Способы лечения с применением пиридопиримидиноновых ингибиторов pi3k-альфа

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПИРИДОПИРИМИДИНОНОВЫХ ИНГИБИТОРОВ PI3K-АЛЬФА Настоящее изобретение касается применения соединения, представляющего собой или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации со вторым средством лечения,выбранным из рапамицина, эрлотиниба, таксола, карбоплатина и ингибитора EGFR, для лечения рака. Перекрестная ссылка на родственные заявки Заявитель испрашивает приоритет согласно статье 35 U.S.С. 119(е) на основании временной заявки 60/922899, поданной 10 апреля 2007 г., содержание которой полностью включено в настоящее изобретение посредством ссылки. Область техники Изобретение относится к применению соединения, которое в сочетании с другими противораковыми агентами ингибирует ферментативную активность липидкиназ и модуляцию активности клеток, являющуюся ее результатом (такой как пролиферация, дифференцировка, запрограммированная клеточная гибель, миграция, хемоинвазия и метаболизм), для лечения рака. Уровень техники Повышение специфичности агентов, используемых для лечения различных болезненных состояний,таких как рак, болезни обмена веществ и воспалительные заболевания, вызывает большой интерес в связи с терапевтической пользой, которая может быть получена при снижении побочных эффектов, связанных с введением этих агентов. Обычно, существенные улучшения в лечении рака связаны с обнаружением агентов, действующих по новым механизмам. Фосфатидилинозит-3-киназа (PI3K или PIK3CA) состоит из регуляторной субъединицы (85 кДа) и каталитической субъединицы (110 кДа). Белок, кодируемый этим геном, представляет каталитическую субъединицу, которая использует АТФ для фосфорилирования фосфатидилинозитола (PtdIns), фосфатидилинозит-4-фосфата (PtdIns4P) и фосфатидилинозит-(4,5)-дифосфата (PtdIns(4,5)Р 2). PTEN, супрессор опухолей, который в результате различных механизмов действия подавляет рост клеток, способен дефосфорилировать фосфатидилинозит-трифосфат (PIP3), основной продукт PIK3CA. PIP3, в свою очередь, необходим для транслокации протеинкиназы В (AKT1, PKB) в клеточную мембрану, где она фосфорилируется и активируется вышележащими киназами. Влияние PTEN на гибель клетки обусловлено механизмом PIK3CA/AKT1 каскада.PI3K- участвует в процессах регуляции реорганизации цитоскелета, апоптоза, везикулярного транспорта, пролиферации и дифференцировки. Повышение числа копий и экспрессии PIK3CA или активирующие мутации в каталитической субъединице p110a PIK3CA связаны с рядом злокачественных новообразований, таких как рак яичника (Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al.,Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005,97, 26-34), рак шейки матки, рак груди (Bachman et al., Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine et al.,выше; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels и Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), рак толстой кишки (Samuels et al., Science 2004, 304, 554;al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), гепато-целлюлярная карцинома (Lee et al., тот же), мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких (Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am J. Respir CritCare Med 2004, 170, 1088-1094), рак щитовидной железы (Wu et al., J. Clin Endocrinol Metab 2005, 90,4688-4693), острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), хронический миелолейкоз (ХМЛ) (Hickey и Cotter J. Biol Chem 2006, 281, 2441-2450) и глиобластомы (Hartmannet al., Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., выше). Принимая во внимание важную роль PI3K- в биологических процессах и болезненных состояниях,разработка и исследование ингибиторов и/или модуляторов данной липидкиназы является актуальной задачей. Кроме того, хорошо известно, что комбинированное лечение, основанное на различных механизмах действия, часто обеспечивает усиление противоопухолевой активности по сравнению с проводимой отдельно монотерапией. Данное утверждение верно в отношении совместного проведения различных видов химиотерапии (например, Kyrgiou M. et al., J. Natl Cancer Inst 2006, 98, 1655) и в случае комбинированного лечения с применением антител и химиотерапии (например, Pasetto L.M. et al., AnticancerRes 2006, 26, 3973). Например, активация пути PI3K способствует появлению резистентности опухолевых клеток к широкому спектру химиотерапевтических агентов, включая агенты, стабилизирующие микротрубочки, такие как таксол (Brognard, J. et al., Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; Clark, A.S. et al., Mol Cancer Ther 2002,1, 707-717; Kraus, А.С. et al., Oncogene 2002, 21, 8683-8695; Krystal, G.W. et al., Mol Cancer Ther 2002, 1,913-922; Yuan, Z.Q. et al., J. Biol Chem 2003, 278, 23432-23440). Таксол широко применяется для лечения поздних стадий рака, включая рак простаты, при которых наблюдается делеция гена PTEN, что приводит к активации передачи сигналов с PI3K. Некоторые доклинические исследования позволяют предположить, что ингибирование передачи сигналов с PI3K и ниже по каскаду восстанавливает или повышает способность химиотерапевтических агентов, таких как таксол, уничтожать опухолевые клетки (Brognard,J. et al., Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; Clark, A.S. et al., Mol Cancer Ther 2002, 1, 707-717; Kraus, А.С. etCancer Res 2002, 8, 1248-1252). Рапамицин, другой химиотерапевтический агент, представляет собой эффективный ингибитор ком-1 020022 плекса mTOR/Raptor. Ингибирование mTOR/Raptor препятствует фосфорилированию p70S6K и S6, но также приводит и к освобождению от петли отрицательной обратной связи, начинающейся с p70S6K,которая служит для подавления (downregulation) PI3K (Sarbassov, D.D. et al., Science 2005, 307, 10981101). В результате, лечение рапамицином может привести к активации (upregulation) PI3K и повышенному фосфорилированию AKT (O'Donnell, А. et al., Статья, представленная в Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; и O'Reilly, K.Е. et al., Cancer Res 2006, 66, 1500-1508). Таким образом, совместное применение рапамицина с ингибиторами PI3K может привести к повышению эффективности рапамицина (Powis, G. etal., Clinical Cancer Research 2006, 12, 2964-2966; Sun, S.-Y. et al., Cancer Research 2005, 65, 7052-7058). Большой объем клинических и доклинических данных показывает, что активация пути PI3K приводит к появлению резистентности в отношении ингибиторов эпидермального фактора роста (EGFR), таким как эрлотиниб (Bianco, R. et al., Oncogene 2003, 22, 2812-2822; Chakravarti, А. et al., Cancer Res 2002,62, 200-207; Janmaat, M.L. et al., Clin Cancer Res 2003, 9, 2316-2326). Например, пациенты с немелкоклеточной карциномой легкого NSCLC с мутациями K-Ras, а также пациенты с глиобластомой и делециямиPTEN не отвечают на терапию эрлотинибом, что, возможно, связано с генетической активацией путиPI3K (Mellinghoff, I.K. et al., N. Eng. J. Med. 2006, 353, 2012-2024). Доклинические исследования показывают, что даунрегуляция PI3K-сигнального пути в опухолевых клетках, экспрессирующих EGFR, обусловливает чувствительность к ингибиторам EGFR (Ihle, N.Т. et al., Mol Cancer Ther 2005, 4, 1349-1357). В связи с этим предпочтительнее проводить лечение рака при совместном применении ингибитора PI3K с ингибитором EGFR, таким как эрлотиниб. Активация пути PI3K также вносит свой вклад в устойчивость опухолевых клеток к агентам, повреждающим ДНК, таким как платины. Некоторые доклинические исследования показывают, что подавление механизма сигнального пути, контролируемого PI3K, восстанавливает или повышает способность химиотерапевтических агентов, таких как платины, к уничтожению опухолевых клеток (Brognard, J. etal., Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; Yuan, Z.Q. et al., J. Biol Chem 2003, 278, 23432-23440). Карбоплатин широко используется для лечения поздних стадий рака, включая немелкоклеточные карциномы легкого(NSCLC), которые часто несут активирующие мутации гена K-Ras, которые обусловливают активациюK-Ras не отвечают на терапию ингибиторами EGFR, такими как Тарцева, и в связи с этим существует большая необходимость в соответствующих медицинских разработках (Janne P.A., et. al. J. Clin Oncology 2005, 23, 3227-3234). Таким образом, в связи с отсутствием эффективных способов лечения более предпочтительным является лечение NSCLC с помощью агентов, повреждающих ДНК, например, таких как платин, в комбинации с ингибитором PI3K. Исследование и разработка способов лечения, включающих применение ингибитора PI3K- и других противораковых агентов, является актуальной проблемой, требующей решения. Краткое изложение сущности изобретения Нижеследующее описание приведено с целью пояснения некоторых аспектов изобретения и не является ограничивающим. Эти и другие аспекты, а также варианты их реализации более детально описаны ниже. Все источники, указанные в описании настоящего изобретения, полностью включены в него посредством ссылки. В случае выявления несоответствия между содержанием представленного описания изобретения и источниками, включенными в него посредством ссылки, следует руководствоваться содержанием настоящего описания. Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или несколькими другими средствами лечения для лечения заболеваний, обусловленных ненормальной или нерегулируемой активностью клеток. Болезненные состояния, которые можно лечить в соответствии с заявленным изобретением, включают рак. Средства лечения, в сочетании с которыми согласно настоящему изобретению предлагается применять соединение вышеупомянутой формулы, выбирают из рапамицина, эрлотиниба, таксола, карбоплатина и ингибитора EGFR. Подробное описание изобретения Сокращения и определения. В описании настоящего изобретения использованы следующие сокращения и термины, имеющие указанные значения. Определения для соединений формул I и II. Символ означает простую связь,означает двойную связь,означает тройную связь,означает простую или двойную связь. Символ относится к группе, связанной с двойной связью и занимающей любое положение на конце двойной связи, к которой присоединен этот символ; т.е. характер Е- или Z-геометрической изомерии относительно двойной связи неясен. Если изображена группа, удаляемая из исходной формулы, будет применяться символ на конце связи, которая тео-3 020022 ретически расщепляется, чтобы отделить эту группу от исходной структурной формулы. При изображении или описании химических структур, если не указано иное, подразумевают, что все атомы углерода содержат в качестве заместителей водород, в соответствии с тем, что атомы углерода являются четырехвалентными. Например, подразумевают, что в структуре, изображенной в левой части нижеприведенной схемы, имеется девять атомов водорода. Структура с изображенными девятью атомами водорода находится в правой части. Иногда отдельный атом в структуре описывается в текстовой формуле как имеющий атом или атомы водорода в качестве заместителя (четко обозначенный водород),например -СН 2 СН 2-. Рядовой специалист в данной области техники знает, что указанные способы изображения широко применяются в химии, так как придают лаконичность и простоту изображению сложных структур. тогда, если не указано иное, заместитель R может быть присоединен к любому атому циклической системы, что подразумевает замещение одного из изображенных, подразумеваемых или четко обозначенных атомов водорода одного из атомов кольца, обусловливающее образование устойчивой структуры. Если группу R изображают "плавающей" в конденсированной циклической системе, как, например,в формулах тогда, если не указано иное, заместитель R может принадлежать любому атому конденсированной циклической системы, что предполагает замещение изображенного водорода (например, NH- в вышеприведенной формуле), подразумеваемого водорода (например, как в вышеприведенной формуле, где атомы водорода не показаны, но считаются присутствующими), или четко обозначенного водорода (например,в вышеприведенной формуле Z равно =СН-) одного из кольцевых атомов, при условии образования устойчивой структуры. В изображенном примере группа R может принадлежать как 5-членному, так и 6 членному кольцу конденсированной циклической системы. В представленной ниже формуле, если, например, у равно 2, тогда две группы R могут принадлежать любым двум атомам циклической системы,при этом также полагают, что каждый из них замещает изображенный, подразумеваемый или четко обозначенный атом водорода кольца. Если группу R изображают находящейся в циклической системе, содержащей насыщенные атомы углерода, как, например, в формуле где в этом примере у может принимать значения больше единицы, предполагают, что каждая из групп замещает изображенный, подразумеваемый или четко обозначенный атом водорода кольца; и, если не указано иное, в случае, если образующаяся структура является устойчивой, две R могут принадлежать одному атому углерода. Простым примером является вариант, когда R является метильной группой, в этом случае имеет место образование геминального диметила при атоме углерода изображенного кольца("кольцевой" атом углерода). В другом примере две R принадлежат одному атому углерода, включая атом углерода, участвующий в формировании кольца, таким образом, создавая спироциклическую кольцевую структуру ("спироциклическую" группу), например, такую кольцевую структуру, которая изображена ниже Термин "ацил", используемый в описании, означает радикал -C(O)R, где R представляет собой,возможно, замещенный алкил, возможно, замещенный алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил,аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, например ацетил,трифторметилкарбонил или 2-метоксиэтилкарбонил и т.п. Термин "ациламино", используемый в описании, означает радикал -NRR', где R представляет собой водород, гидроксил, алкил или алкоксигруппу и R' представляет собой ацил. Термин "ацилокси", используемый в описании, означает радикал -OR, где R представляет собой ацил, например цианометилкарбонилокси и т.п.-4 020022 Термин "введение" и его варианты (например, "введение" соединения) по отношению к соединению согласно настоящему изобретению означает введение этого соединения или пролекарства соединения в организм животного, нуждающегося в таком лечении. Если соединение согласно настоящему изобретению или его пролекарство предлагается вводить в сочетании с одним или несколькими видами лечения(например, хирургическим вмешательством, облучением и химиотерапией и т.д.), то термин "введение" и его варианты предполагает совместное или последовательное введение соединения или его пролекарства и других агентов. Термин "алкенил" означает линейный моновалентный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или разветвленный моновалентный углеводородный радикал с 3-6 атомами углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил, 1-бут-3-енил и 1-пент-3-енил и т.п. Термин "алкокси", используемый в описании, означает группу -OR, где R представляет собой алкильную группу. Примеры включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропоксигруппу и т.п. Термин "алкоксиалкил", используемый в описании, означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителя по меньшей мере одну, предпочтительно одну, две или три алкоксигруппы. Примеры включают метоксиметил и т.п. Термин "алкоксиалкиламино", используемый в описании, означает группу -NRR', где R представляет собой водород, алкил или алкоксиалкил и R' представляет собой алкоксиалкил. Термин "алкоксиалкиламиноалкил", используемый в описании, означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере одну, в частности, одну или две алкоксиалкиламиногруппы. Термин "алкоксикарбонил", используемый в описании, означает группу -C(O)R, где R представляет собой алкоксигруппу. Термин "алкил", используемый в описании, означает линейный насыщенный моновалентный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал с 3-6 атомами углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (включая все изомерные формы) или пентил (включая все изомерные формы) и т.п. Термин "алкиламино", используемый в описании, означает группу -NHR, где R представляет собой алкил. Термин "алкиламиноалкил", используемый в описании, означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей одну или две алкиламиногруппы. Термин "алкиламиноалкилокси", используемый в описании, означает группу -OR, где R представляет собой алкиламиноалкил. Термин "алкилкарбонил", используемый в описании, означает группу -С(О)R, где R представляет собой алкил. Термин "алкинил", используемый в описании, означает линейный моновалентный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал с 3-6 атомами углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например этинил, пропинил, бутинил, пентин-2-ил и т.п. Термин "амино" означает -NH2. Термин "аминоалкил" означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере одну, например, одну, две или три аминогруппы. Термин "аминоалкилокси", используемый в описании, означает группу -OR, где R представляет собой аминоалкил. Термин "арил" означает моновалентный 6-14-членный, моно- или бикарбоциклический цикл, где моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец бициклического цикла является ароматическим. Если не указано иное, валентность группы может быть локализована на любом атоме любого кольца радикала в соответствии с основными правилами определения валентности. Типичные примеры включают фенил, нафтил, инданил и т.п. Термин "арилалкил", используемый в описании, означает алкильный радикал, содержащий в качестве заместителей одну или две арильные группы, например бензил, фенетил и т.п. Термин "арилокси", используемый в описании, означает группу -OR, где R представляет собой арил. Термин "карбоксиалкил", используемый в описании, означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере одну, например одну или две, группу -С(О)ОН. Термин "циклоалкил", используемый в описании, означает моноциклический или конденсированный бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный (но не ароматический) моновалентный углеводородный радикал с 3-10 атомами углерода в кольце(ах). Конденсированный бициклический углеводородный радикал включает мостиковые кольцевые системы. Если не указано иное, свободная валентность группы может быть локализована на любом атоме углерода любого кольца внутри радикала, в соответствии с основными правилами определения валентности. Один или два кольцевых атома углерода могут быть замещены -С(О)-, -C(S)- или -C(=NH)- группами. В другом варианте реализации термин"циклоалкил" включает, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или цик-5 020022 логекс-3-енил и т.п. Термин "циклоалкилалкил", используемый в описании, означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере одну, например одну или две, циклоалкильную группу. Термин "диалкиламино", используемый в описании, означает радикал -NRR', где R и R' представляют собой алкил или производное N-оксида, или его защищенное производное, например диметиламино, диэтиламино, N,N-метилпропиламино или N,N-метилэтиламино и т.п. Термин "диалкиламиноалкил", используемый в описании, означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей одну или две определенные в описании диалкиламиногруппы. Термин "диалкиламиноалкокси" означает группу -OR, где R представляет собой диалкиламиноалкил. Типичные примеры включают 2-(N,N-диэтиламино)этилокси и т.п. Термин "конденсированная полициклическая" или "конденсированная кольцевая система" означает полициклическую кольцевую систему, содержащую кольца, связанные мостиковыми связями, или конденсированные кольца, т.е. когда два кольца имеют в своих кольцевых структурах более одного общего атома. В описании настоящего изобретения все конденсированные полициклические системы и конденсированные кольцевые системы необязательно являются ароматическими кольцевыми системами. В основном, но необязательно, конденсированные полициклические системы имеют общие вицинальные атомы, например, нафталин или 1,2,3,4-тетрагидронафталин. Согласно данному определению спирокольцевая система не является конденсированной полициклической, но конденсированные полициклические кольцевые системы согласно настоящему изобретению могут иметь спирокольца, присоединенные к ним через один кольцевой атом конденсированной полициклической системы. В некоторых примерах,известных рядовым специалистам в данной области техники, две смежные группы ароматической системы могут быть сконденсированы с образованием кольцевой структуры. Конденсированная кольцевая система может содержать гетероатомы и, возможно, может иметь один или более заместителей. Дополнительно следует отметить, что насыщенные атомы углерода таких конденсированных групп (т.е. насыщенных кольцевых структур) могут содержать две группы заместителей. Термин "галоген" или "гало" относится к фтору, хлору, брому или йоду. Термин "галогеналкокси", используемый в описании, означает группу -OR', где R' представляет собой галогеналкил, например трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и т.п. Термин "галогеналкил" означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей один или более галогенов, в частности 1-5 атомами галогена, например трифторметил, 2-хлорэтил и 2,2 дифторэтил и т.п. Термин "гетероарил", используемый в описании, означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический радикал с 5-14 кольцевыми атомами, включающими один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -О-, -S(O)n- (n равно 0, 1 или 2), -N-, -N(Rx)-, и оставшиеся кольцевые атомы являются атомами углерода, в котором кольцо,содержащее моноциклический радикал, является ароматическим и по меньшей мере одно из конденсированных колец, содержащих бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два кольцевых атома углерода любых неароматических колец, содержащих бициклический или трициклический радикал, могут быть замещены -С(О)-, -C(S)- или -C(=NH)- группой. Rx представляет собой водород, алкил, гидроксил, алкоксигруппу, ацил или алкилсульфонил. Конденсированный бициклический радикал включает мостиковые кольцевые системы. Если не указано иное, свободная валентность может быть локализована на любом атоме любого кольца гетероарильной группы в соответствии с основными правилами определения валентности. Если свободная валентность локализована на атоме азота, Rx отсутствует. В другом варианте реализации термин гетероарил включает, без ограничения, 1,2,4-триазолил,1,3,5-триазолил, фталимидил, пиридинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил, индолил, 2,3 дигидро-1H-индолил (включая, например, 2,3-дигидро-1H-индол-2-ил или 2,3-дигидро-1H-индол-5-ил и т.п.), изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензодиоксол-4-ил, бензофуранил, циннолинил, индолизинил, нафтиридин-3-ил, фталазин-3-ил, фталазин-4-ил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (включая, например, тетрагидроизохинолин-4-ил или тетрагидроизохинолин-6-ил и т.п.), пирроло[3,2-с]пиридинил(включая, например, пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил или пирроло[3,2-c]пиридин-7-ил и т.п.), бензопиранил,тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил и их производные, или N-оксид или его защищенное производное. Термин "гетероалкиларил", используемый в описании, означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере одну, например одну или две, гетероарильную группу. Термин "гетероатом" относится к О, S, N или Р. Термин "гетероциклоалкил", используемый в описании, означает насыщенную или частично ненасыщенную (но неароматическую) моновалентную моноциклическую группу с 3-8 кольцевыми атомами или насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) моновалентную конденсированную бициклическую группу с 5-12 кольцевыми атомами, в которых один или более, например один, два,-6 020022 три или четыре, кольцевых гетероатома независимо выбраны из О, S(O)n (n равно 0, 1 или 2), N, N(Ry)(где Ry представляет собой водород, алкил, гидроксил, алкоксигруппу, ацил или алкилсульфонил), а остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Один или два кольцевых атома углерода могут быть замещены -С(O)-, -C(S)- или -C(=NH)- группой. Конденсированный бициклический радикал включает мостиковые кольцевые системы. Если указано иное, свободная валентность группы может быть локализована на любом атоме любого кольца в соответствии с основными правилами определения валентности. Если свободная валентность локализована на атоме азота, Ry отсутствует. В другом варианте реализации термин "гетероциклоалкил" включает, без ограничения, азетидинил, пирролидинил, 2 оксопирролидинил, 2,5-дигидро-1H-пирролил, пиперидинил, 4-пиперидинил, морфолинил, пиперазинил,2-оксопиперазинил, тетрагидропиранил, 2-оксопиперидинил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, пергидроазепинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил,оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, хинуклидинил, изотиазолидинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил и их производные, или N-оксид или его защищенное производное. Термин "гетероциклоалкилалкил", используемый в описании, означает алкильный радикал, замещенный одной или двумя гетероциклоалкильными группами, определенными в описании, например,морфолинилметил, N-пирролидинилэтил и 3-(N-азетидинил)пропил и т.п. Термин "гетероциклоалкилалкилокси", используемый в описании, означает группу -OR, где R представляет собой гетероциклоалкилалкил. Термин "насыщенная мостиковая кольцевая система" относится к бициклической или полициклической кольцевой системе, не являющейся ароматической. Такая система может иметь изолированную или конъюгированную ненасыщенность, но не содержит ароматических или гетероциклических колец в структуре ядра (хотя может иметь ароматическое замещение). Например, гексагидрофуро[3,2-b]фуран,2,3,3 а,4,7,7 а-гексагидро-1H-инден, 7-азабицикло[2.2.1]гептан и 1,2,3,4,4 а,5,8,8 а-октагидронафталин все они входят в класс "насыщенных мостиковых кольцевых систем". Термин "спироцикл" или "спироциклическое кольцо" относится к кольцу, создаваемому от одного из кольцевых атомов углерода другого кольца. Например, как изображено ниже, кольцевой атом насыщенной мостиковой кольцевой системы (кольца В и В'), но не концевой атом мостика, может являться общим для насыщенной мостиковой кольцевой системы и присоединенным к нему спироциклом (кольцо А). Спироцикл может быть карбоциклическим или гетероалициклическим. Термин "возможный" или "возможно" означает, что описанный далее процесс или условие может иметь место или может отсутствовать и что данное описание включает примеры, когда указанный процесс или условие имеет место и примеры, в которых оно отсутствует. Рядовой специалист в данной области техники поймет, что по отношению к любой описываемой молекуле, имеющей в своем составе один или несколько возможных заместителей, могут быть использованы только стерически возможные соединения и/или такие соединения, которые могут быть получены путем синтеза. "Возможно, замещенный" относится ко всем возможным модификациям данного термина. Так, например, применяя термин"возможно, замещенный арил-C1-8 алкил", авторы подразумевают, что замещение может происходить как в "C1-8 алкильной" части, так и в "арильной" части молекулы, или она вообще может не содержать заместителей. Список возможных заместителей представлен ниже в определениях термина "замещенный". Термин "возможно, замещенная алкоксигруппа", используемый в описании, означает группу -OR,где R представляет собой, возможно, замещенный алкил. Термин "возможно, замещенный алкил", используемый в описании, означает алкильный радикал,возможно, замещенный одной или несколькими группами, например одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила,алкилкарбонилоксигруппы, алкенилкарбонилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, цианогруппы, цианоалкиламинокарбонила, алкоксигруппы, алкенилоксигруппы, гидроксила, гидроксиалкоксигруппы, галогена, карбоксильной группы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонилоксигруппы, алкил-S(О)0-2-, алкенил-S(О)0-2-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонилNRC- (где RC означает водород, алкил, возможно, замещенный алкенил, гидроксил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу или цианоалкил), алкиламинокарбонилоксигруппы, диалкиламинокарбонилоксигруппы,алкиламиноалкилоксигруппы, диалкиламиноалкилоксигруппы, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламиногруппы, алкиламинокарбониламиногруппы, диалкиламинокарбониламиногруппы, алкоксиалкилоксигруппы и -C(O)NRaRb (где Ra и Rb независимо означают водород, алкил, возможно, замещенный алкенил, гидроксил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу или цианоалкил). Термин "возможно, замещенный алкенил", используемый в описании, означает алкенильный ради-7 020022 кал, возможно, замещенный одной или несколькими группами, например одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилоксигруппы, алкенилкарбонилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, цианогруппы, цианоалкиламинокарбонила, алкоксигруппы, алкенилоксигруппы, гидроксила, гидроксиалкоксигруппы, галогена, карбоксильной группы, алкилкарбониламино, алкилкарбонилоксигруппы, алкил-S(О)0-2-, алкенил-S(О)0-2-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонилNRC- (где RC означает водород, алкил, возможно, замещенный алкенил, гидроксил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу или цианоалкил), алкиламинокарбонилоксигруппы, диалкиламинокарбонилоксигруппы,алкиламиноалкилоксигруппы, диалкиламиноалкилоксигруппы, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламиногруппы, алкиламинокарбониламиногруппы, диалкиламинокарбониламиногруппы, алкоксиалкилоксигруппы и -C(O)NRaRb (где Ra и Rb независимо означают водород, алкил, возможно, замещенный алкенил, гидроксил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу или цианоалкил). Термин "возможно, замещенная аминогруппа" относится к группе -N(H)R или -N(R)R, где каждую группу R независимо выбирают из группы: возможно, замещенного алкила, возможно, замещенной алкоксигруппы, возможно, замещенного арила, возможно, замещенного гетероциклоалкила, возможно,замещенного гетероарила, ацила, карбоксильной группы, алкоксикарбонила, -S(О)2- (возможно, замещенного алкила), -S(О)2- (возможно, замещенного арила), S(О)2- (возможно, замещенного гетероциклоалкила), S(О)2- (возможно, замещенного гетероарила). Например, "возможно, замещенная аминогруппа" включает диэтиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу и фуранилоксисульфонаминогруппу. Термин "возможно, замещенный аминоалкил", используемый в описании, означает алкильную группу, возможно, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере одну, например одну или две,определенную в описании замещенную аминогруппу. Термин "возможно, замещенный арил", используемый в описании, означает арил, возможно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ацила, ациламиногруппы,ацилоксигруппы, возможно, замещенного алкила, возможно, замещенного алкенила, алкоксигруппы,алкенилоксигруппы, галогена, гидроксила, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, аминогруппы,алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, нитрогруппы, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, карбоксильной группы, цианогруппы, алкилтиогруппы, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, аминоалкоксигруппы, или арил представляет собой пентафторфенил. Среди возможных заместителей у "арила" алкил и алкенил или один, или как часть другой группы (включающей, например,алкил в алкоксикарбониле), независимо, возможно, замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами. Термин "возможно, замещенный арилалкил", используемый в описании, означает алкил, возможно,замещенный арилом. Термин "возможно, замещенный циклоалкил", используемый в описании, означает циклоалкил, замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из ацила, ацилоксигруппы, ациламиногруппы, возможно, замещенного алкила, возможно, замещенного алкенила, алкоксигруппы, алкенилоксигруппы, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкилтиогруппы, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфониламино, галогена, гидроксила, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, аминокарбонила,алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, нитрогруппы, алкоксиалкилоксигруппы, аминоалкоксигруппы, алкиламиноалкоксигруппы, диалкиламиноалкоксигруппы, карбоксильной группы и цианогруппы. Среди вышеуказанных возможных заместителей у "циклоалкила" алкил и алкенил или один, или как часть другого заместителя у циклоалкильного кольца, независимо, возможно, замещен одним, двумя,тремя, четырьмя или пятью галогенами, например галогеналкилом, галогеналкоксигруппой, галогеналкенилоксигруппой или галогеналкилсульфонилом. Термин "возможно, замещенный циклоалкилалкил", используемый в описании, означает алкил, замещенный по меньшей мере одной, например одной, двумя или тремя, возможно, замещенной циклоалкильной группой. Термин "возможно, замещенный гетероарил", используемый в описании, означает гетероарильную группу, возможно, содержащую в качестве заместителей один, два или три заместителя, независимо выбранные из ацила, ациламиногруппы, ацилоксигруппы, возможно, замещенного алкила, возможно, замещенного алкенила, алкоксигруппы, алкенилоксигруппы, галогена, гидроксила, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, нитрогруппы, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, карбоксильной группы, цианогруппы, алкилтиогруппы, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, аминоалкоксигруппы, алкиламиноалкоксигруппы и диалкиламиноалкоксигруппы. Среди возможных заместителей у "гетероарила" алкил и алкенил или один,или как часть другой группы (включая, например, алкил в алкоксикарбониле), независимо, возможно,замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами.-8 020022 Термин "возможно, замещенный гетероарилалкил" означает алкил, замещенный по меньшей мере одной или двумя, возможно, замещенными гетероарильными группами. Термин "возможно, замещенный гетероциклоалкил" означает гетероциклоалкил, возможно, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ацила, ациламиногруппы,ацилоксигруппы, возможно, замещенного алкила, возможно, замещенного алкенила, алкоксигруппы,алкенилоксигруппы, галогена, гидроксила, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, аминогруппы,алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, нитрогруппы, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, карбоксильной группы, цианогруппы, алкилтиогруппы, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, аминоалкоксигруппы или арил представляет собой пентафторфенил. Среди возможных заместителей у "гетероциклоалкила" алкил и алкенил либо сам по себе, либо как часть другой группы(включая, например, алкил в алкоксикарбониле), независимо, возможно, замещены одним, двумя, тремя,четырьмя или пятью галогенами. Термин "возможно, замещенный гетероциклоалкилалкил" означает алкил, замещенный по меньшей мере одним, например одним или двумя, возможно, замещенным циклоалкилом. Термин "выход" для каждой представленной в описании реакции выражается в процентах от теоретического выхода. Определения для соединения формулы 100. Термины, используемые для описания формулы 100, определены в WO 2004/006846 (US Nat'l StageApplication Serial No. 10/522004), которая включена в настоящее описание посредством ссылки. Например, термин "возможно, замещенный алкил" для формулы 100 имеет значение, данное в WO 2004/006846(US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522004). Всякий раз, когда соединение формулы 100 описывается в настоящем изобретении, или в виде структуры, или в виде выражения "формула 100", применяемые для описания этого соединения термины представлены в WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application SerialNo. 10/522004). Другие определения. Термин "ингибитор AKT (протеинкиназ класса В)" включает, например, LY294002, PKC 412, перифозин, соединения, представленные в табл. 2 а, соединения, представленные в табл. 2b, и соединения,описанные в WO 2006/071819 и WO 05/117909. В этих источниках также описаны методики in vitro, которые можно применять для определения ингибирующей активности AKT. Термин "алкилирующий агент" включает, например, одно или несколько из следующих веществ: хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, кармустин, стрептозоцин, фотемустин, ломустин, стрептозоцин, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, BBR3464, бусульфан, дакарбазин,мехлорэтамин, прокарбазин, темозоломид, тиоТЭФА (ThioTEPA) и урамустин. Термин "антитело" включает, например, одно или несколько из следующих антител: антитело к(герцептин, антитело к VEGF (включая, например, бевацизумаб (авастин), антитело к IgG1 (включая,например, ибритумомаб (тиуксетан, антитело к CD20 (включая, например, ритуксимаб и тозитумомаб),антитело к CD33 (включая, например, гемтузумаб и гемтузумаб озогамицин) и антитело к CD52 (включая, например, алемтузумаб). Термин "антиметаболит" включает, например, метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед, кладрибин,клофарабин, флударабин, меркаптопурин, тиогуанин, капецитабин, цитарабин, фторурацил (вводимый с или без лейковорина или фолиновой кислоты) и гемцитабин. Термин "антимикротубулярный агент" включает, например, винкристин, винбластин, винорелбин,винфлунин и виндезин. Термин "ингибитор ароматазы" включает, например, одно или несколько из следующих веществ: аминоглутетимид, анастрозол (Arimidex), летрозол (Femara), экземестан (Aromasin) и форместан(Lentaron). Термин "рак" относится к клеточным пролиферативным болезненным состояниям, включая, но не ограничиваясь перечисленными: болезненные состояния сердца: саркому (ангиосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому, липосаркому), миксому, рабдомиосаркому, фиброму, липому и тератому; болезненные состояния легких: бронхогенную карциному (плоскоклеточную, недифференцированную мелкоклеточную, недифференцированную крупноклеточную, аденокарциному), альвеолярную(бронхиолярную) карциному, бронхиальную аденому, саркому, лимфому, хондроматозную гамартому,инезотелиому; болезненные состояния желудочно-кишечного тракта: пищевод (плоскоклеточную карциному, аденокарциному, лейомиосаркому, лимфому), желудок (карциному, лимфому, лейомиосаркому), поджелудочная железа (протоковую аденокарциному, инсулиному, глюкогоному, гастриному, карциноидные опухоли, випому), тонкая кишка (аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Капоши,-9 020022 лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму, фиброму), толстая кишка (аденокарциному, тубулярную аденому, ворсинчатую аденому, гамартому, лейомиому); болезненные состояния мочеполового тракта: почки (аденокарциному, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфому, лейкоз), мочевой пузырь и уретра (плоскоклеточную карциному, переходноклеточную карциному, аденокарциному), предстательная железа (аденокарциному, саркому), яички (семиному, тератому, эмбриональную карциному, тератокарциному, хориокарциному, саркому, интерстициально-клеточную карциному, фиброму, фиброаденому, аденоматоидные опухоли, липому); болезненные состояния печени: гепатому (гепатоцеллюларную карциному), холангиокарциному,гепатобластому, ангиосаркому, гепатоцеллюларную аденому, гемангиому; болезненные состояния костного скелета: остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому,злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную лимфому(ретикулярно-клеточную саркому), множественную миелому, гигантоклеточную саркому, хондрому,остеохондрому (остеохрящевые экзостозы), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксофиброму, остеоидную остеому и гигантоклеточные опухоли; болезненные состояния нервной системы: череп (остеому, гемангиому, гранулому, ксантому, osteitis(нейрофиброму, менингиому, глиому, саркому); гинекологические болезненные состояния: матка (карциному эндометрия), шейка матки (карциному шейки матки, предопухолевую дисплазию шейки матки), яичники (карциному яичников [серозную цистаденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, неклассифицируемую карциному], фолликуломы,опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминому, злокачественную тератому), вульва (плоскоклеточную карциному, внутриэпителиальную карциному, аденокарциному, фибросаркому, меланому), влагалище[злокачественную лимфому]; болезненные состояния кожи: злокачественную меланому, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, диспластические невоидные опухоли, липому, ангиому, дерматофиброму, келоиды, псориаз; болезненные состояния надпочечников: нейробластому и рак молочной железы. Таким образом,выражение "раковая клетка", используемое в описании, включает клетку, пораженную любым из вышеуказанных состояний. Термин "химиотерапевтический агент" включает, не ограничивается следующими примерами, ингибитор AKT, алкилирующий агент, антиметаболит, антимикротубулярный агент, ингибитор ароматазы,ингибитор c-KIT, ингибитор сМЕТ, ингибитор EGFR, ингибитор ErbB2, ингибитор Flt-3, ингибиторHSP90, ингибитор IGF1R, платин, ингибитор протеинкиназы Raf, рапамицин, аналог рапамицина, ингибитор рецепторной тирозинкиназы, таксан, ингибитор топоизомеразы, ингибитор тирозинкиназы ABL и/или SRC и ингибитор VEGFR. Фармацевтически приемлемая соль, сольват и/или гидрат химиотерапевтического агента могут быть получены рядовым специалистом в данной области техники, и эту соль,сольват и/или гидраты могут использовать для практического применения изобретения. Термин "ингибитор c-KIT" включает, например, иматиниб, сунитиниб, нилотиниб, AMG 706, сорафениб, соединения, представленные в табл. 3b, соединения, представленные в табл. 3 с, соединения,представленные в табл. 8, соединения, представленные в табл. 9, и соединения, описанные вWO 2006/108059, WO 2005/020921, WO 2006/033943 и WO 2005/030140. Термин "ингибитор сМЕТ" включает, например, соединения, представленные в табл. 3 а, соединения, представленные в табл. 3b, соединения, представленные в табл. 3 с, соединения, описанные в WO 06/108059, WO 2006/014325 и WO 2005/030140. Термин "ингибитор EGFR" включает, например, одно или несколько из следующих веществ: пелитиниб, лапатиниб (Тикерб), гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева), Зактима (ZD6474, вандетиниб),АЕЕ 788 иWO 2006/108059, WO 2006/033943, WO 2006/014325 и WO 2005/030140. Термин "гормонотерапия" и "гормональная терапия" включает, например, лечение одним или несколькими из следующих веществ: стероиды (например, дексаметазоном), финастерид, тамоксифен и ингибитор ароматазы. Термин "ингибитор HSP90" включает, например, 17-AAG, 17-DMAG, гелданамицин, 5-(2,4 дигидрокси-5-изопропилфенил)-N-этил-4-(4-(морфолинометил)фенил)изоксазол-3-карбоксамид(CNF2024, также обозначаемый BIIB021), соединения, описанные в заявке WO 2004072051 (которая включена в описание посредством ссылки), соединения, описанные в заявке WO 2005028434 (которая включена в описание посредством ссылки), соединения, описанные в заявке WO 2007035620 (которая включена в описание посредством ссылки), и соединения, описанные в заявке WO 2006091963 (которая включена в описание посредством ссылки). Термин "ингибитор IGF1R" включает, например, тирфостин AG 1024, соединения, представленные в табл. 5 а, соединения, представленные в табл. 5b, и соединения, описанные в WO 06/074057. Термин "киназа-зависимые заболевания или состояния" относится к патологическим состояниям,зависящим от активности одной или нескольких протеинкиназ. Киназы либо напрямую, либо опосредованно участвуют в путях сигнальной трансдукции различных механизмов жизнедеятельности клетки,включая пролиферацию, адгезию, миграцию, дифференцировку и инвазию. Заболевания, связанные с активностью киназ, включают рост опухоли, патологическую неоваскуляризацию, способствующую росту солидных опухолей, а также связанные с другими заболеваниями, сопровождающимися избыточной локальной васкуляризацией, такими как глазные заболевания (диабетическая ретинопатия, возрастная макулярная дегенерация и т.п.) и воспалительные процессы (псориаз, ревматоидный артрит и т.п.). Не основываясь на какой-либо конкретной теории, следует отметить, что фосфотазы также могут оказывать влияние на "киназа-зависимые заболевания и состояния" в качестве родственных киназам соединений; т.е. киназы фосфорилируют, а фосфотазы дефосфорилируют, например, белковые субстраты. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению, кроме модуляции активности киназ, описанной в настоящем изобретении, могут также модулировать активность фосфатаз как напрямую, так и опосредованно. Если такая дополнительная модуляция имеет место, то она может вызывать (или не вызывать) синергический эффект, связанный с активностью соединений согласно настоящему изобретению по отношению к родственной киназе или иным способом зависимой киназы или семейства киназ. В любом случае, как было установлено ранее, соединения согласно настоящему изобретению эффективны при лечении заболеваний, которые кроме прочего характеризуются анормальными уровнями клеточной пролиферации (т.е. ростом опухоли), запрограммированной гибелью клеток (апоптоз), миграцией и инвазией клеток, и ангиогенезом, связанным с ростом опухоли. Термин "метаболит" относится к продукту распада или конечному продукту соединения или его соли, полученному в результате метаболизма или биотрансформации в организме животного или человека; например, процесс биотрансформации в более полярную молекулу, например, путем окисления, восстановления или гидролиза, или биотрансформация в конъюгат (для обсуждения биотрансформации можно обратиться к Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics". 8.sup.th Ed., PergamonPress, Gilman et al. (eds), 1990). Используемый в настоящем описании метаболит соединения согласно настоящему изобретению или его соли может быть биологически активной формой соединения в организме. В одном из примеров пролекарство может быть использовано таким образом, чтобы биологически активная форма, метаболит, высвобождалась in vivo. В другом примере биологически активный метаболит обнаруживается с большим трудом, т.е., по сути, формирования лекарства не происходило. В соответствии с данным описанием методика определения активности метаболита соединения согласно настоящему изобретению известна специалисту в данной области техники. Термин "пациент" в рамках описания настоящего изобретения включает человека или животных, в частности млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, эти способы применимы как для лечения людей, так и в ветеринарии. В предпочтительном варианте реализации изобретения пациентом является млекопитающее и в еще более предпочтительном варианте реализации изобретения пациентом является человек. Термин "фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в публикации- 11020022 Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., а также с органическими кислотами,такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2 гидроксиэтансульфокислота,бензолсульфокислота,4-хлорбензолсульфокислота,2 нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфарсульфокислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота,паратолуолсульфокислота, салициловая кислота и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения основания включают соли, образующиеся при замещении присутствующего в исходном соединении кислого протона на ион металла, это, например, такие соли, как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди,марганца, алюминия и т.п. Предпочтительными солями являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований,включают, без ограничений, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов,включая природные замещенные амины, циклические амины и основные катионообменные смолы. Примеры органических оснований включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин,трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин,аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, трометамин, N-метилглюкамин,полиаминовые смолы и т.п. Примерами органических оснований являются изопропиламин, диэтиламин,этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин. Термины "платин" и "платиносодержащий агент" включают, например, цисплатин, карбоплатин и оксаплатин. Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые трансформируются (обычно быстро) invivo с образованием исходного соединения вышеуказанной формулы, например, путем гидролиза в крови. Общеизвестные примеры включают, без ограничений, сложноэфирные и амидные формы соединения с активной формой, содержащей остаток карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых сложноэфирных соединений согласно настоящему изобретениию включают, без ограничений, алкильные эфиры (например, приблизительно с одним-шестью атомами углерода), где алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную цепь. Приемлемые сложные эфиры также включают циклоалкильные эфиры и арилалкильные эфиры, такие как, без ограничений, бензил. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений согласно настоящему изобретению включают, без ограничений, первичные амиды, вторичные и третичные алкиламиды (например, содержащие приблизительно один-шесть атомов углерода). Амиды и сложные эфиры соединений согласно данному изобретению могут быть получены общеизвестными способами. Подробное обсуждение пролекарств представлено в публикациях Т.Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые полностью включены в описание посредством ссылки. Термин "ингибитор Raf" включает, например, сорафениб, RAF 265 (CHIR 265), соединения, представленные в табл. 6, и соединения, описанные в WO 2005/112932. В этом источнике также описываются методики in vitro, применяемые для определения ингибирующей активности RAF. Термин "аналог рапамицина" включает, например, CCI-779, АР 23573, RAD 001, TAFA 93 и соединения, описанные в WO 2004/101583 и патенте США 7160867, которые полностью включены в описание посредством ссылки. Термин "ингибитор рецепторной тирозинкиназы" включает, например, ингибиторы AKT, EGFR,ErbB2, IGF1R, KIT, Met, Raf и VEGFR2. Примеры ингибиторов рецепторной тирозинкиназы можно найти в следующих публикациях: WO 2006/108059 (US Nat'l Stage Application Serial No. 11/910720), WO 2006/074057 (US Nat'l Stage Application Serial No. 11/722719), WO 2006/071819 (US Nat'l Stage ApplicationStage Application Serial No. 11/568789) и WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522004), полностью включенных в настоящее описание посредством ссылки. В частности, заявки, цитированные в этом абзаце, включены в качестве конкретных примеров и основных вариантов реализации(а также с целью пояснения определений, связанных с терминами, применяемыми в описании вариантов реализации), в отношении соединений, обусловливающих практическое применение изобретения. В этих- 12020022 источниках также описываются испытания in vitro, применимые для практического использования изобретения. Термин "таксан" включает, например, одно или несколько из следующих веществ: паклитаксель(Taxol) и доцетаксель (Taxotere). Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении пациенту облегчает симптомы заболевания. Количество соединения согласно настоящему изобретению, составляющее "терапевтически эффективное количество", варьирует в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести, возраста пациента,подвергаемого такому лечению и т.п. Терапевтически эффективное количество может быть определено рядовым специалистом в данной области техники, исходя из его квалификации и с учетом рекомендаций настоящего описания. Термин "ингибитор топоизомеразы" включает, например, одно или несколько из следующих веществ: амсакрин, камфотецин, этопозид, этопозид фосфат, экзатекан, иринотекан, луртотекан и тенипозид и топотекан. Термин "лечение" заболевания, расстройства или синдрома, используемый в описании, включает (i) профилактику заболевания, расстройства или синдрома у человека, т.е. недопущение возникновения клинических симптомов заболевания, расстройства или синдрома у животного, которое может быть подвержено риску заболевания или предрасположено к заболеванию, расстройству или синдрому, но у которого еще не выявлены или не диагностированы симптомы заболевания, расстройства или синдрома; (ii) подавление заболевания, расстройства или синдрома, т.е. замедление его развития; и (iii) ослабление заболевания, расстройства или синдрома, т.е. достижение ремиссии заболевания, расстройства или синдрома. Как известно в данной области техники, может потребоваться системное регулирование лечения в зависимости от места доставки, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания, продолжительности введения, взаимодействия лекарств и тяжести состояния; которое проводится специалистом в данной области техники путем стандартного исследования. Термин "ингибитор SRC и/или ABL киназы" включает, например, дазатиниб, иматиниб (Gleevec) и соединения, описанные в WO 2006/074057. Термин "ингибитор VEGFR" включает, например, одно или несколько из следующих веществ:WO 2004/050681 и WO 2004/006846. Варианты реализации изобретения. В нижеследующих абзацах представлено несколько вариантов реализации соединений, которые могут быть использованы для практического применения изобретения. В каждом примере вариант реализации включает как перечисленные соединения, так и их конкретные изомеры и смеси изомеров. Кроме того, в каждом примере вариант реализации включает фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты перечисленных соединений и их любые конкретные изомеры или смеси изомеров. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,определенного в "Кратком изложении сущности изобретения", где рост и/или выживание клеток опухоли обусловлен, по меньшей мере частично, активностью PI3K; в сочетании с одним или более средствами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов, одного или более видов гормонотерапии, одного или более антител, одного или более видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом и облучения. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или более способом лечения, выбранным из хирургического вмешательства, применения одного или более химиотерапевтических агентов, одного или более видов гормонотерапии, одного или более антител, одного или более видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом и облучения; где рак выбран из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака эндометрия, карциномы желудка (включая желудочно-кишечные карциноидные опухоли и желудочно-кишечные стромальные опухоли), глиобластомы, гепатоцеллюларного рака, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого(NSCLC), меланомы, рака яичника, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, карциномы предстательной железы, острого миелобластного лейкоза (АМЛ), хронического миелолейкоза (СМЛ) неход- 13020022 жкинской лимфомы или рака щитовидной железы. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или более способов лечения, независимо выбранным из хирургического вмешательства, применения одного или более химиотерапевтических агентов, одного или более видов гормонотерапии, одного или более антител, одного или более видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом и облучения, где рак выбран из рака предстательной железы, NSCLC, рака яичника, рака шейки матки, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака прямой кишки или глиобластомы. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или более способов лечения, независимо выбранным из хирургического вмешательства, применения одного или более химиотерапевтических агентов, одного или более видов гормонотерапии, применения одного или более антител, одного или более видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом и облучения, где рак выбран из NSCLC, рака молочной железы, рака предстательной железы, глиобластомы и рака яичников. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из рапамицина, аналога рапамицина, алкилирующего агента, таксана, платина, ингибитора EGFR и ингибитораErbB2. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из рапамицина, темозоломида, паклитакселя, доцетакселя, карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина, гефитиниба (Iressa), эрлотиниба (Tarceva), Zactima (ZD6474), HKI-272, пелитиниба, канертиниба, соединения, выбранного из табл. 4, соединения, выбранного из табл. 7, и лапатиниба. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из рапамицина, темозоломида, паклитакселя, доцетакселя, карбоплатина, трастузумаба, эрлотиниба, N-(3,4 дихлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6(метилокси)хиназолин-4-амина,N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)7-[(3aR,5s,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил-6-(метилокси)хиназолин-4-амина,N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил-6(метилокси)хиназолин-4-амина, соединения в табл. 7 и лапатиниба. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из рапамицина, паклитакселя, карбоплатина, эрлотиниба и N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амина. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из платина и таксана. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и паклитакселя. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,- 14020022 представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор AKT. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор AKT,выбранный из перифозина, PKC 412, соединения, представленного в табл. 2 а, и соединения из табл. 2b. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор сМЕТ. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор сМЕТ, выбранный из соединения, представленного в табл. 3 а, соединения, представленного в табл. 3b, и соединения, представленного в табл. 3 с. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор EGFR. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор EGFR,выбранный из лапатиниба (Tykerb), гефитиниба (Iressa), эрлотиниба (Tarceva), Zactima (ZD6474),АЕЕ 788, HKI-272, EKB-569, CI 1033, соединения, выбранного из табл. 4, и соединения, выбранного из табл. 7. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор EGFR, выбранный из лапатиниба (Tykerb), гефитиниба (Iressa), эрлотиниба (Tarceva), Zactima (ZD6474), АЕЕ 788, HKI-272, EKB-569, CI 1033, N-(3,4 дихлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6(метилокси)хиназолин-4-амина,N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, N-(3,4-дихлор 2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил-6(метилокси)хиназолин-4-амина,N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил-6-(метилокси)хиназолин-4-амина. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор ErbB2. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор ErbB2, выбранный из лапатиниба, EKB-569, HKI272, CI 1033, PKI-166 и соединения, выбранного из табл. 4. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор HSP90. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевти- 15020022 ческих агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор HSP90,выбранный из 17-AAG, 17-DMAG, гелданамицина и CNF2024. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор HSP90, выбранный из 17-AAG, 17-DMAG и гелданамицина. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, где один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор IGF1R. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор IGF1R,выбранный из табл. 5 а и 5b. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор Raf. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор Raf, выбранный из сорафениба, RAF 265 (CHIR-265) и соединения из табл. 6. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор VEGFR. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор VEGFR, выбранный из VEGF Trap, ZD6474 (Zactima),цедираниба (AZ2171), пазопаниба, сунитиниба, сорафениба, акситиниба, АЕЕ 788, RAF 265 (CHIR-265),соединения, выбранного из табл. 4, и соединения, выбранного из табл. 7. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор cKIT. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор cKIT, выбранный из иматиниба, сунитиниба, нилотиниба, AMG 706, сорафениба, соединения из табл. 3b, соединения из табл. 3 с, соединения, выбранного из табл. 8, и соединения, выбранного из табл. 9. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор FLT3. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапев- 16020022 тических агентов представляет собой ингибитор FLT3, выбранный из СЕР-701, PKC 412, сунитиниба,MLN 518, сунитиниба, сорафениба, соединения, выбранного из табл. 3 а, соединения, выбранного из табл. 3b, соединения, выбранного из табл. 3 с, и соединения, выбранного из табл. 9. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из рапамицина, аналога рапамицина, PI103 и SF 1126. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из рапамицина, CCI-779, АР 23573, RAD 001, TAFA 93, PI103 и SF 1126. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой рапамицин. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой соединение формулы 100R9 представляет собой водород или низший алкил;R3 представляет собой водород или R4;R4 выбран из низшего алкила, арила, низшего арилалкила, гетероциклила и низшего гетероциклилалкила; или R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклил, где указанный 5-7-членный гетероциклил, возможно, содержит один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S и Р; или его изолированный геометрический изомер, стереоизомер, рацемат, энантиомер или диастереомер, и, возможно, его фармацевтически приемлемую соль, дополнительно, возможно, сольвата и дополнительно его гидрата. Термины, применяемые для описания формулы 100, представлены в документе WO 2004/006846(US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522004), который включен в описание посредством ссылки. Всякий раз, когда соединение формулы 100 описывается в настоящем изобретении или в виде структуры,или в виде выражения "формула 100", применяемые для описания такого соединения термины представлены в WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application Serial No. 10/522004). В частности, термин "алкил" в формуле 100 включает линейные, разветвленные или циклические углеводородные структуры и их комбинации включительно; термин "низший алкил" означает алкильные группы с 1-6 атомами углерода. Термин "арил" в формуле 100 означает ароматические 6-14-членные карбоциклические кольца, включающие, например, бензол, нафталин, индан, тетралин, флуорен и т.п. Термин "низший арилалкил" в формуле 100 означает остаток, в котором арильная группировка присоединена к исходной структуре через один из алкиленовых, алкениленовых или алкиниленовых радикалов, где "алкильная" часть группы имеет 1-6 атомов углерода; примеры включают бензил, фенэтил, фенилвинил, фенилаллил и т.п. В формуле 100 термин "гетероциклил" означает устойчивый моноциклический, бициклический или трициклический 3-15-членный кольцевой радикал (включая конденсированные или мостиковые кольцевые системы), который состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, фосфора, кислорода и серы, где атомы азота, фосфора,- 17020022 углерода и серы, возможно, могут быть окисленными до различных степеней окисления, а атом азота,возможно, может быть в четвертичной форме, а кольцевой радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Термин "низший гетероциклилалкил" означает остаток, в котором гетероциклил присоединен к исходной структуре через один из алкиленовых, алкинеленовых или алкиниленовых радикалов, имеющих 1-6 атомов углерода. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 2 а. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 2 а. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 2b. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 2b. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 3 а. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 3 а. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 3b. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 3b. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одого или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 3c. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 3 с. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 4. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение- 18020022 включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 4. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собойN-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин,N-(4-бром-3 хлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6(метилокси)хиназолин-4-амин,N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил-6-(метилокси)хиназолин-4-амин или N-(4-бром-3 хлор-2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил-6(метилокси)хиназолин-4-амин, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, дополнительно,возможно, в виде его гидрата, и дополнительно, возможно, в виде сольвата. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой N(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6(метилокси)хиназолин-4-амин,N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин, N-(3,4-дихлор 2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил-6(метилокси)хиназолин-4-амин илиN-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил-6-(метилокси)хиназолин-4-амин, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, дополнительно, возможно, в виде его гидрата и дополнительно, возможно, в виде сольвата. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собойN-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, дополнительно, возможно, в виде его гидрата и дополнительно, возможно, в виде сольвата. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собойN-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, дополнительно, возможно, в виде его гидрата и дополнительно, возможно, в виде сольвата. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 5 а. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 5 а. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 5b. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 5b. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,- 19020022 представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 6. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из табл. 6. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 7. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из табл. 7. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 8. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из табл. 8. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из табл. 9. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой паклитаксель. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой рапамицин. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой карбоплатин. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой эрлотиниб. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой лапатиниб. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух антител, при этом одно из антител представляет собой трастузумаб. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух антител, при этом одно из антител представляет собой цетуксимаб.- 20020022 В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух антител, при этом одно из антител представляет собой панитумумаб. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух антител, при этом одно из антител представляет собой бевацизумаб. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение представляет собой облучение. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение представляет собой облучение. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух антител. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух антител, независимо выбранных из антител к IGF1R (включая,например, IGF-1R A12 MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 MoAb и IGF-1R CP-751871MoAb), алемтузумаб, бевацизумаб (Avastin), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, ирбитумомаб тиутексан, панитумумаб, ритуксумаб, тозитумомаб, омнитарг (пертузимаб), антитела к ErbB2 (включая трастузумаб (Herceptin и антитела к EGFR (включая, например, цетуксимумаб (Erbitux), пантитумумаб нимотузумаб и EMD72000). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух антител. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух антител, независимо выбранных из антител к IGF1R (включая,например, IGF-1R A12 MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 MoAb и IGF-1R CP-751871MoAb), алемтузумаб, бевацизумаб (Avastin), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, ирбитумомаб тиутексан, панитумумаб, ритуксумаб, тозитумомаб, омнитарг (пертузимаб), антитела к ErbB2 (включая трастузумаб (Herceptin и антитела к EGFR (включая, например, цетуксибмаб (Erbitux), пантитумумаб,нимотузумаб и EMD72000). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой темозоломид. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой темозоломид. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение представляет собой хирургическое вмешательство. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение представляет собой хирургическое вмешательство. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение- 21020022 представляет собой один или два вида гормонотерапии. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение представляет собой один или два вида гормонотерапии, независимо выбранных из тамоксифена, торемифена (фарестона), фульвестранта (фазлодекса), мегэстрола ацетата (Megace), овариоэктомии, ралоксифена, аналога рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH) (включая гозерелин и лейпролид), мегэстрола ацетата (Megace) и одного или нескольких ингибиторов ароматазы. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение представляет собой один или два вида гормонотерапии, при этом один из гормональных препаратов является ингибитором ароматазы, выбранным из тетрозола (Femara), анастрозола (аримидекса) и экземестрана (аромазина). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где лечение представляет собой один или два вида гормонотерапии, при этом гормональные препараты независимо выбранны из тамоксифена и ингибитора ароматазы. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение представляет собой один или два вида гормонотерапии. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где один из способов лечения представляет собой один или два вида гормонотерапии, при этом гормональные препараты независимо выбраны из тамоксифена,торемифена (фарестона), фульвестранта (фазлодекса), мегэстрола ацетата (Megace), овариоэктомии, ралоксифена, аналога рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH) (включая гозерелин и лейпролид), мегэстрола ацетата (Megace) и одного или нескольких ингибиторов ароматазы. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где один из способов лечения представляет собой один или два вида гормонотерапии, при этом гормональные препараты выбраны из ингибиторов ароматазы,выбранных из тетрозола (Femara), анастрозола (аримидекса) и экземестрана (аромазина). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где один из способов лечения представляет собой один или два вида гормонотерапии, при этом гормональные препараты независимо выбранны из тамоксифена и ингибитора ароматазы. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с лечением, где один из способов лечения представляет собой применение одного антитела, выбранного из антитела к EGFR и антитела к ErbB2, или лечение представляет собой применение химиотерапевтического агента, независимо выбранного из рапамицина, аналога рапамицина, алкилирующего агента, таксана, платина, ингибитора EGFR и ингибитора ErbB2. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где один из способов лечения представляет собой применение одного антитела, выбранного из антитела к EGFR и антитела к ErbB2, или лечение представляет собой применение химиотерапевтического агента независимо выбранного из рапамицина, аналога рапамицина, алкилирующего агента, таксана, платина, ингибитора EGFR и ингибитора ErbB2. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или двумя способами лечения, независимо выбранными из трансплантации стволовых клеток костного мозга или периферической крови, облучения, применения одного или двух антител и применения одного или двух химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в- 22020022 сочетании с одним или двумя способами лечения, где один из способов лечения представляет собой применение одного антитела, выбранного из гемтузумаба озогамицина (Mylotarg), IGF-1R А 12 MoAb,IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 MoAb, IGF-1R CP-751871 MoAb и трастузумаба. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов лечения представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, выбранных из иматиниба (т.е.Gleevec), PKC 412, СЕР-701, даунорубицина, доксорубицина, цитарабина (ара-С), лекарственных средств антрациклинового ряда, таких как даунорубицин или идарубицин (дауномицин, идамицин), 6 тиогуанина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (такого как нейпоген или лейкин). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из трансплантации стволовых клеток костного мозга или периферической крови, облучения, применения одного или двух химиотерапевтических агентов, иммунотерапии и применения одного или двух антител. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, при этом один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, выбранных из иматиниба (т.е. Gleevec), PKC 412, гидроксимочевины (Hydrea), цитозина, цитозинарабинозида, дазатиниба, AMN107, VX680 (МК 0457) и цитарабина (ара-С). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, при этом один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, выбранных из иматиниба (т.е. Gleevec) и дазатиниба. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, при этом один из способов представляет собой иммунотерапию, и указанная иммунотерапия представляет собой терапию интерфероном, таким как интерферон-. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства(включая криохирургию), облучения, применения одного или двух химиотерапевтических агентов, применения одного или двух антител, одного или двух видов гормонотерапии. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение антитела, выбранного из IGF-1R А 12 MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 MoAb и IGF-1R CP751871 MoAb. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из рапамицина, митоксантрона, преднизона, доцетакселя (таксотера), доксорубицина, этопозида, винбластина, паклитакселя и карбоплатина. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой один или два вида гормонотерапии, независимо выбранных из андрогенной депривации и андрогенной супрессии. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества- 23020022 соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один способ представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой таксан. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один способ представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой рапамицин. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения меланомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения,одного или двух видов иммунотерапии, одного или двух видов гормонотерапии и применения одного или двух химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения меланомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами терапии, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из алкилирующего агента, таксана, платина и ингибитора Raf. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения меланомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из сорафениба, паклитакселя (таксола), доцетакселя (таксотера), дакарбазина, рапамицина, иматиниба мезилата (Gleevec), сорафениба, цисплатина, карбоплатина, дакарбазина (DTIC), кармустина (BCNU), винбластина, темозоломида (темодара),мелфалана и имиквимода (Aldara). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения меланомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух видов иммунотерапии, независимо выбранных из терапии ипилимумабом, интерфероном-альфа и интерлейкином-2. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения меланомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой гормонотерапию, при этом в качестве гормонального препарата применяют тамоксифен. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака толстой или прямой кишки, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства,облучения, применения одного или двух антител и применения одного или двух химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака толстой или прямой кишки, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой хирургическое вмешательство, выбранное из местной резекции, элетрофульгурации, сегментарной резекции толстой кишки, полипэктомии, местной трансанальной резекции, низкой передней резекции,брюшнопромежностной резекции и эвисцерации таза. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака толстой или прямой кишки, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из соединения, содержащего платину (включая цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин), 5 фторурацила (5-FU), лейковорина, капецитабина (Xeloda), иринотекана (Camptosar), FOLFOX (фолиниевой кислоты, 5-FU, оксалиплатина) и лейковорина. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака толстой или прямой кишки, причем указанный способ включает введение паци- 24020022 енту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух антител, независимо выбранных из цетуксимаба (Erbitux) и бевацизумаба (Avastin). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака поджелудочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства,облучения, применения одного или двух антител и применения одного или двух химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака поджелудочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из соединения, содержащего платину (включая цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин), 5-фторурацила (5-FU), гемцитабина, таксана(включая паклитаксель и доцетаксель), топотекана, иринотекана, капецитабина, стрептозоцина, эрлотиниба (Tarceva), лейковорина и капецитабина (Xeloda). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака поджелудочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение антитела, при этом антитело представляет собой цетуксимаб. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы,причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения, применения одного или двух химиотерапевтических агентов, одного или двух видов гормонотерапии и применения одного или двух антител. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из лапатиниба (Tykerb), паклитакселя (таксола), доцетакселя, капецитаниба, циклофосфамида (цитоксана), CMF (циклофосфамид, фторурацил и метотрексат), метотрексата, фторурацила, доксорубицина,эпирубицина, гемцитабина, карбоплатина (параплатина), цисплатина (платинола), винорелбина (навелбина), капецитабина (Xeloda), пегилированный липосомальный доксорубицин (Doxil), альбуминсвязанный паклитаксел (Абраксан), АС (адриамицин и циклофосфамид), адриамиклина и памидроната или золедроновой кислоты (для лечения хрупкости костей). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух видов гормонотерапии, независимо выбранных из тамиксифена, торемифена (фарестона), фульвестранта (фазлодекс), мегэстрола ацетата (Megace),резекции яичников, ралоксифена, аналога рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH)(включая гозерелин и лейпролид), мегэстрола ацетата (Megace) и одного или более ингибитора ароматазы. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы,причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой один или два вида гормонотерапии, при этом один из видов гормонотерапии представляет собой применение ингибитора ароматазы, который выбран из тетрозола (Femara), анастрозола (аримидекса) и экземестрана (аромазина). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы,причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух антител, независимо выбранных из IGF-1R А 12 MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 MoAb, IGF-1R CP-751871 MoAb, бевацизумаба (Avastin) и трастузумаба. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы,причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним- 25020022 или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, и один из химиотерапевтических агентов представляет собой эрлотиниб. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы,причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, и один или два химиотерапевтических агента независимо выбраны из рапамицина,лапатиниба,эрлотиниба,N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно,возможно,в виде сольвата,N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно,возможно,в виде сольвата,N-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно,возможно,в виде сольвата,N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно, возможно, в виде сольвата. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы,причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух антител. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы,причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух антител, и одно из антител представляет собой трастузумаб. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы,причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, и один из химиотерапевтических агентов выбран из N-(3,4-дихлор 2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6(метилокси)хиназолин-4-амина,N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, N-(3,4-дихлор 2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил-6(метилокси)хиназолин-4-амина,N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно, возможно, в виде сольвата. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы,причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, и один из химиотерапевтических агентов представляет собой N(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6(метилокси)хиназолин-4-амин, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно, возможно, в виде сольвата. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения, применения одного или двух антител и применения одного или двух химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из цисплатина, оксалиплатина, кар- 26020022 боплатина, Zactima (ZD6474), паклитакселя, доцетакселя (таксотера), гемцитабина (Gemzar), винорелбина, иринотекана, этопозида, винбластина, эрлотиниба (Tarceva), гефитиниба (Iressa) и пеметрекседа. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов лечения представляет собой применение антитела и указанное антитело представляет собой бевацизумаб. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, паклитакселя, доцетакселя (таксотера) и эрлотиниба (Tarceva). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, при этом один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, и один из химиотерапевтических агентов представляет собой карбоплатин. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, и один из химиотерапевтических агентов выбран из N-(3,4 дихлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6(метилокси)хиназолин-4-амина,N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, N-(3,4-дихлор 2-фторфенил)-7-[(3aR,5s,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил-6(метилокси)хиназолин-4-амина,N-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5s,6aS)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно, возможно, в виде сольвата. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, и один из химиотерапевтических агентов представляет собойN-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-([(3aR,5r,6aS)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метилокси)6-(метилокси)хиназолин-4-амин, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно, возможно, в виде сольвата. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения мелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения и применения одного или двух химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения мелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из платина (например, цисплатин,оксалиплатин и карбоплатин), гефитиниба, винорелбина, доцетакселя, паклитакселя, этопозида, фосфамида, ифосфамида, циклофосфамида, циклофосфамид/доксорубицин/винкристин (CAV), доксорубицина,винкристина, гемцитабина, паклитакселя, винорелбина, топотекана, иринотекана, метотрексата и доцетакселя. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения папиллярного или анапластического рака щитовидной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения, терапии радиоактивным йодом, одного или двух видов гормонотерапии и применения одного или двух химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения папиллярного или анапластического рака щитовидной- 27020022 железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из таблеток тироидного гормона,доксорубицина и платина. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения папиллярного или анапластического рака щитовидной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой гормонотерапию, и указанная гормонотерапия представляет собой аблацию радиоактивным йодом. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака эндометрия, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения,одного или двух видов гормонотерапии и применения одного или двух химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака эндометрия, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой один или два вида гормонотерапии, независимо выбранные из применения препаратов мегэстрола ацетата, тамоксифена и прогестина, включая медроксипрогестерон ацетат (Provera) и мегэстрол ацетат (Megace). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака эндометрия, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из соединения, содержащего платину (включая цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин, чаще цисплатин), таксан (включая паклитаксел), доксорубицин (адриамицин), циклофосфамид, фторурацил (5-FU), метотрексат и винбластин. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака яичников, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения,применения одного или двух антител и применения одного или двух химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака яичников, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение антитела, и указанное антитело представляет собой бевацизумаб. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака яичников, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из соединения, содержащего платину (включая цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин), таксана (включая паклитаксел и доцетаксель), топотекан, антрациклины (включая доксорубицин и липосомальный доксорубицин), гемцитабин, циклофосфамид,винорелбин (навелбин), гекасаметилмеламин, ифосфозид, этопозид, блеомицин, винбластин, ифосфамид,винкристин и циклофосфамид. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака яичников, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из платина и таксана. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака яичников, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина,паклитакселя и доцетакселя. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения глиобластомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или- 28020022 несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения,применения одного или двух химиотерапевтических агентов, применения одного или двух антиэпилептических агентов и одного или двух агентов, снижающих рост опухоли. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения глиобластомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой облучение, выбранное из внешнего облучения, внутритканевой лучевой терапии и стереотаксической радиохирургии. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения глиобластомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из кармустина (BCNU), эрлотиниба (Tarceva),бевацизумаба, гефитиниба (Iressa), рапамицина, темозоломида, цисплатина, BCNU, ломустина, прокарбазина и винкристина. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения глиобластомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение антиэпилептического агента, и указанный антиэпилептический агент представляет собой дифенилгидантоин (Дилантин). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения глиобластомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение агента, снижающего рост опухоли, и указанный агент представляет собой дексаметазон (Декадрон). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения глиобластомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения глиобластомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из эрлотиниба и темозоломида. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака шейки матки, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения и применения одного или двух химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака шейки матки, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой криохирургию, лазерную хирургию, петлевое электрохирургическое иссечение, клиновидную биопсию, простую гистерэктомию и радикальную гистерэктомию, а также диссекцию лимфоузлов таза. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака шейки матки, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способовпредставляет собой облучение, выбранное из внешнего облучения и брахитерапии. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака шейки матки, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из соединения, содержащего платину (такого как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин), паклитакселя, топотекана, ифосфамида, гемицитабина, винорелбина и 5-фторурацила. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения карциноидной опухоли желудочно-кишечного тракта, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в "Кратком изложении сущности изобретения", в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения, иммунотерапии и применения одного или двух химиотерапевтиче- 29