Производные аминопиридина, аминопиримидина и амино-1,3,5-триазина

Настоящее изобретение относится к производным аминопиридина, аминопиримидина и амино-1,3,5-триазина формулы Ен Чи-Фэн, Ху Чэн-Кун, Хуан ЧанПин, Хуан Ин-Хуэй, Хакимелахи Гхолам Хоссейн (TW), Кинг Чи-Син Ричард (US) где заместители имеют значения, определенные в формуле изоберетния. Оно также относится к способам лечения воспалительных заболеваний или иммунных заболеваний, болезней развития или дегенеративных заболеваний и поражений ткани при помощи одного из указанных соединений. Перекрестная ссылка Настоящая заявка заявляет приоритет к предварительной патентной заявке США серийный 61/046496, поданной 21 апреля 2008 г., содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки. Предпосылки создания изобретения Хемокины представляют собой семейство цитокинов, которые регулируют адгезию и трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов в процессе иммунной или воспалительной реакции (Mackay C.R., Nat.Immunol, 2001, 2:95; Olson et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2002, 283:R7). Хемокины также регулируют направленную миграцию и хоминг Т-клеток и В-клеток и способствуют развитию лимфопоэтической и гематопоэтической системы (Ajuebor et al., Biochem. Pharmacol., 2002, 63:1191). У человека идентифицировано приблизительно 50 хемокинов. Их можно подразделить на 4 подсемейства,т.е. СХС, СХ 3 С, СС и С хемокины, на основании положений консервативных цистеиновых остатков наN-конце (Onuffer et al., Trends Pharmacol. Sci., 2002, 23:459). Биологические функции хемокинов опосредованы их связыванием и активацией связанных с G-белком рецепторов (GPCR) на клеточной поверхности. Имеющий стромальное происхождение фактор-1 (SDF-1) является членом СХС подсемейства хемокинов. Изначально он был клонирован из стромальной клеточной линии костного мозга, и было обнаружено, что он действует как ростовой фактор для В клеток-предшественников (Nishikawa et al., Eur. J.Immunol., 1988, 18:1767). SDF-1 играет ключевые роли в хоминге и мобилизации гематопоэтических стволовых клеток и эндотелиальных клеток-предшественников (Bleul et al., J. Exp. Med., 1996, 184:1101;Gazzit et al., Stem. Cells, 2004, 22:65-73). Физиологическая функция SDF-1 опосредована CXCR4 рецептором. Мыши, у которых отсутствовал SDF-1 или CXCR4 рецептор, показали летальную аномалию в миелопоэзе костного мозга, В-клеточном лимфопоэзе и развитии мозжечка (Nagasawa et al., Nature, 1996,382:635; Ma et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1998, 95:9448; Zou et al., Nature, 1998, 393:595; Lu et al., Proc. Natl.Acad. Sci., 2002, 99:7090). CXCR4 рецептор широко экспрессируется в различных тканях, в частности в иммунной и центральной нервной системах, и он был описан как основной корецептор для ВИЧ-1/2 на Т-лимфоцитах. Хотя изначальный интерес в CXCR4 антагонизме был сфокусирован на его потенциальном применении для лечения СПИДа (Bleul et al., Nature, 1996, 382:829), сегодня становится ясным, чтоCXCR4 рецептор и SDF-1 также вовлечены в другие патологические состояния, такие как ревматоидный артрит, астма и опухолевые метастазы (Buckley et al., J. Immunol., 2000, 165:3423). Недавно было сообщение о том, что антагонист CXCR4 и противораковое лекарственное средство действуют синергетически при ингибировании рака, такого как острый промиелоцитарный лейкоз (Liesveld et al., Leukemia Research, 2007, 31:1553). Кроме того, было показано, что CXCR4/SDF-1 путь играет критическую роль в моделях регенерации некоторых поражений ткани. В частности, было обнаружено, что уровень SDF-1 повышается на участке поражения, и CXCR4-положительные клетки активно участвуют в процессе регенерации ткани. Краткое изложение изобретения Настоящее изобретение основано на открытии того, что некоторые соединения (1) являются эффективными в ингибировании связывания между SDF-1 и рецепторами хемокинов (например, CXCR3 илиCXCR4 рецепторами) и (2) проявляют синергические эффекты в мобилизации стволовых клеткок и эндотелиальных клеток-предшественников при использовании в сочетании с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF). В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям следующей формулы: В этой формуле каждый из Q и U представляет собой СН или N при условии, что по меньшей мере один из Q и U представляет собой N; каждый из X представляет собой C1-3 алкилен, Y представляет собой СН 2 или отсутствует, Z представляет собой С 1-2 алкилен; m имеет значение 0 или 1; n имеет значение 1 или 2; р имеет значение 1 или 2; R1 представляет собой NH2; R2 представляет собой-CH2CH2CH2N(RcRd), где Rc представляет собой C1-С 10 алкил, С 3-С 20 циклоалкил, С 6-С 10 арил, или Rc и Rd связаны и вместе образуют С 4-С 6 алкилен; R3 независимо представляет собой C1-C3 алкил, С 6-С 10 арил или C(O)NReRf, где Re и Rf представляют собой Н или C1-C6 алкил или R3 представляет собой С 1-2 алкилен, связанный с двумя атомами углерода на кольце, к которому он присоединен, или С 2-5 алкилен, связанный с одним атомом углерода на кольце, к которому он присоединен; и R4 представляет собой Р(=О)(ОН)2, Р(=О)(ОН)(ОСН 2 СН 3), Р(=О)(ОН)(ОСН 2 СН 3)2,Описанные выше соединения могут иметь одну или несколько из следующих характерных особен-1 019289 ностей: U представляет собой N; X представляет собой -СН 2-, -СН 2 СН 2- или -СН 2 СН 2 СН 2- и р имеет значение 1 или X представляет собой или и р имеет значение 2; Y представляет собойC1-C3 алкил, С 6-С 10 арил или C(O)NReRf; или R3 представляет собой C1-2 алкилен, связанный с двумя атомами углерода на кольце, к которому он присоединен, или С 2-5 алкилен, связанный с одним атомом углерода на кольце, к которому он присоединен; и R4 представляет собой P(=O)(OH)2, Р(=О)(ОН)(ОСН 2 СН 3),Р(=О)(ОСН 2 СН 3)2,Термин "алкил" относится к насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной углеводородной группе, такой как -СН 3, -СН 2-СН=СН 2 или разветвленный -С 3 Н 7. Термин "алкилен" относится к двухвалентной или поливалентной, насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной углеводородной группе, такой как или. Термин "циклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной, неароматической, моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической углеводородной группе, такой как циклогексил, циклогексен-3-ил или адамантил. Термин "гетероциклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной, неароматической, моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической группе, содержащей один или несколько кольцевых гетероатомов (например, N, О или S), такой как 4-тетрагидропиранил или 4-пиранил. Термин "арил" относится к углеводородной группе, содержащей одно или несколько ароматических колец. Примеры арильных групп включают фенил (Ph), фенилен,нафтил, нафтилен, пиренил, антрил и фенантрил. Термин "гетероарил" относится к группе, содержащей одно или несколько ароматических колец, которые содержат по меньшей мере один гетероатом (например, N, О или S). Примеры гетероарильных групп включают фурил, фурилен, флуоренил, пирролил, тиенил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил и индолил. Алкил, алкилен, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил, указанные в настоящей заявке,включают как замещенные, так и незамещенные группы, если не указано иное. Возможные заместители в циклоалкиле, гетероциклоалкиле, ариле и гетероариле включают, но не ограничиваются этим, C1-C10 алкил, С 2-С 10 алкенил, С 2-С 10 алкинил, С 3-С 20 циклоалкил, С 3-С 20 циклоалкенил, C1-С 20 гетероциклоалкил,C1-С 20 гетероциклоалкенил, C1-C10 алкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, амино, C1-C10 алкиламино, С 1-С 20 диалкиламино, ариламино, диариламино, гидроксил, галоген, тио, C1-С 10 алкилтио,арилтио, C1-C10 алкилсульфонил, арилсульфонил, ациламино, аминоацил, аминотиоацил, амидино, гуанидин, уреидо, циано, нитро, ацил, тиоацил, ацилокси, карбоксил и эфир карбоновой кислоты. С другой стороны, возможные заместители алкила и алкилена включают все из указанных выше заместителей за исключением C1-С 10 алкила, С 2-С 10 алкенила и С 2-С 10 алкинила. Циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил могут также быть конденсированными друг с другом. Соединения, описанные выше, включают соединения как таковые, а также их соли, пролекарства и сольваты, если это приемлемо. Соль, например, может быть образована между анионом и положительно заряженной группой (например, амино) в соединении, имеющем одну из приведенных выше формул. Подходящие анионы включают хлорид, бромид, иодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат, ацетат, малат, тозилат, тартрат, фумарат, глутамат, глюкуронат, лактат, глутарат и малеат. Подобным образом, соль также может быть образована между катионом и отрицательно заряженной группой (например, карбоксилатом) в соединении, имеющем одну из приведенных выше формул. Подходящие катионы включают ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и аммониевый катион, такой как ион тетраметиламмония. Соединения также включают такие соли, которые содержат четвертичные атомы азота. Примеры пролекарств включают сложные эфиры и другие фармацевтически приемлемые производные, которые при их введении субъекту способны обеспечивать активные соединения. Сольват относится к комплексу, образованному между активным соединением и фармацевтически приемлемым растворителем. Примеры фармацевтически приемлемых растворителей включают воду,этанол, изопропанол, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с CXCR4, такого как воспалительное или иммунное заболевание, порок развития или дегенеративное заболевание, поражение ткани или рак. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I), представленной выше. Воспалительное заболевание характеризуется локальным или системным, острым или хроническим воспалением. Примеры включают ретинопатию (например, диабетическую ретинопатию и пролифера-2 019289 тивную ретинопатию), воспалительный дерматоз (например, дерматит, экзему, атопический дерматит,аллергический контактный дерматит, аллергическую сыпь, некротический васкулит, кожный васкулит,аллергический васкулит, эозинофильный миозит, полимиозит, дерматомиозит и эозинофильный фасциит), воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), аллергические легочные заболевания (например, аллергический пневмонит, эозинофильную пневмонию, аллергическую реакцию замедленного типа, интерстициальное легочное заболевание (ILD), идиопатический легочный фиброз и ILD ассоциируемый с ревматоидным артритом), отек желтого пятна, астму и аллергический ринит. Иммунное заболевание характеризуется гипер- или гипореакцией иммунной системы. Примеры включают, но не ограничиваются этим, аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит,псориатический артрит, системную красную волчанку, злокачественную миастению, сахарный диабет I типа, гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, анкилозирующий спондилоартрит, системный склероз и рассеянный склероз), острые и хронические воспалительные заболевания (например, системную анафилаксию или аллергические реакции, аллергии на лекарственные средства, аллергии на укусы насекомых, отторжение трансплантата, включая отторжение аллотрансплантата и болезнь трансплантатпротив-хозяина), синдром Шегрена и инфекционное заболевание, вызванное вирусом иммунодефицита человека. Болезни развития представляют собой болезни, связанные с ростом или дифференциацией, которые приводят к потере функции или к приобретению функции. Дегенеративные заболевания, как правило,относятся к изменению ткани до низшей или менее функциональной формы. Примеры болезни развития или дегенеративного заболевания включают возрастную дегенерацию желтого пятна, неоваскуляризацию роговицы, неоваскуляризацию радужной оболочки глаза, спинально-мышечную атрофию, мышечную дистрофию Дюшене, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Поражения ткани могут быть вызваны окислительным стрессом (например, ишемия-реперфузия при ударе или инфаркт миокарда), активацией комплемента, отторжением трансплантата, химическими веществами (например, индуцированное алкоголем поражение печени или поражения слизистой ткани при противораковой терапии), вирусной инфекцией (например, гломерулярные поражения, связанные с инфекционным гепатитом С) и механическими силами (например, спортивная травма). Примеры поражений ткани включают травму головного мозга, повреждение нерва, заболевание сердца, поражение печени, поражение скелетной мышцы, заболевание почек, нарушение функции поджелудочной железы, поражение легких, повреждение кожи,ишемию нижних конечностей, латентную ишемию, сердечную ишемию и поражение желудочнокишечного тракта. Рак представляет собой класс заболеваний, при которых группа клеток, обладающих способностью к автономному росту, т.е. аномальному положению или состоянию, характеризуется быстро пролиферирующим клеточным ростом и иногда опухолевыми метастазами. Примеры рака включают, но не ограничиваются этим, карциному и саркому, такую как лейкоз, саркомы, остеосаркому, лимфомы, меланому,рак яичника, рак кожи, тестикулярный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак почки, рак молочной железы, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак головы и шеи, рак головного мозга,рак пищевода, рак мочевого пузыря, адрено-кортикальный рак, рак легкого, рак бронхов, рак эндометрия, назофаренгиальный рак, цервикальный или гепатический рак, рак толстой кишки, рак почки, рак щитовидной железы, гематопоэтический рак и рак неизвестного первичного происхождения. Субъекту, нуждающемуся в описанном выше лечении, также можно одновременно вводить эффективное количество одного из гетероциклических соединений, описанных выше, и эффективное количество одного или нескольких других терапевтических средств. Терапевтические средства включают GCSF, стероидное или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, химиотерапевтическое средство, средство против ангиогенеза, ингибитор СОХ 2, ингибитор лейкотриенового рецептора,модулятор простагландина, модулятор TNF и иммуносупрессивное средство (например, циклоспорин А). Например, можно использовать сочетание соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтического средства для лечения рака, либо гематологического рака, либо солидного рака. Не желая привязывать это к какой-либо теории, при лечении гематологического рака (например, острого миелоидного лейкоза и острого миелобластного лейкоза) гетероциклическое соединение действует как "хемосенсибилизатор" для мобилизации раковых клеток из костного мозга и химиотерапевтического средства и затем убивает эти раковые клетки с получением в результате усиленного эффекта лечения. Также, не желая привязывать это к какой-либо теории, при лечении солидного рака гетероциклическое соединение действует как средство против ангиогенеза и при использовании его с химиотерапевтическим средством усиливает эффект лечения. В качестве еще одного примера можно использовать соединение по настоящему изобретению и другое средство против ангиогенеза для лечения ретинопатии, возрастной дегенерации желтого пятна, отека желтого пятна, неоваскуляризации роговицы или неоваскуляризации радужной оболочки глаза. G-CSF представляет собой гематопоэтический ростовой фактор, который стимулирует костный мозг с образованием большего количества лейкоцитов. Химиотерапевтическое средство представляет собой лекарственное средство, которое ингибирует рост раковых клеток, или цитотоксическое средство. Средство против ангиогенеза представляет собой лекарственное средство, которое сообщает свои терапевтические эффекты через ингибирование процесса ангиогенеза. Примеры средств против ангиогенеза включают, но не ограничиваются этим, авастин, люцентис, сунитиниб и сорафениб. Термин"одновременно вводимые" относится к введению двух или более активных веществ одновременно или в разное время в период лечения. Примером одновременного введения является применение твердой или жидкой смеси двух или более активных веществ для пациента. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу усиления миграции развивающихся в костном мозге клеток в кровь. Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I), представленной выше. Термин "развивающиеся в костном мозге клетки" относится к клеткам, происходящим из костного мозга. Примеры развивающихся в костном мозге клеток включают, но не ограничиваются этим, CD34+ клетки и CD133+ клетки. Предпочтительно развивающиеся в костном мозге клетки представляют собой стволовые клетки или эндотелиальные клетки-предшественники. В этом способе также можно использовать эффективное количество G-CSF ростового фактора. Также в объем настоящего изобретения включена композиция, содержащая одно или несколько соединений и фармацевтически приемлемый носитель, описанные выше, для применения в лечении описанного выше медицинского состояния и применение такой композиции для получения лекарственного средства для указанного лечения. Подробное описание одного или нескольких вариантов воплощения изобретения представлено ниже в настоящем описании. Другие характерные признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и из формулы изобретения. Подробное описание изобретения Ниже представлены иллюстративные соединения, соединения 1-150 по настоящему изобретению Соединения, описанные выше, можно получить способами, хорошо известными из уровня техники. Схема I ниже иллюстрирует стандартный способ синтеза для получения некоторых иллюстративных соединений. Соединение (1), содержащее две галогеновых группы (R3 и R6 представляют собой галоген), взаимодействует с аминосоединением (2) с получением соединения формулы (3), которое взаимодействует с пиперазиновым соединением (4), содержащим атом азота в кольце, с получением соединения формулы (5). В конце удаление защиты в полученном соединении, если это необходимо, приводит к получению соединения формулы (6), которое представляет собой одно из соединений по настоящему изобретению. Схема I Схему I можно модифицировать различными способами для получения других соединений по настоящему изобретению. Например, можно использовать аминосоединение, отличное от соединения (2),или пиперазиновое соединение (4) можно заменить имидазолидиновым или диазепановым соединением. В качестве другого примера соединение (6) также может быть далее модифицировано, как показано ниже на схеме II, с получением фосфонатного соединения (7) или фосфоновой кислоты (8). Схема II Соединение, синтезированное таким способом, может быть очищено с использованием такого способа, как колоночная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография или перекристаллизация. Примеры 1-150, представленные ниже, подробно описывают получение соединений 1-150 по настоящему изобретению. Промежуточные соединения, используемые в способах, описанных выше, являются либо коммерчески доступными, либо они могут быть получены с использованием способов, известных из уровня техники. Способы также могут дополнительно включать стадии либо до, либо после стадий, конкретно описанных в настоящей заявке, для добавления или удаления подходящих защитных групп, чтобы, в конечном счете, обеспечить возможность синтеза соединений. Кроме того, различные стадии синтеза можно осуществлять, меняя их последовательность, для получения желаемых соединений. Реакции синтеза для химических преобразований и использование защитных групп (введение и удаление защиты), полезные для синтеза желаемых соединений, известны из уровня техники и включают, например, те, которые описаны в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M.of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и в последующих изданиях этих справочников. Соединения, указанные в настоящей заявке, могут содержать неароматическую двойную связь и один или несколько асимметрических центров. Таким образом, они могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, индивидуальных диастереомеров, диастереомерных смесей и цис- или транс-изомерных форм. Все такие изомерные формы предусматриваются настоящим изобретением. Также в объем настоящего изобретения включена фармацевтическая композиция, содержащая эф-9 019289 фективное количество по меньшей мере одного соединения, описанного выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, настоящее изобретение охватывает способ введения эффективного количества одного или нескольких соединений по настоящему изобретению пациенту, страдающему заболеванием, описанным в разделе "Краткое изложение изобретения" выше, для лечения такого заболевания. Настоящее изобретение также охватывает способ введения эффективного количества одного или нескольких соединений субъекту для усиления миграции происходящих из костного мозга клеток в кровь. Термин "лечить" или "лечение" относится к введению одного или нескольких соединений субъекту,у которого имеется вышеописанное заболевание, симптом такого заболевания или предрасположенность к такому заболеванию, с целью получения терапевтического эффекта, например, для лечения, облегчения, изменения, воздействия, облегчения тяжести или предотвращения вышеописанного заболевания,симптома такого заболевания или предрасположенности к такому заболеванию. "Эффективное количество" относится к количеству активного соединения, которое необходимо для получения терапевтического эффекта. Эффективные количества варьируют, как это известно специалистам в данной области, в зависимости от типов заболеваний, подлежащих лечению, пути введения, использования эксципиентов и возможности совместного использования с другими терапевтическими средствами. Для осуществления способа по настоящему изобретению композицию, содержащую одно или несколько соединений, можно вводить парентерально, перорально, назально, ректально, местным путем или буккально. Термин "парентеральный", как он используется в настоящей заявке, относится к подкожному, внутрикожному, внутривенному, внутримышечному, внутрисуставному, интраартериальному, интрасиновиальному, интрастернальному, интратекальному, внутриочаговому или интракраниальному введению путем инъекции, а также при помощи любой подходящей инфузии. Композиция может быть в форме растворов, суспензий, эмульсии, таблеток, пилюль, капсул, порошков, микрочастиц или наночастиц. Композицию также можно сформулировать для получения контролируемого высвобождения или замедленного высвобождения активных ингредиентов. Стерильная композиция для инъекций может представлять собой раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать маннит, воду,раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, удобно использовать нелетучие масла в качестве растворителя или среды для суспендирования (например, синтетические моно- или диглицериды). Жирная кислота, такая как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, являются полезными для получения препаратов для инъекций, так же как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующее вещество, карбоксиметилцеллюлозу или подобные диспергирующие вещества. Другие традиционно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens илиSpans, или другие подобные эмульгаторы или вещества, повышающие биодоступность, которые обычно используют для получения фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также можно использовать для формулирования композиций. Композиция для перорального введения может представлять собой любую перорально приемлемую лекарственную форму, включая капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток традиционно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул полезные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда водные суспензии или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе вместе с эмульгаторами или суспендирующими веществами. Если это желательно, могут быть добавлены некоторые подсластители, отдушки или красители. Назальный аэрозоль или композицию для ингаляций можно получить в соответствии со способами,хорошо известными в области формулирования фармацевтических композиций. Например, такую композицию можно получить в виде раствора в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности,фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих веществ, известных из уровня техники. Композиция глазных капель или мази также может быть получена и использована в соответствии со способом, хорошо известным из уровня техники. Композицию, содержащую одно или несколько активных соединений, также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Носитель в фармацевтической композиции должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должет быть совместимым с активным ингредиентом композиции (и предпочтительно способным стабилизировать активный ингредиент) и не оказывать вредное действие на субъекта, подлежащего лечению. Одно или несколько солюбилизирующих веществ можно использовать в качестве фармацевтических эксципиентов для доставки активного соединения. Примеры других носителей включают коллоидный оксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и DC желтый 10. Соединения, описанные выше, можно предварительно скринировать на их эффективность для лече- 10019289 ния вышеописанных заболеваний с использованием in vitro анализа (см. примеры 269 и 270 ниже) с последующим подтверждением в экспериментах на животных и клинических испытаниях. Другие способы также будут очевидны для специалистов в данной области. Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению, действующие как антагонистыCXCR4, конкурируют с его лигандом SDF-1 за связывание с рецептором и, таким образом, блокируют передачу сигнала CXCR4/SDF-1, которая является важной в мобилизации/хоминге стволовых клеток и клеток-предшественников. Не желая привязывать это к какой-либо теории, соединения по настоящему изобретению могут действовать через следующие механизмы при лечении и восстановлении поражения ткани. Путем блокирования передачи сигнала CXCR4/SDF-1 соединения по настоящему изобретению промотируют мобилизацию стволовых клеток и клеток-предшественников из костного мозга, резервуара стволовых клеток/клеток-предшественников в периферийную кровь. Более конкретно, поскольку высокий уровень экспрессии SDF-1 имеет место в костном мозге, стволовые клетки и клеткипредшественники, экспрессирующие CXCR4, удерживаются в костном мозге через CXCR4-SDF-1 взаимодействие. Путем блокирования этого взаимодействия соединения по настоящему изобретению высвобождают стволовые клетки и клетки-предшественники из костного мозга в периферийную кровь. Циркулируя в крови, стволовые клетки и клетки-предшественники стремятся к тканям и органам, где имеет место повреждение, и восстанавливают повреждение путем дифференциации в тот тип клеток, потеря которого вызвала это повреждение. При состоянии ретинопатии высокая экспрессия SDF-1 наблюдается в стекловидном теле. Связываясь с CXCR4, который экспрессируется в стволовых клетках и клетках-предшественниках, SDF-1 способствует миграции этих клеток в сетчатку, приводя к неоваскуляризации, что играет существенную роль в развитии и прогрессировании ретинопатии. Также путем блокирования передачи сигналаCXCR4/SDF-1 соединения по настоящему изобретению предотвращают хоминг стволовых клеток и клеток-предшественников в сетчатку, обеспечивая, таким образом, эффективное лечение ретинопатии. Соединения можно применять местно путем введения в глаз пациенту, страдающему ретинопатией. В отличие от системных применений местное применение не мобилизует стволовые клетки/клеткипредшественники из костного мозга и поэтому не способствует хомингу этих клеток в сетчатку. Конкретные примеры, описанные ниже, следует рассматривать просто как иллюстративные и не ограничивающие остальную часть раскрытия каким-либо образом. Без каких-либо дополнительных уточнений считается, что специалист в данной области на основании описания, содержащегося в настоящей заявке, может использовать настоящее изобретение в самом полном его объеме. Все публикации, указанные в настоящей заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте. Пример 1. Получение соединений 1. К раствору транс-4-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты (соединение 1-I, 2,0 кг, 12,7 моль) и бикарбоната натрия (2,67 кг, 31,8 моль) добавляли воду (10,0 л) и (Вос)2 О (3,33 кг, 15,3 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Водный слой подкисля- 11019289 ли при помощи концентрированной хлористо-водородной кислоты (2,95 л, рН 2) и затем фильтровали. Полученное твердое вещество собирали, промывали три раза водой (15 л) и сушили в термокамере(60 С) с получением транс-4-(трет-бутоксикарбониламинометил)циклогексанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (соединение 1-II, 3,17 кг, 97%). Rf=0,58 (EtOAc). LC-MS m/e 280 (M+Na+). 1(д, J=11,1 Гц, 2H), 1,83 (д, J=11,1 Гц, 2 Н), 1,44 (с, 9 Н), 1,35-1,50 (м, 3 Н), 0,89-1,03 (м, 2 Н). 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)181,31, 156,08, 79,12, 46,41, 42,99, 37,57, 29,47, 28,29, 27,96. Т.п. 134,8135,0 С. Суспензию соединения 1-II (1,0 кг, 3,89 моль) в ТГФ (5 л) охлаждали при -10 С и добавляли триэтиламин (1,076 л, 7,78 моль) и этилхлорформиат (0,441 л, 4,47 моль) при температуре ниже -10 С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь затем снова охлаждали при -10 С и добавляли NH4OH (3,6 л, 23,34 моль) при температуре ниже -10 С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и фильтровали. Твердое вещество собирали и промывали три раза водой (10 л) и сушили в термокамере (60 С) с получением амида транс-4-(трет-бутоксикарбониламинометил)циклогексанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (соединение 1-III, 0,8 кг, 80%). Rf=0,23 (EtOAc). LC-MS m/e 279, M+Na+. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD)6,63 (шир.с, 1 Н), 2,89 (т, J=6,3 Гц, 2 Н), 2,16 (тд, J=12,2, 3,3 Гц, 1 Н),1,80-1,89 (м, 4 Н), 1,43 (с, 9 Н), 1,37-1,51 (м, 3 Н), 0,90-1,05 (м, 2 Н). 13 С ЯМР (75 МГц, CD3OD)182,26, 158,85, 79,97, 47,65, 46,02, 39,28, 31,11, 30,41, 28,93. Т.п. 221,6222,0 С. Суспензию соединения 1-III (1,2 кг, 4,68 моль) в CH2Cl2 (8 л) охлаждали при -10 С и добавляли триэтиламин (1,3 л, 9,36 моль) и трифторуксусный ангидрид (0,717 л, 5,16 моль) при температуре ниже 10 С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли воду (2,0 л), органический слой отделяли и дважды промывали водой (3,0 л). Органический слой затем пропускали через силикагель и концентрировали. Полученное масло кристаллизовали при помощи метиленхлорида. Кристаллы промывали гексаном с получением трет-бутилового эфира транс-(4-цианоциклогексилметил)карбаминовой кислоты в виде белого кристалла (соединение 1-IV, 0,95 кг, 85%). Rf=0,78 (EtOAc). LC-MS m/e 261, M+Na+. 1(дд, J=13,3, 3,3 Гц, 2 Н), 1,83 (дд, J=13,8, 2,7 Гц, 2H), 1,42 (с, 9 Н), 1,47-1,63 (м, 3 Н), 0,88-1,02 (м, 2 Н). 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)155,96, 122,41, 79,09, 45,89, 36,92, 29,06, 28,80, 28,25, 28,00. Т.п. 100,4100,6 С. Соединение 1-IV (1,0 кг, 4,196 моль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (8,0 л) и воды (2,0 л). К реакционной смеси добавляли моногидрат гидроксида лития (0,314 кг, 4,191), никель Ренея (0,4 кг, 2,334 моль) и 10% палладий на углероде (0,46 кг, 0,216 моль) в виде 50% суспензии в воде. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50 С в течение 20 ч. После удаления катализаторов при помощи фильтрования и удаления растворителей в вакууме добавляли смесь воды (1,0 л) и CH2Cl2 (0,3 л). После фазы разделения органическую фазу промывали водой (1,0 л) и концентрировали с получением третбутилового эфира транс-(4-аминометилциклогексилметил)карбаминовой кислоты (соединение 1-V, 0,97 кг, 95%) в виде бледно-желтого вязкого масла. Rf=0,20 (MeOH/EtOAc=9/l). LC-MS m/e 243, M+H+. 1(м, 4 Н), 1,40 (с, 9 Н), 1,35 (шир.с, 3 Н), 1,19-1,21 (м, 1 Н), 0,77-0,97 (м, 4 Н). 13 С ЯМР (75 МГц, CDCl3)155,85, 78,33, 48,27, 46,38, 40,80, 38,19, 29,87, 29,76, 28,07. Раствор соединения 1-V (806 г) и Et3N (1010 г, 3 экв.) в 1-пентаноле (2,7 л) обрабатывали при помощи соединения 1-VI (540 г, 1 экв.) при 90 С в течение 15 ч. ТСХ анализ показал, что реакция завершена. Этилацетат (1,5 л) добавляли к реакционной смеси при 25 С. Раствор перемешивали в течение 1 ч. Соль Et3NHCl фильтровали. Фильтрат затем концентрировали до 1,5 л (1/6 от начального объема) при помощи вакуума при 50 С. Затем к концентрированному раствору добавляли диэтиловый эфир (2,5 л) с получением требуемого продукта 1-VII (841 г, 68% выход) после фильтрации при 25 С. Раствор промежуточного соединения 1-VII (841 г) обрабатывали смесью 4 н. HCl/диоксан (2,7 л) в МеОН (8,1 л) и перемешивали при 25 С в течение 15 ч. ТСХ анализ показал, что реакция завершена. Смесь концентрировали до объема 1,5 л (1/7 от начального объема) при помощи вакуума при 50 С. Затем к раствору медленно добавляли диэтиловый эфир (5 л) и получали HCl-соль соединения 1-VIII (774 г),фильтровали и сушили под вакуумом (10 тор). Для нейтрализации к раствору HCl-соли соединения 1VIII в МеОН (17 л) при 25 С добавляли K2CO3 (2,5 кг, 8 экв.). Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 3 ч (рН 12) и фильтровали (рассчетное количество соединения 1-VIII в фильтрате составило 504 г). К фильтрату соединения 1-VIII при температуре 0-10 С добавляли альдегид соединения 1-IX (581 г,1,0 экв. в рассчете на 1 моль соединения 1-VII). Реакционную смесь перемешивали при температуре 010 С в течение 3 ч. ТСХ анализ показал, что реакция завершена. Затем добавляли NaBH4 (81 г, 1,0 экв. в рассчете на 1 моль соединения 1-VII) при температуре ниже 10 С и раствор перемешивали при 10-15 С в течение 1 ч. Раствор концентрировали до получения остатка, который затем обрабатывали при помощиCH2Cl2 (15 л). Смесь промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (300 мл), разбавляли при помощи Н 2 О (1,2 л). Слой CH2Cl2 концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (короткая колонка, EtOAc в качестве подвижной фазы для удаления других компонентов; смесь МеОН/28% NH4OH=97/3 в качестве подвижной фазы для сбора соединения 1-Х) с получением неочищенного соединения 1-Х (841 г). Затем Et3N (167 г, 1 экв.) и Boc2O (360 г, 1 экв.) добавляли к раствору соединения 1-Х (841 г) вCH2Cl2 (8,4 л) при 25 С. Смесь перемешивали при 25 С в течение 15 ч. После того как реакция была завершена, согласно данным анализа ТСХ раствор концентрировали и к полученному остатку добавлялиEtOAc (5 л). Раствор концентрировали до объема 3 л (1/2 от исходного объема) при низком давлении при 50 С. Затем к концентрированному раствору добавляли н-гексан (3 л). Образование твердого продукта происходило при 50 С с использованием затравки с получением желаемого неочищенного продукта 1-XI(600 г, 60% выход) после фильтрации и выпаривания. К соединению 1-XI (120,0 г) и пиперазину (1-XII, 50,0 г, 3 экв.) в 1-пентаноле (360 мл) при 25 С добавляли Et3N (60,0 г, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при 120 С в течение 8 ч. К реакционной смеси при 25 С добавляли этилацетат (480 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч. Соль Et3NHCl фильтровали и раствор концентрировали и очищали при помощи силикагеля (EtOAc/MeOH=2:8) с получением соединения 1-XIII (96 г) с 74% выходом. Раствор промежуточного соединения 1-XIII (100 мг) обрабатывали смесью 4 н. HCl/диоксан (2 мл) вCH2Cl2 (1 мл) и перемешивали при 25 С в течение 15 ч. Смесь концентрировали с получением гидрохлорида соединения 1 (51 мг). Промежуточное соединение 1-XIII получали, как описано в примере 1. К раствору соединения 1-XIII (120 г) в МеОН (2,4 л) при 25 С добавляли диэтилвинилфосфонат (2I, 45 г, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 65 С в течение 24 ч. ТСХ и ВЭЖХ показали завершение реакции. Раствор концентрировали и очищали при помощи силикагеля (MeOH/CH2Cl2=8/92) с получением 87 г соединения 2-II (53% выход, чистота 98%, каждая отдельная примесь 1%) после анализа чистоты продукта при помощи ВЭЖХ. Раствор 20% ТФУК/CH2Cl2 (36 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 2-II (1,8 г) вCH2Cl2 (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре и концентрировали путем удаления растворителя с получением соли трифторуксусной кислоты соединения 2 (1,3 г). Промежуточное соединение 2-II получали, как описано в примере 2. К раствору соединения 2-II (300 г) в CH2Cl2 (1800 мл) добавляли TMSBr (450 г, 8 экв.) при 10-15 С в течение 1 ч. Смесь перемешивали при 25 С в течение 15 ч. Раствор концентрировали в условиях вакуума при 40 С для удаления TMSBr и растворителя. К смеси добавляли CH2Cl2 для растворения остатка. TMSBr и растворитель снова удаляли в условиях вакуума с получением 360 г неочищенного твердого вещества после сушки в условиях вакуума (1 тор) в течение 3 ч. Затем неочищенное твердое вещество промывали смесью 7,5 л IPA/MeOH (9/1) с получением соединения 3 (280 г) после фильтрации и сушки при 25 С в условиях вакуума (1 тор) в течение 3 ч. Кристаллизация при помощи EtOH давала гидробромид соединения 3 (190 г).CI-MS (М 1): 567,0. Гидробромид соединения 3 (5,27 г) растворяли в 20 мл воды и обрабатывали концентрированным водным раствором аммиака (рН 9-10) и смесь упаривали в вакууме. Остаток в воде (30 мл) загружали на- 13019289 колонку (100 мл, 4,58 см) Dowex 50WX8 (Н+ форма, 100-200 меш) и элюировали (скорость элюирования 6 мл/мин). Элюирование осуществляли при помощи воды (2000 мл) и затем 0,2 М водного раствора аммиака. УФ-абсорбирующий аммониевый элюат упаривали досуха с получением аммиачной соли соединения 3CI-MS (М 1): 567,3. Аммиачную соль соединения 3 (1,5 г) растворяли в воде (8 мл) и подщелачивали при помощи концентрированного водного раствора аммиака (рН 11) и раствор смеси загружали на колонку (75 мл, 314 см) Dowex 1X2 (ацетатная форма, 100-200 меш) и элюировали (скорость элюирования 3 мл/мин). Элюирование осуществляли при помощи воды (900 мл) и затем 0,1 М уксусной кислоты. УФ-абсорбирующий элюат уксусной кислоты упаривали и остаток подвергали перегонке с водой (550 мл) с получением соединения 3 (1,44 г). Промежуточное соединение 1-XIII получали в процессе получения соединения 1. К раствору диэтилвинилфосфоната (4-I, 4 г) в CH2Cl2 (120 мл) добавляли оксалилхлорид (15,5 г, 5 экв.) и смесь перемешивали при 30 С в течение 36 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума на роторном испарителе с получением количественного выхода соответствующего фосфорилхлорида, который добавляли к смеси циклогексиламина (соединение 4-II, 5,3 г, 2,2 экв.), CH2Cl2 (40 мл) и Et3N (6,2 г,2,5 экв.). Смесь перемешивали при 35 С в течение 36 ч и затем промывали водой. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали с получением соединения 4-III (4,7 г, 85% выход) в виде коричневого масла. Соединение 4-III (505 мг) добавляли к раствору промежуточного соединения 1-XIII (500 мг) в МеОН (4 мл). Раствор перемешивали при 45 С в течение 24 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/MeOH=4:1) с получением промежуточного соединения 4-IV (420 мг) с 63% выходом. Раствор HCl в простом эфире (5 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 4-IV (420 мг) в CH2Cl2 (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и концентрировали при помощи удаления растворителя. Полученный остаток промывали эфиром с получением гидрохлорида соединения 4 (214 мг).CI-MS (М 1): 595,1. Пример 5. Получение соединения 5. Соединение 5 получали способом, аналогичным описанному в примере 1, за исключением того, что гомопиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 527,5. Пример 14. Получение соединения 14. Соединение 14 получали способом, аналогичным описанному в примере 3, за исключением того,что использовали натрий 2-бромэтансульфонат в присутствии Et3N в ДМФА при 45 С вместо диэтилвинилфосфоната. Удаление аминозащитной группы при помощи гидрохлорида приводило к получению гидрохлорида соединения 14.CI-MS (М 1): 567,3. Пример 15. Получение соединения 15. Соединение 15 получали способом, аналогичным описанному в примере 3, за исключением того,что использовали метилвинилсульфон в МеОН при 40 С вместо диэтилвинилфосфоната. Удаление аминозащитной группы при помощи гидрохлорида приводило к получению гидрохлорида соединения 15.CI-MS (М 1): 565,4. Пример 16. Получение соединения 16. Соединение 16 получали способом, аналогичным описанному в примере 3, за исключением того,что фенилвинилсульфон использовали вместо диэтилвинилфосфоната. Промежуточное соединение 1-XIII получали, как описано в примере 1. К раствору соединения 1-XIII (5 г) в CH3CN (150 мл) добавляли этилбромацетат (соединение 20-I,1,25 г) и K2CO3 (3,1 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Фильтрование,концентрирование и очистка раствора при помощи силикагеля (EtOAc и МеОН в качестве элюента) да- 15019289 вали соединение 20-II (5 г) с 88% выходом. К раствору соединения 20-II (4 г) в CH2Cl2 (60 мл) добавляли смесь 20% ТФУК/CH2Cl2 (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и к полученному остатку в ацетоне (75 мл) при комнатной температуре в течение 0,5 ч добавляли HCl (4 н. раствор в 1,4 диоксане, 21,5 мл). Растворители удаляли и остаток обрабатывали эфиром с получением гидрохлорида соединения 20 (3 г).CI-MS (М 1): 545,5. Пример 21. Получение соединения 21. Соединение 21 получали способом, аналогичным описанному в примере 2, за исключением того,что гомопиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 637,4. Пример 22. Получение соединения 22. Соединение 22 получали способом, аналогичным описанному в примере 3, за исключением того,что гомопиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 581,2. Пример 23. Получение соединения 23. Соединение 23 получали способом, аналогичным описанному в примере 4, за исключением того,что гомопиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 609,4. Пример 24. Получение соединения 24. Соединение 24 получали способом, аналогичным описанному в примере 17, за исключением того,что гомопиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 651,4. Пример 25. Получение соединения 25. Соединение 25 получали способом, аналогичным описанному в примере 14, за исключением того,что гомопиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 581,4. Пример 26. Получение соединения 26. Соединение 26 получали способом, аналогичным описанному в примере 15, за исключением того,что гомопиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (M1): 579,3. Пример 27. Получение соединения 27. Соединение 27 получали способом, аналогичным описанному в примере 16, за исключением того,что гомопиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 651,5. Пример 35. Получение соединения 35. Соединение 35 получали способом, аналогичным описанному в примере 18, за исключением что (S)-(+)-2-метилпиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 595,5. Пример 36. Получение соединения 36. Соединение 36 получали способом, аналогичным описанному в примере 3, за исключением что (S)-(-)-2-трет-бутил-2-пиперазинкарбоксамид использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 666,5. Пример 37. Получение соединения 37. Соединение 37 получали способом, аналогичным описанному в примере 17, за исключением что (S)-(-)-2-трет-бутил-2-пиперазинкарбоксамид использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 736,5. Пример 38. Получение соединения 38. Соединение 38 получали способом, аналогичным описанному в примере 18, за исключением что (S)-(-)-2-трет-бутил-2-пиперазинкарбоксамид использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 680,5. Пример 39. Получение соединения 39. Соединение 39 получали способом, аналогичным описанному в примере 17, за исключением что 2,6-диметилпиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 665,5. Пример 40. Получение соединения 40. Соединение 40 получали способом, аналогичным описанному в примере 18, за исключением что 2,6-диметилпиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 609,5. Пример 41. Получение соединения 41. Соединение 41 получали способом, аналогичным описанному в примере 2, за исключением что 2-фенилпиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 699,5. Пример 42. Получение соединения 42. Соединение 42 получали способом, аналогичным описанному в примере 3, за исключением что 2-фенилпиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 643,4. Пример 43. Получение соединения 43. Соединение 43 получали способом, аналогичным описанному в примере 17, за исключением что 2-фенилпиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 713,5. Пример 44. Получение соединения 44. Соединение 44 получали способом, аналогичным описанному в примере 18, за исключением что 2-фенилпиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 657,4. Пример 45. Получение соединения 45. Соединение 45 получали способом, аналогичным описанному в примере 2, за исключением что дигидробромид (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 635,5. Пример 46. Получение соединения 46. Соединение 46 получали способом, аналогичным описанному в примере 3, за исключением что дигидробромид (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 579,4. Пример 47. Получение соединения 47. Соединение 47 получали способом, аналогичным описанному в примере 17, за исключением что дигидрохлорид 6,9-диаза-спиро[4,5]декана использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 691,5. Пример 48. Получение соединения 48. Соединение 48 получали способом, аналогичным описанному в примере 18, за исключением что дигидрохлорид 6,9-диаза-спиро[4,5]декана использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 635,5. Пример 49. Получение соединения 49. Соединение 49 получали способом, аналогичным описанному в примере 17, за исключением что дигидрохлорид 1,4-диаза-спиро[5,5]ундекана использовали вместо пиперазина. Промежуточное соединение 1-II получали, как описано в примере 1. К суспензии промежуточного соединения 1-II (31,9 г) в толуоле (150 мл) при 25 С в течение 1 ч добавляли дифениловый эфир азидофосфорной кислоты (соединение 51-I, 32,4 г) и Et3N (11,9 г). Реакционную смесь перемешивали при 80 С в течение 3 ч и затем охлаждали до 25 С. Затем добавляли бензиловый спирт (соединение 51-II, 20 г), реакционную смесь перемешивали при 80 С еще в течение 3 ч и затем нагревали до 120 С в течение ночи. Смесь затем концентрировали и повторно растворяли в EtOAc и Н 2 О. Органический слой собирали. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывали 2,5 н. раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан=1:2) с получением промежуточного соединения 51-III (35 г) с 79% выходом. Раствор промежуточного соединения 51-III (35 г) обрабатывали смесью 4 н. HCl/диоксан (210 мл) в МеОН (350 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления простого эфира (700 мл) раствор фильтровали. Твердое вещество сушили в условиях вакуума. К суспензии этого твердого вещества в CH3CN и изопропаноле при комнатной температуре в течение 10 мин добавлялиK2CO3. Затем добавляли воду, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтровали, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (с использованием CH2Cl2 и МеОН в качестве элюента) с получением промежуточного соединения 51-IV (19 г) с 76% выходом. Промежуточное соединение 1-IX (21 г) добавляли к раствору промежуточного соединения 51-IV(19 г) в CH2Cl2 (570 мл). Смесь перемешивали при 25 С в течение 2 ч. Затем при 25 С в течение ночи добавляли NaBH(OAc)3 (23 г). После этого раствор концентрировали, к полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3. Смесь затем экстрагировали при помощи CH2Cl2. Раствор концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (используяEtOAc и МеОН в качестве элюента) с получением промежуточного соединения 51-V (23,9 г) с 66% выходом. Раствор промежуточного соединения 51-V (23,9 г) и Boc2O (11,4 г) в CH2Cl2 (200 мл) при 25 С в течение ночи добавляли к Et3N (5,8 мл). Раствор затем концентрировали и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (с использованием EtOAc и гексана в качестве элюента) с получением промежуточного соединения 51-VI (22 г) с 77% выходом. К суспензии промежуточного соединения 51-VI (22 г) в МеОН (44 мл) добавляли 10% Pd/C (2,2 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение ночи, фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (с использованием EtOAc и МеОН в качестве элюента) с получением промежуточного соединения 51-VII (16,5 г) с 97% выходом. Промежуточное соединение 51-VII (16,5 г) и Et3N (4,4 мл) в 1-пентаноле (75 мл) подвергали взаимодействию с 2,4-дихлор-6-аминопиримидином (соединение 1-VI, 21 г) при 120 С в течение ночи. Растворитель затем удаляли и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (используя EtOAc и гексан в качестве элюента) с получением промежуточного соединения 51-VIII (16,2 г) с 77% выходом. Раствор промежуточного соединения 51-VIII (16,2 г) и пиперазина (1-XII, 11,7 г) в 1-пентаноле (32 мл) добавляли к Et3N (3,3 мл) при 120 С в течение ночи. Затем раствор концентрировали, остаток обрабатывали водой и экстрагировали при помощи CH2Cl2. Органический слой собирали и концентрировали. Полученный таким образом остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (с использованием смеси EtOAc/MeOH до 28% NH4OH/MeOH в качестве элюента) с получением промежуточного соединения 51-IX (13,2 г) с 75% выходом. Диэтилвинилфосфонат (2-I) обрабатывали при помощи соединения 51-IX, как описано в примере 3,с получением гидробромида соединения 51.CI-MS (М 1): 553,3. Пример 52. Получение соединения 52. Соединение 52 получали способом, аналогичным описанному в примере 4, за исключением того,что промежуточное соединение 51-IX использовали вместо промежуточного соединения 1-XIII.CI-MS (М 1): 553,2. Пример 57. Получение соединения 57. Соединение 57 получали способом, аналогичным описанному в примере 51, за исключением того,что использовали метилвинилсульфон в МеОН при 40 С вместо диэтилвинилфосфоната. Удаление аминозащитной группы при помощи гидрохлорида приводило к получению гидрохлорида соединения 57. К раствору 2-аминоэтиланилина (соединение 58-I, 2,92 г) в МеОН (300 мл) добавляли соединение 1IX (4,56 г). Смесь перемешивали при 60 С в течение 8 ч. Затем при 0 С в течение 0,5 ч добавляли NaBH4(0,68 г) и концентрировали путем удаления растворителя. К полученному остатку добавляли водный раствор NH4Cl (10%, 10 мл). Смесь экстрагировали при помощи CH2Cl2, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/MeOH=l/l) с получением соединения 58-II (4,2 г) с 63% выходом. К раствору соединения 58-II (4,2 г) и Boc2O (2,8 г) в CH2Cl2 (250 мл) при 25 С в течение ночи добавляли Et3N (1,4 мл). Раствор затем концентрировали и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан=1/5) с получением соединения 58-III (4 г) с 75% выходом. Соединение 58-III (4,0 г) в МеОН (20 мл) гидрировали при давлении 50 ф/дюйм 2 (3,515 кг/см 2) при комнатной температуре в присутствии 10% Pd/C (800 мг) и 5% Rh/C (400 мг) в течение 18 ч. Смесь затем фильтровали, упаривали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/MeOH в качестве элюента) с получением соединения 58-IV (2,8 г) с 69% выходом. Соединение 58-IV (900 мг) и Et3N (0,4 мл) в 1-пентаноле (5 мл) подвергали взаимодействию с 2,4 дихлор-6-аминопиримидином (соединение 1-VI, 365 мг) при 120 С в течение 24 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан=1/1) с получением соединения 58-V (842 мг) с 74% выходом.(S)-(-)-2-трет-бутил-2-пиперазинкарбоксамид (соединение 58-VI, 274 мг) добавляли к соединению 58-V (300 мг) в 1-пентаноле (1 мл) и смесь перемешивали при 120 С в течение 18 ч. Раствор концентрировали с получением остатка, который покрывали SiO2 и очищали при помощи силикагеля(EtOAc/MeOH=7/3) с получением соединения 58-VII (242 мг) с 65% выходом. К раствору соединения 58-VII (200 мг) в CH3CN (20 мл) добавляли этилбромацетат (соединение 20I, 44 мг) и K2CO3 (182 мг). Смесь перемешивали при 60 С в течение 2 ч. Раствор фильтровали, концентрировали, очистка при помощи силикагеля (EtOAc и МеОН в качестве элюента) приводила к получению соединения 58-VIII (133 мг) с 60% выходом. Соединение 58-VIII (500 мг) растворяли в ТГФ (10 мл), добавляли 0,5 М LiOH (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем ее подкисляли при помощи 2,5 М раствораHCl (рН 9) и фильтровали с получением соединения 58-IX в виде желтого твердого вещества. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/MeOH до 21% NH3 (водный раствор)/МеОН в качестве элюента) приводила к получению промежуточного соединения 58-IX (324 мг) с 67% выходом. К раствору соединения 58-IX (200 мг) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли смесь 20% ТФУК/CH2Cl2 (4 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители удаляли с получением соли трифторуксусной кислоты соединения 58 (260 мг).(0,5 г) в воде (10 мл), добавляли одновременно к раствору триазина соединения 60-I (1,1 г) в ацетоне (24 мл) и воде (36 мл) при 0 С. Раствор перемешивали при 25 С в течение 2 ч с получением твердого вещества. Фильтрация приводила к получению соединение 60-III, которое использовали на следующей стадии без очистки. К раствору соединения 60-III (2,0 г) в ацетоне (20 мл) при 25 С добавляли водный раствор гидроксида аммония (10 мл). Через 15 ч ацетон удаляли при пониженном давлении и соединение 60-IV осаждали, фильтровали, промывали ацетоном (10 мл) и сушили с получением 1,9 г соединения 60-IV с 91% общим выходом. Раствор промежуточного соединения 1-V (1,45 г) и Et3N (1,6 мл) в изопропиловом спирте (10 мл) подвергали взаимодействию с соединением 60-IV (1,9 г) при 60 С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc в качестве элюента) с получением промежуточного соединения 60-V (2,2 г) с 70% выходом. Раствор промежуточного соединения 60-V (17 г) обрабатывали смесью 4 н. HCl/диоксан (160 мл) в МеОН (180 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли эфир, раствор фильтровали. Полученное таким образом твердое вещество сушили в условиях вакуума. К раствору соединения вышеуказанного твердого вещества в МеОН при комнатной температуре добавляли K2CO3. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и фильтровали. Добавляли промежуточное соединение 1-IX (7,78 г). Смесь перемешивали при 25 С в течение 2 ч. Затем добавляли NaBH4 (1,0 г) при 25 С. Смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали. Добавляли насыщенный водный растворNH4Cl. Смесь экстрагировали при помощи CH2Cl2. Органические слои собирали, сушили над безводнымMgSO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле(МеОН в качестве элюента) с получением промежуточного соединения 60-VII (16 г) с 74% выходом. Раствор HCl в простом эфире (3 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 60-VII (200 мг) в CH2Cl2 (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и концентрировали путем удаления растворителя. Полученный остаток промывали простым эфиром с получением гидрохлорида соединения 60 (128 мг). Промежуточное соединение 1-V получали, как описано в примере 1. Раствор соединения 1-V (120 г) и Et3N (150 г, 3 экв.) в CH2Cl2 (2,6 л) при -10 С в течение 15 ч подвергали взаимодействию с бензилхлорформиатом (соединение 61-I, 84 г, 1 экв.). ТСХ анализ показал, что реакция завершена. Промежуточное соединение 61-II (167 г) обрабатывали при помощи 4 н. HCl/диоксан (280 мл) в МеОН (1,2 л). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли простой эфир, раствор фильтровали. Полученное таким образом твердое вещество сушили в условиях вакуума. К раствору соединения вышеуказанного твердого вещества в МеОН при комнатной температуре добавляли K2CO3. После перемешивания в течение 1 ч раствор фильтровали и добавляли промежуточное соединение 1-IX (101,2 г). Смесь перемешивали при 25 С в течение 2 ч. Затем добавляли NaBH4 (12 г) при 25 С и смесь перемешивали в течение ночи. Раствор затем концентрировали и добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь экстрагировали при помощи CH2Cl2, сушили над безводным MgSO4,- 21019289 фильтровали и концентрировали. Полученный таким образом остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (МеОН в качестве элюента) с получением промежуточного соединения 61IV (100 г) с 32% выходом. К раствору промежуточного соединения 61-IV (80 г) и Boc2O (5 г) в CH2Cl2 (200 мл) при 25 С добавляли Et3N (29,2 мл). Раствор перемешивали в течение ночи и затем концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc в качестве элюента) с получением промежуточного соединения 61-V (80 г) с 84% выходом. Каталитическое гидрирование соединения 61-V (38 г) с использованием катализатора Pd/C (10%,3,8 г) в атмосфере Н 2 (1 атм) в МеОН приводило к получению промежуточного соединения 61-VI (29 г). Соединение 61-VI (26,1 г), растворенное в ТГФ (200 мл), и N,N-диизопропилэтиламин (7,8 г), растворенный в ТГФ (200 мл), добавляли одновременно к раствору триазина 60-1 (10 г) в ТГФ (200 мл) при 0 С. Раствор перемешивали при 80 С в течение 2 ч с получением твердого вещества. Фильтрация приводила к получению соединения 61-VII, которое использовали на следующей стадии без очистки. К раствору соединения 61-VII (30 г) в ТГФ (1000 мл) при 25 С добавляли водный раствор гидроксида аммония (50 мл). Через 15 ч ТГФ выпаривали при пониженном давлении и соединение 61-VIII осаждали, фильтровали и сушили с получением 23,9 г соединения 61-VIII с 70% общим выходом. К соединению 61-VIII (2,0 г) и пиперазину (1-XII, 0,83 г) в 1-пентаноле (3 мл) при 25 С добавлялиEt3N (0,97 г). Смесь перемешивали при 120 С в течение 8 ч. ТСХ анализ показал, что реакция завершена. К реакционной смеси при 25 С добавляли этилацетат (480 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч. Соль Et3NHCl фильтровали и раствор концентрировали и очищали при помощи силикагеля(EtOAc/MeOH=2:8) с получением соединения 61-IX (1,0 г) с 46% выходом. Раствор HCl в простом эфире (5 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 61-IX (420 мг) в CH2Cl2 (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и концентрировали путем удаления растворителя. Полученный остаток промывали простым эфиром с получением гидрохлорида соединения 61 (293 мг). Промежуточное соединение 61-VIII получали, как описано в примере 61. Диэтилвинилфосфонат (соединение 2-I, 213 мг) добавляли к раствору промежуточного соединения 61-VIII (570 мг) в МеОН (20 мл). Раствор перемешивали при 25 С в течение 12 ч. Раствор затем концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ЕА/МеОН=5/1) с получением промежуточного соединения 62-I (290 мг) с 42% выходом. Раствор 20% ТФУК/CH2Cl2 (5 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 62-I (430 мг) в CH2Cl2(2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре и концентрировали путем удаления растворителя. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ЕА/МеОН=1/1) с получением соли трифторуксусной кислоты соединения 62 (175 мг). Промежуточное соединение 62-I получали, как описано в примере 62. Раствор соединения 62-1 (610 мг) и триметилсилилбромида (1,21 г) в CH2Cl2 (30 мл) перемешивали при 25 С в течение 72 ч. Раствор затем концентрировали в вакууме с получением желто-оранжевого пенистого вещества. Кристаллизация из EtOH давала гидробромидную соль соединения 63 (189 мг). что гомопиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 582,0. Пример 76. Получение соединения 76. Соединение 76 получали способом, аналогичным описанному в примере 63, за исключением того,что N-валерилхлорид в присутствии DIPEA в CH2Cl2 использовали вместо диэтилвинилфосфоната. Удаление аминозащитной группы при помощи гидрохлорида приводило к получению гидрохлорида соединения 76.CI-MS (М 1): 544,4. Пример 77. Получение соединения 77. Соединение 77 получали способом, аналогичным описанному в примере 63, за исключением того,что этил 4-бромбутират в присутствии K2CO3 в CH3CN использовали вместо диэтилвинилфосфоната. Гидролиз эфирной группы при помощи LiOH приводил к получению аминокислотного соединения. Удаление аминозащитной группы при помощи трифторуксусной кислоты приводило к получению соли трифторуксусной кислоты соединения 77. Соединение 78 получали способом, аналогичным описанному в примере 63, за исключением того,что натрий 2-бромэтансульфонат в присутствии Et3N в ДМФА при 45 С использовали вместо диэтилвинилфосфоната. Удаление аминозащитной группы при помощи гидрохлорида приводило к получению гидрохлорида соединения 79.CI-MS (М 1): 568,3. Пример 79. Получение соединения 79. Соединение 79 получали способом, аналогичным описанному в примере 78, за исключением того,что метилвинилсульфон в МеОН при 40 С использовали вместо диэтилвинилфосфоната. Удаление аминозащитной группы при помощи гидрохлорида приводило к получению гидрохлорида соединения 79.CI-MS (М 1): 566,2. Пример 80. Получение соединения 80. Соединение 80 получали способом, аналогичным описанному в примере 62, за исключением того,что гомопиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 638,5. Пример 81. Получение соединения 81. Соединение 81 получали способом, аналогичным описанному в примере 63, за исключением того,что гомопиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 582,4. Пример 82. Получение соединения 82. Соединение 82 получали способом, аналогичным описанному в примере 74, за исключением того,что гомопиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 652,5. Пример 83. Получение соединения 83. Соединение 83 получали способом, аналогичным описанному в примере 75, за исключением того,что гомопиперазин использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 658,4. Пример 96. Получение соединения 96. Соединение 96 получали способом, аналогичным описанному в примере 74, за что дигидрохлорид 6,9-диаза-спиро[4,5]декана использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 692,5. Пример 97. Получение соединения 97. Соединение 97 получали способом, аналогичным описанному в примере 75, за что дигидрохлорид 6,9-диаза-спиро[4,5]декана использовали вместо пиперазина.CI-MS (М 1): 636,5. Пример 98. Получение соединения 98. Соединение 98 получали способом, аналогичным описанному в примере 75, за что дигидрохлорид 1,4-диаза-спиро[5,5]ундекана использовали вместо пиперазина. исключением того, исключением того, исключением того, исключением того, исключением того, исключением того, Раствор 4-цианобензилальдегида (соединение 99-I, 5 г) и N-циклогексил-1,3-пропандиамина (соединение 99-II, 6 г) в СН 3 ОН (100 мл) нагревали до 60 С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры к раствору медленно добавляли NaBH4 (2,5 г). Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин и затем концентрировали, гасили при помощи NH4Cl (водный раствор) и экстрагировали при помощи СН 2 С 12. Органические слои объединяли, сушили безводным MgSO4 и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/Et3N=4/l) с получением промежуточного соединения 99-III (7,2 г) с 70% выходом. Раствор промежуточного соединения 99-III (7,2 г) и Boc2O (17,3 г) в CH2Cl2 (280 мл) перемешивали при 25 С в течение 15 ч и затем концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан=1/1) с получением промежуточного соединения 99-IV в виде желтого масла (10, 6 г, выход: 85%). Раствор промежуточного соединения 99-IV (4,7 г) и NiCl2 (64 мг) в СН 3 ОН (100 мл) перемешивали при 25 С. После охлаждения до 0 С медленно добавляли NaBH4 (1,83 г) и смесь перемешивали в течение дополнительных 15 ч. Раствор концентрировали, гасили при помощи NH4Cl (водный раствор) и экстрагировали при помощи CH2Cl2. Объединенный органический слой промывали водой, фильтровали, сушили безводным MgSO4 и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (21% NH3 (водный раствор)/МеОН=1/19) с получением промежуточного соединения 99-V (2,36 г) с 50% выходом. Соединение 99-V (3,4 г), растворенное в ТГФ (50 мл), и N,N-диизопропилэтиламин (0,92 г), растворенный в ТГФ (50 мл), добавляли одновременно к триазиновому соединению 60-I (1,3 г) в ТГФ (50 мл) при 0 С. Раствор перемешивали при 25 С в течение 2 ч с получением твердого вещества. Фильтрация приводила к получению соединения 99-VI, которое использовали на следующей стадии без очистки. К раствору соединения 99-VI (4,3 г) в ТГФ (100 мл) при 25 С добавляли водный раствор гидроксида аммония (10 мл). Через 15 ч ТГФ выпаривали при пониженном давлении и соединение 99-VII осаждали,фильтровали и сушили с получением 3 г соединения 99-VII с 70% общим выходом. К соединению 99-VII (500 мг) и пиперазину (1-XII, 211 мг) в 1-пентаноле (3 мл) при 25 С добавлялиEt3N (248 мг). Смесь перемешивали при 120 С в течение 8 ч. ТСХ анализ показал, что реакция завершена. К реакционной смеси при 25 С добавляли этилацетат (120 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч. Соль Et3NHCl фильтровали и раствор концентрировали и очищали при помощи силикагеля(EtOAc/MeOH=2:8) с получением соединения 99-VIII (460 мг) с 85% выходом. Раствор HCl в простом эфире (5 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 99-VIII (200 мг) в CH2Cl2 (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и концентрировали путем удаления растворителя. Полученный остаток промывали эфиром с получением гидрохлорида соединения 99 (110 мг). К цис-1,4-циклогександикарбоновой кислоте (соединение 101-I, 10 г) в ТГФ (100 мл) добавляли оксалилхлорид (соединение 101-II, 15,5 г) при 0 С и затем ДМФА (несколько капель). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Раствор концентрировали и остаток растворяли в ТГФ(100 мл). Смешанный раствор добавляли к гидроксиду аммония (80 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Раствор концентрировали и фильтровали с получением неочищенного продукта 101-III (7,7 г). Соединение 101-III (7,7 г) в ТГФ (200 мл) медленно добавляли к раствору LiAlH4 (8,6 г) в ТГФ (200 мл) при 0 С. Смесь перемешивали при 65 С в течение 15 ч. При комнатной температуре добавлялиNaSO410H2O и перемешивали в течение 1 ч. Полученную смесь фильтровали с получением фильтрата и концентрировали. Остаток растворяли в CH2Cl2 (100 мл). При комнатной температуре добавляли Et3N (27 г) и (Вос)2O (10 г). Раствор перемешивали в течение 15 ч и затем концентрировали с получением остатка. К полученному остатку добавляли эфир. Фильтрация и сушка в условиях вакуума приводили к получению твердого неочищенного продукта соединения 101-IV (8,8 г). Раствор соединения 101-IV (1,1 г) и Et3N (1,7 г) в 1-пентаноле (10 мл) подвергали взаимодействию с 2,4-дихлор-6-аминопиримидином (соединение 1-VI, 910 мг) при 90 С в течение 15 ч. ТСХ анализ показал, что реакция завершена. К реакционной смеси при 25 С добавляли этилацетат (10 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч. Соль Et3NHCl удаляли. Фильтрат концентрировали и очищали при помощи силикагеля (EtOAc/Hex=l:2) с получением требуемого продукта 101-V (1,1 г, выход 65%). Раствор промежуточного соединения 101-V (1,1 г) обрабатывали при помощи 4 н. HCl/диоксан (10 мл) в МеОН (10 мл) и перемешивали при 25 С в течение 15 ч. ТСХ анализ показал, что реакция завершена. Смесь концентрировали, фильтровали и сушили в условиях вакуума (10 тор). Для нейтрализацииK2CO3 (3,2 г) добавляли к раствору HCl-соли в МеОН (20 мл) при 25 С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 ч (рН 12) и фильтровали. Альдегид 1-IX (759 мг) добавляли к фильтрату при температуре 0-10 С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0-10 С в течение 3 ч. ТСХ анализ показал, что реакция завершена. Затем добавляли NaBH4 (112 мг) при температуре ниже 10 С и раствор перемешивали при температуре 10-15 С в течение 1 ч. Раствор концентрировали с получением остатка, который затем обрабатывали при помощи CH2Cl2 (10 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором NH4Cl. Слой CH2Cl2 концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (MeOH/28% NH4OH=97/3) с получением промежуточного соединения 101-VI (1,0 г, выход 66%).Et3N (600 мг) и Boc2O (428 мг) добавляли к раствору соединения 101-VI (1,0 г) в CH2Cl2 (10 мл) при 25 С. Смесь перемешивали при 25 С в течение 15 ч. ТСХ анализ показал, что реакция завершена. Раствор концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/Hex=1:1) с получением промежуточного соединения 101-VII (720 мг, выход 60%). К раствору соединения 101-VII (720 мг) и пиперазина (соединение 1-XII, 1,22 г) в 1-пентаноле (10 мл) при 25 С добавляли Et3N (1,43 г). Смесь перемешивали при 120 С в течение 24 ч. ТСХ анализ показал, что реакция завершена. При 25 С добавляли этилацетат (20 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч. Соль Et3NHCl удаляли и раствор концентрировали и очищали при помощи силикагеля(EtOAc/MeOH=2:8) с получением соединения 101-VIII (537 мг) с 69% выходом. К раствору соединения 101-VIII (537 мг) в МеОН (11 мл) при 25 С добавляли диэтилвинилфосфонат (2-I, 201 мг). Смесь перемешивали при 65 С в течение 24 ч. ТСХ и ВЭЖХ указывали на завершение реакции. Раствор концентрировали и очищали при помощи силикагеля (MeOH/CH2Cl2=1:9) с получением соединения 101-IX (380 мг) с 57% выходом. К раствору соединения 101-IX (210 мг) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли TMSBr (312 мг) при температуре 10-15 С в течение 1 ч. Смесь перемешивали при 25 С в течение 15 ч. Раствор концентрировали до удаления TMSBr и растворителя в условиях вакуума при 40 С, затем добавляли CH2Cl2 для растворения остатка. После этого TMSBr и растворитель снова удаляли в условиях вакуума и добавляли CH2Cl2 повторно за четыре приема. Раствор концентрировали с получением гидробромида соединения 101 (190 мг).(10 мл) добавляли акролеин (соединение 102-I, 446 мг) при 0 С. Реакционную смесь перемешивали при 25 С в течение 15 ч. Раствор концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле(EtOAc/Hex=1:1) с получением промежуточного соединения 102-II (180 мг) с 16% выходом. Промежуточное соединение 102-II (1,13 г) и пиперидин (соединение 102-III, 222 мг) растворяли в МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 0 С в течение 3 ч. Добавляли NaBH4 (119 мг) при 0 С и раствор перемешивали в течение 1 ч. Раствор концентрировали и добавляли CH2Cl2. Смесь промывали насыщенным водным раствором NH4Cl. Слой CH2Cl2 концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/Hex=1:1) с получением промежуточного соединения 102-IV (737 мг) с 56% выходом. Соединение 102-IV (737 мг) и Pd/C (10%, 20 мг) в МеОН (10 мл) перемешивали в атмосфере Н 2 (1 атм) в течение 18 ч. Фильтрация через колонку с целитом и удаление МеОН приводили к получению промежуточного соединения 102-V (580 мг). Раствор соединения 102-V (580 мг) и Et3N (480 мг) в 1-пентаноле (10 мл) подвергали взаимодействию с 2,4-дихлор-6-аминопиримидином (соединение 1-VI, 258 мг) при 120 С в течение 15 ч. Раствор концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/Hex=1:2) с получением промежуточного соединения 102-VI (420 мг) с 54% выходом. Соединение 102-VI (50 мг) в N-(2-гидроксиэтил)пиперазине (соединение 102-VII, 1 мл) перемешивали при 120 С в течение 15 ч. К смеси добавляли CH2Cl2 (10 мл) при 25 С. Раствор промывали водой. После удаления CH2Cl2 остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/MeOH=9:1) с получением промежуточного соединения 102-VIII (15 мг) с 25% выходом. Раствор HCl в 1,4-диоксане (4 н., 2 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 102-VIII(15 мг) в CH2Cl2 (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и концентрировали путем удаления растворителя. Полученный остаток промывали эфиром с получением гидрохлорида соединения 102 (11 мг). Промежуточное соединение 102-II получали, как описано в примере 102. Соединение 102-II (1000 мг) и экзо-2-аминонорборнан (соединение 105-I, 257 мг) в МеОН (10 мл) перемешивали при 0 С в течение 3 ч. Затем при 0 С добавляли NaBH4 (87,5 мг) в течение 1 ч. Раствор концентрировали, гасили при помощи NH4Cl (водный раствор) и экстрагировали при помощи CH2Cl2. Органический слои объединяли, сушили безводным MgSO4 и концентрировали с получением остатка,который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (МеОН/28% NH4OH=97/3) с получением промежуточного соединения 105-II (1000 мг, 82% выход). Раствор промежуточного соединения 105-II (1000 мг), Et3N (210 мг) и Вос 2 О (455 мг) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при 25 С в течение 15 ч. Раствор концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAcA/гексан=l/l) с получением промежуточного соединения 105-III (907 мг,выход 76%). Раствор промежуточного соединения 105-III (907 мг) и Pd/C (20 мг) в МеОН (10 мл) перемешивали в атмосфере Н 2 (баллон) при 25 С в течение 18 ч. Фильтрат получали путем фильтрации через колонку с целитом и удаляли МеОН с получением промежуточного соединения 105-IV (740 мг). К раствору промежуточного соединения 105-IV (740 мг) и 2,4-дихлор-6-аминопиримидина (соединение 1-VI, 246 мг) в 1-пентаноле (10 мл) добавляли Et3N (454 мг). Реакционную смесь перемешивали при 120 С в течение 15 ч и концентрировали в условиях вакуума. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан=1/2) с получением промежуточного соединения 105V (420 мг, 45% выход). Раствор промежуточного соединения 105-V (50 мг) в N-(2-гидроксиэтил)пиперазине (1 мл) переме- 28019289 шивали при 120 С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25 С и разбавляли при помощиCH2Cl2 (10 мл). Реакционный раствор промывали водой, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/MeOH=9/l) с получением промежуточного соединения 105-VI (10 мг, 17% выход). Раствор 4 н. HCl в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 105-VI (10 мг) в CH2Cl2 (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и концентрировали путем удаления растворителя. Полученный остаток промывали эфиром с получением гидрохлорида соединения 105 (8 мг).CI-MS (М 1): 559,5. Пример 108. Получение соединения 108. Соединение 108 получали способом, аналогичным описанному в примере 105, за исключением того, что пиперазин использовали вместо N-(2-гидроксиэтил)пиперазина. Промежуточное соединение 1-XIII получали, как описано в примере 1. К раствору винилфосфоновой кислоты (соединение 110-I, 550 мг) в безводном CH2Cl2 (17 мл) при 0 С медленно добавляли оксалилхлорид (3,9 г) и ДМФА (0,4 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и концентрировали с получением соответствующего фосфохлоридата с количественным выходом. Фосфохлоридат добавляли к смеси 2,2-диметил-1,3-пропандиола (соединение 110-II,530 мг), безводного CH2Cl2 (17 мл) и Et3N (3,1 г) при -70 С. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Затем ее промывали водой. Органический слой сушили(MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/MeOH=9:1) с получением соединения 110-III (65 мг, выход 7%) в виде коричневого масла. Соединение 110-III (65 мг) добавляли к раствору промежуточного соединения 1-XIII (202 мг) в МеОН (4 мл). Раствор перемешивали при 65 С в течение 24 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/MeOH=9:1) с получением промежуточного соединения 110-IV (147 мг) с 48% выходом. Раствор 20% ТФУК/CH2Cl2 (3 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 110-IV (147 мг) в CH2Cl2 (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и концентрировали с получением соли трифторуксусной кислоты соединения 110 (267 мг).CI-MS (М 1): 635,4. Пример 111. Получение соединения 111. Соединение 111 получали способом, аналогичным описанному в примере 110, за исключением того, что 2-аминобензиловый спирт использовали вместо 2,2-диметил-1,3-пропандиола.