Производные диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола

В данной заявке описаны соединения формулы (А) и (В) и их применения для лечения заболеваний,состояний и/или расстройств, опосредованных ингибиторами переносчика натрия и глюкозы (в частности, ингибиторами SGLT2). Область изобретения Данное изобретение относится к производным диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола, к их фармацевтическим композициям и применениям в качестве ингибиторов совместного переносчика натрия и глюкозы (SGLT). Предшествующий уровень техники Ожирение представляет значительную проблему для здоровья вследствие его серьезных медицинских осложнений, которые включают сопутствующие заболевания, такие как гипертензия, устойчивость к инсулину, диабет, заболевание коронарных артерий и сердечная недостаточность (все вместе называемые метаболическим синдромом). Ожирение и связанные с ним сопутствующие заболевания продолжают вызывать возрастающие проблемы со здоровьем в развитых странах и начинают поражать также развивающиеся страны. Отрицательные последствия ожирения для здоровья делают его второй ведущей причиной предотвратимой смерти в США и оказывают значительный экономический и психосоциальный эффект на общество (см. McGinnis M., Foege W.H. "Actual Causes of Death in the United States", JAMA, 270, 2207-12 (1993. Существует необходимость в идентификации и разработке новых лекарственных средств, которые лечат и/или предупреждают ожирение и связанные с ним сопутствующие заболевания, в частности диабет типа II (типа 2). Недавно было показано, что ингибиторы совместного переносчика натрия и глюкозы (SGLT), в частности ингибиторы SGLT2, блокируют обратное всасывание глюкозы из почечного фильтрата в клубочек, индуцируя посредством этого выведение глюкозы с мочой. Поскольку избыток глюкозы выводится,снижается уровень глюкозы в крови, снижается запасание глюкозы в печени, снижается секреция инсулина и, следовательно, снижается преобразование углеводов в жир и, наконец, сокращается накопление жира. Ожидают, что селективное ингибирование SGLT2 нормализует глюкозу в плазме вследствие усиления выведения глюкозы. Следовательно, ингибиторы SGLT2 обеспечивают привлекательные средства улучшения диабетических состояний без увеличения массы тела или риска гипогликемии (см. Isaji M.Current Opinion Investigational Drugs, 8(4), 285-292 (2007. Общий обзор SGLT в качестве терапевтической мишени см. также (Asano Т. et al., Drugs of the Future, 29(5), 461-466 (2004. Репрезентативные примеры гликозидов, которые показаны как полезные для лечения ИНСД и ожирения, можно найти в нижеследующих изобретениях: патенты США 6515117; 6414126; 7101856; 7169761 и 7202350; публикации патентов СШАUS 2002/0111315; US 2002/0137903; US 2004/0138439;WO 06/008038; WO 06/002912; WO 06/062224; WO 07/000445; WO 07/093610 и WO 08/002824. Некоторые гликозиды являются генотоксичными и влияют на генетический материал клетки таким образом, что они могут быть потенциально мутагенными или канцерогенными. Генотоксические вещества могут быть обнаружены с использованием стандартных анализов, таких как In Vitro тест на микронуклеусах клеток млекопитающих (MNvit), Руководство по проектным тестам Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) (Draft TG) 487 (2007); In vitro тест на хромосомные аберрации млекопитающих, ОЭСР TG 473 (1997); бактериальный тест на обратные мутации, ОЭСР TG 471 (1997); тест на микронуклеусах эритроцитов млекопитающих, ОЭСР TG 474 (1997) или тому подобное. Следовательно, все еще существует необходимость в более эффективном и безопасном терапевтическом лечении и/или предупреждении ожирения и сопутствующих ему заболеваний, в частности диабета типа 2 и родственных расстройств. Краткое изложение сущности изобретения Согласно изобретению предложено соединение формулы (А) или формулы (В)R2a представляет собой Н, -С(O)-(С 1-С 4)алкил или -С(О)-О-(С 1-С 4)алкил,и его фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительным является соединение по изобретению, представляющее собой соединение формулы (А).-1 021983 Еще более предпочтительным является соединение по изобретению, где R1 представляет собой-ОН. Наиболее предпочтительными являются вышеуказанные соединения, где R2 представляет собой-ОН или -О-СН 2 СН 2 ОН. В другом аспекте изобретения предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2,3,4-тригидрокси-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-1-илметилового эфира этилового эфира угольной кислоты;(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-фторметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан 2,3,4-триола; или его фармацевтически приемлемая соль. В еще одном аспекте предложено соединение, представляющее собой (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-хлор-3(4-гидроксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол. Еще один аспект изобретения составляет соединение, выбранное из группы, состоящей из(1S,2S,3S,4R,5S)-5-4-хлор-3-[(S)-(4-этоксифенил)гидроксиметил]фенил-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола. Согласно изобретению предложена также фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора совместного переносчика натрия и глюкозы SGLT2, содержащая (1) соединение по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве и (2) фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения ожирения и расстройств, связанных с ожирением, у животных, включающий стадию введения животному, нуждающемуся в таком лечении,терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения или замедления прогрессирования или возникновения диабета типа 2 и расстройств, связанных с диабетом, у животных, включающий стадию введения животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли. Еще в одном аспекте предложен способ лечения ожирения и расстройств, связанных с ожирением, у животных, включающий стадию введения животному, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции по изобретению, как она определена выше. В еще одном аспекте изобретения предложен способ лечения или замедления прогрессирования или возникновения диабета типа 2 и расстройств, связанных с диабетом, у животных, включающий стадию введения животному, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции по изобретению, как она определена выше. Должно быть понятно, что как вышеизложенное краткое изложение сущности изобретения, так и последующее подробное описание являются только примерными и объяснительными и не ограничивают заявленное изобретение. Подробное описание изобретения Данное изобретение может быть понято еще легче за счет ссылки на нижеследующее подробное описание примерных воплощений изобретения и примеров, включенных в него. Прежде чем соединения, композиции и способы раскрыты и описаны, должно быть понятно, что данное изобретение не ограничено конкретными способами синтеза для их получения, которые, конечно,можно варьировать. Должно быть также понятно, что терминология, используемая в данной заявке,предназначена только в целях описания конкретных воплощений и не предназначена для ограничения. Множественное и единственное число следует трактовать как взаимозаменяемые, ели нет указания числа. Как используют в данной заявке, термин "алкил" относится к углеводородному радикалу общей формулы CnH2n+1. Алкановый радикал может быть прямоцепочечным или разветвленным. Например,-2 021983 термин "(С 1-С 6)алкил" относится к одновалентной, прямоцепочечной или разветвленной алифатической группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, к метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, нбутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу, 1-метилбутилу, 2-метилбутилу, 3-метилбутилу,неопентилу, 3,3-диметилпропилу, гексилу, 2-метилпентилу и тому подобному). Подобным образом алкильная часть (т.е. алкильная группировка) алкоксигруппы имеет такое же определение, как приведено выше. При указании как на "возможно замещенный" алкановый радикал или алкильная группировка могут быть незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем (обычно в количестве от одного до трех заместителей, за исключением случая галогеновых заместителей, как, например,перхлор- или перфторалкилы), независимо выбранным из группы перечисленных заместителей. Выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по данному изобретению, которое (1) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, облегчает или устраняет один или более чем один симптом конкретного заболевания, состояния или расстройства, либо (3) предупреждает или задерживает появление одного или более чем одного симптома конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данной заявке. Термин "животное" относится к людям (мужчине или женщине), домашним животным (например,собакам, кошкам и лошадям), животным, которые могут служить источником пищи, животным зоопарков, морским животным, птицам и другим подобным видам животных. Термин "животные, пригодные в пищу" относится к животным, которые могут служить источником пищи, таким как коровы, свиньи, овцы и домашняя птица. Выражение "фармацевтически приемлемый" указывает на то, что вещество или композиция должны быть химически и/или токсикологически совместимыми с другими ингредиентами, составляющими препарат, и/или млекопитающим, подлежащим лечению им. Термины "лечащий", "лечить" или "лечение" охватывают как превентивное, т.е. профилактическое,так и паллиативное лечение. Термины "модулируемый" или "модулирующий", либо "модулировать", как используют в данной заявке, если не указано иное, относится к ингибированию переносчика натрия и глюкозы (в частности,SGLT2) соединениями по данному изобретению, полностью или частично предотвращая за счет этого транспорт глюкозы посредством этого переносчика. Термин "соединения по данному изобретению" (если специально не указано иное) относится к соединениям формулы (А), формулы (В) и всем чистым и смешанным стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомерам и соединениям, меченым изотопами. Гидраты и сольваты соединений по данному изобретению рассматривают в композициях по данному изобретению, где соединение находится в ассоциации с водой или растворителем соответственно. Соединения могут также существовать в одном или более чем одном кристаллическом состоянии, т.е. в виде сокристаллов, полиморфов, либо они могут существовать в виде аморфных твердых веществ. Все такие формы охвачены изобретением и формулой изобретения. Соединения по данному изобретению содержат асимметрические или хиральные центры и поэтому существуют в различных стереоизомерных формах. Если не указано иное, подразумевают, что все стереоизомерные формы соединений по данному изобретению, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть данного изобретения. Кроме того, данное изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение по данному изобретению включает двойную связь или конденсированное кольцо, как цис-, так и транс-формы, а также смеси включены в объем изобретения. Диастереомерные смеси можно разделить на их индивидуальные диастереоизомеры на основании их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации, перегонки, возгонки. Энантиомеры можно разделить путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, с хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереоизомеров и преобразования (например, гидролиза) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также некоторые из соединений по данному изобретению могут быть атропизомерами (например, замещенные биарилы) и рассмотрены как часть данного изобретения. Энантиомеры можно также разделить путем использования хиральной колонки ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Также возможно, что промежуточные соединения и соединения по данному изобретению могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем изобретения. Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам различных энергий,которые являются взаимно превращаемыми посредством низкого энергетического барьера. Например,протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимные превращения посредством миграции протона, такие как кето-енольные и имино-энаминные изомеризации. Конкретным примером протонного таутомера является имидазольная группировка, где протон может мигрировать между двумя кольцевыми атомами азота. Валентные таутомеры включают взаимные превращения посредством реорганизации некоторых электронов связи. Равновесие между замкнутой и разомкнутой формой некоторых промежуточных соединений (и/или смесей промежуточных соединений) напоминает процесс мутаротации с участием альдоз, известный специалистам в данной области техники. Данное изобретение также охватывает изотопно-меченые соединения, которые идентичны описанным в данной заявке, за исключением того факта, что один или более чем один атом заменен атомом,имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа,обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 11 С, 13 С, 14 С, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31 Р, 32 Р, 35S, 18F, 123I, 125I и 36Cl соответственно. Некоторые изотопно-меченые соединения по данному изобретению (например, меченые 3 Н и 14 С) полезны в анализах распределения соединения и/или ткани-субстрата. Изотопы, меченные тритием (т.е. 3 Н) и углеродом-14 (т.е. 14 С), особенно предпочтительны в связи с легкостью их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2 Н), может дать некоторые терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности (например, увеличенного времени полувыведения in vivo или сниженных требований к дозировке) и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Изотопы, испускающие позитроны, такие как 15 О, 13N, 11C и 18F, полезны для исследований позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для изучения занятости рецептора субстратом. Изотопно-меченые соединения по данному изобретению,в целом, могут быть получены, следуя методам, по существу, аналогичным описанным в схемах и/или в примерах в данной заявке ниже, путем замены изотопно-меченого реагента реагентом, не меченым изотопами. Некоторые из соединений по данному изобретению могут образовывать соли с фармацевтически приемлемыми катионами или анионами. Все такие соли находятся в объеме данного изобретения и могут быть получены общепринятыми способами, как, например, путем объединения кислых и основных молекул, обычно в стехиометрическом соотношении, в водной, неводной или частично водной среде, как целесообразно. Соли выделяют путем фильтрования, осаждения осадителем с последующим фильтрованием, выпаривания растворителя, либо, в случае водных растворов, путем лиофилизации, как целесообразно. Соединения получают в кристаллической форме в соответствии с методами, известными в данной области техники, как, например, путем растворения в соответствующем растворителе(ях), таком как этанол, гексаны или смеси вода/этанол."Фармацевтически приемлемые соли" подразумевают как относящиеся либо к "фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты", либо к" фармацевтически приемлемым солям присоединения основания" в зависимости от действительной структуры соединения. "Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" подразумевают как применимые к любой нетоксичной соли присоединения органической или неорганической кислоты соединения по данному изобретению или любого из его промежуточных соединений. Иллюстративные неорганические кислоты, которые образуют подходящие соли, включают соляную, бромисто-водородную, серную и фосфорную кислоту и кислые соли металлов,такие как моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Иллюстративные органические кислоты,которые образуют подходящие соли, включают моно-, ди- и трикарбоновые кислоты. Иллюстративными примерами таких кислот являются, например, уксусная, гликолевая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, глутаровая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, бензойная, гидроксибензойная, фенилуксусная, коричная, салициловая, 2-феноксибензойная, паратолуолсульфоновая кислота и сульфокислоты, такие как метансульфоновая кислота и 2 гидроксиэтансульфоновая кислота. Такие соли могут существовать либо в гидратированной, либо, по существу, в безводной форме. Как правило, соли присоединения кислоты этих соединений растворимы в воде и в различных гидрофильных органических растворителях. "Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания" подразумевают как применимые к любой нетоксичной соли присоединения органического или неорганического основания соединения по данному изобретению или любого из его промежуточных соединений. Иллюстративные основания, которые образуют подходящие соли, включают гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как гидроксиды натрия, калия, кальция, магния или бария; аммиак и алифатические, алициклические или ароматические органические амины, такие как метиламин, диметиламин, триметиламин и пиколин. Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с помощью путей синтеза, которые включают способы, аналогичные известным специалистам в области химии, в частности, в свете описания, приведенного в данной заявке. Исходные вещества обычно доступны из коммерческих источников,таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI), или могут быть легко получены с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники (например, получены способами, в целом, описанными в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, NewYork (1967-1999 ed.) или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin,включая дополнения (также доступные в онлайн базе данных Beilstein. В иллюстративных целях на схемах реакций, изображенных ниже, предложены потенциальные пути синтеза соединений по настоящему изобретению, а также ключевых промежуточных соединений. Бо-4 021983 лее подробное описание индивидуальных стадий реакций см. в разделе примеров ниже. Специалистам в данной области техники понятно, что другие пути синтеза можно использовать для синтеза соединений по изобретению. Хотя конкретные исходные вещества и реагенты изображены на схемах и обсуждаются ниже, их можно легко заменить другими исходными веществами или реагентами с получением разнообразных производных и/или условий реакций. Кроме того, многие из соединений, полученных способами,описанными ниже, можно дополнительно модифицировать в свете данного описания, используя общепринятую химию, хорошо известную специалистам в данной области техники. При получении соединений по настоящему изобретению может быть необходима защита удаленной функциональной группы промежуточного соединения. Необходимость в такой защите варьирует в зависимости от природы удаленной функциональной группы и условий способов получения. "Гидроксизащитная группа" относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную группу гидрокси. Подходящие гидроксизащитные группы (O-Pg) включают, например, аллил, ацетил (Ас), силил (такой как триметилсилил (TMS) или трет-бутилдиметилсилил (TBS, бензил(MEM), метилтиометил (МТМ), 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и тому подобное (бензилиден для защиты 1,3-диолов). Необходимость в такой защите легко определяется специалистом в данной области техники (общее описание защитных групп и их использование см. в Т.W. Greene, Protective Groups inOrganic Synthesis. John WileySons, New York, 1991). На схеме 1 изображены общие способы, которые можно использовать для получения соединений по настоящему изобретению. Схема 1 Аллил-2,3,4-три-О-бензил-D-глюкопиранозид (I-a, где Pg1 представляет собой бензильную группу) может быть получен методами, описанными Shinya Hanashima et al. в BioorganicMedicinal Chemistry. 9, 367 (2001); Patricia A. Gent et al. в Journal of the Chemical Society, Perkin 1. 1835 (1974); Hans Peter Wessel в Journal of Carbohydrate Chemistry. 7, 263, (1988); или Yoko Yuasa et al. в Organic Process ResearchDevelopment. 8, 405-407 (2004). На стадии 1 схемы 1 гидроксиметиленовая группа может быть присоединена к гликозиду посредством окисления по Сверну с последующей обработкой формальдегидом в присутствии гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия). Это называют реакцией альдольной конденсации Канниццаро. Окисление по Сверну описано Kanji Omura и Daniel Swern (Tetrahedron. 34, 1651 (1978. Можно также использовать модификации этого способа, известные специалистам в данной области техники. Например, можно также использовать другие окислители, такие как стабилизированная 2-йодоксибензойная кислота (см. Ozanne A. et al. в Organic Letters. 5, 2903 (2003, а также другие окислители, известные специалистам в данной области техники. Альдольная последовательность Канниццаро описана (Robert Schaffer в Journal of The American Chemical Society, 81, 5452 (1959) и Amigues E.J. et al. в Tetrahedron. 63, 10042 (2007. На стадии 2 схемы 1 защитные группы (Pg2) можно присоединять путем обработки промежуточного соединения (I-b) с помощью соответствующих реагентов и способов для конкретной желаемой защитной группы. Например, метоксибензильные (РМВ) группы можно вводить путем обработки промежуточного соединения (I-b) параметоксибензилбромидом или параметоксибензилхлоридом в присутствии гидрида натрия, гидрида калия, трет-бутоксида калия в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,2 диметоксиэтан или N,N-диметилформамид (DMF). Можно также использовать условия, включающие параметоксибензилтрихлорацетимидат в присутствии каталитического количества кислоты (например,трифторметансульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты или камфорсульфоновой кислоты) в растворителе, таком как дихлорметан, гептан или гексаны. Бензильные (Bn) группы можно вводить путем обработки промежуточного соединения (I-b) бензилбромидом или бензилхлоридом в присутствии гидрида натрия, гидрида калия, трет-бутоксида калия в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,2 диметоксиэтан или N,N-диметилформамид (DMF). Можно также использовать условия, включающие бензилтрихлорацетимидат в присутствии каталитического количества кислоты (например, трифторметансульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты или камфорсульфоновой кислоты) в растворителе,таком как дихлорметан, гептан или гексаны. На стадии 3 схемы 1 аллильную защитную группу удаляют (например, путем обработки хлоридом палладия в метаноле; можно также использовать сорастворитель, такой как дихлорметан; можно также использовать другие условия, известные специалистам в данной области техники (см. Т.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, New York, 1991 с образованием лактона (I-d). На стадии 4 схемы 1 происходит окисление незащищенной гидроксильной группы до оксогруппы(например, окисление по Сверну), затем образуется лактон (I-е). На стадии 5 схемы 1 лактон (I-e) подвергают взаимодействию с N,O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом с образованием соответствующего амида Вейнреба, который может существовать в равновесии с замкнутой/разомкнутой форме (I-f/I-g). "Амид Вейнреба" (I-g) может быть получен с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники (см. Nahm S. and WeinrebS.M. Tetrahedron Letters, 22 (39), 3815-1818 (1981. Например, промежуточное соединение (I-f/I-g) может быть получено из имеющегося в продаже N,О-диметилгидроксиламина гидрохлорида и активирующего агента (например, триметилалюминия). На стадии 6 схемы 1 арилбензильную группу (Ar, где R5 представляет собой OEt, OTBS или любой соответствующим образом защищенный предшественник заявленного R2) вводят, используя желаемый металлорганический реагент (например, литийорганическое соединение (ArLi) или магнийорганическое соединение (ArMgX в тетрагидрофуране (ТГФ) при температуре в интервале от примерно -78 С до примерно 20 С с последующим гидролизом (при стоянии в протонных условиях) до соответствующего лактона (I-i), который может находиться в равновесии с соответствующим кетоном (I-h). Мостиковый кеталевый мотив, находящийся в (А) и (В), может быть получен путем удаления защитных групп (Pg2) с использованием соответствующих реагентов для используемых защитных групп. Например, защитные группы РМВ можно удалить путем обработки трифторуксусной кислотой в присутствии анизола и дихлорметана (DCM) при температуре от примерно 0 С до примерно 23 С (комнатная температура). Затем можно удалить остальные защитные группы (Pg1), используя соответствующую химию для конкретных защитных групп. Например, бензильные защитные группы можно удалить путем обработки муравьиной кислотой в присутствии палладия (Pd чернь) в протонном растворителе (например, этанол/ТГФ) примерно при комнатной температуре с получением соединений (S1-A) и (S1-B). В зависимости от R5 соединения, полученные таким образом, можно затем легко функционализировать до других соединений структур (А) и (В) по настоящему изобретению, используя хорошо известные последовательности манипуляций с защитными и функциональными группами, известные специалистам в данной области техники. Дополнительные подробности см. в разделе примеров. Соединения или промежуточные соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде сокристаллов, используя любой подходящий способ. Репрезентативная схема получения таких со-6 021983 кристаллов описана на схеме 2. Схема 2 На схеме 2, где Me представляет собой метил и Et представляет собой этил, на стадии 1,1-(5-бром 2-хлорбензил)-4-этоксибензол растворяют в смеси 3:1 толуол:тетрагидрофуран с последующим охлаждением полученного в результате раствора до температуры ниже -70 С. К этому раствору добавляют гексиллитий при поддержании температуры реакционной смеси не выше -65 С с последующим перемешиванием в течение 1 ч. (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-трис(Триметилсилилокси)-6-триметилсилилокси)метил)тетрагидропиран-2-он (II-а) растворяют в толуоле, и полученный в результате раствор охлаждают до -15 С. Затем этот раствор добавляют к раствору ариллития при -70 С с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Затем добавляют раствор метансульфоновой кислоты в метаноле с последующим нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение 16-24 ч. Реакцию считают полностью завершенной, когда уровень -аномера составляет не более 3%. Затем реакционную смесь подщелачивают добавлением 5 М водного раствора гидроксида натрия. Полученные в результате соли отфильтровывают с последующим концентрированием раствора сырого продукта. Добавляют 2-метилтетрагидрофуран в качестве сорастворителя, и органическую фазу дважды экстрагируют водой. Затем органическую фазу концентрируют до 4 объемов в толуоле. Затем этот концентрат добавляют к раствору смеси 5:1 гептан:толуол, вызывая образование осадка. Твердые вещества собирают и высушивают в вакууме с получением твердого вещества. На стадии 2 схемы 2 к (II-b) в метиленхлориде добавляют имидазол с последующим охлаждением до 0 С, а затем добавлением триметилсилилхлорида с получением персилилированного продукта. Реакционную смесь подогревают до комнатной температуры и гасят добавлением воды, и органическую фазу промывают водой. Этот сырой раствор (II-с) в метиленхлориде высушивают над сульфатом натрия, а затем используют в сыром виде на следующей стадии. На стадии 3 схемы 2 сырой раствор (II-с) в метиленхлориде концентрируют до малого объема, а затем растворитель заменяют метанолом. Раствор (II-с) в метаноле охлаждают до 0 С, затем добавляют 1 моль% карбоната калия в виде раствора в метаноле с последующим перемешиванием в течение 5 ч. Затем реакционную смесь гасят добавлением 1 моль% уксусной кислоты в метаноле с последующим подогревом до комнатной температуры, растворитель заменяют этилацетатом, а затем фильтруют минорное количество неорганических солей. Сырой раствор (II-d) в этилацетате используют непосредственно на следующей стадии. На стадии 4 схемы 2 сырой раствор (II-d) концентрируют до малого объема, а затем разбавляют метиленхлоридом и диметилсульфоксидом. Добавляют триэтиламин с последующим охлаждением до 10 С,а затем добавляют комплекс триоксида серы и пиридина в 3 порциях в виде твердого вещества через 10 минутные интервалы. Реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 3 ч при 10 С, после чего гасят водой и подогревают до комнатной температуры. Фазы разделяют с последующим промыванием слоя метиленхлорида водным хлоридом аммония. Сырой раствор (II-е) в метиленхлориде исполь-7 021983 зуют непосредственно на следующей стадии. На стадии 5 схемы 2 сырой раствор (II-е) концентрируют до малого объема, а затем растворитель заменяют этанолом. Добавляют тридцать эквивалентов водного формальдегида с последующим подогревом до 55 С. Добавляют водный раствор 2 эквивалентов трехосновного фосфата калия с последующим перемешиванием в течение 24 ч при 55 С. Затем температуру реакционной смеси повышают до 70 С в течение дополнительных 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют трет-бутилметиловым эфиром и рассолом. Фазы разделяют с последующим обменом растворителя органической фазы на этилацетат. Этилацетатную фазу промывают рассолом и концентрируют до малого объема. Затем сырой концентрат очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5% метанолом,95% толуолом. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют до малого объема. Добавляют метанол с последующим перемешиванием до тех пор, пока не произойдет осаждение. Суспензию охлаждают и твердые вещества собирают и промывают гептаном с последующим высушиванием. Продукт (II-f) выделяют в виде твердого вещества. На стадии 6 схемы 2 соединение (II-f) растворяют в 5 объемах метиленхлорида с последующим добавлением 1 моль% SiliaBond толуолсульфоновой кислоты и перемешиванием в течение 18 ч при комнатной температуре. Кислотный катализатор отфильтровывают и раствор (II-g) в метиленхлориде используют непосредственно на следующей стадии метода сокристаллизации. На стадии 7 схемы 2 раствор (II-g) в метиленхлориде концентрируют, а затем растворитель заменяют 2-пропанолом. Добавляют воду с последующим подогревом до 55 С. Добавляют водный раствор Lпироглутаминовой кислоты с последующим охлаждением полученного в результате раствора до комнатной температуры. Затем раствор затравливают и гранулируют в течение 18 ч. После охлаждения твердые вещества собирают и промывают гептаном с последующим высушиванием. Продукт (II-h) выделяют в виде твердого вещества. Альтернативный путь синтеза для соединений (S1-A) изображен на схеме 3 и описан ниже. Схема 3 Синтез (III-а), где R3 представляет собой алкил или фторзамещенный алкил (за исключением атома углерода, соседнего с атомом кислорода), можно осуществить подобно тому, как описано на стадии 1 схемы 2. На стадии 1 схемы 3 первичную гидроксильную группу селективно защищают соответствующей защитной группой. Например, тритильную группу (Pg3 представляет собой Tr) можно вводить путем обработки промежуточного соединения (III-а) хлортрифенилметаном в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре в интервале от примерно 0 С до примерно комнатной температуры. Дополнительные примеры таких защитных групп и экспериментальных условий известны специалистам в данной области техники (см. Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. John WileySons, New York, 1991). На стадии 2 схемы 3 вторичные гидроксильные группы можно защитить соответствующими защитными группами. Например, бензильные группы (Pg4 представляет собой Bn) можно вводить путем обработки промежуточного соединения (III-b) бензилбромидом или бензилхлоридом в присутствии гидрида натрия, гидрида калия, трет-бутоксида калия в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,2-диме-8 021983 токсиэтан или N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от примерно 0 С до примерно 80 С. Ацетильные или бензоильные группы (Pg4 представляет собой Ас или Bz) можно вводить путем обработки промежуточного соединения (III-b) ацетилхлоридом, ацетилбромидом или уксусным ангидридом,либо бензоилхлоридом или бензойным ангидридом в присутствии основания, такого как триэтиламин,N,N-диизопропилэтиламин или 4-(диметиламино)пиридин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран,1,2-диметоксиэтан или дихлорметан, при температуре в интервале от примерно 0 С до примерно 80 С. На стадии 3 схемы 3 защиту первичной гидроксильной группы удаляют с получением промежуточного соединения (III-d). Когда Pg3 представляет собой Tr, промежуточное соединение (III-c) обрабатывают в присутствии кислоты, такой как паратолуолсульфоновая кислота, в спиртовом растворителе, таком как метанол, при температуре в интервале от примерно -20 С до примерно комнатной температуры с получением промежуточного соединения (III-d). Можно использовать сорастворители, такие как хлороформ. На стадии 4 схемы 3 гидроксиметиленовую группу вводят способом, подобным уже описанному в схеме 1 (стадия 1) и 2 (стадии 4 и 5). На этой стадии можно также использовать другие источники формальдегида, такие как параформальдегид, в растворителе, таком как этанол, при температуре в интервале от примерно комнатной температуры до примерно 70 С в присутствии алкоксида щелочного металла. Когда Pg4 представляет собой Bn, на этой стадии получают промежуточное соединение (III-е), и когдаPg4 представляет собой Ас или Bz, на этой стадии получают промежуточное соединение (III-f). На стадии 5 схемы 3 промежуточное соединение (III-е) обрабатывают кислотой, такой как трифторуксусная кислота или кислая смола, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в интервале от примерно -10 С до примерно комнатной температуры с получением промежуточного соединения(III-g). На стадии 6 схемы 3 можно затем удалить остальные защитные группы (Pg4), используя соответствующую химию для конкретных защитных групп. Например, бензильные защитные группы можно удалить путем обработки муравьиной кислотой в присутствии палладия (Pd чернь) в протонном растворителе (например, этанол/ТГФ) примерно при комнатной температуре с получением соединения (S1-A). На стадии 7 схемы 3 промежуточное соединение (III-f) обрабатывают кислотой, такой как трифторуксусная кислота или кислая смола, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в интервале от примерно -10 С до примерно комнатной температуры с получением продукта (S1-A). В зависимости от R5 соединения, полученные таким образом, можно затем легко функционализировать до других соединений по настоящему изобретению структуры (А), используя хорошо известные последовательности манипуляции с функциональными и защитными группами, известные специалистам в данной области техники. Дополнительные подробности см. в разделе примеров. Другая альтернативная схема синтеза продукта (А) изображена на схеме 4 и описана ниже. Схема 4 На стадии 1 схемы 4 промежуточное соединение (III-а) обрабатывают соответствующим арилсульфонилхлоридом R4SO2Cl или арилсульфоновым ангидридом R4S(O)2OS(O)2R4 (где R4 представляет собой возможно замещенную арильную группу, такую как находится в арилсульфонилхлоридах, 4 метилбензолсульфонилхлориде, 4-нитробензолсульфонилхлориде, 4-фторбензолсульфонилхлориде, 2,6 дихлорбензолсульфонилхлориде, 4-фтор-2-метилбензолсульфонилхлориде и 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлориде, и в арилсульфоновом ангидриде, паратолуолсульфоновом ангидриде), в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, при температуре в интервале от примерно -20 С до примерно комнатной температуры. В качестве добавок можно использовать некоторые кислоты Льюиса, такие как бромид цинка(II). На стадии 2 схемы 4 промежуточное соединение (IV-a) подвергают окислению по типу окисления Корнблюма (см. Kornblum N. et al. Journal of The American Chemical Society. 81, 4113 (1959 с получением соответствующего альдегида, который может существовать в равновесии с соответствующей гидратной и/или полуацеталевой формой. Например, промежуточное соединение (IV-a) обрабатывают в присутствии основания, такого как пиридин, 2,6-лутидин, 2,4,6-коллидин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-9 021983(диметиламино)пиридин, в растворителе, таком как диметилсульфоксид, при температуре в интервале от примерно комнатной температуры до примерно 150 С. Затем полученное альдегидное промежуточное соединение подвергают условиям альдольной конденсации/Канниццаро, описанным для стадии 1 (схема 1) и стадии 5 (схема 2), с получением промежуточного соединения (IV-b). На стадии 3 схемы 4 промежуточное соединение (IV-b) обрабатывают кислотой, такой как трифторуксусная кислота или кислая смола, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в интервале от примерно -10 С до примерно комнатной температуры с получением (S1-A). В зависимости от R5 соединения, полученные таким образом, можно затем легко функционализировать до других заявленных соединений структуры (А), используя хорошо известные последовательности манипуляции с функциональными и защитными группами, известные специалистам в данной области техники. Дополнительные подробности см. в разделе примеров. Соединения (А) и (В) по настоящему изобретению могут быть также получены способом, описанным в схеме 5. Схема 5 На стадии 1 схемы 5, на которой получают промежуточное соединение (V-i), стадию металлорганического присоединения осуществляют путем, подобным описанному в схеме 1, стадия 6, используя металлорганический реагент, образованный из (V-a), где Pg5 представляет собой подходящую защитную группу для гидроксильной группы. Например, Pg5 может представлять собой трет-бутилдиметилсилильную группу (TBS) (см. US 2007/0054867 для получения, например, 4-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]фенокситрет-бутилдиметилсилана). На стадии 2 схемы 5, когда Pg2 представляет собой РМВ, промежуточное соединение (V-i) обрабатывают кислотой, такой как трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота или кислая смола, в присутствии анизола в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в интервале от примерно-10 С до примерно комнатной температуры с получением промежуточного соединения (V-j). На стадии 3 схемы 5 защитные группы (Pg5) и (Pg1) можно удалить с получением (V-k). Типично(Pg5) представляет собой TBS, и Pg1 представляет собой Bn. В данных обстоятельствах защитные группы удаляют путем последовательной обработки (V-j) 1) тетрабутиламония фторидом в растворителе, таком как тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран, при температуре в интервале от 0 С до примерно 40 С и 2) обработки муравьиной кислотой в присутствии палладия (Pd чернь) в протонном растворителе(например, этанол/ТГФ) примерно при комнатной температуре. В данной последовательности порядок двух реакций является взаимозаменяемым. На стадии 4 схемы 5 промежуточное соединение (V-k) можно обработать, например, алкилирующим агентом по выбору в классических условиях для селективного алкилирования фенольной группы. Кроме того, соединения, полученные таким образом, можно затем легко функционализировать до других заявленных соединений структуры (А) и (В) по настоящему изобретению, используя хорошо известные последовательности манипуляции с функциональными и защитными группами, известные специалистам в данной области техники. Дополнительные подробности см. в разделе примеров. Специалистам в данной области техники также понятно, что химия, описанная выше в схемах 1-5,представляет собой различные пути получения промежуточного соединения (V-k). Соединения по данному изобретению полезны для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых ингибированием переносчиков натрия и глюкозы (в частности, SGLT2); таким образом, другим воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Соединения по данному изобретению (включая композиции и способы, используемые в нем) можно также применять при получении лекарственного средства для терапевтических применений, описанных в данной заявке. Типичный препарат получают путем смешивания соединения по данному изобретению и носителя,разбавителя или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают вещества, такие как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители,вода и тому подобное. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент зависит от средств и целей, для которых применяют соединение по данному изобретению. Растворители обычно выбраны на основе растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными(GRAS) для введения млекопитающему. Как правило, безопасными растворителями являются нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300) и т.д. и их смеси. Препараты могут также включать один или более чем один буфер, стабилизирующий агент, сурфактант, увлажняющий агент, смазывающий агент, эмульгатор, суспендирующий агент, консервант, антиоксидант, агент, придающий непрозрачность, глидант, технологическую добавку, краситель, подсластитель, ароматическое вещество, корригент и другие известные добавки для получения элегантного представления лекарственного средства(т.е. соединения по данному изобретению или его фармацевтической композиции) или вспомогательного вещества при получении фармацевтического препарата (т.е. лекарственного средства). Препараты можно готовить, используя общепринятые методы растворения и смешивания. Например, нерасфасованное лекарственное вещество (т.е. соединение по данному изобретению или стабилизированную форму этого соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом комплексообразования растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более чем одного из вышеописанных эксципиентов. Соединение по данному изобретению типично включают в препарат в фармацевтических лекарственных формах, чтобы обеспечить легко контролируемую дозировку лекарства и предоставить пациенту элегантный и простой в обращении препарат. Фармацевтические композиции также включают сольваты и гидраты соединений по данному изобретению. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения по данному изобретению (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или более чем одной молекулой растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой растворители, которые обычно используют в области фармацевтики, которые известны как безвредные для реципиента, например воду, этанол, этиленгликоль и тому подобное. Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода. Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме. Другие растворители можно использовать в качестве промежуточных сольватов при получении более желательных сольватов, такие как метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (S)пропиленгликоль, (R)-пропиленгликоль, 1,4-бутиндиол и тому подобное. Кристаллические формы могут также существовать в виде комплексов с другими безвредными малыми молекулами, такими как Lфенилаланин, L-пролин, L-пироглутаминовая кислота и тому подобное, в виде сокристаллов, либо сольватов или гидратов сокристаллического вещества. Сольваты, гидраты и сокристаллические соединения могут быть получены с использованием методов, описанных в публикации РСТWO 08/002824, включенной в данную заявку посредством ссылки, или других методов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Фармацевтическая композиция (или препарат) для применения может быть упакована разнообразными путями в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного средства. Как правило, товар для продажи включает контейнер, в который помещен фармацевтический препарат в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают материалы, такие как бутылки (пластмассовые или стеклянные), пакетики, ампулы, пластмассовые пакеты, металлические цилиндры и тому подобное. Контейнер может также включать устройство с индикацией вскрытия для предотвращения неосторожного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, на контейнер помещен ярлык, который описывает содержимое контейнера. Этот ярлык может также включать соответствующие предостережения. Далее в данном изобретении предложен способ лечения заболеваний, состояний и/или расстройств,модулируемых ингибированием переносчиков натрия и глюкозы, у животного, который включает введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Этот способ особенно полезен для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, при которых полезно ингибирование SGLT2. Один аспект данного изобретения составляет лечение ожирения и расстройств, связанных с ожирением (например, избыточной массы, прибавления массы или сохранения массы). Ожирение и избыточная масса обычно определяются индексом массы тела (ИМТ), который коррелирует с общим количеством жира тела и оценивает относительный риск заболевания. ИМТ вычисляют как массу в килограммах, деленную на рост в метрах в квадрате (кг/м 2). Избыточную массу типично определяют как ИМТ 25-29,9 кг/м 2, а ожирение типично определяют как ИМТ 30 кг/м 2 (см., например, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment ofOverweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998. Другой аспект данного изобретения составляет лечение или замедление прогрессирования или возникновения диабета или расстройств, связанных с диабетом, включая диабет типа 1 (инсулинозависимый сахарный диабет, также называемый "ИЗСД") и типа 2 (инсулиннезависимый сахарный диабет, также называемый "ИНСД"), нарушенную толерантность к глюкозе, медленное заживление ран, гиперинсулинемию, повышенные уровни жирных кислот в крови, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, синдромX, повышенные уровни липопротеинов высокой плотности, устойчивость к инсулину, гипергликемию и диабетические осложнения (такие как атеросклероз, коронарное сердечное заболевание, удар, заболевание периферических сосудов, нефропатия, гипертензия, невропатия и ретинопатия). Еще один аспект данного изобретения составляет лечение заболеваний, сопутствующих ожирению,таких как метаболический синдром. Метаболический синдром включает заболевания, состояния или расстройства, такие как дислипидемия, гипертензия, устойчивость к инсулину, диабет (например, диабет типа 2), заболевание коронарных артерий и сердечная недостаточность. Более подробную информацию о метаболическом синдроме см., например, в Zimmet P.Z. et al. ("The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes Federation Stand", DiabetesEndocrinology, 7(2), (2005); и Alberti K.G. et al., "The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition",Lancet. 366, 1059-62 (2005. Предпочтительно введение соединений по данному изобретению обеспечивает статистически значимое (р менее 0,05) уменьшение по меньшей мере одного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, такое как снижение лептина, С-реактивного белка (CRP) и/или холестерина в плазме по сравнению с контролем-носителем, не содержащим лекарственного средства. Введение соединений по данному изобретению может также обеспечить статистически значимое (р менее 0,05) снижение сывороточных уровней глюкозы. Для нормального взрослого человека, имеющего массу тела примерно 100 кг, дозировка в диапазоне от 0,001 до примерно 10 мг на килограмм массы тела обычно является достаточной, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 5,0 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 1 мг/кг. Однако могут требоваться некоторые изменения в диапазоне дозировки в зависимости от возраста и массы субъекта, подлежащего лечению, назначенного пути введения, конкретного вводимого соединения и тому подобного. Определение диапазонов дозировки и оптимальные дозировки для конкретного субъекта находятся в пределах компетенции обычного специалиста в данной области техники, имеющего пользу от настоящего изобретения. Также отмечено, что соединения по данному изобретению можно применять в препаратах пролонгированного высвобождения, контролируемого высвобождения и замедленного высвобождения, где эти формы также известны обычному специалисту в данной области техники. Соединения по данному изобретению можно также применять в сочетании с другими фармацевтическими агентами для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, описанных в данной заявке. Таким образом, также раскрыты способы лечения, которые включают введение соединений по данному изобретению в комбинации с другими фармацевтическими агентами. Подходящие фармацевтические агенты, которые можно применять в комбинации с соединениями по данному изобретению, включают агенты против ожирения (включая средства, подавляющие аппетит), противодиабетические агенты, гипогликемические агенты, агенты, снижающие уровень липидов, противовоспалительные агенты и гипотензивные агенты. Подходящие агенты против ожирения включают антагонисты каннабиноида-1 (СВ-1) (такие как римонабант), ингибиторы 11-гидроксистероиддегидрогеназы-1 (11-HSD типа 1), ингибитор стеароилСоА десатуразы-1 (SCD-1), агонисты MCR-4, агонисты холецистокинина-А (CCK-A), ингибиторы обратного захвата моноаминов (такие как сибутрамин), симпатомиметические агенты, 3 адренергические агонисты, агонисты дофамина (такие как бромокриптин), аналоги меланоцитостимулирующего гормона,- 12021983 агонисты 5 НТ 2 с, антагонисты меланиноконцентрирующего гормона, лептин (белок ОВ), аналоги лептина, агонисты лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (такие как тетрагидролипстатин, т.е. орлистат), аноректические агенты (такие как агонист бомбезина), антагонисты нейропептида-Y (например, антагонисты NPY Y5), PYY3-36 (включая его аналоги), тиреомиметические агенты, дегидроэпиандростерон или его аналог, агонисты или антагонисты глюкокортикоидов, антагонисты орексина, агонисты глюкагоноподобного пептида-1, цилиарные нейротрофические факторы (такие как Аксокин, доступный от Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY и ProcterGamble Company, Cincinnati, ОН), ингибиторы агути-связанного пептида человека (AGRP), антагонисты грелина, антагонисты или обратные агонисты гистамина 3, агонисты нейромедина U, ингибиторы МТР/АроВ (например, кишечноселективные ингибиторы МТР, такие как дирлотапид), антагонист опиоидов, антагонист орексина и тому подобное. Предпочтительные агенты против ожирения для применения в комбинированных аспектах данного изобретения включают антагонисты СВ-1 (например, римонабант, таранабант, суринабант, отенабант,SLV319 (CAS No. 464213-10-3) и AVE1625 (CAS No. 358970-97-5, кишечно-селективные ингибиторы МТР (например, дирлотапид, митратапид и имплитапид, R56918 (CAS No. 403987 и CAS No. 913541-476), агонисты CCKa (например, N-бензил-2-[4-(1 Н-индол-3-илметил)-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро 2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-ил]-N-изопропилацетамид, описанный в публикации РСТWO 2005/116034 или US2005-0267100 А 1), агонисты 5 НТ 2 с (например, лоркасерин), агонист MCR4 (например, соединения, описанные в US 6818658), ингибитор липазы (например, цетилистат), PYY3-36 (как используют в данной заявке "PYY3-36" включает аналоги, такие как пегилированный PYY3-36, например,описанный в публикации US 2006/0178501), антагонисты опиоидов (например, налтрексон), олеоилэстрон (CAS No. 180003-17-2), обинепитид (ТМ 30338), прамлинтид (Симлин), тезофензин (NS2330),лептин, лираглутид, бромокриптин, орлистат, эксенатид (Баета), AOD-9604 (CAS No. 221231-10-3) и сибутрамин. Предпочтительно соединения по данному изобретению и комбинированные терапии могут быть введены в сочетании с физическими упражнениями и рациональным питанием. Подходящие противодиабетические агенты включают ингибитор ацетил-СоА карбоксилазы-2SB-219994), бигуанид (например, метформин), агонист глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) (например, эксендин-3, эксендин-4 и лираглутид), ингибитор протеинтирозинфосфатазы-1 В (РТР-1 В) (например, тродусквемин, экстракт морской губки Hyrtios erecta и соединения, раскрытые Zhang S. et al., DrugDiscovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007, ингибитор SIRT-1 (например, ресвератрол), ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин и саксаглиптин), секретагог инсулина, ингибитор окисления жирных кислот, антагонист А 2, ингибитор амино-концевой киназыc-jun (JNK), инсулин, миметик инсулина, ингибитор гликогенфосфорилазы, агонист рецептора VPAC2 и активатор глюкокиназы. Предпочтительными противодиабетическими агентами являются метформин и ингибиторы DPP-IV (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин и саксаглиптин). Подходящие противовоспалительные агенты включают средства для предупреждения и лечения инфекций половых путей/мочевых путей. Примерные агенты включают клюкву (т.е. Vaccinium macrocarpon) и производные клюквы, такие как клюквенный сок, клюквенные экстракты или флавонолы клюквы. Клюквенные экстракты могут включать один или более чем один флавонол (т.е. антоцианины и проантоцианины) или очищенное флавонольное соединение клюквы, включая мирицетин-3 ксилопиранозид, кверцетин-3 глюкозид, кверцетин-3 арабинопиранозид, 3'-метоксикверцетин-3 ксилопиранозид, кверцетин-3-О-(6"-паракумароил)галактозид, кверцетин-3-О-(6"-бензоил)галактозид и/или кверцетин-3 арабинофуранозид. Далее воплощения данного изобретения проиллюстрированы приведенными ниже примерами. Понятно, однако, что воплощения изобретения не ограничены конкретными деталями этих примеров, поскольку их другие варианты будут известны или очевидны в свете настоящего описания обычному специалисту в данной области техники. Примеры Если не указано иное, исходные вещества обычно доступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England), Tyger Scientific (Princeton, NJ), AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England) и Accela ChemBio (San Diego, CA). Общие экспериментальные методы Спектры ЯМР записывали на Varian Unity 400 (доступен от фирмы Varian Inc., Palo Alto, CA) при комнатной температуре при 400 МГц для протона. Химические сдвиги выражены в миллионных долях(дельта) относительно остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Формы пиков обозначены, как описано ниже: s, синглет; d, дублет; dd, дублет дублета; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; bs или br.s., широкий синглет; 2s, два синглета; br.d., широкий дублет. Масс-спектры с ионизацией электрораспылением (ES) получали на приборе Waters ZMD (газ-носитель: азот; растворитель А: вода/0,01% муравьиная кислота, растворитель В: ацетонитрил/0,005% муравьиная кислота; доступен от фирмы Waters Corp., Milford, MA). Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) были получены на Agilent модели 6210 или 6220 А, времяпролетный. Где описана интенсивность отдельных хлорсодержащих или отдельных бромсодержащих ионов, наблюдали ожидаемое отношение интенсивности (примерно 3:1 для 35Cl/37Cl-содержащих ионов и 1:1 для 79Br/81Br-содержащих ионов), и приведена интенсивность только иона более низкой массы. В некоторых случаях приведены только репрезентативные пики 1 Н ЯМР. Колоночную хроматографию проводили либо с силикагелем Baker (40 мкм; Baker J.T., Phillipsburg, NJ), либо с силикагелем 50 (ЕМ Sciences, Gibbstown, NJ) в стеклянных колонках или в колонкахFlash 40 Biotage (ISC, Inc., Shelton, CT). ЖХСД (жидкостную хроматографию среднего давления) проводили, используя систему очистки Biotage SP или Combiflash Companion от Teledyne Isco; использовали картридж Biotage SNAP KPsil или силикагель Redisep Rf (от Teledyne Isco) при низком давлении азота. ВЭЖХ (высокоэффективную жидкостную хроматографию) проводили, используя Shimadzu 10A LC-UV или препаративную ВЭЖХ Agilent 1100. Если не отмечено иное, все реакции проводили в инертной атмосфере газа азота, используя безводные растворители. Также, если не отмечено иное, все реакции проводили при комнатной температуре (приблизительно 23 С). При проведении ТСХ(тонкослойной хроматографии) Rf определяют как отношение расстояния, пройденного соединением,деленного на расстояние, пройденное элюентом. Rt (время удерживания). Исходные вещества Как правило, любое из приведенных ниже исходных веществ может быть получено с использованием методов, описанных в схемах 7 или 8 публикации US2008/0132563, или альтернативно схем 2, 3 или 8 публикации US2007/0259821. Более конкретно приведенные ниже исходные вещества, используемые в приведенных ниже примерах, могут быть получены с использованием методов, описанных в соответствующих ссылках, или куплены у соответствующего поставщика. 4-(5-Бром-2-хлорбензил)фенол может быть получен методами, описанными в примере III EP 1828216 В 1. 4-Бром-1-хлор-2-(4-этоксибензил)бензол и (5-бром-2-хлорфенил)(4-этоксифенил)метанон может быть приобретен у фирмы Shanghai Haoyuan Chemexpress Co., Ltd., Shanghai, People's Republic of China. Приведенные ниже исходные вещества были получены, как описано ниже. 4-(5-Бром-2-хлорбензил)фенол К раствору 4-бром-1-хлор-2-(4-этоксибензил)бензола (5,0 г, 15,35 ммоль) в дихлорметане (20,0 мл),охлажденному до 0 С, в атмосфере азота добавляли по каплям за 30 мин 1 М раствор трибромида бора в дихлорметане (17,0 мл, 17,0 ммоль). После того как добавление было завершено, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи (16 ч). Реакционную смесь охлаждали до 0 С и гасили водным раствором 1 н. соляной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали, используя дихлорметан. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя автоматическую хроматографическую установку ISCO (колонка 120 г силикагеля) и элюируя градиентом от 0 до 100% этилацетата в гептане. Получили 3,53 г желаемого продукта (выход 77%). 1 Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) дельта млн-1 3,94 (s, 2 Н), 6,70 (d, J=8,6 Гц,2 Н), 6,98 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,23-7,34 (m, 3 Н). Альтернативный метод К раствору 4-бром-1-хлор-2-(4-этоксибензил)бензола (10,0 г, 30,71 ммоль) в дихлорметане (40,0 мл), охлажденному до 0 С, в атмосфере азота добавляли по каплям за 30 мин 1 М раствор трибромида бора в дихлорметане (34 мл, 34,0 ммоль). После того как добавление было завершено, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи (16 ч). Реакционную смесь охлаждали до 0 С и добавляли водный раствор 1 н. соляной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем экстрагировали, используя дихлорметан. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. ТСХ показала только 50% превращения. Сырое вещество повторно растворяли в дихлорметане (40 мл), охлаждали до 0 С и добавляли по каплям 1 М раствор трибромида бора в дихлорметане (31 мл, 31 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение выходных дней (55 ч). Реакционную смесь охлаждали до 0 С и добавляли по каплям водный раствор 1 н. соляной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем экстрагировали, используя дихлорметан. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя автоматическую хроматографическую установку ISCO (колонка 120 г силикагеля) и элюируя градиентом от 0 до 100% этилацетата в гептане. Получили 9 г (выход 98%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.[4-(5-Бром-2-хлорбензил)фенокси]трет-бутилдиметилсилан К раствору 4-(5-бром-2-хлорбензил)фенола (9,01 г, 30,28 ммоль), растворенного в N,N-диметилформамиде (100 мл) и охлажденного до 0 С (ледяная баня), добавляли имидазол (4,53 г, 66,6 ммоль) и 4 диметиламинопиридин (370 мг, 3,03 ммоль). Добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (6,85 г, 45,4 ммоль) и ледяную баню удаляли. Реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи (16 ч), добавляли воду (400 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл). Водный слой экстрагировали дополнительно два раза этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл), рассолом (200 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя автоматическую хроматографическую установку ISCO (колонка 120 г силикагеля) и элюируя градиентом от 0 до 50% этилацетата в гептане. Получили 12,4 г (выход 99%) продукта в виде прозрачного масла. 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) дельта млн-1 0,18 (s, 6 Н),0,97 (s, 9 Н), 3,96 (s, 2 Н), 6,77 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,01 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,17-7,30 (m, 3 Н). Получение промежуточных соединений Получение промежуточного соединения 2R,3R,4S,5R)-6-аллилокси-3,4,5-трис-бензилокситетрагидропиран-2-ил)метанола (I-1 а) Суспензию D-глюкозы (1,2 кг, 6,6 моль), трифторметансульфоновой кислоты (12 мл) и аллилового спирта (5 л) нагревали при 80 С в течение 3 суток. Смесь охлаждали до комнатной температуры, летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (8 л). Этот раствор делили на четыре равные реакционные смеси и к каждой добавляли тритилхлорид (463 г, 1,67 моль) и триэтиламин (231 мл, 1,67 моль). По мере добавления триэтиламина наблюдали небольшую экзотермию. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 суток при 30 С, а затем каждую реакционную смесь делили пополам с получением восьми равных реакционных смесей. К каждой из этих реакционных смесей добавляли бензилхлорид (300 мл, 2,60 моль) с последующим добавлением порциями гидрида натрия (102,5 г,2,60 моль), поддерживая температуру реакционной смеси между 40 и 50 С. После завершения добавления реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем каждую реакционную смесь наливали на лед/воду (2 л) и экстрагировали этилацетатом (2,5 л). Органические фазы промывали насыщенным рассолом/водой (1:1, 22 л), объединяли и высушивали над сульфатом магния(Rf продукта 0,85 в 3:1 гексаны/этилацетат). После фильтрования и выпаривания остаток растворяли в смеси дихлорметана (16 л) и метанола (4 л). Смесь делили на 5 равных частей и к каждой добавляли серную кислоту (32 мл). Реакционные смеси перемешивали в течение 3 ч, промывали рассолом/2 М водным раствором гидроксида натрия (1:1, 22 л), объединяли и высушивали над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования в вакууме остаток дополнительно очищали на силикагеле, элюируя 30% этилацетатом в толуоле, с получением промежуточного соединения (I-1 а) в виде смеси аномеров(1,77 кг, выход 54% из D-глюкозы). Rf 0,15 в 3:1 гексаны/этилацетат. Получение промежуточного соединения 3S,4S,5R)-6-аллилокси-3,4,5-трис-бензилокси-2-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)метанола (I-1b) Раствор диметилсульфоксида (87 мл, 1,22 моль) в дихлорметане (160 мл) добавляли по каплям к раствору оксалилхлорида (64,7 мл, 0,76 моль) в дихлорметане (2,5 л) при -78 С. После завершения добавления раствор промежуточного соединения (I-1 а) (287 г, 0,59 моль) в дихлорметане (500 мл) добавляли по каплям при -78 С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли по каплям триэтиламин (417 мл, 2,9 моль). После завершения добавления реакционной смеси давали самостоятельно нагреться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь промывали 1 М водным раствором соляной кислоты (2 л) и водой (2 л), а затем высушивали над сульфатом магния. Этот метод реакции повторяли на шести эквивалентных реакционных смесях, и после высушивания их объединяли и выпаривали с получением альдегида в виде желтого масла (1,71 кг). Это масло растворяли в изопропаноле (2,57 л) и делили на семь равных реакционных смесей. К каждой из них добавляли 37% водный раствор формальдегида (0,79 л, 10 моль) с последующим добавлением по каплям раствора гидроксида натрия (32 г, 0,8 моль) в воде (130 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь разбавляли рассолом(2 л) и экстрагировали этилацетатом (2 л). Органическую фазу дополнительно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 л), рассолом (2 л), а затем высушивали над сульфатом магния. Органическую фазу из семи реакционных смесей объединяли, выпаривали и остаток очищали на силикагеле (элюируя от 4 к 1 вплоть до 1 к 1 гексанами в этилацетате) с получением промежуточного соединения (I-1b) в виде смеси аномеров (980 г, выход 53% за две стадии). Rf 0,57 и 0,60 в 1:1 гексаны/этилацетат. Исходный диол 3S,4S,5R)-6-аллилокси-3,4,5-трис-бензилокси-2-гидроксиметилтетрагидропиран-2 ил)метанол (I-1b: 10 г, 19,208 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (70 мл) и охлаждали до 0 С. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,69 г, 42,3 ммоль), и реакционной смеси давали перемешиваться при 0 С в течение 1 ч, после чего добавляли 1-бромметил-4-метоксибензол(5,96 мл, 40,3 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 60 С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, высушивали над сульфатом натрия,фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Затем реакционную смесь подвергали хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 0 до 80% этилацетата в гептане) с получением 7,55 г К раствору исходного вещества 3S,4S,5R)-6-аллилокси-3,4,5-трис-бензилокси-2,2-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропирана (I-1 с: 7,55 г, 9,92 ммоль) в метаноле (60 мл) и дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре добавляли хлорид палладия(II) (528 мг, 2,98 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. ТСХ показала явное образование продукта большей полярности. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 80% этилацетата в гептане, с получением 5,6 г (выход 78%) продукта (I-1d). МС 738,8 (М + NH4+; положительный режим). К раствору оксалилдихлорида (1,9 мл, 23 ммоль) в дихлорметане (65 мл) при -78 С добавляли раствор диметилсульфоксида (3,3 мл, 47 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и полученный в результате раствор перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям раствор исходного вещества 3R,4S,5S)-3,4,5-трис-бензилокси-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ола(I-1d, 5,6 г, 7,7 ммоль) в дихлорметане (15,0 мл) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, давая возможность температуре подняться до -60 С. Добавляли по каплям триэтиламин (9,7 мл, 69,5 ммоль), и смеси давали нагреться до 0 С за 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и органическую фазу высушивали над сульфатом магния,фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 60% этилацетата в гептане, с получением продукта (I-1 е) (4 г, выход 72%). 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) дельта млн-1 3,24 (d, J=10 Гц, 1 Н), 3,40-3,47 (m, 2 Н), 3,74 (s, 3 Н),3,77 (s, 3 Н), 3,86 (d, J=10 Гц, 1 Н), 4,07 (d, J=8,6 Гц, 1 Н), 4,15 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 4,35-4,55 (m, 6 Н), 4,65-4,72 К раствору лактона 3R,4S,5S)-3,4,5-трис-бензилокси-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-она (I-1 е: 10,4 г, 14,5 ммоль) и N,О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (1,77 г, 29,0 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0 С добавляли по каплям 2,0 М раствор триметилалюминия в гексанах (14,5 мл,29,0 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0 С и гасили медленным добавлением водного 1 н. раствора соляной кислоты. Полученной в результате смеси давали перемешиваться в течение 1 ч. Органическую фазу отделяли и промывали водным 1 н. раствором соляной кислоты, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали хроматографией среднего давления (градиент от 5 до 40% этилацетата в гептане) с получением 6,5 г (58%) продукта. 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) дельта млн-1 2,62 (br. s., 1 Н), 2,94 (br. s., 3 Н), 3,23 (br. s., 3 Н), 3,42 (d,J=9,4 Гц, 1 Н), 3,50-3,60 (m, 3 Н), 3,75 (s, 3 Н), 3,77 (s, 3 Н), 4,03 (d, J=6,9 Гц, 1 Н), 4,20 (dd, J=6,9, 3,3 Гц, 1 Н), 4,314,44 (m, 5 Н), 4,46-4,51 (m, 2 Н), 4,53 (d, J=12 Гц, 1 Н), 4,66 (d, J=12 Гц, 1 Н), 4,80 (br. d, J=11,5 Гц, 1 Н), 4,87 (d,J=11,4 Гц, 1 Н), 6,77-6,83 (m, 4 Н), 7,15-7,35 (m, 19 Н). ([М+Н+] 780,8, положительный режим; [M+HCO2-] 824,7,отрицательный режим). HRMS вычислено для C46H54NO10 (M+H+) 780,3742, обнаружено 780,3708. н-Бутиллитий (1,0 мл, 2,5 М/гексаны, 3,25 эквивалента) добавляли по каплям (1 капля каждые 5 с) к раствору, дегазированному от кислорода (помещенному в предварительно высушенный флакон для микроволновой печи Biotage 10-20 мл, герметично закрытому крышкой и помещенному в принудительный поток газа азота), 4-бром-1-хлор-2-(4-этоксибензил)бензола (815 мг, 3,25 эквивалента) в безводном тетрагидрофуране (2,9 мл) при -78 С, и полученный в результате раствор перемешивали при этой температуре дополнительно в течение 1 ч. Затем раствор (2R,3S,4S)-2,3,4-трис-бензилокси-5-гидрокси-6-(4-метоксибензилокси)-5-(4-метоксибензилоксиметил)гексановой кислоты метоксиметиламида (I-1g) (600 мг) в безводном тетрагидрофуране (1,45 мл) добавляли по каплям за 1,3 ч, используя поршневой насос, и полученную в результате смесь перемешивали при -78 С в течение 1 ч, после чего давали нагреться до-25C за 14 ч (помещали в глубокий сосуд Дьюара, закрытый алюминиевой фольгой для сохранения холодной температуры; размер сосуда Дьюара: внешний диаметр 10 см, внутренний диаметр 8 см, высота 9 см). Добавляли диэтиловый эфир и реакционную смесь гасили добавлением по каплям водного 1 М раствора соляной кислоты. Полученную в результате двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. В результате хроматографии на силикагеле, используя градиент от 10 до 40% этилацетата в гептане, получили продукт в виде смеси изомеров (280 мг, выход 38%). К раствору промежуточного соединения I-1i (1,46 г) в дихлорметане (31 мл) добавляли анизол (900 мкл, 5 эквивалентов), а затем 31 мл раствора 20% трифторуксусной кислоты в дихлорметане и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле, используя градиент от 10 до 30% этилацетата в гептане, с получением продукта в виде смеси изомеров (670 мг, выход 63%). К раствору (2S,3S)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-1-илметанола (I-1k: 335 мг) в этаноле/тетрагидрофуране (10 мл, 4/1 объема) последовательно добавляли муравьиную кислоту (420 мкл, 22 эквивалента) и палладиевую чернь (208 мг, 4 эквивалента) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч дополнительно добавляли муравьиную кислоту (420 мкл, 22 эквивалента) и палладиевую чернь (208 мг, 4 эквивалента) и смеси давали перемешиваться в течение дополнительного часа при комнатной температуре. Палладий фильтровали и сырую смесь, полученную после выпаривания растворителя, очищали препаративной ВЭЖХ. Препаративная ВЭЖХ: колонка с обращенной фазой С 18 Gemini 5 мкм, 30100 мм, 40 мл/мин,градиент ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота:вода/0,1% муравьиная кислота; от 25 до 50% ацетонит- 18021983 рил/0,1% муравьиная кислота в течение 18 мин; УФ обнаружение: 220 нм. ВЭЖХ показала отношение диастереомеров 1,1:1 (1 А:1 В).(1 А): (60 мг, выход 29%); Rt = 12,4 мин; фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество осаждали из этилацетата и гептана. Полученное в результате белое твердое вещество промывали гептаном 2 раза и высушивали при пониженном давлении. МС (ЖХМС) 437,3 (М+Н+; положительный режим); 481,3 (М+НСО 2-; отрицательный режим). 1 Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) дельта 7,43 (d, 1 Н, J=1,9 Гц), 7,36 (dd, 1H, J=8,3 и 2 Гц), 7,32 (d, 1H, J=8,3 Гц), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,79-6,75 (m, 2H), 4,12 (d, 1 Н, J=7,5 Гц), 4,00 (s, 2H), 3,96 (q, 2H, J=7,0 Гц), 3,81 (d,1 Н, J=12,5 Гц), 3,75 (dd, 1 Н, J=8,3 и 1,3 Гц), 3,65 (d, 1 Н, J=12,5 Гц), 3,63 (t, 1 Н, J=8,2 Гц), 3,57 (dd, 1 Н,J=7,5 и 1,3 Гц), 3,52 (d, 1 Н, J=8,0 Гц), 1,33 (t, 3 Н, J=6,9 Гц). HRMS вычислено для C22H26O7Cl (М+Н+) 437,1361, обнаружено 437,1360.(1 В): (30 мг, выход 15%); Rt = 13,2 мин; фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество осаждали из этилацетата и гептана. Полученное в результате белое твердое вещество промывали гептаном 2 раза и высушивали при пониженном давлении. МС (ЖХМС) 437,3 (М+Н+; положительный режим) 481,3 (М+НСО 2-, отрицательный режим). 1 Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) дельта 7,48 (d, 1H, J=1,9 Гц) 7,40 (dd, 1 Н, J=8,1 и 1,9 Гц), 7,32 (d, 1 Н, J=8,3 Гц), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,80-6,74 (m, 2 Н), 4,04-3,99 (m, 3 Н), 3,95 (q, 2 Н, J=7 Гц), 3,89-3,81 (m, 4 Н), 3,73 (d,1 Н, J=12,5 Гц), 3,49 (d, 1 Н, J=7,3 Гц), 1,32 (t, 3 Н, J=7 Гц). HRMS вычислено для C22H26O7Cl (М+Н+) 437,1361, обнаружено 437,1358. 2,5 М Раствор н-бутиллития в гексане (15 мл, 37,5 ммоль) медленно добавляли к перемешанному раствору [4-(5-бром-2-хлорбензил)фенокси]трет-бутилдиметилсилана (12,6 г, 30,6 ммоль) в 75 мл раствора безводного ТГФ (25 мл) и толуола (50 мл), охлажденного при -78 С, в атмосфере азота. После перемешивания в течение 30 мин после добавления раствор переносили с помощью канюли в перемешанный раствор (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-трис-триметилсиланилокси-6-триметилсиланилоксиметилтетрагидропиран-2-она (18,6 г, 40 ммоль) в 50 мл толуола при -78 С. Через 1,5 ч после добавления реакционную смесь гасили при -78 С добавлением по каплям 5 мл метанола, содержащего метансульфоновую кислоту(0,5 мл), и полученной в результате смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи(16 ч). Дополнительные 4,5 мл метансульфоновой кислоты в 50 мл метанола добавляли по каплям при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 24 ч. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл) и этилацетат(100 мл), и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительно два раза этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя автоматическую хроматографическую установку ISCO (две колонки 120 г силикагеля) и элюируя градиентом от 0 до 30% метанола в дихлорметане. Получили 4,2 г (выход 33%) продукта в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС 433 (M+Na+, положительный режим). 1 Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) дельта млн-1 3,08 (s, 3 Н),3,10 (d, J=9,5 Гц, 1 Н), 3,43 (t, J=9,3 Гц, 1 Н), 3,60 (ddd, J=9,9, 5,7, 2,0 Гц, 1 Н), 3,76 (t, J=9,1 Гц, 1 Н), 3,82 К раствору [(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-гидроксибензил)фенил]-6-гидроксиметил-2-метокситетрагидропиран-3,4,5-триола (4,2 г, 10,22 ммоль), растворенного в 2-метилтетрагидрофуране (40 мл) и охлажденного до 0 С, добавляли триэтиламин (4,27 мл, 30,7 ммоль), бромид цинка (6,53 г, 26,6 ммоль), а затем добавляли порциями 2,6-дихлорбензолсульфонилхлорид (0,610 г, 2,48 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и давали перемешиваться в течение ночи (16 ч). Реакционную смесь гасили добавлением водного раствора 1 н. соляной кислоты (100 мл) и воды (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали, используя этилацетат (100 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом(100 мл) дополнительно еще раз. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получили 5,6 г (выход 66%) желаемого продукта в виде беловатого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) дельта млн-1 3,00 (s, 3 Н), 3,03 (d, J=9,4 Гц, 1 Н), 3,38 (t, J=9,5 Гц, 1 Н), 3,71 (t, J=9,2 Гц, 1 Н), 3,79 (ddd, J=10,1,5,9, 1,5 Гц, 1 Н), 4,00-4,14 (m, 2 Н), 4,43 (dd, J=10,7, 5,9 Гц, 1 Н), 4,55 (dd, J=10,8, 1,5 Гц, 1 Н), 7,01 (d, J=8,6 Гц, 2 Н), 7,16 (d, J=8,6 Гц, 2 Н), 7,24-7,30 (m, 1 Н), 7,31-7,36 (m, 1 Н), 7,44-7,61 (m, 7 Н). Раствор метил-1-С-[4-хлор-3-(4-[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]оксибензил)фенил]-6-О-[(2,6-дихлорфенил)сульфонил]-альфа-D-глюкопиранозида (7 г, 8,44 ммоль), растворенного в диметилсульфоксиде (35,3 мл), помещали в предварительно высушенную трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, оборудованную термометром для мониторинга внутренней температуры. К этому раствору добавляли 2,4,6 коллидин (5,6 мл, 42,2 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 127 С. Внутренняя температура достигала 123 С через 20 мин, и в этот момент нагревательный блок выключали, и через дополнительные 20 мин колбу удаляли из нагревательного блока, и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и использовали на следующей стадии без дальнейшей обработки или очистки. К вышеописанному сырому раствору добавляли этанол (70 мл), и полученную в результате смесь нагревали при 55 С. Добавляли параформальдегид (5090 мг, 169 ммоль) с последующим добавлением 21% раствора этоксида натрия в денатурированном этаноле (15,8 мл, 42,4 ммоль), и полученной в результате смеси давали перемешиваться при 55 С в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением воды (125 мл), содержащей 18 эквивалентовNaHSO3, и полученную в результате смесь перемешивали в течение 90 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Добавляли воду (625 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл). Водный слой экстрагировали 4 раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя автоматическую хроматографическую установку ISCO (две колонки 120 г силикагеля) и элюируя градиентом от 5 до 25% метанола в дихлорметане. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ на колонкеPhenomenex HILIC (Diol) 25021,2 мм, 5 мкм, элюируя при скорости тока 28 мл/мин; подвижные фазы А: гептан и В: этанол. Продукт элюировали, используя градиент 5% этанол в течение 1,5 мин, и повышали в линейном градиенте до 100% этанола в течение 8,5 мин с получением продукта (586 мг, выход 16%,время удерживания = 9,8 мин). УФ обнаружение: 220 нм. ЖХМС 439 (М-Н+; отрицательный режим). 1 Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) дельта млн-1 3,03 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 3,09 (s, 3 Н), 3,74 (d, J=10,0 Гц, 1 Н), 3,80 В подходящую реакционную колбу загружали (5-бром-2-хлорфенил)(4-этоксифенил)метанон(103,06 ммоль, 35,00 г) и ацетонитрил (6,68 моль, 350,00 мл, 274,15 г) с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждали до 0 С и добавляли порциями боргидрид натрия (128,82 ммоль, 4,87 г). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 30 мин при 0 С, а затем при комнатной температуре до завершения (как определено с помощью анализа ВЭЖХ). Затем к реакционной смеси добавляли воду (40 мл), а затем рассол (50 мл). Слои встряхивали вместе, давали возможность осесть, а затем разделяли. Органическую фазу концентрировали до масла. Добавляли метил-трет-бутиловый эфир (200 мл) с последующим медленным добавлением 1 н. соляной кислоты. Наблюдали энергичное выделение газа. Слои встряхивали вместе, давали возможность осесть, а затем разделяли. Органическую фазу промывали рассолом (50 мл), высушивали над сульфатом магния,фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (35,38 г, выход 100%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) дельта 7,84 (d, 1 Н, J=2,5 Гц), 7,47 (dd, 1H, J=8,5, 2,5 Гц),- 20021983 В подходящую реакционную колбу загружали (5-бром-2-хлорфенил)(4-этоксифенил)метанол (5,85 ммоль; 2,00 г) и тетрагидрофуран (245,77 ммоль; 20,00 мл; 17,72 г) с получением прозрачного раствора. Затем добавляли гидрид натрия (8,78 ммоль; 351,22 мг) малыми порциями, чтобы свести к минимуму скорость выделения газа водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 30 мин при комнатной температуре, а затем медленно добавляли бензилбромид (8,78 ммоль; 1,05 мл; 1,50 г). Реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре до завершения (как определено с помощью анализа ВЭЖХ). Затем к реакционной смеси добавляли 1 н. соляную кислоту (10 мл) и этилацетат (30 мл). Слои встряхивали вместе, давали возможность осесть, а затем разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), а затем высушивали над сульфатом магния,фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта (3,12 г). Сырое масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 5% этилацетата в гексанах, с получением 1,98 г продукта в виде прозрачного масла (выход 78%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) дельта 7,78 (d, 1H, J=2,5 Гц), 7,53 (dd, 1 Н, J=8,5, 2,5 Гц),7,39 (d, 1 Н, J=8,5 Гц), 7,36-7,25 (m, 7 Н), 6,90 (m, 2 Н), 5,72 (s, 1 Н), 4,48 (m, 2 Н), 3,99 (q, 2H, J=7 Гц), 1,30 В подходящую реакционную колбу загружали (5-бром-2-хлорфенил)(4-этоксифенил)метанол (2,93 ммоль; 1,00 г) и тетрагидрофуран (122,89 ммоль; 10,00 мл; 8,86 г) с получением прозрачного раствора. Затем добавляли гидрид натрия (8,14 ммоль; 325,61 мг) малыми порциями, чтобы свести к минимуму скорость выделения газа водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 30 мин при комнатной температуре, а затем медленно добавляли аллилбромид (8,55 ммоль; 0,740 мл; 1,03 г). Реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре до завершения (как определено с помощью анализа ГХМС). Затем к реакционной смеси добавляли 1 н. соляную кислоту (10 мл) и этилацетат (20 мл). Слои встряхивали вместе, давали возможность осесть, а затем разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), а затем высушивали над сульфатом магния,фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта (1,07 г). Сырое масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 5% этилацетата в гексанах, с получением 858 мг продукта в виде прозрачного масла (выход 77%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) дельта 7,75 (d, 1H, J=2,5 Гц), 7,51 (dd, 1 Н, J=8,5, 2,5 Гц),7,38 (d, 1 Н, 8,5 Гц), 7,23 (m, 2 Н), 6,88 (m, 2 Н), 5,92 (m, 1 Н), 5,65 (s, 1 Н), 5,26 (m, 1 Н), 5,18 (m, 1 Н), 4,013,93 (m, 4 Н), 1,30 (t, 3H, 7 Гц). 13 С-ЯМР (100 МГц, диметилсульфоксид-d6) дельта 158,6, 142,5, 135,1, 132,2, 131,9, 131,6, 131,3,130,4, 129,1, 120,8, 117,3, 114,7, 77,9, 69,4, 63,4, 15,0. 5-Бром-2-хлорфенил)(4-этоксифенил)метокси)(трет-бутил)диметилсилан В подходящую реакционную колбу загружали (5-бром-2-хлорфенил)(4-этоксифенил)метанол (2,93 ммоль; 1,00 г) и тетрагидрофуран (122,89 ммоль; 10,00 мл; 8,86 г) с получением прозрачного раствора. Затем добавляли триэтиламин (3,81 ммоль; 0,530 мл; 385,06 мг) через шприц с последующим добавлени- 21021983 ем трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфоната (3,81 ммоль; 0,875 мл; 1,01 г) при комнатной температуре. Реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре до завершения (как определено с помощью анализа ГХМС). Затем к реакционной смеси добавляли деионизированную воду (10 мл) и этилацетат (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), а затем высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта (1,45 г). Сырое масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 5% этилацетата в гексанах, с получением 1,00 г продукта в виде прозрачного масла (выход 75%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) дельта 7,81 (d, 1H, J=2,5 Гц), 7,46 (dd, 1 Н, J=8,5, 2,5 Гц),7,34 (d, 1 Н, J=8,3 Гц), 7,24 (m, 2 Н), 6,85 (m, 2 Н), 6,00 (s, 1H), 3,95 (q, 2H, J=7 Гц), 1,28 (t, 3H, J=7 Гц), 0,85 К раствору (2S,3R,4S,5S)-2-[4-хлор-3-(4-гидроксибензил)фенил]-6,6-бис-гидроксиметил-2-метокситетрагидропиран-3,4,5-триола (580 мг, 1,32 ммоль) в смеси дихлорметана (5 мл) и 2-метилтетрагидрофурана (5 мл) добавляли силикагель, дериватизированный Silicycle Si-толуолсульфоновой кислотой (40-63 мкм, 0,68 ммоль/г), толуолсульфоновой кислотой, связанной на силикагеле (1 г), и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи (16 ч). Смесь фильтровали через набивку целита, и набивку промывали смесью дихлорметан:2-метилтетрагидрофуран (40 мл; 1:1 объем). Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex Gemini NX 15021,25 мм, элюируя при скорости тока 28 мл/мин; подвижные фазы А: вода с 1% модификатором гидроксидом аммония и В: метанол с 1% модификатором гидроксидом аммония. Продукт элюировали, используя градиент 5% метанол с 1% модификатором гидроксидом аммония в течение 1,5 мин, и повышали в линейном градиенте до 100% метанола с 1% модификатором гидроксидом аммония в течение 8,5 мин с получением продукта (375 мг; выход 69,7%, время удерживания = 9,8 мин). ЖХМС 407 (М-Н+ отрицательный режим). 1 Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) дельта млн-1 3,56 (d, J=7,8 Гц, 1 Н), 3,61 (d, J=7,3 Гц,1 Н), 3,66 (t, J=8,2 Гц, 1 Н), 3,69 (d, J=12,4 Гц, 1 Н), 3,79 (d, J=8,3 Гц, 1 Н), 3,85 (d, J=12,4 Гц, 1 Н), 4,01 (s,2 Н), 4,16 (d, J=7,3 Гц, 1 Н), 6,69 (d, J=8,3 Гц, 2 Н), 7,02 (d, J=8,3 Гц, 2 Н), 7,34-7,37 (m, 1 Н), 7,37-7,41 (m,1 Н), 7,45 (d, J=1,5 Гц, 1 Н). Пример 2 К раствору (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (1 А, 1,22 г, 2,792 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), охлажденному до 0 С, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,5 мл, 20 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,25 г, 2,0 ммоль). Медленно добавляли уксусный ангидрид (1,58 мл, 16,8 ммоль), так, чтобы температура не превышала 10 С, и полученный в результате раствор подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи (16 ч). Добавляли этилацетат и водный раствор 1 н. соляной кислоты, органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя автоматическую хроматографическую установку Biotage (колонка 50 г силикагеля) и элюируя от 0 до 100% этилацетата в гептане. Продукт перекристаллизовали, используя горячий метанол (30 мл) и давая воз- 22021983 можность веществу охладиться с образованием небольших белых осколков. Белое твердое вещество фильтровали и промывали 50 мл холодного метанола с получением 590 мг (выход 35%) кристаллического белого твердого вещества (т.пл. 134,3 С). (ЖХМС) 622,4 (M+NH4+; положительный режим). 1 Н ЯМР(d, J=8,20 Гц, 1 Н), 4,53 (d, J=12,50 Гц, 1 Н), 5,28 (d, J=8,01 Гц, 1 Н), 5,39 (t, J=8,30 Гц, 1 Н), 5,48 (dd, J=8,6, 1 Гц, 1 Н), 6,80 (d, J=8,79 Гц, 2 Н), 7,06 (d, J=8,79 Гц, 2 Н), 7,30-7,37 (m, 3 Н). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К твердому веществу добавляли метанол(15 мл) и смесь нагревали до растворения твердого вещества. Раствору давали охладиться и к этому раствору добавляли затравочные кристаллы. Полученные в результате белые кристаллические осколки фильтровали и собирали с получением дополнительно 577 мг (выход 34%) кристаллического белого твердого вещества. Пример 3 К энергично перемешанному раствору (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (1 А, 0,481 г, 1,1 ммоль) в коллидине (2,5 мл),охлажденному до -35 С, добавляли по каплям в течение 10 мин ацетилхлорид (0,149 мл, 2,1 ммоль). Через 1 ч добавляли метанол (0,5 мл), и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Сырую смесь концентрировали при пониженном давлении и совместно перегоняли три раза с толуолом. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя автоматическую хроматографическую установку Biotage (колонка 50 г силикагеля) и элюируя градиентом от 0 до 15% метанола в дихлорметане. Получили 456 мг (выход 87%) продукта в виде белого твердого вещества.(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-Хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2,3,4-тригидрокси-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-1-илметиловый эфир этиловый эфир угольной кислоты К энергично перемешанному раствору (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1 гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (1 А, 288 мг, 0,659 ммоль) в коллидине (6,6 мл), охлажденному до -35 С, добавляли по каплям в течение 10 мин этилхлороформиат (0,112 мл, 1,19 ммоль). Реакционной смеси давали перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом(2 раза). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния,фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя автоматическую хроматографическую установку Biotage (колонка 50 г силикагеля) и элюируя градиентом от 0 до 20% метанола в дихлорметане. Получили 134 мг(выход 40%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. К раствору (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-хлор-3-(4-гидроксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (54 мг, 0,13 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) добавляли карбонат калия (55 мг, 0,40 ммоль) с последующим добавлением йодоэтана-d5 (0,016 мл, 0,198 ммоль). Реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем нагревали до 50 С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией, используя автоматическую хроматографическую установку ISCO (колонка 4 г силикагеля), элюируя градиентом от 0 до 23% метанола в дихлорметане. Получили 28,3 мг (выход 48%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХМС 486 (М+НСО 2-, отрицательный режим). 1 Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) дельта млн-1 3,52 (d, J=7,8 Гц, 1 Н), 3,57 (dd, J=7,4, 1,0 Гц, 1 Н), 3,62 (t, J=8,2 Гц, 1 Н), 3,66 (d, J=12,3 Гц, 1 Н), 3,75 (d, J=8,2 Гц, 1 Н), 3,81 (d, J=12,5 Гц, 1 Н), 4,01 (s, 2 Н), 4,12 (d, J= 7,4 Гц, 1 Н), 6,77 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,06 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,31-7,34 (m, 1 Н), 7,34-7,39 (m, 1 Н), 7,43 (d, J=1,8 Гц,1 Н). Пример 6 2-4-[2-Хлор-5-1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-тригидрокси-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт 5-ил)бензил]феноксиэтиловый эфир уксусной кислоты(40 мг, 0,28 ммоль) с последующим добавлением уксусной кислоты 2-бромэтилового эфира (0,012 мл,0,112 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали до 50 С в течение 72 ч. Реакционная смесь показала некоторое образование продукта, но большая часть исходного вещества осталась. Добавляли дополнительно 2 эквивалента уксусной кислоты 2-бромэтилового эфира, и смесь нагревали при 50 С дополнительно в течение 24 ч. Добавляли воду (20 мл) и этилацетат, две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали 3 раза этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом,высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя автоматическую хроматографическую установку ISCO (колонка 4 г силикагеля) и элюируя градиентом от 0 до 30% метанола в дихлорметане. Получили 10 мг (выход 22%) смеси 2:1 желаемого продукта с примесью какого-то не идентифицированного соединения. ЖХМС 539 М+НСОО-, отрицательный режим). Соединение очищали с помощью ВЭЖХ на колонке Phenomenex Lux Cellulose-2 5 мкм, элюируя при скорости тока 28 мл/мин и подвижных фазах А: гептан и В: этанол. Продукт элюировали, используя градиент 5% этанола в течение 2 мин, и повышали до 100% этанола при времени 10,0 мин с получением 1,1 мг желаемого продукта.(14 мг, 0,1 ммоль) с последующим добавлением (2-бромэтоксиметил)бензола (0,010 мл, 0,063 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 50 С в течение 24 ч. Реакционная смесь показала некоторое образование продукта, но большая часть исходного вещества осталась. Добавляли дополнительно 3 эквивалента карбоната калия, температуру повышали до 83 С, и реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) и этилацетат, органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали 3 раза этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя автоматическую хроматографическую установку ISCO (колонка 4 г силикагеля) и элюируя градиентом от 0 до 23% метанола в дихлорметане. Получили 4 мг желаемого соединения(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-(4-(2-(бензилокси)этокси)бензил)-4-хлорфенил)-1-(гидроксиметил)-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола. ЖХМС 587 (М+НСО 2-, отрицательный режим). 1 Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4) дельта млн-1 3,56 (d, J=8,1 Гц, 1 Н), 3,60 (d, J=7,6 Гц, 1 Н), 3,63-3,67 (m, 1 Н), 3,69 (d, J=12,7 Гц, 2 Н),3,79 (d, J=8,3 Гц, 1 Н), 3,82 (d, J=4,6 Гц, 1 Н), 3,83-3,87 (m, 1 Н), 4,05 (s, 2 Н), 4,11-4,14 (m, 2 Н), 4,16 (d, J=7,3 Гц, 1 Н), 4,62 (s, 2 Н), 6,86 (d, J=8,5 Гц, 2 Н), 7,12 (d, J=8,5 Гц, 2 Н), 7,29 (d, J=7,1 Гц, 1 Н), 7,31-7,43 (m, 6 Н),7,47 (s, 1 Н). К раствору промежуточного соединения (1S,2S,3S,4R,5S)-5-(3-(4-(2-(бензилокси)этокси)бензил)-4 хлорфенил)-1-(гидроксиметил)-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (4 мг, 0,007 ммоль) в смеси этанола и тетрагидрофурана (1 мл, 4 к 1 по объему) последовательно добавляли муравьиную кислоту (12 мкл, 0,30 ммоль) и палладиевую чернь (7,5 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, палладий фильтровали через слой целита, фильтрат выпаривали и остаток высушивали в высоком вакууме с получением 2,6 мг (выход 80%) желаемого продукта. ЖХМС 453,5 (М+Н+: положительный режим). 1 Н ЯМР (500 МГц, метанол-d4 дельта млн 1 3,56 (d, J=7,8 Гц, 1 Н),3,58-3,72 (m, 4 Н), 3,79 (d, J=7,8 Гц, 1 Н), 3,82-3,88 (m, 2 Н), 4,02 (t, J=4,9 Гц, 2 Н), 4,05 (s, 2 Н), 4,16 (d, J=7,6 Гц, 1 Н), 6,84-6,89 (m, 2 Н), 7,11 (d, J=8,5 Гц, 2 Н), 7,35-7,42 (m, 2 Н), 7,47 (d, J=2,0 Гц, 1 Н). Пример 8 К раствору (1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-1-илметанола (616 мг, 0,871 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0 С добавляли трифторид диэтиламиносеры (170 мкл, 1,3 ммоль), и полученную в результате смесь медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя картридж 40 г силикагеля Redisep (элюируя градиентом от 0 до 20% этилацетата в гептане), с получением (1S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]1-фторметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октана в виде бесцветного масла (40 мг, выход 7%). (ЖХМС) 753,4drich высокая площадь поверхности) в этаноле (0,5 мл) и тетрагидрофуране (0,1 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,085 мл, 2,24 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли этилацетат и смесь фильтровали через короткий слой целита и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя картридж 40 г силикагеля Redisep (элюируя градиентом от 50 до 100% этилацетата в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества (15,6 мг, выход 63%). (ЖХМС) 483,0 К раствору уксусной кислоты (1R,2S,3S,4R,5S)-3,4-диацетокси-1-ацетоксиметил-5-[4-хлор-3-(4 этоксибензоил)фенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-2-илового эфира (см. пример 11 для получения; 85 мг, 0,14 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли боргидрид натрия (25 мг, 0,66 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь гасили добавлением воды (20 мл) и полученную в результате смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате водный слой экстрагировали три раза этилацетатом (15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К раствору этого сырого вещества в метаноле (5 мл) добавляли метоксид натрия в метаноле (25% мас./мас.) до получения рН 12, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 16 ч реакционную смесь нейтрализовали добавлением катионообменной смолы Dowex Monosphere 650C (Н) (смолу промывали метанолом 3 раза перед использованием) до рН раствора ниже 7. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате вещество осаждали из этилацетата и гептана. Полученное в результате твердое вещество промывали гептаном 2 раза и высушивали при пониженном давлении с получением желаемого продукта (58,9 мг, выход 93%) в виде белого твердого вещества. МС (ЖХМС) 497,3 (М+НСОО-, отрицательный режим). 1 Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) дельта млн-1 1,33 (t, J=6,9 Гц, 6 Н), 3,56 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 3,59-3,64 (m, 3 Н), 3,64-3,69 (m, 2 Н), 3,68 (d, J=12,5 Гц,2 Н), 3,78 (d, J=8,2 Гц, 2 Н), 3,84 (d, J=12,5 Гц, 2 Н), 3,98 (q, J=7,0 Гц, 4 Н), 4,15 (d, J=7,4 Гц, 1 Н), 4,16 (d,J=7,4 Гц, 1 Н), 6,04 (s, 1 Н), 6,05 (s, 1 Н), 6,80 (d, J=8,4 Гц, 4 Н), 7,21 (d, J=8,6 Гц, 2 Н), 7,22 (d, J=8,6 Гц, 2 Н),7,29 (d, J=8,2 Гц, 2 Н), 7,40-7,42 (m, 2 Н), 7,91 (d, J=2,0 Гц, 1 Н), 7,93 (d, J=2,0 Гц, 1 Н). Аналитический метод. Колонка: Chiralpak AD-H (4,6 мм 25 см), скорость тока: 2,5 мл/мин, подвижная фаза: 65/35 СО 2/пропанол; УФ обнаружение: 210 нм. Пик 1 (Rt = 2,80 мин, площадь 45,5%). Пик 2(Rt = 5,51 мин, площадь 54,5%). Как изображено на схеме 6, пример 9 может быть также получен в соответствии со способами, описанными на стадиях 1-6 схемы 2, с использованием соответствующего металлорганического реагента(IX-1), где М представляет собой Li или Mg, X' представляет собой Cl, Br или I и р равно 0-2 (R7 представляет собой ОРМВ, OBn, OTBS, OTMS, OTES, OTIPS, О-Аллил, ОВОМ, ОРМВМ, ODMBM, ОМОМ,ОМЕМ, ОМТМ, OSEM, ОМ(Х')p или любой соответствующим образом защищенный предшественник заявленного соединения примера 9). Схема 6 В зависимости от R8 (R8 представляет собой ОРМВ, OBn, OTBS, OTMS, OTES, OTIPS, О-Аллил,ОВОМ, ОРМВМ, ODMBM, ОМОМ, ОМЕМ, ОМТМ, OSEM, ОН или любой соответствующим образом защищенный предшественник заявленного соединения примера 9) соединения общей структуры (IX-1a),полученные путем синтеза, пример которого приведен в схеме 2 (стадии 1-6), могут быть легко преобразованы в пример 9 настоящего изобретения с использованием хорошо известных последовательностей манипуляций с защитными группами, известных специалистам в данной области техники (общее описание защитных групп и их использования см. в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John(такие условия могут представлять собой, но не ограничены ими, Pd чернь в присутствии муравьиной кислоты в спиртовом растворителе, таком как этанол, в возможном присутствии сорастворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре в интервале от примерно 0 до примерно 50 С; альтернативные условия могут включать использование Pd-C или Pd(OH)2 в качестве катализаторов в атмосфере газа водорода в спиртовом растворителе, таком как этанол, в возможном присутствии сорастворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре в интервале от примерно 0 до примерно 50 С и в возможном присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, соляная кислота или муравьиная кислота), затем соединение 1 А может быть получено вместо примера 9. Альтернативно соединение 1 А может быть получено путем обработки раствора (IX-1a) в растворителе, таком как дихлорметан, производным гидрида кремния, таким как триэтилсилан, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, или диэтилэфиратом трифторида бора при температуре в интервале от примерно -30 до примерно 23 С (в качестве общего протокола см. метод, описанный в примере VII публикации РСТWO 06/089872). Соединение 1 А, полученное таким образом, может быть преобразовано в пример 9 через пример 2, следуя методам, описанным в экспериментальном разделе. Может быть также предпочтительным защитить гидроксильные группы на диоксабицикло[3.2.1]октановом мотиве. Специалисту в данной области техники понятно, что соединение (IX-1b) может быть получено из (IX-1a) путем селективной защиты первичной гидроксильной группы подходящей защитной группой (Pg3) с последующей защитой остальных вторичных гидроксильных групп подходящими защитными группами (Pg4), следуя методам, выбранным для конкретных защитных групп, подобным описанным на стадиях 1 и 2 схемы 3 (общее описание защитных групп гидроксила и их использование в химическом синтезе см. в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons,New York, 1991). В случае, где Pg3 = Pg4, защиту можно проводить в одну стадию. Путем манипуляции с функциональными группами, как описано для (IX-1a), примененной к (1 Х-1b), с последующим удалением остальных защитных групп (Pg3) и (Pg4), используя соответствующую химию для конкретных защитных групп, можно получить 1 А. Металлорганический реагент (IX-1) можно синтезировать из соответствующего арилгалогенида(IX-2) или (IX-3), используя протоколы обмена галогена и металла, известные специалистам в данной области техники (см. экспериментальный раздел: в качестве примера обмена галогена и металла с последующим нуклеофильным присоединением к производному бензальдегида см. пример VI публикации РСТWO 06/089872). Исходный арилгалогенид можно синтезировать, как описано ниже (см. схему 7): в результате нуклеофильного присоединения (в качестве примера нуклеофильного присоединения металлорганического реагента к производному бензальдегида см. пример VI публикации РСТWO 06/089872) 4-этоксифенилмагния бромида (Rieke Metals, Inc) или 4-этоксифениллития (легко доступного путем обмена галогена и лития, начиная с 1-этокси-4-йодобензола (TCI America) или 1-бром-4 этоксибензола (TCI America к 5-бром-2-хлорбензальдегиду (Apollo Scientific Ltd.) можно получить (5 бром-2-хлорфенил)(4-этоксифенил)метанол, который после защиты полученной в результате гидроксильной группы (следуя протоколам, известным специалистам в данной области техники; дополнительные подробности см. в разделе примеров, а также в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,- 27021983John WileySons, New York, 1991) дает арилгалогенид (IX-2). Подобным образом арилгалогенид (IX-3) может быть получен из (2-хлор-5-йодофенил)(4-этоксифенил)метанола, начиная с 2-хлор-5-йодобензальдегида (Aldlab Chemicals, LLC) и 4-этоксифенилмагния бромида или 4-этоксифениллития. Схема 7 Альтернативно пример 9 может быть синтезирован через (IX-1a), используя метод, описанный Mascitti V. et al., Organic Letters 12, 2940 (2010), с использованием соответствующего 1,3-дитианового промежуточного соединения (IX-4) (где R8 представляет собой ОРМВ, OBn, OTBS, OTMS, OTES, OTIPS, ОАллил, ОВОМ, ОРМВМ, ODMBM, ОМОМ, ОМЕМ, ОМТМ, OSEM, ОН или любой соответствующим образом защищенный предшественник заявленного соединения примера 9) Как изображено на схеме 8, промежуточное соединение (IX-4) может быть получено из соединений(IX-2) или (IX-3) путем обмена галогена и металла с последующим улавливанием N,N-диметилформамидом или N-формилморфолином в классических условиях (см., например, метод синтеза 3-(третбутилдиметилсиланилоксиметил)-4-хлорбензальдегида в публикации РСТWO 06/129237) с получением соответствующего альдегида (IX-5). Затем альдегид (IX-5) может быть преобразован в соответствующее 1,3-дитиановое производное (IX-4) в условиях, известных специалистам в данной области техники Схема 8 Соединения общей структуры (S1-A) в схеме 1 могут быть также получены, используя метод, описанный Mascitti V. et al., Organic Letters 12, 2940 (2010). Желаемое исходное 1,3-дитиановое вещество может быть получено подобно (IX-4), начиная с соответствующего арилгалогенида (если R5 представляет собой OTBS, см. в US 2007/0054867 получение 4-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]фенокситрет-бутилдиметилсилана). В зависимости от R5 соединения, полученные таким образом, можно затем легко функционализировать до других соединений структуры (А) по настоящему изобретению, используя хорошо известные последовательности манипуляций с защитными и функциональными группами, известные специалистам в данной области техники. Дополнительные подробности см. в разделе примеров. При использовании соответствующего металлорганического реагента (X-1), где М представляет собой Li или Mg, X' представляет собой Cl, Br или I, и р равно 0-2 (R9 представляет собой Н, ОРМВ, OTBS,OTES, OTIPS, О-Аллил, OPh, ОВОМ, ОРМВМ, ODMBM, ОМОМ, ОМЕМ, ОМТМ, OSEM), способы,описанные на стадиях 1-6 схемы 2, дают возможность получить промежуточные соединения общей структуры (Х-2) (схема 9).- 28021983 Металлорганические реагенты (Х-1) доступны из соответствующего арилгалогенида (Х-3), где R10 представляет собой Cl, Br или I, с использованием общих протоколов обмена галогена и металла, известных специалистам в данной области техники (см., например, пример XII в публикации РСТWO 07/031548).(4-бром-1-хлор-2-метилбензол имеется в продаже от фирмы TCI America, и 1-хлор-4-йодо-2-метилбензол имеется в продаже от Best Pharma Tech Inc.), либо могут быть получены из легко доступных исходных веществ (таких как (5-бром-2-хлорфенил)метанол, имеющийся в продаже от фирмы Sigma-Aldrich, или(2-хлор-5-йодофенил)метанол, который может быть получен в соответствии с примером 27 публикации РСТWO 08/077009) путем адекватной защиты гидроксильной группы, следуя экспериментальным протоколам, известным специалистам в данной области техники (общее описание защитных групп и их использование см. в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, New York,1991). Более конкретно приведенные ниже исходные вещества могут быть получены с использованием методов, описанных в соответствующих ссылках. 4-Бром-1-хлор-2-метоксиметокси)метил)бензол может быть получен способом, описанным в публикации РСТWO 04/093544. 4-Бром-1-хлор-2-2-метоксиэтокси)метокси)метил)бензол может быть получен способом, описанным в примере 12 патента США US 5043142.(5-Бром-2-хлорбензилокси)(трет-бутил)диметилсилан может быть получен способом, описанным в примере 14 публикации РСТWO 06/005914.(5-Бром-2-хлорбензилокси)триизопропилсилан может быть получен способом, описанным для получения соединения 17 приведенной ниже ссылки (Lee J. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry 18,2178 (2010. 4-Бром-1-хлор-2-(феноксиметил)бензол может быть получен способом, описанным в примере VII публикации РСТWO 07/031548. Следуя путям синтеза в схеме 10, соединения общей структуры (Х-2) могут быть преобразованы в промежуточные соединения, которые дают возможность получить соединения, заявленные в настоящем изобретении. Схема 10 На стадии 1 схемы 10 гидроксильные группы (Х-2) могут быть защищены соответствующими защитными группами (Pg6). Например, бензильные группы (Pg6 представляет собой Bn) могут быть введены путем обработки промежуточного соединения (Х-2) бензилбромидом или бензилхлоридом в присутствии гидрида натрия, гидрида калия, трет-бутоксида калия в растворителе, таком как тетрагидрофуран,1,2-диметоксиэтан или N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от примерно 0 С до при- 29