Производные сульфонамида для лечения заболеваний

011167 Данное изобретение относится к 2-агонистам общей формулы в которой R1, R2, n и Q1 имеют нижеуказанные значения,и к способам получения таких производных, содержащим их композициям и применениям таких производных. Адренорецепторы являются членами большого суперсемейства сопряженных с G-белком рецепторов. Само подсемейство адренорецепторов разделяют на - и -подсемейства, где -подсемейство содержит по меньшей мере 3 подтипа рецепторов: 1, 2 и 3. Эти рецепторы проявляют различные профили экспрессии в тканях различных систем и органах млекопитающих. 2-Адренорецепторы (2), главным образом, экспрессируются в клетках гладких мышц (например, сосудистых, бронхиальных, маточных или кишечных гладких мышцах), тогда как 3-адренорецепторы, главным образом, экспрессируются в жировых тканях (следовательно, 3-агонисты могут быть потенциально пригодны для лечения ожирения и диабета) и 1-адренорецепторы, главным образом, экспрессируются в сердечных тканях (следовательно, 1-агонисты, главным образом, применяют в качестве кардиостимуляторов). Патофизиология и лечение заболеваний дыхательных путей широко рассмотрены в литературе (в качестве ссылки см. Barnes, P.J. Chest, 1997, 111: 2, cc. 17S-26S и Bryan, S.А. и др., Expert Opinion oninvestigational drugs, 2000, 9: 1, cc. 25-42), и, следовательно, для предоставления некоторой необходимой информации в данный контекст будет включено только краткое изложение. Глюкокортикостероиды, антилейкотриены, теофиллин, кромоны, антихолинергики и 2-агонисты составляют классы лекарственных средств, которые в настоящее время применяют для лечения аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). Рекомендации по лечению таких заболеваний включают как кратковременно, так и длительно действующие, вводимые путем ингаляции 2-агонисты. Кратковременно и быстро действующие 2-агонисты применяют для "неотложной" бронходилатации, тогда как формы длительного действия обеспечивают длительное облегчение и применяются в виде поддерживающей терапии. Бронходилатация опосредована агонизмом 2-адреноцептора, экспрессирующегося в клетках гладких мышц дыхательных путей, что приводит к релаксации и, следовательно, бронходилатации. Таким образом, в качестве функциональных антагонистов 2-агонисты могут предотвращать и аннулировать действия всех бронхосуживающих веществ, включая лейкотриен D4 (LTD4), ацетилхолин, брадикинин,простагландины, гистамин и эндотелины. Так как 2-рецепторы являются достаточно широко распространенными в дыхательных путях, 2-агонисты также могут затрагивать другие типы клеток, которые играют роль в проявлении астмы. Например, сообщалось, что 2-агонисты могут стабилизировать мастоциты. Может происходить ингибирование высвобождения бронхосуживающих веществ, так как 2 агонисты блокируют бронхостеноз, вызванный аллергенами, нагрузкой и холодным воздухом. Кроме того, 2-агонисты ингибируют холинергическую нейротрансмиссию в человеческих дыхательных путях,что может приводить к уменьшенному холинергически-рефлекторному бронхостенозу. В дополнение к дыхательным путям, также установлено, что 2-адренорецепторы также экспрессируются в других органах и тканях, и, таким образом, 2-агонисты, такие как те, которые описаны в настоящем изобретении, можно применять для лечения других заболеваний, таких как, не ограничиваясь перечисленными, заболевания нервной системы, преждевременные роды, застойная сердечная недостаточность, депрессия, воспалительные и аллергические кожные заболевания, псориаз, пролиферативные кожные заболевания, глаукома и при состояниях, где они способствуют снижению желудочной кислотности, особенно при желудочной и пептической язве. Однако многочисленные 2-агонисты ограничены в их применении вследствие их низкой селективности или неблагоприятных побочных эффектов, стимулируемых высокой системной доступностью и,главным образом, опосредуемых через действие на 2-адренорецепторы, экспрессирующиеся вне дыхательных путей (мышечный тремор, тахикардия, учащенное сердцебиение, беспокойство). Следовательно,существует необходимость в улучшенных агентах этого класса. Соответственно, по-прежнему существует потребность в новых 2-агонистах, которые будут иметь подходящий фармакологический профиль, например, в отношении эффективности, фармакокинетики или продолжительности действия. Согласно данному контексту настоящее изобретение относится к новым 2-агонистам. Различные производные сульфонамида уже были описаны. Например, в WO02066250 описываются соединения, действующие в качестве 3-агонистов, более селективные, чем 2, формулы где R1 может означать фенил, замещенный гидроксильной группой, или алкилсульфониламиногруппу, X1 может означать связь, R2 может означать водород, R3 означает водород или гидроксиалкил, X2 может означать CH2, X3 означает связь, О или NH и R4 означает циклическую группу. Другие производные сульфонамида также описаны в патенте США 5776983 в качестве 3-агонистов. Более конкретно, они соответствуют формуле где R1 может означать CH3, R2 может означать ОН, R6 может означать H, R3 может означать H или алкил, R4 может означать H, алкил, R5 может означать H, R5' может означать C(O)NR6R6', где R6 и R6' могут означать H или низший алкил. Однако ни одно из вышеуказанных производных сульфонамида не проявляет активность 2-агониста и фармакологический профиль, который бы позволил их использование в качестве эффективных лекарственных средств для лечения 2-опосредуемых заболеваний и/или состояний, в частности аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей или других заболеваний, таких как ранее перечисленные. Данное изобретение относится к соединениям общей формулы (1) где группа (CH2)n-С-(=O)Q1 находится в мета- или пара-положении, R1 и R2 независимо выбирают из H и С 1-С 4-алкила, n означает 0, 1 или 2 и Q1 означает группу, выбранную из где R3, R4, R5, R6 и R7 являются одинаковыми или различными и их выбирают из группы, состоящей из H, С 1-С 4-алкила, OR9, SR9, галогена, CN, CF3, OCF3, COOR9, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 и фенила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из OR9, галогена и С 1-С 4-алкила; где R9 и R10 являются одинаковыми или различными и их выбирают из H или С 1-С 4-алкила и-2 011167 представляет собой место присоединения карбонильной группы; где группа Q1 замещена по меньшей мере одной гидроксильной группой; или, соответственно, к их фармацевтически приемлемым солям и/или изомерам, таутомерам, сольватам или изотопным вариациям. Соединения формулы (1) являются агонистами 2-рецепторов, которые особенно пригодны для лечения 2-опосредованных заболеваний и/или состояний за счет проявления высокой эффективности, в частности, при введении путем ингаляции. В вышеуказанной общей формуле (1) С 1-С 4-алкил и С 1-С 4-алкилен означают линейную или разветвленную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Это относится также к тем случаям, если они содержат заместители или встречаются в качестве заместителей других радикалов, например в O(C1-C4)алкильных радикалах, S-(С 1-С 4)алкильных радикалах и т.д. Примерами подходящих (С 1-С 4)алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д. Примерами подходящих (C1-C4)алкоксильных радикалов являются метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси. С 3-С 7-Циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Предпочтительные С 3-С 7-циклоалкилы являются замещенными ОН. В заключение, галоген означает атом галогена, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора,брома и иода, в частности фтора или хлора. В последующем, свободная связь фенильной группы, такая как в структуре ниже: означает, что фенил может быть замещен в мета- или пара-положении. Соединения формулы (1) можно получать, используя стандартные методики, такие как следующие иллюстративные методики, в которых R1, R2, Q1 и n указаны выше для соединений формулы (1), за исключением иначе определенных. Амидные производные формулы (1) можно получать путем сочетания кислоты формулы (2) или ее соли Сочетание обычно осуществляют при избытке вышеуказанного амина в качестве рецептора кислоты при использовании подходящего агента реакции сочетания (например, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или N,N'-дициклогексилкарбодиимида), необязательно в присутствии катализатора (например, 1-гидроксибензотриазолгидрата или 1-гидрокси-7-азабензотриазола) и необязательно в присутствии основания третичного амина (например, N-метилморфолина, триэтиламина или диизопропилэтиламина). Взаимодействие может происходить в подходящем растворителе, таком как пиридин, диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, дихлорметан или этилацетат, и при температуре, составляющей 10-40 С (комнатная температура), в течение 1-24 ч. Вышеуказанный амин (3), (3') или (3") является или коммерчески доступным, или может быть получен с помощью стандартных методик, хорошо известных специалисту в данной области техники (например, восстановление, окисление, алкилирование, сочетание, опосредованное переходным металлом,защита, снятие защиты и т.д.), из коммерчески доступного вещества. Кислоту формулы (2) можно получать из соответствующего сложного эфира формулы (4) где Ra означает подходящую группу, защищающую кислотную группу, предпочтительно (С 1-С 4)алкильную группу, которая включает, но не ограничиваясь этим, метил и этил, в соответствии с любой методикой, хорошо известной специалисту в данной области техники для получения кислоты из сложного эфира, без модификации остатка молекулы. Например, сложный эфир может быть гидролизован путем обработки водным раствором кислоты или основанием (например, хлористым водородом, гидроксидом калия, гидроксидом натрия или гидроксидом лития), необязательно в присутствии растворителя или смеси растворителей (например, воды, пропионитрила, 1,4-диоксана, тетрагидрофуран/вода), при температуре, составляющей 20-100C, в течение 1-40 ч. Сложный эфир формулы (4) можно получать путем взаимодействия амина формулы (5) По общепринятой методике, амин формулы (5) взаимодействует с бромидом формулы (6), необязательно в присутствии растворителя или смеси растворителей (например, диметилсульфоксида, толуола,N,N-диметилформамида, пропионитрила, ацетонитрила), необязательно в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, карбоната калия, гидрокарбоната калия), при температуре, составляющей 80 -120 С, в течение 12-48 ч. Бромид формулы (6) можно получать в соответствии с методикой WO 02/06258 (с. 36, пример 14 а). Альтернативно, сложный эфир формулы (4), где n=1, можно получать из бромида формулы (7) По общепринятой методике, бромид (7) обрабатывают в присутствии подходящего палладиевого катализатора (например, [1,1'-бис(бифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II в атмосфере монооксида углерода, используя RaOH в качестве растворителя (например, MeOH, EtOH), при повышенной температуре (100C) и давлении (вплоть до 100 фунт/кв.дюйм), получая сложный эфир формулы (4). Амин формулы (5), где R1 означает Me и R2 означает H, можно получать в виде или (R)-, или (S)энантиомера из соответствующего защищенного амина формулы (8) где Ra и n имеют вышеуказанные значения и Rb и Rc представляют собой любые подходящие заместители, так, чтобы HNRbRc означал хиральный амин (например, Rb может означать водород и Rc может означать -метилбензил), при условии, что связи между N и Rb, N и Rc можно легко расщеплять,получая свободный амин формулы (5), при использовании стандартной методики удаления защищающих азот групп, такой как указанная в руководстве T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wiley-Interscience Publication, 1981. Амин формулы (8) можно получать в виде одного диастереомера путем взаимодействия амина формулы HNRbRc с кетоном формулы (9)-4 011167 где Ra, Rb, Rc и n имеют вышеуказанные значения. Согласно общепринятой методике взаимодействие кетона формулы (9) с амином формулы HNRbRc приводит к получению хирального промежуточного продукта, который, в свою очередь, восстанавливают с помощью подходящего восстановителя (например, цианоборгидрида натрия формулы NaCNBH3 или триацетоксиборгидрида натрия формулы Na(OAc)3BH), необязательно в присутствии осушителя (например, молекулярных сит, сульфата магния) и необязательно в присутствии кислотного катализатора(например, уксусной кислоты), получая амин формулы (8) в виде смеси диастереомеров. Взаимодействие обычно проводят в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре, составляющей 20-80 С, в течение 3-72 ч. Полученный продукт затем превращают в гидрохлорид и селективно кристаллизуют из подходящего растворителя или смеси растворителей (например, изопропанола, этанола, метанола, диизопропилового эфира или диизопропилового эфира/метанола), получая (8) в виде одного диастереомера. Кетон формулы (9), где n=1, можно получать путем опосредуемого палладием сочетания арилгалогенида формулы (10) где Ra имеет вышеуказанное значение и Hal представляет собой атом галогена, который включает,но не ограничиваясь этим, бром и иод, с енолятом или эквивалентом енолята. Согласно общепринятой методике арилгалогенид формулы (10) взаимодействует с енолятом олова,получаемым in-situ путем обработки изопренилацетата метоксидом три-н-бутилолова формулыBu3SnOMe, в присутствии подходящего палладиевого катализатора (палладийацетата/три-ортотолилфосфина формулы Pd(OAc)2/Р(o-Tol)3) в неполярном растворителе (например, толуоле, бензоле, гексане). Предпочтительно взаимодействие осуществляют при температуре, составляющей 80 -110C, в течение 6-16 ч. Арилгалогенид формулы (10) можно получать этерификацией соответствующей кислоты формулы (11) где Hal имеет вышеуказанное значение, в соответствии с любой методикой, хорошо известной специалисту в данной области техники для получения сложного эфира из кислоты, без модификации остатка молекулы. Согласно общепринятой методике кислота формулы (11) взаимодействует со спиртовым растворителем формулы RaOH, где Ra имеет вышеуказанное значение, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, при температуре 10-40 С (комнатная температура) в течение 8-16 ч. Кислота формулы (11) является коммерческим продуктом. Амин формулы (5), где R1=R2=алкил, можно получать в соответствии со следующей схемой. Схема 1 где R1, R2 и Ra имеют вышеуказанные значения. Согласно общепринятой методике сложный эфир формулы (12) взаимодействует с "активированным" алкилом (металлоорганическии алкилом, таким какR2MgBr, R2MgCl или R2Li) с получением соответствующего третичного спирта формулы (13) при использовании вышеуказанной методики. Вышеуказанный третичный спирт формулы (13) затем обрабатывают алкилнитрилом (например,ацетонитрилом, хлорацетонитрилом) в присутствии кислоты (например, серной кислоты, уксусной кислоты) с получением защищенного промежуточного продукта, который, в свою очередь, расщепляют,используя стандартную методику удаления защищающей азот группы, такую как приведенная в руководствах. Полученную аминокислоту затем этерифицируют, используя указанный здесь способ получения амина формулы (5). Альтернативно, амин формулы (5), где R1=R2=С 1-С 4-алкил и n=0, можно получать в соответствии со следующей схемой. где R1, R2 и Ra имеют вышеуказанные значения. Согласно общепринятой методике сложный эфир формулы (14) взаимодействует с "активированным" алкилом (металлоорганическим алкилом, таким как R2MgBr, R2MgCl или R2Li) с получением соответствующего третичного спирта формулы (15) при использовании вышеуказанной методики. Вышеуказанный третичный спирт формулы (15) затем обрабатывают алкилнитрилом (например,ацетонитрилом, хлорацетонитрилом) в присутствии кислоты (например, серной кислоты, уксусной кислоты) с получением защищенного промежуточного продукта, который, в свою очередь, расщепляют,используя стандартную методику удаления защищающей азот группы, такую как приведенная в руководствах, с получением бромамина (16). Полученный бромамин (16) обрабатывают при использовании подходящего палладиевого катализатора (например, [1,1'-бис(бифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II в атмосфере монооксида углерода, используя RaOH в качестве растворителя (например, MeOH, EtOH), при повышенной температуре(100C) и давлении (100 фунт/кв.дюйм), получая сложный эфир формулы (5). Кетон формулы (9), где n=2, можно получать путем восстановления алкена формулы (17) Согласно общепринятой методике раствор олефина формулы (17) в подходящем растворителе (например, метаноле, этаноле, этилацетате) обрабатывают при использовании палладиевого катализатора(например, 10% палладий-на-угле) и перемешивают в атмосфере водорода, необязательно при повышенном давлении (например, 60 фунт/кв.дюйм), при температуре в интервале между комнатной температурой и 60C в течение 8-24 ч. Алкен формулы (17) можно получать путем опосредованного палладием сочетания активированного олефина с арилгалогенидом формулы (18) Согласно общепринятой методике арилгалогенид (18) сочетают со сложным виниловым эфиром(например, метилакрилатом) в присутствии подходящего палладиевого катализатора (например, тетракис(OAc)2/Р(o-tol)3 или (бифенилфосфино)ферроценилпалладийхлорида формулы dppfPdCl2) в подходящем растворителе (например, ацетонитриле, N,N-диметилформамиде, толуоле), необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре 40-110C в течение 8-24 ч. Кетон формулы (18) является коммерческим продуктом. Амин формулы (5), где R1 и R2, оба, означают H, можно получать в соответствии со следующей схемой. Схема 3 где R1, R2 и Ra имеют вышеуказанные значения. Согласно общепринятой методике кислоту формулы (19) предпочтительно восстанавливают до со-6 011167 ответствующего спирта (20) в присутствии сложного эфира. Это можно осуществлять путем образования ацилимидазола или смешанного ангидрида и последующего восстановления боргидридом натрия или другим подходящим восстановителем. В вышеуказанном первичном спирте формулы (20) затем ОН-группу превращают в удаляемую группу, такую как мезилат, тозилат, бромид или иодид, и замещают соответствующим амином в качестве нуклеофила. Предпочтительным нуклеофилом является азид-ион, который затем можно восстанавливать до первичного амина путем гидрирования или с помощью трифенилфосфина. Альтернативные нуклеофилы могут включать аммиак или алкиламины, такие как бензиламин или аллиламин, и последующее удаление алкильной группы приводит к получению амина. Согласно общепринятой методике соединения формулы (I), где R1 и R2, оба, означают метил и n означает 1, можно получать путем взаимодействия соединения формулы (21) где X означает H, K, Na, Li, и, возможно, соли основания органического амина или другого металла,с подходящим амином формулы NHR8-Q2-A (3) в присутствии подходящего агента реакции сочетания, такого как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или дициклогексилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как пиридин, диметилформамид и диметилацетамид, необязательно в присутствии органического основания(такого, как основание Хенига) и добавки (такой, как 1-гидроксибензотриазол), получая соединение формулы (1) где R1 и R2 означают метил и n означает 1. Вышеуказанное соединение формулы (21) можно получать путем гидрирования соединения формулы (22) где X означает H, Na, Li или K, и, возможно, соли основания органического амина или другого металла, в присутствии подходящего растворителя, такого как метанол, изопропанол, ТГФ и вода, и в присутствии подходящего катализатора, такого как гидроксид палладия-на-угле или палладий-на-угле. Вышеуказанное соединение формулы (22) можно получать путем взаимодействия соединения формулы (23) с M-OH, где M выбирают из Na, K или Li, необязательно в присутствии подходящего растворителя,такого как пропионитрил, тетрагидрофуран или диоксан, предпочтительно пропионитрил. Вышеуказанное соединение формулы (23) можно получать путем снятия защиты с соединения используя агент для снятия защиты, такой как тетрабутиламмонийфторид, HF или триэтиламинтригидрофторид, в присутствии подходящего растворителя, такого как пропионитрил. Вышеуказанное соединение формулы (24) можно получать путем взаимодействия соединения формулы в присутствии подходящего растворителя, такого как пропионитрил, ТГФ, толуол, этилацетат, ацетонитрил, диоксан, ДМФА, ДМСО, и необязательно в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, основание Хенига или триэтиламин, при температуре 50-150 С в течение 12-36 ч. Для некоторых стадий указанного здесь способа получения соединений формулы (1) могут быть необходимы защита возможных реакционноспособных функций, которые нежелательны для реакции, и впоследствии удаление вышеуказанных защитных групп. В таком случае, можно использовать любой совместимый защитный радикал. В частности, можно применять способы защиты и снятия защиты, такие как описанные T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication,1981) или P.J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994). Все вышеуказанные взаимодействия и получения новых исходных веществ, используемых в предшествующих методиках, являются стандартными, и подходящие реагенты и условия реакции для их выполнения или получения, а также методики выделения желательных продуктов хорошо известны специалисту в данной области техники со ссылкой на предшествующую литературу и примеры и к тому же получение. Также соединения формулы (1), а также промежуточные продукты для их получения можно очищать в соответствии с различными, хорошо известными, методами, такими как, например, кристаллизация или хроматография. Предпочтительно Q2 означает -CH2-, - (CH2)2-, -(CH2)3-, -(С(СН 3)2)-, -(CH2)4- или -(CH(CH2OH-. Предпочтительно Q1 означает где один из R3, R4, R5 и R6 означает ОН, а другие означают H. Предпочтительно Q1 означает где один из R3, R4, R5 и R6 означает ОН, а другие означают H. Предпочтительно Q1 означает группу -NR8-Q2-A, где R8 означает H, CH3 или CH2CH3, Q2 означает С 1-С 4-алкилен и А означает нафтил, замещенный одной гидроксильной группой. Предпочтительно Q1 означает группу -NR8-Q2-A, где R8 означает H, CH3 или CH2CH3, Q2 означает где один из R3, R4, R5, R6 и R7 означает ОН, а другие являются одинаковыми или различными и их выбирают из группы, состоящей из H, С 1-С 4-алкила, OR9, SR9, галогена, CF3, OCF3, SO2NR9R10,CONR9R10, NR9R10, NHCOR10, при условии, что по меньшей мере 2 из R3-R7 равны H; где R9 и R10 являются одинаковыми или различными и их выбирают из H или С 1-С 4-алкила. Более предпочтительно Q1 означает группу -NH-Q2-A, где Q2 означает -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)4-,-CH2-C(CH3)2)-, предпочтительно -CH2-, и А означает группу где один из R3, R4, R5, R6 и R7 означает ОН, а другие являются одинаковыми или различными и их выбирают из группы, состоящей из H, ОН, CH3, OCH2-CH3, SCH3, галогена, CF3, OCF3, при условии, что по меньшей мере 2 из R3-R7 равны H. Предпочтительно Q1 означает группу -NR8-Q2-A, где R8 означает H, CH3 или CH2CH3, Q2 означает С 1-С 4-алкилен и А означает группу где один из R3, R4, R5, R6 и R7 означает фенил, замещенный ОН, а другие означают H. В вышеуказанных группах соединений особенно предпочтительны следующие заместители.R1 означает CH3, R2 означает CH3, и n означает 1. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (1), описанные в разделе "Примеры" ниже, то есть 2-(3-2-[2R)-2-гидрокси-2-4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенилэтил)амино]-2-метилпропилфенил)-N-(4-гидрокси-3-метоксибензил)ацетамид;N-[2-(4-гидрокси-2,3-диметилфенил)этил]-3-2-[2R)-2-гидрокси-2-4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенилэтил)амино]-2-метилпропилбензамид; и 3-2-[2R)-2-гидрокси-2-4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенилэтил)амино]-2-метилпропил-N-[2-(4-гидрокси-3-метилфенил)этил]бензамид. В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения, как правило, предпочтительны соединения формулы (I), где группа (CH2)n-С(=O)Q1 находится в мета-положении. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1) включают их кислотно-аддитивные соли и соли оснований. Подходящие кислотно-аддитивные соли образованы кислотами, которые дают нетоксичные соли. Примеры включают ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат,камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат,малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, паль- 10011167 митат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат и ксинафоат. Подходящие соли оснований образованы основаниями, которые дают нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Также могут быть образованы полусоли кислот и оснований, например полусульфат и полукальциевые соли. В отношении обзора подходящих солей, см. Stahl and Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1) могут быть получены одним или более из трех способов:(i) путем взаимодействия соединения формулы (1) с желательной кислотой или основанием;(ii) путем удаления кислотной или основной лабильной защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы (1) или путем раскрытия цикла подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, используя желательную кислоту или основание; или(iii) путем превращения одной соли соединения формулы (1) в другую путем взаимодействия с подходящей кислотой или основанием или с помощью подходящей ионообменной колонки. Все три реакции обычно осуществляют в растворе. Полученную соль можно осаждать и собирать путем фильтрации или можно рекуперировать путем выпаривания растворителя. Степень ионизации полученной соли может изменяться от полностью ионизированной до почти неионизированной. Соединения согласно данному изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах. Термин "сольват" используется здесь для описания молекулярного комплекса, содержащего соединения согласно данному изобретению и стехиометрическое количество одной или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин "гидрат" употребляют, когда вышеуказанным растворителем является вода. В рамки данного изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственных средств и носителя, где, в отличие от вышеупомянутых сольватов, лекарственное средство и носитель находятся в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы лекарственных средств, содержащих два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут находиться в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. В отношении обзора таких комплексов, см. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 (август, 1975). В дальнейшем, все ссылки на соединения формулы (1) включают ссылки на соли, сольваты и их комплексы и сольваты и комплексы их солей. Соединения согласно данному изобретению включают соединения формулы (1), как описано выше,включая все их полиморфы и кристаллические формы, их пролекарственные формы и их изомеры(включая оптические, геометрические и таутометрические изомеры), как в дальнейшем описано, и изотопно-меченые соединения формулы (1). Как указано, так называемые "пролекарства" соединений формулы (1) также входят в рамки данного изобретения. Таким образом, некоторые производные соединений формулы (1), которые могут иметь незначительную фармакологическую активность или не иметь ее, когда их вводят в организм, могут превращаться в соединения формулы (1), имеющие желательную активность, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные относят к "пролекарствам". Дальнейшую информацию по применению пролекарств можно найти в "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", том 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi and W. Stella) и "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ред. E.B. Roche,American Pharmaceutical Association). Пролекарства согласно данному изобретению могут быть, например, получены путем замещения соответствующих функциональных групп, имеющихся в соединениях формулы (1), некоторыми остатками, известными специалисту в данной области техники, в виде "проостатков", как описано, например,в "Design of Prodrugs", H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Некоторые примеры пролекарств согласно данному изобретению включают:(i) когда соединение формулы (1) содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-COOH),его сложный эфир, например соединение, где атом водорода в функциональной группе карбоновой кислоты соединения формулы (1) замещен (C1-C8)-алкилом;(ii) когда соединение формулы (1) содержит спиртовую функциональную группу (-OH), его простой эфир, например соединение, где атом водорода в спиртовой функциональной группе соединения формулы (1) замещен (С 1-С 6)-алканоилоксиметилом; и(iii) когда соединение формулы (1) содержит функциональную первичную или вторичную аминогруппу (-NH2 или -NHR, где RH), его амид, например соединение, где, в зависимости от обстоятельств,один или оба атома водорода функциональной аминогруппы соединения формулы (1) замещены (С 1-С 10)алканоилом. Дальнейшие примеры замещения групп в соответствии с предшествующими примерами и примерами других типов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках.- 11011167 Кроме того, некоторые соединения формулы (1) сами могут действовать в качестве пролекарств других соединений формулы (1). В рамки данного изобретения также входят метаболиты соединений формулы (1), то есть соединения, образующиеся in vivo после введения лекарственного средства. Некоторые примеры метаболитов согласно данному изобретению включают:(i) когда соединение формулы (1) содержит метильную группу, его гидроксиметильное производное (-CH3-CH2OH);(ii) когда соединение формулы (1) содержит алкоксильную группу, его гидроксильное производное(iii) когда соединение формулы (1) содержит третичную аминогруппу, его вторичное аминопроизводное (-NR1R2-NHR1 или -NHR2);(iv) когда соединение формулы (1) содержит вторичную аминогруппу, его первичное аминопроизводное (-NHR1-NH2);(v) когда соединение формулы (1) содержит фенильный остаток, его фенольное производное(vi) когда соединение формулы (1) содержит амидную группу, его карбоксильное производное(-CONH2COOH). Соединения формулы (1), содержащие 1 или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Когда соединение формулы (1) содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс- (или Z/E-) изомеры. Когда структурные изомеры взаимопревращаемы за счет низкого энергетического барьера, может происходить таутомерная изомерия ("таутомерия"). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях формулы (1), содержащих, например, имино-, кето- или оксимную группу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматический остаток. Отсюда следует, что отдельное соединение может проявлять более чем один тип изомерии. В рамки настоящего изобретения входят все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (1), включая соединения, проявляющие более чем один тип изомерии,и смеси одного или более из них. Также входят кислотно-аддитивные соли или соли оснований, где противоион оптически активен, например d-лактат или l-лизин, или рацемические соли, например dl-тартрат или dl-аргинин. Цис/транс-изомеры можно разделять с помощью стандартных методов, хорошо известных специалисту в данной области техники, например с помощью хроматографии и фракционированной кристаллизации. Стандартные способы для получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) можно вводить во взаимодействие с подходящим оптически активным соединением, например со спиртом, или, в случае, где соединение формулы (1) содержит кислотный или основный остаток, с кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученную диастереомерную смесь можно разделять с помощью хроматографии и/или фракционированной кристаллизации и один или оба из диастереоизомеров превращать в соответствующий(ие) чистый(е) энантиомер(ы) способом, хорошо известным квалифицированному специалисту. Хиральные соединения согласно данному изобретению (и их хиральные предшественники) можно получать в энантиомерно-обогащенной форме, используя хроматографию, обычно ВЭЖХ, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащей 0-50 об.% изопропанола, обычно 2-20 об.%, и 0-5 об.% алкиламина, обычно 0,1 об.% диэтиламина. Концентрирование элюата приводит к обогащенной смеси. Стереоизомерные конгломераты можно разделять с помощью стандартных методик, хорошо известных специалисту в данной области техники, см., например, E.L. Eliel "Stereochemistry of OrganicCompounds" (Wiley, Нью-Йорк, 1994). В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения, как правило, предпочтителен (R,R)стереоизомер нижеприведенной формулы, где R1 означает водород и R2 означает С 1-С 4-алкил, предпочтительно метил, и n и Q1 имеют вышеуказанные значения: Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения- 12011167 формулы (1), где 1 или более атомов замещены атомами, имеющими одинаковое атомное число, но атомная масса или массовое число отличны от атомной массы или массового числа, которые преобладают в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения согласно данному изобретению,включают изотопы водорода, такие как 2H и 3H, углерода, такие как 11C, 13C и 14C, хлора, такой как 36Cl,фтора, такой как 18F, иода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15O, 17O и 18O, фосфора, такой как 32P, и серы, такой как 35S. Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (1), например таковые, включающие радиоактивный изотоп, пригодны при исследованиях по распределению лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, то есть 3H, и углерод-14, то есть 14C, особенно пригодны для этой цели ввиду их легкого внедрения и быстрого способа определения. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2H, может давать некоторые терапевтические преимущества, получаемые вследствие большей метаболической стабильности, например увеличенный in vivo период полураспада или уменьшенные потребности в дозировке, и, следовательно, это может быть предпочтительным в некоторых случаях. Замещение изотопами с эмиссией позитронов, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть пригодным в случае исследований при использовании позитронной эмиссионной топографии (ПЭТ) для оценки связанности рецептора с субстратом. Изотопно-меченые соединения формулы (1) обычно могут быть получены с помощью стандартных методик, известных специалисту в данной области техники, или способами, аналогичными указанным в сопроводительных примерах и получениях, с использованием подходящих изотопно-меченых реагентов вместо немеченых реагентов, применяемых ранее. Фармацевтически приемлемые сольваты согласно данному изобретению включают таковые, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Соединения формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли и/или производные формы представляют собой полезные фармацевтически активные соединения, которые подходят для терапии и профилактики многочисленных нарушений, в которые вовлечен 2-рецептор или в которых агонизм этого рецептора можно эффективно индуцировать, в частности при аллергических и неаллергических заболеваниях дыхательных путей, но также при лечении других заболеваний, таких как, не ограничиваясь перечисленными, заболевания нервной системы, преждевременные роды, застойная сердечная недостаточность, депрессия, воспалительные и аллергические кожные заболевания, псориаз, пролиферативные кожные заболевания, глаукома, и при состояниях, где необходимо снижение желудочной кислотности,особенно при желудочной и пептической язве. Соединения согласно данному изобретению, предназначенные для фармацевтического применения,можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Их можно получать, например, в виде плотных слоев, порошков или пленок с помощью методов, таких как осаждение, кристаллизация, сушка вымораживанием, распылительная сушка или сушка выпариванием. Для этой цели можно использовать сушку с использованием микроволн или радиочастот. Их можно вводить отдельно или в сочетании с одним или более другими соединениями согласно данному изобретению или в сочетании с одним или более другими лекарственными средствами (или в виде их любого сочетания). Как правило, их вводят в виде готовой лекарственной формы в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин "эксципиент" используется здесь для описания любого ингредиента, другого, чем соединение(я) согласно данному изобретению. Выбор эксципиента в большой степени зависит от факторов, таких как конкретный способ введения,влияние эксципиента на растворимость и стабильность и тип лекарственной формы. Фармацевтические композиции, подходящие для введения соединений согласно настоящему изобретению, и способы их получения легко понятны специалисту в данной области техники. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19-е издание (Mack Publishing Company, 1995). Соединения согласно данному изобретению также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы для парентерального введения включают внутривенные, внутриартериальные, внутрибрюшинные, интратекальные, внутрижелудочковые, интрауретральные, внутригрудинные, внутричерепные, внутримышечные и подкожные. Подходящие устройства для парентерального введения включают иголочные (включая микроиголочные) шприцы, безыголочные шприцы и приспособления для инфузии. Парентеральные готовые лекарственные формы обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно с рН 3-9), но для некоторых применений они могут быть более пригодным образом приготовлены в виде стерильного неводного раствора или в виде сухой формы, используемой в сочетании с подходящим разбавителем, таким как стерильная непирогенная вода. Получение парентеральных готовых лекарственных форм в стерильных условиях, например путем лиофилизации, можно без труда осуществлять, используя стандартные фармацевтические методики, хо- 13011167 рошо известные специалисту в данной области техники. Растворимость соединений формулы (1), используемых для получения парентеральных растворов,можно увеличивать путем применения подходящих способов получения готовых лекарственных форм,таких как включение увеличивающих растворимость агентов. Могут быть получены готовые лекарственные формы для парентерального введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение. Таким образом, соединения согласно данному изобретению могут быть использованы для получения готовой лекарственной формы в твердом, полутвердом виде или в виде тиксотропной жидкости для введения как имплантируемое "депо", обеспечивающее модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких готовых лекарственных форм включают покрытые лекарственными средствами стенты и микросферы из поли(dl-молочная с гликолевой)кислоты (PGLA). Соединения согласно данному изобретению также можно вводить локально через кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. Типичные готовые лекарственные формы для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, крема, мази, присыпки, повязки, пены, пленки,кожные пластыри, облатки, имплантаты, тампоны, волокна, бинты и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин,белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Можно включать усиливающие пенетрацию агенты, см., например, Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (октябрь, 1999). Другие способы для местного введения включают доставку путем электропорации, ионофореза,фонофореза, сонофореза и с помощью микроигольной или безыгольной (например, Powderject,Bioject и т.д.) инъекции. Могут быть получены готовые лекарственные формы для местного введения с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение. Соединения согласно данному изобретению также можно вводить интраназально или путем ингаляции, обычно в форме сухого порошка (или отдельно, в виде смеси, например сухой смеси с лактозой,или в виде смешанной с компонентом частицы, например смешанной с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора с сухим порошком или в виде аэрозольного спрея из емкости под давлением, насоса, разбрызгивателя, пульверизатора (предпочтительно пульверизатора с использованием электрогидродинамики для получения густого тумана) или распыливателя, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин. Емкость под давлением, насос, разбрызгиватель, пульверизатор или распыливатель содержат раствор или суспензию соединения(й) согласно данному изобретению, включающий(ую), например, этанол,водный этанол или подходящий альтернативный агент для диспергирования, растворения или пролонгированного высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя(ей) и, необязательно, поверхностно-активное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота. Перед использованием в готовых лекарственных формах в виде сухого порошка или суспензии лекарственный продукт тонко измельчают до размера, подходящего для введения путем ингаляции (обычно менее чем 5 мкм). Этого можно достигать с помощью любого подходящего способа измельчения, такого как при использовании спиральной струйной мельницы, струйной мельницы с псевдоожиженным слоем, сверхкритической флюидизированной обработки до образования наночастиц, гомогенизации под высоким давлением или распылительной сушки. Капсулы (полученные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), пузыри и гильзы для применения в ингаляторе или инсуффляторе можно изготавливать ссодержанием порошковой смеси соединения согласно данному изобретению, подходящего порошкообразного основания, такого как лактоза или крахмал, и соответствующего модификатора, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно последнее. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Подходящая готовая лекарственная форма в виде раствора для применения в пульверизаторе с использованием электрогидродинамики для получения густого тумана может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения согласно данному изобретению в расчете на воздействие, и объем воздействия может меняться от 1 до 100 мкл. Типичная готовая лекарственная форма может содержать соединение формулы(1), пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые можно использовать вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль. Подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин- 14011167 или натрийсахарин, можно добавлять к этим готовым лекарственным формам согласно данному изобретению, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения. Готовые лекарственные формы для ингаляционного/интраназального введения могут быть получены с немедленным и/или модифицированным высвобождением с использованием, например, PGLA. Готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение. В случае ингаляторов с сухим порошком и аэрозолей дозаторы устанавливают посредством клапана, который высвобождает отмеренное количество. Дозаторы согласно данному изобретению обычно приспособлены для введения отмеренной дозы или "впрыска", содержащей(го) 0,001-10 мг соединения формулы (1). Общая суточная доза обычно находится в диапазоне от 0,001 до 40 мг, которую можно вводить в виде отдельной дозы или, более обычно, в виде разделенных доз в течение суток. Соединения формулы (1) особенно пригодны для введения путем ингаляции. Соединения согласно данному изобретению можно вводить ректально или вагинально, например в виде суппозитория, пессария или клизмы. Традиционной основой суппозитория является масло какао, но можно использовать соответствующие различные альтернативы. Готовые лекарственные формы для ректального/вагинального введения можно получать с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение. Соединения согласно данному изобретению также можно вводить непосредственно в глаз или в ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, с установленным значением рН, стерильном солевом растворе. Другие готовые лекарственные формы, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, абсорбируемые гелевые губки, коллаген) и не являющиеся биоразлагаемыми (например, силикон) имплантаты, облатки, линзы и корпускулярные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например желеобразная камедь, может быть включен вместе с консервантом, таким как бензальконийхлорид. Такие готовые лекарственные формы также можно вводить путем ионофореза. Готовые лекарственные формы для глазного/ушного введения можно получать с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Готовые лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают замедленное, пролонгированное, импульсное, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение. Соединения согласно данному изобретению можно комбинировать с растворимыми макромолекулярными веществами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или содержащие полиэтиленгликоль полимеры, для того, чтобы улучшить их растворимость, скорость растворения, маскировку вкуса, биодоступность и/или устойчивость для применения при любом из вышеуказанных способов введения. Найдено, что комплексы лекарственных средств с циклодекстрином, например, обычно являются пригодными для большинства лекарственных форм и путей введения. Можно использовать как комплексы включения, так и комплексы невключения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством можно использовать циклодекстрин в виде вспомогательной добавки, то есть в виде носителя, разбавителя или солюбилизатора. Как правило, наиболее обычно используемыми для этих целей являются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в международных заявках на патент под номерами WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148. Поскольку может быть желательным введение комбинации активных соединений, например, для цели лечения конкретного заболевания или состояния, в рамки настоящего изобретения входит, что две или более фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение согласно данному изобретению, можно без труда комбинировать в виде набора, подходящего для совместного введения композиций. Таким образом, набор согласно изобретению содержит две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (1) согласно данному изобретению, и средства для раздельного сохранения вышеуказанных композиций, такие как контейнер,сосуд с перегородкой или разделенный пакет из фольги. Примером такого комплекта является хорошо известная прозрачная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобного. Набор согласно данному изобретению особенно подходит для введения различных лекарственных форм, например, парентерально, для введения отдельных композиций при различных интервалах дозировки или для титрования отдельных композиций одной против другой. Для соответствия условиям набор обычно содержит инструкции для введения и может быть снабжен так называемой памяткой. Для введения пациентам общая суточная доза соединений согласно данному изобретению обычно находится в диапазоне 0,001-5000 мг, в зависимости, конечно, от способа введения. Например, только для внутривенной суточной дозы может потребоваться 0,001-40 мг. Общую суточную дозу можно вво- 15011167 дить отдельно или в виде разделенных доз, и можно, на усмотрение врача, выходить за пределы данного здесь типичного диапазона. Эти дозы основаны на применении для обычного субъекта, имеющего массу тела около 65-70 кг. Компетентный врач без труда способен определять дозы для субъектов, чья масса тела выходит за рамки этого диапазона, такая как у детей и пожилых людей. Для исключения сомнения рекомендации, данные здесь в отношении "лечения", включают рекомендации для восстановительного, паллиативного и профилактического лечения. В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения соединения формулы (1) или их фармацевтически приемлемые соли, производные формы или композиции также можно использовать в виде сочетания с одним или более дополнительными терапевтическими агентами для совместного введения пациенту, чтобы получить некоторый особенно желательный терапевтический конечный результат,такой как, например, ослабление патофизиологически-релевантных патологических процессов, включая,но не ограничиваясь этим, (i) бронхостеноз, (ii) воспаление, (iii) аллергию, (iv) разрушение тканей,(v) признаки и симптомы, такие как нарушение дыхания, кашель. Вторым и более дополнительными терапевтическими агентами также могут быть соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль, производные формы или композиции или один или более 2-агонистов, известных в данной области техники. Более типично, второй и более дополнительных терапевтических агентов выбирают из различных классов терапевтических агентов. В контексте данного описания под терминами "совместное введение", "совместно вводимый" и "в сочетании с", в отношении соединений формулы (1) и одного или более других терапевтических агентов,подразумевают, что это означает относится к и включает следующее: одновременное введение такой комбинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты используют вместе в виде одной лекарственной формы, которая высвобождает вышеуказанные компоненты, по существу, в одно и то же время для вышеуказанного пациента; по существу, одновременное введение такой комбинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты используют отдельно один от другого в виде раздельных лекарственных форм, которые вводят, по существу, в одно и то же время вышеуказанному пациенту, вследствие чего вышеуказанные компоненты высвобождаются, по существу, в одно и то же время для вышеуказанного пациента; последовательное введение такой комбинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты используют отдельно один от другого в виде раздельных лекарственных форм, которые вводят через последовательные промежутки времени вышеуказанному пациенту, со значительным временным интервалом между каждым введением,вследствие чего вышеуказанные компоненты высвобождаются, по существу, через различные периоды времени для вышеуказанного пациента; и последовательное введение такой комбинации соединения(й) формулы (1) и терапевтического(их) агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты используют вместе в виде одной лекарственной формы, которая высвобождает вышеуказанные компоненты контролируемым образом, вследствие чего они одновременно, последовательно и/или совместно вводятся в течение одного и того же времени и/или в различные периоды времени вышеуказанному пациенту; где каждую часть можно вводить или одним и тем же или различными путями. Подходящие примеры других терапевтических агентов, которые можно использовать в комбинации с соединением(ями) формулы (1) или их фармацевтически приемлемыми солями, производными формами или композициями, включают, но не ограничиваясь этим:(a) ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонисты активирующего 5-липоксигеназу белка(FLAP),(b) антагонисты лейкотриена (LTRAs), включая антагонисты LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4,(c) антагонисты рецептора гистамина, включая H1- и Н 3-антагонисты,(d) вазоконстрикторные симпатомиметические агенты агонисты 1- и 2-адренорецепторов для применения в качестве противоотечного средства,(e) антагонисты мускаринового М 3-рецептора или антихолинергические агенты,(f) PDE-ингибиторы, например PDE3-, PDE4- и PDE5-ингибиторы,(g) теофиллин,(h) хромогликат натрия,(i) COX-ингибиторы, как неселективные, так и селективные COX-1- или СОХ-2-ингибиторы (NSAIDs),(j) пероральные и вводимые путем ингаляции глюкокортикостероиды, такие как DAGR (диссоциированные агонисты кортикоидного рецептора),(k) моноклональные антитела, активные против эндогенных воспалительных веществ,(l) агенты против фактора некроза опухоли (анти-TNF-),(m) ингибиторы адгезивной молекулы, включая VLA-4-антагонисты,- 16011167(n) антагонисты кинин-B1- и -В 2-рецепторов,(о) иммунодепрессивные агенты,(р) ингибиторы матриксной металлопротеиназы (MMPs),(q) антагонисты тахикинин-NK1-, -NK2- и -NK3-рецепторов,(r) ингибиторы эластазы,(s) агонисты аденозин-А 2 а-рецептора,(t) ингибиторы урокиназы,(u) соединения, которые действуют на рецепторы допамина, например D2-агонисты,(v) модуляторы NF-пути, например IKK-ингибиторы,(w) модуляторы цитокинных сигнальных путей, такие как р 38 МАР-киназа, syk-киназа или ингибитор JAK-киназы,(х) агенты, которые можно классифицировать как муколитические или противокашлевые, и(у) антибиотики. Согласно настоящему изобретению предпочтительны, далее, комбинации соединений формулы (1) с Н 3-антагонистами,антагонистами мускаринового М 3-рецептора,PDE4-ингибиторами,глюкокортикостероидами,агонистами аденозин-А 2 а-рецептора,модуляторами цитокинных сигнальных путей, такими как р 38 МАР-киназа или syk-киназа, или антагонистами лейкотриена (LTRAs), включая антагонисты LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4. Согласно настоящему изобретению предпочтительны, далее, комбинации соединений формулы (1) с глюкокортикостероидами, в частности вводимыми путем ингаляции глюкокортикостероидами, с пониженными системными побочными эффектами, включая преднизон, преднизолон, флунизолид, триамкинолонацетонид, беклометазондипропионат, будезонид, флутиказонпропионат, циклезонид и мометазонфуроат; или антагонистами мускаринового М 3-рецептора или антихолинергическими агентами, включая, в частности, ипратропиевые соли, а именно бромид, тиотропиевые соли, а именно бромид, окситропиевые соли, а именно бромид, перензепин и телензепин. Подразумевают, что все ссылки, данные здесь в отношении лечения, включают восстановительное,паллиативное и профилактическое лечение. Последующее описание относится к терапевтическим применениям, для которых могут быть предназначены соединения формулы (1). Соединения формулы (1) способны взаимодействовать с 2-рецептором и, таким образом, имеют широкий диапазон терапевтических применений, как далее описано ниже, поскольку 2-рецептор играет существенную роль в физиологии всех млекопитающих. Следовательно, дальнейший аспект согласно настоящему изобретению относится к соединениям формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, производным формам или композициям для применения при лечении заболеваний, нарушений и состояний, в которые вовлечен 2-рецептор. Более конкретно, настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, производным формам или композициям для применения при лечении заболеваний,нарушений и состояний, выбранных из группы, состоящей из астмы любого типа, этиологии или патогенеза, в частности астмы, которая является заболеванием,выбранным из группы, состоящей из атопической астмы, неатопической астмы, аллергической астмы,атопической бронхиальной IgE-опосредованной астмы, бронхиальной астмы, эссенциальной астмы, истинной астмы, наследственной бронхиальной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями,приобретенной бронхиальной астмы, вызванной экологическими факторами, эссенциальной астмы по неизвестной или бессимптомной причине, неатопической астмы, бронхолитической астмы, эмфизематозной астмы, астмы, вызванной физическими упражнениями, астмы, вызванной аллергеном, астмы, вызванной холодным воздухом, профессиональной астмы, инфекционной астмы, вызванной бактериальной,грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, неаллергической астмы, начальной астмы, детского астматического синдрома и бронхиолита; хронического или острого бронхостеноза, хронического бронхита, малой непроходимости дыхательных путей и эмфиземы; обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, которое является заболеванием, выбранным из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии,хронического обструктивного заболевания легких (COPD), COPD, которое включает хронический бронхит, легочную эмфизему или одышку, связанную или несвязанную с COPD, COPD, которое характеризуется необратимой прогрессирующей непроходимостью дыхательных путей, респираторного дистресссиндрома у взрослых (ARDS), обострения гиперреактивности дыхательных путей, являющегося результатом другой лекарственной терапии, и заболевания дыхательных путей, которое связано с легочной ги- 17011167 пертензией; бронхита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхита, который является заболеванием, выбранным из группы, состоящей из острого бронхита, острого гортанно-трахеального бронхита, арахидового бронхита, катарального бронхита, крупозного бронхита, сухого бронхита, инфекционного астматического бронхита, производственного бронхита, бронхита, вызванного стафилококком или стрептококком, и везикулярного бронхита; сильной травмы легких; бронхоэктаза любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхоэктаза, который является заболеванием, выбранным из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза, мешотчатогобронхоэктаза, веретенообразного бронхоэктаза, капиллярного бронхоэктаза, кистозного бронхоэктаза, сухого бронхоэктаза и фолликулярного бронхоэктаза. Еще дальнейший аспект настоящего изобретения также относится к применению соединений формулы (1) или их фармацевтически приемлемых солей, производных форм или композиций для получения лекарственного средства, обладающего 2-агонистической активностью. В частности, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (1) или их фармацевтически приемлемых солей,производных форм или композиций для получения лекарственного средства для лечения 2-опосредованных заболеваний и/или состояний, в частности заболеваний и/или состояний, перечисленных выше. В результате, настоящее изобретение относится к особенно интересному способу лечения млекопитающего, в том числе человека, эффективным количеством соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, производной формы или композиции. Более конкретно, настоящее изобретение относится к особенно интересному способу лечения 2-опосредованных заболеваний и/или состояний млекопитающего, включая человека, в частности заболеваний и/или состояний, перечисленных выше, включающему введение вышеуказанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (1), его фармацевтически приемлемых солей и/или производных форм. Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы (1). Получение 1. Диэтил-2,2'-(1,3-фенилен)диацетат.(50,0 г, 260 ммоль) в этаноле (500 мл) и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл) и этилацетатом (500 мл). Органическую фазу промывают водой (200 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), сушат (сульфат натрия) и растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (63,5 г). 1 Раствор сложного диэфира из получения 1 (44,3 г, 177 ммоль) и 2,2'-(1,3-фенилен)диуксусной кислоты (59,2 г, 308 ммоль) в этаноле (24 мл) и диоксане (290 мл) обрабатывают путем добавления по каплям 12M соляной кислоты (4,9 мл, 58,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч перед охлаждением и концентрированием до меньшего объема. Реакционную смесь разбавляют толуолом (125 мл) и полученную суспензию отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают водой и подщелачивают бикарбонатом натрия до тех пор, пока рН не станет нейтральным. Смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и органический слой отделяют и промывают раствором бикарбоната натрия (5 раз по 30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Объединенные водные экстракты подкисляют до рН 3 с помощью 6M соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза по 30 мл). Органические слои объединяют, сушат(сульфат магния) и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в пентане, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (10,8 г). 1 Метилмагнийхлорид (51 мл 3M раствора в тетрагидрофуране, 153 ммоль) по каплям добавляют к- 18011167 перемешиваемому раствору соединения из получения 2 (11,6 г, 51 ммоль) (International Journal of Peptideand Protein Research, 1987, 29 (3), 331) в тетрагидрофуране (300 мл) при температуре 0C в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи с образованием плотного белого осадка и затем осторожно добавляют воду (50 мл) и 2 н. соляную кислоту (80 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 300 мл) и объединенные органические слои промывают солевым раствором (50 мл), сушат (сульфат натрия) и растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде золотистого масла (11,2 г). 1 2-Хлорацетонитрил (8,8 мл, 140 ммоль) добавляют к раствору спирта из получения 3 (16,0 г, 70 ммоль) в уксусной кислоте (33 мл). Полученный раствор охлаждают до температуры 0C, обрабатывают концентрированной серной кислотой (33 мл) и реакционную смесь оставляют постепенно нагреваться до комнатной температуры. Спустя 4 ч реакционную смесь выливают на лед и подщелачивают твердым карбонатом натрия. Раствор экстрагируют этилацетатом (2 раза по 500 мл) и объединенные органические экстракты сушат (сульфат магния) и концентрируют в вакууме, получая указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества (19,0 г). 1 Раствор амида из получения 4 (5,1 г, 18 ммоль), тиомочевины (1,6 г, 21 ммоль) и уксусной кислоты(18 мл) в этаноле (80 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток растворяют в метаноле (150 мл), насыщают хлористым водородом и полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (200 мл) и 5% водным раствором карбоната натрия (200 мл). Органическую фазу промывают солевым раствором(100 мл), сушат (сульфат магния) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью сильной катионообменной смолы, элюируя метанолом и затем 2M раствором аммиака в метаноле, получая элюат продукта. Элюент концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (2,68 г). 1 Раствор (1R)-1-[3-амино-4-(бензилокси)фенил]-2-бромэтанола (Org. Process Research and Development,1998, 2, 96) (30,8 г, 95,6 ммоль) в дихлорметане (300 мл) обрабатывают пиридином (9,3 мл, 115 ммоль). Полученный раствор охлаждают до температуры 5 С и добавляют по каплям раствор метансульфонилхлорида (7,8 мл, 100,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивают при температуре 5 С в течение следующих 30 мин и затем оставляют постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч. Реакционную смесь промывают 2 н. соляной кислотой (110 мл) и органическую фазу отделяют, сушат (сульфат магния) и растворитель удаляют в вакууме, получая оранжевое масло. Остаток кристаллизуют из горячего толуола (100 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-розового твердого вещества (33,7 г). 1 Раствор бромида из получения 6 (21,5 г, 53,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (125 мл) обрабатывают имидазолом (4,16 г, 75,2 ммоль) и трет-бутил(диметил)силилхлоридом (9,73 г, 64,5 ммоль) и полученный раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают водой (2 раза по 100 мл). Водные фазы объединяют и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывают 2 н. соляной кислотой (100 мл), сушат (сульфат магния) и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в смеси пентан:этилацетат (200 мл, 1:1 по объему) и растворитель выпаривают. Остаток растирают далее в смеси пентан:этилацетат (200 мл, 1:1 по объему) и полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (23,7 г). 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) : -0,07 (с, 3H), 0,11 (с, 3H), 0,89 (с, 9H), 2,91 (с, 3H), 4,80-4,83 (м, 1H),6,80 (уш.с, 1H), 6,98 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,36-7,44 (м, 5H), 7,52-7,54 (м, 1H) м.д. Альтернативный способ получения соединения из получения 7. Раствор бромида из получения 6 (10 г, 24,98 ммоль) растворяют в ДХМ (20 мл, 2 мл/г) и затем добавляют имидазол (4,58 г, 37,47 ммоль, 1,5 экв.), после чего добавляют TBDMSiCl (5,27 г, 34,97 ммоль,1,4 экв.). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем оставляют охлаждаться до температуры 30C. Смесь разбавляют изопропилацетатом (80 мл, 8 мл/г) и затем гасят 2M HCl(50 г, 5 мл/г) и энергично перемешивают в течение 10 мин. Фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (50 мл, 5 мл/г). Органическую фазу затем уменьшают по объему до 25-30 мл при пониженном давлении при температуре 45 С. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и быстро образующуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют гептан (20 мл, 2 мл/г) в течение 10 мин и суспензию охлаждают до температуры 5-10C и перемешивают в течение 1 ч. Затем суспензию отфильтровывают и промывают на фильтровальной бумаге гептаном (2 раза по 10 мл). Полученный фильтровальный осадок сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50C в течение 12 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (11,05 г, выход 86%). 1 Бромид из получения 7 (36,0 г, 70,8 ммоль) и амин из получения 5 (36,0 г, 153 ммоль) нагревают при температуре 85 С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (50:50 по объему), получая указанный в заголовке продукт в виде бледно-желтого масла (37,2 г). 1MC (химическая ионизация при атмосферном давлении, APCI): m/z 655 [М+Н]+. Получение 9. Метил-(3-2-[2R)-2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-4-гидрокси-3-[(метилсульфонил)амино]фенилэтил)амино]-2-метилпропилфенил)ацетат. Раствор бензилзащищенного спирта из получения 8 (36,8 г, 56 ммоль) в этаноле (550 мл) обрабатывают формиатом аммония (16,0 г, 254 ммоль) и 20% гидроксидом палладия-на-угле (1,5 г). Полученную суспензию нагревают при температуре 85 С в течение 2 ч. Спустя 2 ч еще добавляют 20% гидроксид палладия-на-угле (1,0 г) и продолжают нагревать в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом (500 мл) и 2 н. водным раствором аммиака (100 мл). Органическую фазу отделяют, сушат(сульфат магния) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:0,5 по объему) с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого масла (20,6 г). 1 Сложный эфир из получения 9 (20,6 г, 36 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (150 мл) и раствор обрабатывают путем добавления по каплям 1M водного раствора гидроксида лития (72 мл, 72 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением 1M соляной кислоты (72 мл, 72 ммоль) и концентрируют до уменьшения объема. Водную фазу декантируют и остаток промывают водой (2 раза по 50 мл). Остаток повторно растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и толуоле (50 мл) и растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневой пены (20,17 г). 1 Смесь амида из получения 4 (151,4 г, 534 ммоль), тиомочевины (48,7 г, 640 ммоль) и уксусной кислоты (303 мл) в этаноле (1,5 л) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и суспензию концентрируют в вакууме. Остатки подвергают азеотропной обработке с толуолом (2 раза по 900 мл), затем обрабатывают этанолом (1,5 л) и перемешивают в течение 1 ч. Твердый осадок удаляют путем фильтрации и фильтрат охлаждают на ледяной бане, обрабатывают 98% серной кислотой (227 мл) и перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Раствор концентрируют в вакууме до удаления наибольшего количества этанола и устанавливают рН 9, используя водный раствор бикарбоната натрия. Твердый осадок удаляют путем фильтрации и промывают водой (300 мл), затем этилацетатом (1,0 л). Слои объединенного двухфазного фильтрата и промывочных жидкостей разделяют и водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (1,0 л + 500 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушат над сульфатом магния,отфильтровывают и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (89,5 г). 1 Раствор амина из получения 5 а (124,9 г, 531 ммоль) в ацетонитриле (1,0 л) обрабатывают раствором ди-п-толуол-L-винной кислоты (194,8 г, 504 ммоль) в ацетонитриле (750 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч и твердый осадок отделяют путем фильтрации и промывают ацетонитрилом (2 раза по 250 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (210 г). 1 Раствор карбоната калия (37,90 г, 274,22 ммоль) в воде (213 мл) добавляют к суспензии соединения из получения 5b (42,62 г, 68,56 ммоль) в пропионитриле (213 мл) и перемешивают до тех пор, пока все твердое вещество не растворится. Фазы затем разделяют и пропионитрильную фазу промывают водой(107 мл). Доводят объем раствора при пониженном давлении приблизительно до 30 мл, получая указанное в заголовке соединение в виде раствора в пропионитриле. Образец извлекают и концентрируют досуха для определения массы весовым методом, и показано, что выход составляет 81%. 1(14,34 г, 27,88 ммоль) добавляют к раствору соединения из получения 5 с (13,12 г, 55,75 ммоль) в пропионитриле (15 мл). Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней. Раствор разбавляют пропионитрилом (55 мл) и охлаждают до температуры 20-25C. Раствор промывают 1M HCl(водн.)(70 мл), затем водой (35 мл) и раствор переносят непосредственно на следующую стадию, предполагая выход 100%. Получение 9 а. Этил-(R)-2-(3-2-[2-гидрокси-2-(4-бензилокси-3-метансульфонамидофенил)этиламино]-2-метилпропилфенил)ацетат. Триэтиламинтригидрофторид (9,1 мл, 8,99 г, 55,76 ммоль) добавляют к раствору соединения из получения 8 а (18,64 г, 27,88 ммоль) в пропионитриле (72 мл). Раствор перемешивают при температуре 2025C в течение 3 ч. Затем раствор гасят с помощью 5M NH3(водн.) (72 мл), перемешивают в течение 10 мин и фазы разделяют. Пропионитрильный раствор затем промывают водой (72 мл) и раствор переносят непосредственно на следующую стадию, предполагая выход 100%. Получение 10a. (R)-2-(3-2-[2-Гидрокси-2-(4-бензилокси-3-метансульфонамидофенил)этиламино]2-метилпропилфенил)уксусная кислота.- 22011167 Раствор гидроксида натрия (6,69 г, 167,28 ммоль) в воде (72 мл) добавляют к раствору соединения из получения 9 а (15,47 г, 27,88 ммоль) в пропионитриле (72 мл). Двухфазную смесь затем энергично перемешивают в течение 3 ч. Фазы оставляют разделяться и водную фазу промывают свежим пропионитрилом (72 мл), затем разбавляют 1,4-диоксаном (72 мл). Значение рН раствора затем устанавливают равным 6-7 путем добавления 37 % мас./мас. HCl(водн.) и полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч. Затем суспензию отфильтровывают и промывают на фильтровальной бумаге водой, затем сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (13,55 г, выход 92% в течение 3 стадий). 1 Раствор гидроксида натрия (1,40 г, 35,05 ммоль) в воде (100 мл) добавляют к суспензии соединения из получения 10 а (18,46 г, 35,05 ммоль) в метаноле (600 мл). Смесь гидрируют при использовании 20 мас.% гидроксида палладия-на-угле при давлении 150 фунт/кв.дюйм и температуре 60C в течение 5 ч. Смесь отфильтровывают для удаления остатков катализатора и затем доводят до объема 100 мл при пониженном давлении. Смесь подвергают дистилляции и при пониженном давлении снова доводят до постоянного объема ацетонитрилом. Полученную суспензию отфильтровывают и промывают на фильтровальной бумаге ацетонитрилом, затем сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (15,34 г, выход 95%). 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 1,07 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 2,70 (с, 2H), 2,73-2,81 (м, 2H), 2,87 (с, 3H),3,44 (с, 2H), 4,60-4,63 (м, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,15 (т, 1H),7,34 (с, 1H) м.д. Вышеуказанные соединения формулы 10b затем можно вводить во взаимодействие с подходящим амином формулы NHR8-Q2-A (3) в присутствии подходящего агента реакции сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид или дициклогексилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как пиридин,диметилформамид или диметилацетамид, для получения соединения формулы (1) Метилмагнийбромид (3M раствор в диэтиловом эфире, 51,6 мл, 155 ммоль) медленно добавляют к раствору 1-(3-бромфенил)пропан-2-она (15,0 г, 70 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (200 мл) при температуре 0C. Полученную смесь оставляют на 3 ч, затем охлаждают до 0C и медленно гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат (сульфат натрия). Затем желтое масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:пентан:метанол (90:5:5 по объему) с получением бледно-желтого масла (13,26 г). Хлорацетонитрил (6,63 мл, 105 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору спирта из получения 11 (12,0 г, 52,0 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждают до температуры 0C и добавляют концентрированную серную кислоту (25 мл), поддерживая температуру 10 С. Полученный раствор оставляют перемешиваться в течение 1 ч и затем выливают на лед и подщелачивают путем добавления твердого карбоната калия. Продукт экстрагируют этилацетатом(2 раза по 500 мл), органические слои объединяют и промывают водой (50 мл), сушат (сульфат натрия) и растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (16,08 г). 1 Раствор амида из получения 12 (32,0 г, 105 ммоль), тиомочевины (9,60 г, 126 ммоль) и уксусной кислоты (50 мл) в этаноле (250 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме и подщелачивают с использованием водного раствора гидроксида натрия (1M, 4 50 мл). Продукт экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 500 мл) и объединенные органические слои промывают солевым раствором(50 мл), сушат (сульфат натрия) и растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде темного масла (23 г). 1 Амин из получения 13 (5,04 г, 22,3 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) и обрабатывают N[2-(бензилокси)-5-1S)-2-бром[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил)фенил]метансульфонамидом (WO 02/06258, с.36, пример 14 а) (11,90 г, 45,0 ммоль). Полученный раствор нагревают при температуре 90C до тех пор, пока растворитель не испарится, и затем перемешивают при температуре 90C в течение следующих 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью пентан:этилацетат (90:10) с получением указанного в заголовке продукта в виде коричневого масла (8,36 г). 1 Раствор бромида из получения 14 (8,36 г, 12,6 ммоль), (1,1'-бис(бифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(II) (1,03 г, 1,26 ммоль) и триэтиламина (3,5 мл, 25,1 ммоль) в метаноле нагревают при темпера- 24011167 туре 100C при давлении 100 фунт/кв.дюйм в атмосфере монооксида углерода в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,880 аммиак (90:10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла,7,79 г (микропримесь остатков катализатора). 1 Получают из сложного эфира из получения 15, используя методику получения 7, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. 1 Получают из сложного эфира из получения 16, используя методику получения 8, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. 1MC (электрораспыление): m/z 537 [М+Н]+, 559 [M+Na]+. Получения 18-53. Раствор соответствующей карбоновой кислоты (получение 10 или 17) (0,15 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (22 мг, 0,16 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (34 мг,0,18 ммоль) и N-этилдиизопропиламина (130 мкл, 0,73 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) обрабатывают соответствующим амином (0,23 ммоль) и реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном (3 мл) и водой (1 мл). Фазы разделяют и органический слой промывают солевым раствором (1 мл), сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (98:2:0 с изменением до 94:6:0,5 по объему) с выходом желательного продукта. Альтернативно, следующую методику можно использовать для синтеза соединений получений 18-53. Раствор соответствующей карбоновой кислоты из получения 10 или 17 (5,08 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мл) обрабатывают 1-гидроксибензотриазолгидратом (0,755 г, 5,59 ммоль), соответствующим амином (5,08 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлоридом (1,07 г, 5,59 ммоль) и триэтиламином (1,49 мл, 10,67 ммоль). Полученную суспензию оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют смесью дихлорметан:метанол (95:5 по объему, 2 раза по 20 мл). Объединенные органические экстракты отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушат (сульфат натрия) и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак