, Y3 и Y4 означают CR1 и два других означают CH,каждый R1 независимо выбирают из гало, например фтора, хлора или брома; циано и (C1-C4)алкила, например метила. В варианте осуществления (4.5) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где Y1 и Y3 означают CR1 и Y2 и Y4 означают CH и каждый R1 независимо выбирают из гало, например фтора или хлора; или (C1-C4)алкила, например метила. Например, обе R1 группы означают фтор.-8 020460 Альтернативно, одна группа означает фтор, а другая - хлор. Альтернативно, одна R1 группа означает фтор и другая R1 группа означает метил. В варианте осуществления (5) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления,где В выбирают из группы, состоящей из следующих:(с) один атом кислорода или один атом серы и один или два атома азота;(iii) 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая один или два атома азота; В необязательно замещен, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (5 а) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где B означает фенил, необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (5b) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где B означает 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую или (а) 1-3 атома азота, или (с) один атом кислорода или один атом серы и один или два атома азота, более предпочтительно B означает 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую или (а) 1-3 атома азота, или (с) один атом кислорода или один атом серы и один или два атома азота, но он не означает пиразолил, необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (5 с) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где B означает 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота, необязательно замещенную, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (5.1) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где B означает фенил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил и B необязательно замещен, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (5.1 а) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где B означает фенил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил и где B необязательно замещен, как указано в варианте осуществления (1). В наиболее приемлемом варианте осуществления (5.2) изобретение касается соединения формулы(I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где B означает фенил, необязательно замещен, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (5.3) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где B незамещен; или замещен на кольцевом атоме углерода одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из следующих: гало, циано, (C1-C4)алкил,гало(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, гало(C1-C4)алкокси, циано(C1-C4)алкил, амино, (C1-C4)алкиламино,ди(C1-C4)алкиламино, гидрокси(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2,-CH2-C(O)-N(R2)2 и (C3-C8)циклоалкил; и/или замещен на кольцевом атоме азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, которая состоит из следующих: (C1-C4)алкил,гало(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, CH2-C(O)R2 или -CH2C(O)OR2. В варианте осуществления (5.4) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где B незамещен; или замещен на кольцевом атоме углерода одним или двумя заместителями, выбранными из следующих: циано, метил, этил, и-пропил, и-бутил, т-бутил, трифторметил,2,2,2-трифторэтил, C(CH3)2CN, метокси, дифторметокси, трифторметокси, гидроксиметил, гидроксиэтил,гидроксипропил, гидроксибутил, метоксиметил, бром, хлор, фтор, йод, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,-CH2-C(O)-NH2, -C(O)-N(CH3)2, -C(O)OCH3 и циклопропил; и/или замещен на кольцевом атоме азота одним или двумя заместителями, выбранными из следующих: метил, трет-бутил, гидроксиэтил,-CH2C(O)H, -CH2-C(O)O-CH2CH3 или 2,2,2-трифторэтил. В варианте осуществления (5.5) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где B означает фенил, который является незамещенным; или замещен при кольцевом атоме углерода одним заместителем, выбранным из следующих: гало, например фтор, хлор, бром или йод; циано;(C1-C4)алкокси, например метокси; циано(C1-C4)алкил, например C(CH3)2CN; гало(C1-C4)алкокси, например дифторметокси или трифторметокси; гидрокси(C1-C4)алкил, например гидроксиметил, гидроксиэтил,-9 020460 гидроксипропил или гидроксибутил; (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, например метоксиметил; -C(O)OR2,например, когда R2 означает (C1-C4)алкил, например метил, с образованием -C(O)OCH3; -C(O)-N(R2)2,например, когда R2 означает (C1-C4)алкил, например метил, с образованием -C(O)-N(CH3)2; и(C3-C8)циклоалкил, например циклопропан; или замещен при кольцевом атоме углерода двумя заместителями, независимо выбранными из гало, например фтора, хлора или брома; и (C1-C4)алкила, например метила, с образованием, например, дифтора; дихлора; диброма; фтора, хлора или хлора, метила. В варианте осуществления (5.6) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где B означает фенил, замещенный по атому углерода кольца одним заместителем, выбранным из следующих: гало, например фтор или хлор; гало(C1-C4)алкил, например трифторметил; или гало(C1-C4)алкокси, трифторметокси; или замещен при кольцевом атоме углерода двумя заместителями,выбранными из гало, например фтор или хлор; гало(C1-C4)алкил, например трифторметил; или гало(C1-C4)алкокси, трифторметокси. Например, один заместитель означает фтор, а другой хлор. Альтернативно, один заместитель означает фтор, а другой трифторметил. В преимущественном варианте осуществления (6) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает (C3-C8)циклоалкил, например циклопропил или циклогексил, необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (6 а) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C кольцо, возле атома, где оно присоединяется к X или непосредственно к кольцу B, если X отсутствует, не является дополнительно замещенным, за исключением того, что такой атом может быть замещен водородом, если это химически возможно. В варианте осуществления (6b) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера, по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает фенил, необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (6 с) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает Het1, необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (6d) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает Het2, необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (6.1) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает Het, присоединенный к X или непосредственно к кольцу В, если X отсутствует, к атому углерода, и необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (6.1 а) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает Het, присоединенный к X или непосредственно к кольцу В, если X отсутствует, к атому углерода, и необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (6.2) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую или (а) 1-4 атома азота, (b) один атом кислорода или серы или (с) один атом кислорода или один атом серы и один или два атома азота, например фуранил, пиразолил; имидазолил; 1,2,3-триазолил; 1,3,4-триазолил; тетразолил; тиазолил; изотиазолил; оксазолил; изоксазолил; или 1-окса-2,4-диазолил, каждый необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1). В другом более приемлемом варианте осуществления (6.2 а) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает 6-членную ароматическую гетероциклическую группу,содержащую или (а) 1-4 атома азота, (b) один атом кислорода или серы, или (с) один атом кислорода или один атом серы и один или два атома азота, например пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления(1). В другом более приемлемом варианте осуществления (6.2b) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает 3-8-членную, насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит 1-2 кольцевых члена, выбранных из следующих: -NR3-, -О-, -С(О)-, например азетидинил; пирролидинил; пиперидинил; оксетанил; тетрагидропиранил; пирролидонил; имидазолидонил; или морфолинил, каждый необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1). В другом более приемлемом варианте осуществления (6.3) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказан- 10020460 ных вариантов осуществления, где C означает фенил; циклопропил; циклогексил; пиразолил; фуранил,имидазолил; 1,2,3-триазолил; 1,2,4-триазолил; 1,3,4-триазолил; тетразолил; тиазолил; изотиазолил; оксазолил; изоксазолил; 1-окса-2,4-диазолил; пиридинил; пиразинил; пиридазинил; пиримидинил; азетидинил; пирролидинил; пиперидинил; оксетанил; тетрагидропиранил; пирролидонил; имидазолидонил или морфолинил, каждый необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (6.3 а) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает пиразолил; пиридинил; пиридазинил; пиримидинил; азетидинил; пиперидинил или тетрагидропиранил; каждый необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (6.4) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C незамещен или C замещен на кольцевом атоме углерода одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих: гало, циано, гидрокси, (C1-C4)алкил, гало(C1-C4)алкил,(C1-C4)алкокси, гало(C1-C4)алкокси, (R2)2 амино, (R2)2 амино(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил,(C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, -C(O)R2, -CH2-O-C(O)R2, -C(O)-NH2, - C(O)-N(R2)2, (C3-C8)циклоалкокси и D; и/или когда C означает Het2, он замещен на кольцевом атоме азота одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: (C1-C4)алкил, гало(C1-C4)алкил, ди[(C1-C4)алкил]амино(C1-C4)алкил,гидрокси(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, -C(O)R2, -CH2-C(O)O-R2, -CH2-C(O)-NR2; и D; и/или когда C означает Het1, R3 необязательно выбирают из группы заместителей, состоящей из следующих: водород, (C1-C4)алкил или -C(O)(C1-C4)алкил. В варианте осуществления (6.5) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C незамещен или C замещен на кольцевом атоме углерода одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих: хлор, фтор, циано, гидрокси, метил, этил, и-пропил,т-бутил, дифторметил, трифторметил, метокси, этокси, и-пропокси, трифторметокси, NH2, -N(CH3)2,-CH2NH2,-NH(циклобутил),-CH2N-азетидинил,-CH2N-3,3-дифторазетидинил,-CH2N-3,3-дигидроксиметилазетидинил, -CH2N-3-гидроксипирролидинил гидроксиметил, гидроксиэтил, метоксиметил, -метоксиэтил, -C(O)CH3, -C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2OC(O)CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-N(CH3)2,-С(О)-NH(т-бутил), C(O)-NH(циклопропил), -C(O)N-азетидинил, -C(O)N-3-метилазетидинил циклобутилокси и D, где D означает циклопропил, циклогексил, азетидинил, морфолинил и пиперазинил; и/или когда C означает Het2, он замещен на кольцевом атоме азота одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: гидрокси, метил, этил, т-бутил, дифторметил, трифторметил,гидроксиэтил,метоксиэтил,-C(O)CH3,2,2,2-трифторэтил,3-фторпропил,(CH2)2N(CH3)2,-CH2-C(O)O-CH2CH3, -CH2-C(O)OH, -CH2-C(O)-N(CH3)2 и D, где D означает фенил, бензил, циклопропил,циклобутил, диоксидотетрагидро-3-тиенил, азетидинил, N-метилазетидинил, N-этилазетидинил,N-изопропилазетидинил, тетрагидрафуранил, пиперидинил, N-метилпиперидинил; и/или когда C означает Het1, R3 означает место присоединения к X; водород, метил или C(O)CH3,C(O)OCH3, C(O)ОС(CH3)3. В другом более приемлемом варианте осуществления (6.6) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает пиразолил, желательно присоединенный к X или непосредственно к кольцу В, если X отсутствует, через атом углерода, более предпочтительно через атом углерода в 3-м положении или через атом углерода в 4-м положении и наиболее предпочтительно через атом углерода в 3-м положении. В варианте осуществления (6.6 а) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает пиразолил, который является незамещенным или замещенным на кольцевом атоме углерода одним или двумя заместителями, независимо выбранными из следующих: гало, например фтор,хлор; циано; гидрокси; (C1-C4)алкил, например метил; гало(C1-C4)алкил, например дифторметил или трифторметил; (C1-C4)алкокси, например, метокси, этокси, и-пропокси, метоксиметил или метоксиэтил; амино; ди(C1-C4)алкиламино, например, N(CH3)2; гидрокси(C1-C4)алкил, например гидроксиметил;-C(O)OR2, где R2 означает (C1-C4)алкил, например этил; -CH2-O-C(O)R2, где R2 независимо выбирают из гало(C1-C4)алкила, например трифторметила; -C(O)-N(R2)2, где R2 независимо выбирают из водорода или(C1-C4)алкила, например метила или т-бутила; и D, где D означает (C3-C8)циклоалкил, например циклопропил, который является незамещенным; и/или замещен на кольцевом атоме азота одним заместителем,выбранным из следующих: (C1-C4)алкил, например метил, этил или т-бутил; гало(C1-C4)алкил, например дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или 3,3,3-трифторпропил; (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил,например метоксиэтил; ди[(C1-C4)алкил]амино(C1-C4)алкил, например (CH2)2N(CH3)2; -C(O)R2, где R2 означает (C1-C4)алкил, например т-бутил; -CH2-C(O)OR2, где R2 независимо выбирают из водорода или(C1-C4)алкила, например этила; -CH2-C(O)-N(R2)2, где оба R2 выбирают из водорода или (C1-C4)алкила,например метила; и D, например фенил, который является незамещенным; бензил, который является не- 11020460 замещенным; (C3-C8)циклоалкил, например циклопропил или циклобутил; Het1, например, азетидинил,присоединенный к C кольцу через атом углерода, более предпочтительно через атом углерода в 3-м положении, и азетидинил незамещен или замещен на атоме N (C1-C4)алкилом, например метилом, этилом или изопропилом или C(O)(C1-C4)алкилом, например C(O)CH3; или пиперидинил, который является незамещенным или замещен на атоме N (C1-C4)алкилом, например метилом; или диоксидотетрагидро-3 тиенил, который является незамещенным; или тетрагидрофуранил, который является незамещенным. В варианте осуществления (6.7) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает пиразолил, который является незамещенным или замещен на кольцевом атоме углерода одним заместителем, выбранным из следующих: (C1-C4)алкил, например метил; или амино; или замещен на кольцевом атоме азота одним заместителем, выбранным из следующих: (C1-C4)алкил, например метил; или D, например азетидинил, где R3 означает водород или (C1-C4)алкил, например метил или этил. Предпочтительно пиразолил присоединен к X или непосредственно к кольцу В, если X отсутствует,через атом углерода, более предпочтительно через атом углерода в 3-м положении. В варианте осуществления (6.8) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает пиридинил, который является незамещенным или замещен на кольцевом атоме углерода одним заместителем, выбранным из следующих: гидрокси; гало, например фтор или хлор; циано;(C1-C4)алкил, например метил; гало(C1-C4)алкил, например трифторметил; (C1-C4)алкокси, например,метокси; N(R2)2, где R2 выбирают из водорода или (C1-C4)алкила, например, метила илиC(O)N-азетидинил; гидрокси(C1-C4)алкил,(C3-C8)циклоалкокси, например циклобутокси; и D, где D означает Het1, например азетидинил, морфолинил или пиперазинил, все из которых являются незамещенными; или D означает пиридинил, замещенный по атому азота кольца гидрокси. В варианте осуществления (6.9) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает пиридинил, замещенный на кольцевом атоме углерода одним заместителем, выбранным из следующих: N(R2)2, где R2 выбирают из водорода или (C1-C4)алкила, например метила, с получением, например, амино или N(CH3)2; N(R2)2(C1-C4)алкила, где R2 выбирают из водорода с получением,например, аминометила, или обе R2 группы выбирают из (C1-C4)алкила и вместе с атомом N, к которому они присоединены образуют 4-членное кольцо с получением, например, N-азетидинилметила;(C3-C8)циклоалкокси, например циклобутокси; или D, где D означает Het1, например пиперазинил. В варианте осуществления (6.10) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает пиридазинил, который является незамещенным или замещенным при кольцевом атоме углерода гало, например хлором. В варианте осуществления (6.11) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает азетидинил, желательно присоединенный к X через атом углерода, более предпочтительно углерод в 3-м положении и R3 выбирают из Н или C(O)(C1-C4)алкила, например -C(O)-CH3,C(O)O(C1-C4)алкила, например -C(O)O-CH3. В варианте осуществления (6.12) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает азетидинил, присоединенный к X или непосредственно к кольцу В, если X отсутствует, через атом углерода, более предпочтительно углерод в 3-м положении и R3 выбирают из Н. В варианте осуществления (6.13) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает пиперидинил, желательно присоединенный к X или непосредственно к кольцу В,если X отсутствует, через атом углерода, более предпочтительно углерод в 4-м положении, и пиперидинил, незамещенный или замещенный по атому углерода кольца двумя заместителями, выбранными из гало, например фтор; или где R3 выбирают из Н, (C1-C4)алкила, например метила, илиC(O)O(C1-C4)алкила, например -C(O)O-С(CH3)2. В варианте осуществления (6.14) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает пиперидинил, присоединенный к X или непосредственно к кольцу B, если X отсутствует, через атом углерода в 4-м положении, и который является незамещенным. В варианте осуществления (6.15) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает тетрагидропиранил, желательно присоединенный к X или непосредственно к кольцуB, если X отсутствует, через атом углерода, более предпочтительно углерод в 4-м положении, и тетра- 12020460 гидропиранил незамещен. В варианте осуществления (6.16) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где C означает пиримидинил, замещеннный на кольцевом атоме углерода одним заместителем, выбранным из следующих: N(R2)2, например амино; или D, где D означает Het1, например N-азетидинил,N-морфолинил или N-пиперазинил, более предпочтительно пиперазинил, где R3 означает водород. В варианте осуществления (7) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления,где X отсутствует или означает -О-, метилен или -О-метилен. В варианте осуществления (7.1) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где X отсутствует. В варианте осуществления (7.2) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где, когда B означает фенил, X отсутствует и C означает фенил; (C3-C8)циклоалкил, например циклопропил; Het1, например азетидинил, пиперидинил, оксетанил, тетрагидропиранил, пирролидонил,имидазолидонил; фенил; или Het2, например фуранил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил,1,2,4-триазолил, 1,3,4-триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, 1-окса-2,4 диазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил. В варианте осуществления (7.3) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где, когда B означает фенил, X отсутствует и C означает азетидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил пиразолил, пиридинил, пиридазинил или пиримидинил. В варианте осуществления (7.4) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где, когда B означает фенил, X означает О и C означает фенил или Het2, например пиридинил. В варианте осуществления (7,5) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где, когда B означает фенил, X означает CH2 и C означает (C3-C8)циклоалкил, например циклопропил; Het1, например азетидинил, морфолинил, пирролидонил, пиперидинил; или Het2, например пиразолил, 1,3,4-триазолил, имидазолил, изоксазолил или пиридинил. В варианте осуществления (7.6) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где, когда B означает фенил, X означает OCH2 и C означает фенил. В варианте осуществления (7.7) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где, когда B означает пиразолил, X отсутствует и C фенил; (C3-C8)циклоалкил, например циклогексил; или Het2, например пиридинил. В варианте осуществления (7.8) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где, когда B означает пиразолил, X означает CH2 и C означает фенил. В варианте осуществления (7.9) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где, когда B означает тиазолил, X означает CH2 и C означает фенил. В варианте осуществления (7.10) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где, когда B означает пиридинил, X отсутствует и C означает фенил или Het2, например пиразолил. В варианте осуществления (7.11) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где, когда B означает пиридинил, X означает O и C означает фенил. В варианте осуществления (7.12) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где, когда B означает пиримидинил, X отсутствует и C означает фенил. В варианте осуществления (7.13) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где, когда B означает пиридазинил, X отсутствует и C означает фенил. В варианте осуществления (7.14) изобретение касается соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера по любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где, когда B означает пиразинил, X отсутствует и C означает фенил.- 13020460 В варианте осуществления (8) изобретение касается соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера,где Z, Y1, Y2, Y3, Y4, X и C имеют значения, указанные в предыдущих вариантах осуществления; каждый Ra независимо выбирают из группы, которая состоит из следующих: гало, циано, гидрокси,(C1-C4)алкил, гало(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, гало(C1-C4)алкокси, циано(С 1-С 4)алкил, амино,(C1-C4)алкиламино,ди(C1-C4)алкиламино,амино(C1-C4)алкил,(С 1-С 4)алкиламино(C1-C4)алкил,ди[(C1-C4)алкил]амино(C1-C4)алкил, трифторметилтио, гидрокси(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1C4)алкил, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -С(О)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2,-CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)циклоалкил и (C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкил;n равно 0, 1 или 2. Желательно, чтобы соединения формулы (Ia) также охватывались формулой (I), и формула (Ia) является преимущественной подгруппой формулы (I). В варианте осуществления (8.1) изобретение касается соединения формулы (Ia) согласно варианту осуществления 8 и C означает 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую или(а) 1-4 атома азота, (b) один атом кислорода или серы, или (с) один атом кислорода или один атом серы и один или два атома азота; необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (8.2) изобретение касается соединения формулы (Ia) согласно варианту осуществления 8, и каждый Ra независимо выбирают из группы, которая состоит из следующих: гало,циано, (C1-C4)алкил, гало(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, гало(C1-C4)алкокси, амино, (C1-C4)алкиламино,ди(C1-C4)алкиламино, гидрокси(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2,-CH2-C(O)-N(R2)2 и (C3-C8)циклоалкил. В варианте осуществления (9) изобретение касается соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера,где Z, Y1, Y2, Y3, Y4, X и C имеют значения, указанные в предыдущих вариантах осуществления; каждый Ra независимо выбирают из группы, которая состоит из следующих: гало, циано, гидрокси,(C1-C4)алкил, гало(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, гало(C1-C4)алкокси, циано(С 1-С 4)алкил, амино,(C1-C4)алкиламино,ди(C1-C4)алкиламино,амино(C1-C4)алкил,(С 1-С 4)алкиламино(C1-C4)алкил,ди[(C1-C4)алкил]амино(C1-C4)алкил, трифторметилтио, гидрокси(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1C4)алкил, -C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -С(О)-N(R2)2, -CH2-C(O)R2, -CH2-C(O)OR2, -CH2-OC(O)R2,-CH2-C(O)-N(R2)2, S(O)2R2, S(O)2N(R2)2, (C3-C8)циклоалкил и (C3-C8)циклоалкил(C1-C4)алкил;n равно 0, 1 или 2. Желательно, чтобы соединения формулы (Ib) также охватывались формулой (I), и формула (Ib) является преимущественной подгруппой формулы (I). В варианте осуществления (9.1) изобретение касается соединения формулы (Ib) согласно варианту осуществления 9, где C означает 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую или (а) 1-4 атома азота, (b) один атом кислорода или серы, или (с) один атом кислорода или один атом серы и один или два атома азота; необязательно замещенный, как указано в варианте осуществления (1). В варианте осуществления (9.2) изобретение касается соединения формулы (Ib) согласно варианту осуществления 9, где каждый Ra независимо выбирают из группы, которая состоит из следующих: гало,циано, (C1-C4)алкил, гало(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, гало(C1-C4)алкокси, амино, (C1-C4)алкиламино,ди(C1-C4)алкиламино, гидрокси(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, -C(O)OR2, -C(O)-N(R2)2, -CH2C(O)-N(R2)2 и (C3-C8)циклоалкил. Преимущественные соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты описаны в примерах ниже. Детальное описание Как указано в данном документе, термин "соединения изобретения"' означает, пока не указано обратное, соединения формулы (I), формулы (Ia), формулы (Ib) и соединения варианта осуществления (1),варианта осуществления 2, варианта осуществления 2 а, варианта осуществления 2.1, варианта осуществления 2.2, варианта осуществления 2.2 а, варианта осуществления 2.2b, варианта осуществления 2.2 с, варианта осуществления 2.3, варианта осуществления 2.4, варианта осуществления 2.5, варианта осуществления 2.5 а, варианта осуществления 2.6, варианта осуществления 2.7, варианта осуществления 3, варианта осуществления 3.1, варианта осуществления 3.2, варианта осуществления 3.3, варианта осуществления 4, варианта осуществления 4.1, варианта осуществления 4.2, варианта осуществления 4.3, варианта осуществления 4.4, варианта осуществления 4.5, варианта осуществления 5, варианта осуществления 5 а,варианта осуществления 5b, варианта осуществления 5 с, варианта осуществления 5.1, варианта осуществления 5.1 а, варианта осуществления 5.2, варианта осуществления 5.3, варианта осуществления 5.4, варианта осуществления 5.5, варианта осуществления 5.6, варианта осуществления 6, варианта осуществления 6 а, варианта осуществления 6b, варианта осуществления 6 с, варианта осуществления 6d, варианта осуществления 6.1, варианта осуществления 6.1 а, варианта осуществления 6.2, варианта осуществления 6.2 а, варианта осуществления 6.2b, варианта осуществления 6.3, варианта осуществления 6.3 а, варианта осуществления 6.4, варианта осуществления 6.5, варианта осуществления 6.6, варианта осуществления 6.6 а, варианта осуществления 6.7, варианта осуществления 6.8, варианта осуществления 6.9, варианта осуществления 6.10, варианта осуществления 6.11, варианта осуществления 6.12, варианта осуществления 6.13, варианта осуществления 6.14, варианта осуществления 6.15, варианта осуществления 6.16, варианта осуществления 7, варианта осуществления 7.1, варианта осуществления 7.2, варианта осуществления 7.3, варианта осуществления 7.4, варианта осуществления 7.5, варианта осуществления 7.6, варианта осуществления 7.7, варианта осуществления 7.8, варианта осуществления 7.9, варианта осуществления 7.10, варианта осуществления 7.11, варианта осуществления 7.12, варианта осуществления 7.13, варианта осуществления 7.14, варианта осуществления 8, варианта осуществления 8.1, варианта осуществления 8.2, варианта осуществления 9, варианта осуществления 9.1 и варианта осуществления 9.2. В каждом случае, где вариант осуществления включает соединения нижеприведенной формулы: оно является исключенным. Некоторые соединения формул (I), (Ia) или (Ib) согласно любому из нижеприведенных вариантов осуществления могут существовать в нескольких различных таутомерных формах. Таутомерия или таутомерная изомерия возникает, когда структурные изомеры являются взаимопревращающимися вследствие низкого энергетического барьера. Она может принять форму протонной таутомерии, так называемой валентной таутомерии, в соединениях, содержащих ароматический остаток. В некоторых соединениях могут существовать различные таутомерные изомеры относительно положения определенных остатков защитной группы или пролекарственной формы. Иллюстративные примеры таких таутомерных форм приведены ниже, но специалисту в отрасли очевидно, что могут существовать различные таутомерные формы таких соединений и что приведенные ниже примеры не являются исчерпывающими. Поэтому все ссылки на соединение формул (I), (Ia) или (Ib) согласно любому из нижеприведенных вариантов осуществления включают их таутомеры, указано это или нет. Более того, нижеприведенные иллюстративные примеры указывают на ситуации, где определенные атомы замещены водородом. Однако специалист в отрасли понимает, что такие таутомерные формы также могут существовать, когда такие атомы замещены определенными защитными группами или пролекарственными заместителями. Таким образом, данное описание также описывает такие альтернативные таутомерные формы. Более того, специалист в отрасли понимает, что определенные промежуточные соединения, использованные в приготовлении соединений, способных к таутомерии, сами по себе способны существовать в различных таутомерных формах. Одним из таких иллюстративных примеров является случай, когда соединение формул (I), (Ia) или(Ib) согласно любому из нижеприведенных вариантов осуществления является соединением формулы или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом,где Y1, Y2, Y3, Y4, В, X и C имеют значения, указанные в одном из вариантов осуществления выше;Y5 означает NR4, кислород или атом серы;Y6 и Y7, каждый независимо, выбирают из CR4 или атомов азота; при условии, что Y5, Y6 и Y7 не могут означать азот; и каждый R4 независимо выбирают из группы, которая состоит из следующих: водород, гало, циано,(C1-C4)алкил, гало(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, гало(C1-C4)алкокси, (С 3-С 8)циклоалкил, амино,(C1-C4)алкиламино и ди(C1-C4)алкиламино; таутомерия может давать, например, соединение формулы (Id). Когда соединения формулы (Ic) содержат атом азота при Y6 также может существовать третий таутомер, представленный формулой (Ie) ниже: Более того, когда соединение формул (I), (Ia) или (Ib) согласно любому из нижеприведенных вариантов осуществления является соединением формулы (If), как показано ниже, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, гдеY1, Y2, Y3, Y4, В, X и C имеют значения, указанные в одном из вариантов осуществления выше;Y8, Y9, Y10 и Y11 выбирают из CR4 или атома азота согласно определению Z в варианте осуществления (1) выше; каждый R4 независимо выбирают из группы, которая состоит из следующих: водород, гало, циано,(C1-C4)алкил, гало(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, гало(C1-C4)алкокси, (C3-C8)циклоалкил, амино,(C1-C4)алкиламино и ди(C1-C4)алкиламино; таутомерия может давать, например, соединение формулы (Ig). Кроме того, два других траутомера возможно представлены формулами (Ih) и (Ii). Если Y10 является атомом азота, тогда соединение формулы (Ih) является возможным, и если Y8 является атомом азота, тогда соединение формулы (Ii) является возможным: Все ссылки на соединения изобретения или соединения формул (I), (Ia) и (Ib) должны включать, где необходимо, таутомерные формы соединений, как показано в формулах (Ic)-(Ih) и (Ii) выше. Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) включают кислотно-аддитивные и основные соли. Приемлемые кислотно-аддитивные соли образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изотионат, лактат,малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/водород фосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат. Приемлемые основные соли образованны из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинин, бензатин, кальция, холин, диэтиламин, диоламин, глицин, лизин, магния, меглюмин, оламин, калия, натрия, трометамин и цинка. Для обзора приемлемых солей см. "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use"by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть легко получена путем смешивания растворов соединения формулы (I) и желательной кислоты или основания соответственно. Соль может выпадать в осадок из раствора и быть собрана фильтрованием или восстановлена путем выпаривания растворителя. Уровень ионизации соли может варьировать от полностью ионизированного до полностью неионизированного. Соединения изобретения могут существовать как в нерастворимой, так и в сольватированной формах. Термин "сольват" используют в данном документе для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение изобретения и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанол. Термин "гидрат" используют, когда указанным растворителем является вода.- 17020460 В объем изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство - хозяин, где по сравнению с вышеупомянутыми сольватами лекарственное средство и хозяин находятся в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы лекарственного средства, содержащего два или более органических и/или неорганических компонента, которые находятся в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированы, частично ионизированы или не ионизированы. Для обзора таких комплексов см. J. Pharm. Sci., 64(8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975). Ниже в данном документе все ссылки на соединения формулы (I) включают ссылки на их соли,сольваты и комплексы и на сольваты и комплексы их солей. Соединения изобретения включают соединения формулы (I), как указано выше, полиморфы, пролекарственные формы (включая таутомерные формы таких пролекарственных форм) и их изомеры (включая оптические, пространственные и таутомерные изомеры), как указано ниже в данном документе, и изотопно-меченные соединения формулы (I). Как указано, изобретение включает все полиморфы соединения формулы (I), как указано выше. Также в рамки изобретения входят так называемые "пролекарственные формы" соединения формулы (I). Таким образом, определенные производные соединения формулы (I), имеющие незначительную или вообще не имеющие фармакологическую активность, при введении в или на тело превращаются в соединения формулы (I), имеющие нужную активность, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называют "пролекарственными формами". Дальнейшую информацию о пролекарственных формах можно найти в "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi и W. Stella) и "Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press", 1987 (ed. E.B. Roche,American Pharmaceutical Association). Пролекарственные формы изобретения, например, получают путем замены соответствующей функциональной группы соединения формулы (I) определенными остатками, известными специалисту в отрасли как "проостатки", как описано, например, в "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Специалист в отрасли понимает, что возможны различные пролекарственные формы соединений данного изобретения. Однако некоторые иллюстративные примеры пролекарственных форм в соответствии с изобретением включают:(i) где соединение формулы (I) содержит карбоксильную функциональную группу (-COOH), ее сложный эфир, например замена водорода (C1-C8)алкилом;(ii) где соединение формулы (I) содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), ее простой эфир, например замена водород (C1-C6)алканоилоксиметилом; и(iii) где соединение формулы (I) содержит первичную или вторичную аминогруппу (-NH2 или-NHR, где RН), ее амид, например замена одного или нескольких водородов (C1-C10)алканоилом. Особенно полезное пролекарство соединения формулы (I), общей формулы (Ic) образовано заменой водорода -NH-группы сульфонамидным остатком или водород -NH-группы 1,3-тиазолильного кольца таких соединений заменен остатком пролекарства (пролекарство), который является простым эфиром-CH2OP(=O)(OR')2 или -CH2OC(=O)R', где R' выбирают из группы, состоящей из следующих: водород или (C1-C6)алкил, например -C(CH3)3. Такие соединения получают путем взаимодействия -NH-группы сульфонамидного остатка или -NH-группы 1,3-тиазолильного кольца соединения формулы (Ic) с алкилсвязанным фосфатом, таким как алкилсвязанная фосфорная кислота или алкилсвязанный сложный фосфатный эфир, или с алкилсвязанной карбоксильной группой, такой как алкилсвязанная карбоновая кислота или алкилсвязанный сложный эфир карбоновой кислоты. Такие пролекарства обычно схематично представляют, как показано ниже, в виде формулы (Ic') или ее таутомерной формы (Id'):(Ic) и пролекарство является остатком пролекарства как указано выше. Фосфатные пролекарственные формы в целом описаны, например, в Rautio, J.; Kumpulainen, H.;Heimbach, Т.; Oliyai, R.; Oh, D.; Jrvinen, Т.; Savolainen, J. Nat. Rev. Drug Discovery, 2008, 7, 255. Пролекарственные формы карбоновой кислоты и соответствующего сложного эфира в целом описаны вIley, J. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 707. При образовании таких пролекарственных форм предпочтительно, чтобы водород -NH-группы сульфонамидного остатка или водород -NH-группы 1,3-тиазолильного кольца таких соединений был замещен -CH2OP(=O)(OR')2, а именно, где R' означает водород с получением -CH2OP(=O)(OH)2 или где R' означает -С(CH3)3 с получением -CH2OP(=O)(OC(CH3)3)2. Таким образом, в другом варианте осуществления, варианте осуществления (10) изобретение касается пролекарства соединения формулы (Ic'), где водород -NH-группы сульфонамидного остатка или водород -NH-группы 1,3-тиазолильного кольца таких соединений замещен или -CH2OP(=O)(OR')2, или-CH2OC(=O)R', где R' выбирают из группы, состоящей из следующих: водород или (C1-C6)алкил, например -С(CH3)3, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или их таутомера. Дальнейшие примеры замещающих групп в соответствии с последующими примерами и примерами других видов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках. Как указано в данном документе, пока не указано противоположное, ссылки на формулу (I) также включают ссылки на их пролекарственные формы и соли, сольваты или таутомеры, такие как в варианте осуществления (10). В заключение определенные соединения формулы (I) могут сами по себе действовать как пролекарственные формы других соединений формулы (I). Соединения формулы (I) содержат один или несколько асимметричных атомов углерода, как два или более стереоизомера, где соединение формулы (I) содержит алкенил или алкенилен, возможны пространственные цис/транс (или Z/E) изомеры, где соединение содержит, например, кето- или оксимгруппу или ароматический остаток, может возникать таутомерная изомерия ("таутомерия"). Из этого следует,что одно соединение может проявлять более чем один вид изомерии. В рамки изобретения включены все стереоизомеры, пространственные изомеры и таутомерные формы соединения формулы (I), включая соединения, проявляющие более чем один вид изомерии, и смеси одного или нескольких таких соединений. Также включенными являются кислотно-аддитивные или основные соли, где противоион является оптически активным, например D-лактат или L-лизин, или рацемические, например DL-тартрат или DL-аргинин. Цис/транс изомеры могут быть разделены известными способами, хорошо известными специалисту в отрасли, например хроматография и фракционная кристаллизация. Обычные способы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из приемлемого оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или соли, или производного рацемата), используя, например, высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может взаимодействовать с приемлемым оптически активным соединением, например спиртом, или, в случае когда соединение формулы (I) содержит кислотный или основной остаток, с кислотой или основанием, таким как виннокаменная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученная диастереомерная смесь разделяется с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации, и один или оба диастереоизомера превращаются в соответствующие- 19020460 чистые энантиомеры с помощью хорошо известных специалисту средств. Хиральные соединения изобретения (и их хиральные предшественники) получают в энантиомернообогащенной форме, используя хроматографию, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле с мобильной фазой, состоящей из углеводородов, обычно гептан или гексан, содержащий от 0 до 50% изопропанола,обычно от 2 до 20% и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь. Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены известными специалисту способами - см.,например, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994). Данное изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченные соединения формулы (I), где один или несколько атомов замещены атомами с таким же атомным числом, но атомной массой или массовым числом, которое отличается от атомной массы или массового числа найденного в природе. Примеры изотопов, приемлемых для включения в соединения изобретения, включают изотопы водорода, такие как 2 Н и 3 Н, углерода, такие как 11 С, 13 С и 14 С, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F,йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15 О, 17 О и 18 О, фосфора, такие как 32 Р и серы, такие как 35S. Определенные изотопно-меченные соединения формулы (I), например, которые содержат радиоактивный изотоп, являются приемлемыми в качестве лекарственного средства и/или для исследований по распределению субстрата в ткани. Радиоактивные изотопы трития, например 3 Н, и углерод-14, например 14 С и 125I, являются приемлемыми для этой цели ввиду легкости их введения и наличия средств обнаружения. Замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, например 2 Н, имеет определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например увеличенный период полураспада in vivo или уменьшенная дозировка, и поэтому в некоторых случаях является более предпочтительной. Замена позитрон-излучающими изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может применяться в позитрон-излучающей топографии (ПИТ) для исследований взаимодействия рецептор-субстрат. Изотопно-меченные соединения формулы (I) в основном получают стандартными способами, известными в отрасли, или способами, аналогичными описанным в сопровождающих примерах и приготовлениях, используя соответствующие изотопно-меченные реагенты вместо ранее применяемых немеченных реагентов. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают такие, где растворитель при кристаллизации может быть изотопно-замещенным, например D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Соединения формулы (I), будучи модуляторами канала Nav1.7, являются потенциально пригодными для лечения спектра заболеваний. Лечение боли, особенно невропатической, ноцицептивной и воспалительной боли, является преимущественным применением. Физиологическая боль является важным защитным механизмом, предназначенным предупреждать об опасности от потенциально повреждающих стимулов из окружающей среды. Система работает посредством специального набора первичных сенсорных нейронов и активируется пагубными стимулами с помощью периферических преобразовательных механизмов (см. Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 для обзора). Эти сенсорные волокна известны как ноцицепторы с характерно маленьким диаметром аксонов с низкой скоростью проводимости. Ноцицепторы кодируют интенсивность, длительность и качество пагубного стимула и на основании их топографически организованной проекции к спинному мозгу расположение стимула. Ноцицепторы найдены в ноцицептивных нервных волокнах, которые имеют два главных вида, А-дельта волокна (миелинизированные) и C волокна (не миелинизированные). Активность, генерированная в ноцицепторе, перемещается после сложной обработки в спинном роге либо непосредственно или через двигательное ядро ствола мозга в вентробазальный таламус и потом в кору, где генерируется восприятие боли. Боль обычно классифицируют как острую или хроническую. Острая боль начинается внезапно и длится недолго (обычно 12 недель или меньше). Она обычно ассоциируется с определенной причиной,такой как повреждение и обычно является резкой и сильной. Это такой вид боли, который появляется после определенного повреждения вследствие хирургической операции, зубной операции, нагрузки или растяжения. Острая боль обычно не приводит к любым устойчивым психологическим ответам. В противоположность ей, хроническая боль является длительной, обычно длится более 3 месяцев и приводит к значительным психологическим и эмоциональным проблемам. Обычные примеры хронической боли включают невропатическую боль (например, болезненная диабетическая невропатия, постгерпетическая невралгия), синдром канала запястья, боль в спине, головная боль, боль при раке, боль при артрите и хроническую постхирургическую боль. Когда происходит значительное повреждение тканей тела, из-за болезни или травмы, меняются характеристики активации ноцицепторов и появляется периферальная, локальная вокруг травмы и центральная чувствительность, где заканчиваются ноцицепторы. Эти изменения приводят к усиленному восприятию боли. При острой боли эти механизмы могут быть полезны для выработки защитного пове- 20020460 дения, которое может улучшить процессы восстановления. Нормальным результатом в таком случае является возврат нормальной чувствительности, после вылечивания повреждения. Однако при различной хронической боли, гиперчувствительность длится намного дольше процесса вылечивания и часто возникает вследствие повреждения нервной. Такое повреждение часто приводит к дефектам сенсорных нервных волокон, ассоциированных с плохой адаптацией и аберрантной активностью (WoolfSalter, 2000,Science, 288, 1765-1768). Клиническая боль присутствует, когда наблюдается дискомфорт и аномальная чувствительность среди симптомов пациента. Пациенты становятся гетерогенными и у них наблюдается наличие различных болевых симптомов. Такие симптомы включают 1) спонтанную боль, которая может быть тупой,жгучей или острой; 2) усиленные болевые ответы на вредные стимулы (гипералгезия) и 3) боль, появляющуюся в ответ на стимулы, безвредные в норме (аллодиния - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 1344). Хотя пациенты, страдающие от различных форм острой и хронической боли, могут иметь одинаковые симптомы, механизм, лежащий в их основе, может отличаться и поэтому требовать разных стратегий лечения. Боль поэтому можно поделить на несколько различных подтипов согласно различной патофизиологии, включая ноцицептивную, воспалительную и невропатическую боль. Ноцицептивная боль вызывается повреждением ткани или сильным стимулом, который может вызвать повреждение. Боль-афферентные волокна активируются трансдукцией стимулов ноцицепторами в месте повреждения и активируют нейроны спинного мозга на уровне их терминации. Потом сигнал по проводящим путям спинного мозга попадает в головной мозг, где воспринимается боль (Meyer et al.,1994, Textbook of Pain, 13-44). Активация нойцицепторов активирует два типа афферентных нервных волокон. Миелинизированные А-дельта волокна быстро передают сигнал и ответственны за острую и пронзительную боль, в то время как немиелинизированные C волокна передают сигнал с меньшей скоростью и отвечают за тупую и ноющую боль. Умеренная-острая ноцицептивная боль является основным признаком боли в результате травмы ЦНС, нагрузки/растяжения, ожогов, инфаркта миокарда и острого панкреатита, постоперационной боли (боль после любого вида хирургии), посттравматической боли, почечной колики, боли при раке и боли в спине. Боль при раке может быть хронической, связанной с опухолью (например, костная боль, головная боль, лицевая боль или висцеральная боль), или болью, ассоциированной с лечением рака (например, постхимиотерапевтический синдром, синдром хронической послеоперационной боли или постлучевой синдром). Боль при раке может также возникать в ответ на химиотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию или радиотерапию. Боль в спине может возникать вследствие грыж или разрушения межпозвоночных дисков или аномалий каркаса дугоотростчатого сустава, крестцово-подвздошного сочленения, околопозвоночных мышц или задней продольной связки. Боль в спине может уходить сама по себе, но у некоторых пациентов, где она продолжается на протяжении 12 недель, она переходит в хроническое состояние, которое может очень ослаблять пациента. Невропатическая боль на данный момент рассматривается как боль, инициированная или вызванная первичным повреждением или дисфункцией нервной системы. Повреждение нерва может вызываться травмой и болезнью и, таким образом, термин "невропатическая боль" включает много расстройств с различными этиологиями. Они включают, но не ограничиваются следующими, периферическую невропатию, диабетическую невропатиб, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, боль в спине, невропатию при раке, невропатию при ВИЧ, боль в фантомной конечности, синдром канала запястья, центральную боль после сердечного приступа и боль, ассоциированную с хроническим алкоголизмом, гипотиреоз, уремию, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, болезнь Паркинсона, эпилепсию и дефицит витаминов. Невропатическая боль является патологической, так как не играет защитной роли. Она часто наблюдается после того, как причина боли уже исчезла, обычно продолжается годами, значительно снижая качество жизни пациента (Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Симптомы невропатической боли тяжело лечить, так как часто они гетерогенны даже среди пациентов с одинаковыми заболеваниями (WoolfDecosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion,1999, Lancet, 353, 1959-1964). Они включают спонтанную боль, которая может быть продолжительной и судорожной или аномально вызываемой, такой как гипералгезия (повышенная чувствительность к вредным стимулам) и аллодиния (чувствительность к нормальным безвредным стимулам). Воспалительный процесс является комплексом биохимических и клеточных явлений, который активируется в ответ на повреждение ткани или присутствие инородной субстанции, приводящий к опуханию и боли (Levine и Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). Боль при артрите является наиболее частой воспалительной болью. Ревматоидный артрит является наиболее частым хроническим воспалительным состоянием в развитых странах и является наиболее частой причиной нетрудоспособности. Точная этиология ревматоидного артрита неизвестна, но современные гипотезы предполагают, что важную роль играют как генетический, так и микробиологический факторы (GrennanJayson, 1994, Textbook of Pain,397-407). Было установлено, что практически 16 млн американцев имеют симптоматику остеоартрита(ОА) или дегенеративной болезни суставов, большинство из которых в возрасте более 60, и ожидается,что их число возрастет до 40 млн, по мере старения населения, что делает это всеобщей проблемой большого масштаба (HougeMersfelder, 2002, Ann. Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994,Textbook of Pain, 387-395). Большинство пациентов с остеоартритом нуждаются в медицинской помощи- 21020460 вследствие сопровождающей боли. Артрит оказывает сильнейшее воздействие на психосоциальную и физическую функции и является главной причиной нетрудоспособности в старости. Анкилозирующий спондилоартрит также является ревматическим заболеванием, вызывающим артрит позвоночника и крестцово-подвздошного сочленения. Он варьирует от эпизодической боли в спине, появляющейся на протяжении всей жизни, до тяжелого хронического заболевания, поражающего позвоночник, периферические суставы и другие органы тела. Другой тип воспалительной боли является висцеральной болью, которая включает боль, ассоциированную с воспалительной болезнью кишечника (ВБК). Висцеральная боль является болью внутренних органов, которые включают органы брюшной полости. Эти органы включают половые органы, селезенку и часть пищеварительной системы. Боль, ассоциированная с внутренними органами, делится на пищеварительную висцеральную боль и непищеварительную висцеральную боль. Желудочно-кишечные (ЖК) расстройства, которые обычно вызывают боль, включают функциональное кишечное расстройство(ФКР) и воспалительную болезнь кишечника (ВБК). Эти ЖК расстройства включают широкий спектр болезненных состояний, которые в настоящее время только умеренно контролируются, включая в связи с ФКР гастроэзофагальным рефлюксом, диспепсией слизистый колит (СК) и синдром функциональной абдоминальной боли (СФАБ) и в связи с ВБК, болезнью Крона, илеита и язвенного колита, все из которых регулярно вызывают висцеральную боль. Другие типы висцеральной боли включают боль, ассоциированную с дисменореей, циститом и панкреатитом и тазовой болью. Следует заметить, что некоторые виды боли имеют несколько этиологий и, таким образом, могут классифицироваться более чем в одной области, например боль в спине и боль при раке имеют как ноцицептивный и невропатический компоненты. Другие виды боли включают в себя следующее: боль, являющаяся результатом мышечно-скелетных расстройств, включая миалгию, фибромиалгию, спондилит, серонегативные (неревматоидные) артропатии, несуставной ревматизм, дистрофинопатия, гликогенолиз, полимиозит и пиомиозит; сердечная и сосудистая боль, включая боль, вызванную ангиной, инфарктом миокарда, митральным стенозом, перикардитом, виброболезнью, склередомой и ишемией скелетных мышц; головная боль, такая как мигрень (включая мигрень с аурой и мигрень без ауры), головная боль скопления, головная боль типа давления, смешанная головная боль и головная боль, ассоциированная с сосудистыми расстройствами; эритермалгия; орофациальная боль, включая зубную боль, ушную боль, синдром жжения рта и височнонижнечелюстную миофасциальную боль. Соединения изобретения, предназначенные для фармацевтического применения, могут вводиться в виде кристаллических или аморфных продуктов. Их получают, например, в виде пробок твердого вещества, порошков или пленок, способами, такими как осаждение, кристаллизация, замораживаниевысушивание, высушивание распылением или высушивание испарением или радиочастотное высушивание. Их вводят отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями изобретения или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами (или в виде любой их комбинации). Обычно их вводят в виде композиции с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Термин "наполнитель" используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличного от соединения(й) изобретения. Выбор наполнителя в большой степени зависит от факторов, таких как путь введения, влияние наполнителя на растворимость и стабильность и характер лекарственной формы. Фармацевтические композиции, приемлемые для доставки соединения данного изобретения, и способы их приготовления являются очевидными для специалиста в отрасли. Такие композиции и способы их приготовления можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (MackPublishing Company, 1995). Оральное введение. Соединения изобретения можно вводить орально. Оральное введение может включать глотание, таким образом, соединение попадает в желудочно-кишечный тракт или может применяться буккальное или подъязычное введение, в результате чего соединение попадает в кровяную систему непосредственно из полости рта. Композиции, приемлемые для орального введения, включают композиции твердого вещества, такие как таблетки, капсулы, содержащие частички, жидкости или порошки, лозенги (включая наполненные жидкостью), жвачки, мульти- и наночастички, гели, раствор твердого вещества, липосомы, пленки(включая мукоадгезивные), овулы, спреи и жидкие композиции. Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции используют как наполнители в мягких или твердых капсулах и обычно включают носитель, например воду,этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу, или приемлемое масло и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие композиции также получают путем вос- 22020460 становления твердого вещества, например из саше. Соединения изобретения также используются в быстрорастворимых, быстродезинтегрирующих дозированных формах, таких как описанные в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 by Liang и Chen (2001). Для лекарственных форм в виде таблеток, в зависимости от дозы, лекарственное средство может занимать от 1 до 80 мас.% лекарственной формы, обычно от 5 до 60 мас.% лекарственной формы. Кроме лекарственного средства таблетки обычно содержат дезинтегрант. Примеры дезинтегрантов включают натрия крахмалгликолят, натрия карбоксиметилцеллюлозу, кальция карбоксиметилцеллюлозу, кросскармелозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, замещенную низшим алкилом, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и алгинат натрия. Обычно дезинтегрант составляет от 1 до 25 мас.%, желательно от 5 до 20 мас.% лекарственной формы. Связывающие вещества обычно используют для придания композиции таблетки когезионных свойств. Приемлемые связывающие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин,сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать растворители, такие как лактоза (моногидрат, спрей-высушенный моногидрат,безводная и т.д.), манит, ксилит, декстроза, цукроза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрофосфат кальция. Таблетки также могут необязательно содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Если присутствуют поверхностно-активные вещества, то они могут занимать от 0,2 до 5 мас.% таблетки и глиданты могут занимать от 0,2 до 1 мас.% таблетки. Таблетки также обычно содержат лубриканты, такие как магния стеарат, кальция стеарат, цинка стеарат, натрия стеарилфумарат и смеси магния стеарата с лаурилсульфатом натрия. Лубриканты обычно занимают от 0,25 до 10 мас.%, желательно от 0,5 до 3 мас.% таблетки. Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и агенты, маскирующие агенты. Типичные таблетки содержат до приблизительно 80% лекарственного вещества, от приблизительно 10 до приблизительно 90 мас.% связывающего вещества, от приблизительно 0 до приблизительно 85 мас.% растворителя, от приблизительно 2 до приблизительно 10 мас.% дезинтегранта и от приблизительно 0,25 до приблизительно 10 мас.% лубриканта. Таблеточные смеси могут быть спрессованы напрямую или с помощью ролика с образованием таблетки. Таблеточные смеси или части смесей могут быть альтернативно влажно-, сухогранулированы или гранулированы с расплавом, заморожены с расплавом или экструдированы перед таблетированием. Окончательная композиция может содержать один или несколько слоев и может иметь покрытие или нет; может быть даже инкапсулированной. Композиции таблетки описываются в "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", vol. 1, by H. Liebermanand L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Твердые композиции для орального введения могут быть немедленного или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции замедленного, непрерывного, импульсного, контролируемого, направленного и программированного высвобождения. Приемлемые композиции с модифицированным высвобождением для целей изобретения описаны в патенте США 6106864. Детали других приемлемых технологий высвобождения, такие как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые частицы, описаны в Verma et al., PharmaceuticalTechnology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Применение жвачки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 00/35298. Парентеральное введение. Соединения изобретения также могут быть введены непосредственно в кровяное русло, мышцы или внутренний орган. Приемлемыми способами парентерального введения являются внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, внутригрудинное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Приемлемые устройства для парентерального введения включают инъекции с помощью иголки (включая микроиголку), инъекции без помощи иголки и инфузии. Композиции для парентерального введения являются обычно водными растворами, которые могут содержать наполнители, такие как соли, карбогидраты и буферные агенты (желательно до pH от 3 до 9),но для другого применения они могут быть более приемлемо сформулированы, в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы, для использования в сочетании с приемлемым наполнителем, таким как стерильная вода, без пирогена. Приготовление парентеральных композиций в стерильных условиях, например, путем лиофилизации осуществляют, используя стандартные фармацевтические технологии, хорошо известные специали- 23020460 сту. Растворимость соединения формулы (I), использованного в приготовлении парентеральных растворов, повышают путем использования приемлемых технологий формулирования, таких как введение агентов, повышающих растворимость. Композиции для парентерального введения могут быть с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции замедленного, непрерывного, импульсного, контролируемого, направленного и программированного высвобождения. Таким образом, соединения изобретения могут быть сформулированы в виде твердого вещества,полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в качестве имплантируемого депо,обеспечивая модифицированное высвобождение активного вещества. Примеры таких композиций включают покрытые лекарственным средством стенты и микросферы PGLA. Локальное введение. Соединения изобретения также вводят локально в кожу или слизистую, т.е. дермально или трансдермально. Типичные композиции для этих целей включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы,мази, пылевые порошки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, вафли, имплантаты, спонжи, волокна,бандажи и микроэмульсии. Также используют липосомы. Типичные носители включают спирт, воду,минеральное масло, жидкий петролатум, белый петролатум, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут включать усилители проникновения - см., например, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 byFinnin and Morgan (October 1999). Другие способы локального введения включают доставку путем электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и инъекций с использованием микроиголки или без нее (например, Powderject,Bioject и т.д.). Композиции для местного введения могут быть с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции замедленного,непрерывного, импульсного, контролируемого, направленного и программированного высвобождения. Ингалирование/интраназальное введение. Соединения изобретения также вводят интраназально или путем ингаляции, обычно в форме сухого порошка (как сами по себе, так и в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или частички со смешанными компонентами, например, смешанные с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора для сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея,распылителя (желательно распылителя с использованием электрогидродинамики для получения мелкого аэрозоля) или небулайзера с или без использования приемлемого пропелланта, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин. Контейнер под давлением, насос, спрей, распылитель или небулайзер содержат раствор или суспензию соединения(й) изобретения, содержащий, например, этанол, водный этанол или приемлемый альтернативный агент для диспергирования, солюбилизирования или продолжительного высвобождения активного ингредиента, пропеллент(ы) в качестве растворителя и необязательно поверностно-активное соединение, такое как сорбитан триолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота. Перед использованием в виде сухого порошка или суспензии лекарственное средство микронизируют до размера, приемлемого для доставки путем ингаляции (обычно меньше 5 мкм). Этого достигают соответствующим способом измельчения, таким как размол на спиральной струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящим слоем, обработка надкритической жидкостью для образования наночастиц, гомогенизацией под высоким давлением или высушиванием с распылением. Капсулы (сделанные, например, из желатина или НРМС), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе формулируют таким образом, чтобы они содержали смесь порошка соединения изобретения, приемлемое порошковое основание, такое как лактоза или крахмал и модификатор, такой как лейцин, маннитол или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, желательно последнее. Другие приемлемые наполнители включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбитол, ксилитол, фруктозу, цукрозу и трегалозу. Приемлемый раствор для применения в атомайзере с использованием электрогидродинамики для получения мелкого аэрозоля может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения изобретения в одной дозе и объем дозировки может варьировать от 1 до 100 мкл. Типичная композиция может содержать соединение формулы (I), пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль. Приемлемые ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или заменители сахара, такие как сахарин или сахарин натрия, добавляют к композициям изобретения, предназначенным для ингаляции/интраназального введения. Композиции, предназначенные для ингаляции/интраназального введения, могут быть с немедленным и/или модифицированным высвобождением, используя, например, поли(DL-лактокогликолевую кислоту (PGLA). Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции замедлен- 24020460 ного, непрерывного, импульсного, контролируемого, направленного и программированного высвобождения. В случае ингаляторов сухого порошка и аэрозолей единицу дозировки определяют с помощью клапана, который доставляет дозированное количество. Единицы согласно изобретению обычно упорядочены для введения установленной дозы или "puff", содержащих соединение формулы (I). Общую дневную дозу вводят одноразово, более обычно несколькими порциями в течение дня. Ректальное/интравагинальное введение. Соединения изобретения можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао является традиционной основой суппозитория, но также возможны альтернативные варианты. Композиции, предназначенные для ректального/вагинального введения, могут быть с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции замедленного, непрерывного, импульсного, контролируемого, направленного и программированного высвобождения. Очное/ушное введение. Соединения изобретения могут быть введены непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, pH-установленном, стерильном солевом растворе. Другие композиции, приемлемые для очного и ушного введения, включают мази, поддающиеся биологическому разложению (например, абсорбируемые гелевые губки, коллаген) и неподдающиеся биологическому разложению (например, силикон) имплантаты, вафли, линзы и частичные или ячеистые системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимеры, такие как поперечно сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, полимер целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или полимер гетерополисахарида, например геллановая камедь, могут вводиться совместно с консервантом, таким как бензалкониум хлорид. Такие композиции могут также доставляться путем ионтофореза. Композиции для глазного/ушного введения могут быть с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции замедленного, непрерывного, импульсного, контролируемого, направленного и программированного высвобождения. Другие технологии. Соединения изобретения комбинируют с растворимыми макромолекулярными наполнителями, такими как циклодекстрин и его приемлемые производные или полиэтиленгликольсодержащие полимеры,с целью улучшения их растворимости, скорости растворения, маскирования вкуса, биодоступности и/или стабильности для использования в любых из вышеуказанных способов введения. Комплексы лекарственное вещество-циклодекстрин, например, являются приемлемыми для большинства лекарственных форм и путей введения. Используются комплексы с включениями и без них. Альтернативой непосредственному комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин используют в качестве вспомогательной добавки, например в качестве носителя, растворителя или солюбилизатора. Для этих целей обычно используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в международных публикациях WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148. Набор. Поскольку может быть желательным введение комбинации активных соединений, например, для лечения определенного заболевания или состояния, то в рамки данного изобретения включают тот факт,что две или несколько фармацевтические композиции, как минимум одна из которых содержит соединение изобретения, могут быть приемлемо комбинированы в форме набора, удобного для совместного введения композиций. Таким образом, набор изобретения включает две или несколько отдельных фармацевтические композиции, хотя бы одна из которых содержит соединение формулы (I) согласно изобретению и средства для раздельно вмещения указанных композиций, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пленочный пакет. Примером такого набора является блистерная упаковка, используемая для упаковывания таблеток, капсул и т.д. Набор изобретения является особенно приемлемым для введения различных лекарственных форм,например, орально и парентерально, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозировки или для титрования отдельных композиций друг против друга. Для удобства набор обычно включает указания к применению и может быть оснащен так называемой добавочной памятью. Дозировка. Для введения людям общая дневная доза соединения изобретения зависит, конечно, от пути введения. Например, оральное введение может требовать большую общую дневную дозу, чем внутривенное. Общая дневная доза может вводиться как одна доза или разделенные дозы. Для исключения сомнений ссылки, использованные в данном документе на "лечение", включают ссылки лечебное, паллиативное и профилактическое лечение.- 25020460 Комбинации. Модулятор канала Nav1.7 можно приемлемо комбинировать с другим фармакологически активным соединением или с двумя или несколькими другими фармакологически активными соединениями, особенно для лечения боли. Например, модулятор канала Nav1.7, особенно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или их таутомер, как указано выше, можно вводить одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или несколькими агентами, выбранными из следующих: альтернативный модулятор Nav1.7 канала, например одно или несколько альтернативных соединений данного изобретения или, альтернативно, соединения, описанные в WO 2009/012242; альтернативный модулятор натриевого канала, такой как Nav1.3 модулятор, например, описанный вWO 2008/118758; или Nav1.8 модулятор, например, описанный в WO 2008/135826, более конкретно,N-[6-амино-5-(2-хлор-5-метоксифенил)пиридин-2-ил]-1-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамид; соединение, повышающее уровень эндоканнабиноида, такое как соединение с активностью ингибитора гидролазы амида жирных кислот (FAAH), а именно, описанное в WO 2008/047229, более конкретно,N-пиридазин-3-ил-4-(3-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]оксибензилиден)пиперидин-1-карбоксамид; соединение, являющееся ингибитором mPGEs-1; опиоидный анальгетик, например морфин, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин или пентазоцин; нестроидное противовоспалительное (NSAID), например аспирин, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимезулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфазалазин, сулиндак,толметин или зомепирак; седативный барбитурат, например амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, талбутал, теамилал или тиопентал; бензодиазепин с седативным действием, например хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам или триазолам;H1 антагонист с седативным действием, например дифенгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин или хлорциклизин; седативное, такое как глутетимид, мепробамат, метахиналон или дихлоральфеназон; релаксант скелетных мышц, например баклофен, каризопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол или орфренадин; антагонист рецептора NMDA, например декстрометорфан +)-3-гидрокси-N-метилморфинан) или его метаболит декстрорфан +)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролохинолин хинина, cis-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновая кислота, будипин, ЕН-3231 (MorphiDex, комбинация композиции морфина и декстрометорфана), топирамат, нерамексан или перзинфотал, включая антагонист NR2B, например, ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1 пиперидинил]-1-гидроксиэтил-3,4-дигидро-2(1 Н)-хинолинон; альфа-адренергические, например доксазозин, тамсулозин, клонидин, гуанфацин, дексметатомидин,модафинил или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метан-сульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2 пиридил) хиназолин; трицикличный антидепрессант, например десипрамин, имипрамин, амитриптилин или нортриптилин; антиконвульсант, например сарбазепин, ламотригин, топиратмат или валпроат; тахикинин (NK) антагонист, а именно NK-3, NK-2 или NK-1 антагонист, например (R,9R)-7-[3,5 бис-(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7 Н-[1,4]диазоцино[2,1g][1,7]-нафтиридин-6-13-дион (TAK-637), 5-(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]этокси-3(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3-он (MK-869), апрепитант, ланепитант, дапитант или 3-2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S); мускариновый антагонист, например оксибутинин, толтеродин, пропиверин, троспия хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропий; селективный ингибитор СОХ-2, например целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, вальдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб или лумиракоксиб; парацетамольный анальгетик, а именно парацетамол; нейролептик, такой как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, азенапин, луразидон, амисульприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, озанетант, римонабант,- 26020460 меклинертант, Miraxion или саризотан; агонист ванилоидного рецептора (например, резинфератоксин) или антагонист (например, капсазепин); бета-адренергический, такой как пропранолол; местный анестетик, такой как мексилетин; кортикостероид, такой как дексаметазон; агонист или антагонист 5-НТ рецептора, в частности агонист 5-HT1B/1D, такой как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан; антагонист 5-НТ 2 А рецептора, такой как R(+)-альфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]4-пиперидинметанол (MDL-100907); холинэргический (никотиновый) анальгетик, такой как испрониклин (ТС-1734), (Е)-N-метил-4-(3 пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (АВТ-594) или никотин;(3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота; каннабиноид; антагонист метаботропного глутаматного рецептора подтипа 1 (mGluR1); ингибитор обратного захвата серотонина, такой как сертралин, серталин метаболит деметилсерталин, флуоксетин, норфлуоксетин (флуоксетин десметил метаболит), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, циталопрам метаболит десметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон; ингибитор обратного захвата норадреналина (норпинефрина), такой как мапротилин, лофепрамин,миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупроприон, бупроприон метаболит гидроксибупроприон, номифензин и вилоксазин (Vivalan), особенно селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как ребоксетин, а именно (с,S)-ребоксетин; двойной ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина, такой как венлафаксин, венлафаксин метаболит О-десметилвенлафаксина, кломипрамин, кломипрамин метаболит демметилкломипрамина, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;- 27020460 ингибитор индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), такой как(ZD-2138) или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил), 1,4-бензохинон (CV-6504); блокатор натриевого канала, такой как лидокаин; 5-НТ 3 антагонист, такой как ондансетрон,и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами. Такие комбинации имеют значительные преимущества, включая синергичную активность при лечении. Ввиду того что лучше вводить комбинацию активного соединения, например, для лечения определенной болезни или состояния, в рамки данного изобретения входят две или несколько фармацевтические композиции, как минимум одна из которых содержит соединение изобретения, которые можно объединить в форме набора, приемлемого для совместного введения композиций. Таким образом, набор изобретения содержит две или несколько фармацевтические композиции, как минимум одна из которых содержит соединение формулы (I) изобретения и предназначена для отдельного хранения указанных композиций, такой как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пленочный пакет. Примером такого набора является всем известная блистерная упаковка для таблеток, капсул и т.д. Набор изобретения особенно приемлем для введения различных лекарственных форм, например оральной и парентеральной, для введения раздельных композиций с различными интервалами дозировки или для титрования отдельных композиций одной против другой. Для удобства набор обычно содержит инструкцию по введению и может быть оснащен так называемой добавочной памятью. Изобретение существует в нескольких различных вариантах осуществления, включая:(i) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или таутомер;(ii) способ приготовления соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли,сольвата или таутомера;(iii) фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или таутомер, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем;(iv) фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или таутомер, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем для лечения заболевания или состояния, опосредованного модулятором канала Nav1.7, особенно для лечения боли;(v) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или таутомер для применения в качестве медикамента;(vi) применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомера для производства медикамента для лечения заболевания или состояния, опосредованного модулятором канала Nav1.7, особенно для лечения боли;(vii) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или таутомер для применения в лечении заболевания или состояния, опосредованного модулятором канала Nav1.7, особен- 28020460 но для лечения боли; способ для лечения заболевания или состояния, опосредованного модулятором канала Nav1.7 у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или композиции. Все соединения формулы (I) получали способами, описанными в разделе "Общие способы", или определенными способами, описанными в разделах "Примеры" и "Приготовления", или путем их модификации, осуществляемой средним специалистом в отрасли (см., например, Comprehensive OrganicGroup Preparations, Larock, John WileySons). Данное изобретение также включает один или несколько этих способов получения соединения формулы (I), в дополнение к любым новым промежуточным продуктам, использованным в данном документе. В следующих общих способах Z, Y1, Y2, Y3, Y4, В, X, C и D являются такими, как указано ранее для соединения формулы (I), пока не указано обратное. Соединения данного изобретения получали, используя легкодоступные исходные материалы или известные промежуточные продукты. Схемы синтеза, приведенные ниже, показывают типичные пути синтеза для приготовления соединения изобретения. Получая производные формулы (I) в соответствии с изобретением, специалисту в отрасли легко выбрать лучшую последовательность стадий для синтеза промежуточных продуктов и форму промежуточного продукта соединения, которая обеспечит лучшую комбинацию свойств для этих целей. Такие свойства включают точку плавления, растворимость, эксплуатационные возможности и выход промежуточного продукта и полученную легкость, с которой продукт можно очистить путем изолирования. Специалист в отрасли может выполнить стадии нижеописанного синтеза в любом порядке с получением соединения формулы (I). Согласно первому способу соединение формулы (I) получают из соединения формулы (VI) по способу, показанному на схеме 1. Схема 1 где Ra означает приемлемую защитную группу, желательно диметоксибензил, третбутилоксикарбонил, трет-бутил, метоксиметил или этоксиэтил. Соединения формулы (VI) являются коммерчески доступными или их получают по схеме 8. Соединения формулы (III) являются коммерчески доступными или их получают по схеме 11. Соединения формул (VIII) и (IX) являются коммерчески доступными. Соединения формулы (IV) могут быть получены из соединений формул (VI) и (VII) согласно стадии реакции (iii) путем замены сульфонилхлорида HNRaZ при щелочных условиях реакции. Обычные условия включают гексаметилдизилазан лития в THF от -78C до температуры окружающей среды. Альтернативно, соединения формулы (IV) могут быть получены из соединения формулы (V) согласно стадии реакции (ii) путем введения приемлемой защитной группы, такой как трет-бутил или метоксиметил или этоксиэтилдиметоксибензил при щелочных условиях реакции или условиях Митсуноби. Обычные условия включают ди-трет-бутилдикарбонат и триэтиламин в THF, или хлорметилметиловый эфир и диизопропилэтиламин в метиленхлориде, или хлорметилэтиловый эфир и диизопропилэтиламин в метиленхлориде, или диметоксибензиловом спирте, диизопропилазодикарбоксилате и трифенилфос- 29