Антиоксидативные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с аминовыми и другими модификациями на с-17

АНТИОКСИДАТИВНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ: ПРОИЗВОДНЫЕ ОЛЕАНОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ С АМИНОВЫМИ И ДРУГИМИ МОДИФИКАЦИЯМИ НА С-17 Изобретение направлено среди прочего на создание новых производных олеанолевой кислоты,имеющих формулу где R1 и R2 - каждая независимо представляет собой водород или алкильную(C12),алкенильную(C12), алкинильную(C12), арильную(C12), аралкильную(C12), гетероарильную(C12),гетероаралкильную(C12), ацильную(C12), алкилсульфонильную(C12), алкенилсульфонильную(C12),алкинилсульфонильную(C12),арилсульфонильную(C12),аралкилсульфонильную(C12),гетероарилсульфонильную(C12), гетероаралкилсульфонильную(C12) или замещенный вариант любой из этих групп; или его фармацевтически приемлемые соли. Предлагаются также фармацевтические композиции и способы применения соединений. Настоящая заявка подается с испрашиванием приоритета на основании предварительных заявок на патент США 61/046,342, поданной 18 апреля 2008 г., и 61/111,269, поданной 4 ноября 2008 г., при этом полное содержание обеих указанных заявок включено в виде отсылки.I. Область изобретения Настоящее изобретение в целом относится к областям биологии и медицины. В частности, оно относится к соединениям и способам для лечения и профилактики заболеваний, например, связанных с оксидативным стрессом и воспалением.II. Описание известного уровня техники Многие серьезные и трудно поддающиеся лечению заболевания человека связаны с нарушением регуляции воспалительных процессов, в том числе такие заболевания, как рак, атеросклероз и диабет,которые традиционно не рассматривали как воспалительные заболевания. Аналогично аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка, псориаз и рассеянный склероз, связаны с неуместным и хроническим запуском воспалительных процессов в пораженных тканях в результате нарушения функции механизмов распознавания/самораспознавания и ответа иммунной системы. При нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, невральное повреждение связано с активированием микроглии и повышенными содержаниями провоспалительных протеинов, таких как индуцируемая синтаза закиси азота (iNOS). Одним из аспектов воспаления является продуцирование воспалительных простагландинов, таких как простагландин Е, предшественники которого продуцированы энзимом - циклооксигеназой (СОХ-2). В воспаленных тканях обнаружены высокие содержания СОХ-2. В связи с этим известно, что ингибирование СОХ-2 ослабляет многие симптомы воспаления, и действие ряда важных противовоспалительных препаратов (например, ибупрофена и целекоксиба) основано на ингибировании активности СОХ-2. В то же время, недавние исследования показали, что имеется класс циклопентеноновых простагландинов (например, 15-деоксипростагландин J2, известный также как PGJ2), которые играют роль в стимулировании организованного снятия воспаления. СОХ-2 также связан с продуцированием циклопентеноновых простагландинов. Поэтому ингибирование СОХ-2 может мешать полному снятию воспаления, потенциально способствуя удержанию активированных иммунных клеток в тканях и приводя к хроническому или"тлеющему" воспалению. Этот эффект может быть ответственным за повышенную заболеваемость сердечно-сосудистой болезнью у пациентов, длительное время получающих селективные ингибиторы СОХ 2. Кортикостероиды - другой важный класс противовоспалительных препаратов - имеют много нежелательных побочных действий и часто непригодны для длительного применения. Сравнительно новые основанные на протеинах препараты, такие как моноклональные антитела к TNF, показали эффективность при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний, например ревматоидного артрита. Однако эти соединения должны вводиться в виде инъекций, эффективны не для всех пациентов и к тому же могут оказывать сильные побочные действия. При многих тяжелых формах воспаления (например, при сепсисе,остром панкреатите) существующие лекарственные препараты неэффективны. Кроме того, доступные в настоящее время препараты не обладают существенными антиоксидантными свойствами и не эффективны в ослаблении оксидативного стресса, связанного с избыточным продуцированием реакционноспособных форм кислорода и связанных с ним молекул, таких как пероксинитрит. В связи с изложенным существует настоятельная необходимость в усовершенствованных терапевтических препаратах с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Показано, что синтетические тритерпеноидные аналоги олеаноловой кислоты являются ингибиторами клеточных воспалительных процессов, таких как вызванное IFN- индуцирование индуцируемой синтазы закиси азота (iNOS) и СОХ-2 в макрофагах мыши. См. Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b) иHonda et al. (2002), которые включены в данную заявку путем отсылки. Например, один из них метиловый эфир 2-циано-3,12-диоксоолеан-1,9(11)-диен-28-овой кислоты (CDDO-Ме) - в настоящее время проходит клинические испытания в лечении различных, связанных с воспалением заболеваний, в том числе рака и диабетической нефропатии. Фармакология этих молекул сложная, так как было показано, что они влияют на функцию многопротеиновых мишеней, модулируя при этом активность нескольких важных клеточных сигнальных путей, связанных с оксидативным стрессом, регулирование клеточного цикла и воспаления (например, Dinkova-Kostova et al., 2005; Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008;Liby et al., 2007). Поскольку характеристики биологической активности известных производных олеанолевой кислоты различны, а также учитывая разнообразие болезней, которые можно лечить соединениями, обладающими мощным антиоксидантным и противовоспалительным действием, желательно синтезировать новых кандидатов для лечения и профилактики заболеваний. Существо изобретения Настоящее изобретение направлено на создание новых соединений с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами и их применение. Соединения, описываемые приведенными ниже общими или частными формулами, либо имеющие конкретные названия, могут называться в данном описании"предлагаемыми соединениями" или "производными олеанолевой кислоты". Настоящее изобретение в одном из вариантов его воплощения представляет собой соединение формулы:R1 и R2 - каждая независимо представляет собой водород; или алкильную(C12), алкенильную(C12), алкинильную(C12), арильную(C12), аралкильную(C12), гетероарильную(C12), гетероаралкильную(C12), ацильную(C12), алкилсульфонильную(C12), алкенилсульфонильную(C12), алкинилсульфонильную(C12), арилсульфонильную(C12), аралкилсульфонильную(C12), гетероарилсульфонильную(C12), гетероаралкилсульфонильную(C12) или замещенный вариант любой из этих групп; или его фармацевтически приемлемые соли. В предпочтительном варианте соединение по настоящему изобетению дополнительно определяется формулойR1 и R2 - каждая независимо представляет собой: водород; или алкильную(C12), алкенильную(C12), алкинильную(C12), арильную(C12), аралкильную(C12), гетероарильную(C12), гетероаралкильную(C12), ацильную(C12), алкилсульфонильную(C12), алкенилсульфонильную(C12), алкинилсульфонильную(C12), арилсульфонильную(C12), аралкилсульфонильную(C12), гетероарилсульфонильную(C12), гетероаралкилсульфонильную(C12) или замещенный вариант любой из этих групп; или его фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно R1 или R2 представляет собой водород. В другом предпочтительном варианте R1 и R2 представляют собой каждая независимо водород, алкильную(C8), арильную(C10), аралкильную(C10), гетероарильную(C10), гетероаралкильную(C10) группу или замещенный вариант любой из этих групп. Ещ более предпочтительно R2 представляет собой алкильную(C8) группу. В другом предпочтительном варианте R2 представляет собой алкильную(C4) или замещенную алкильную(C4) группу. В другом предпочтительном варианте R2 представляет собой алкилсульфонильную(C8), арилсульфонильную(C8), аралкилсульфонильную(C8), гетероарилсульфонильную(C8), гетероаралкилсульфонильную(C8) группу или замещенный вариант любой из этих групп. Предпочтительно R2 представляет собой алкилсульфонильную(C8) или замещенную алкилсульфонильную(C8) группу. Ещ более предпочтительно R2 представляет собой алкилсульфонильную(C8) группу. Наиболее предпочтительно R2 представляет собой замещенную алкилсульфонильную(C8) группу. В другом предпочтительном варианте R2 представляет собой арилсульфонильную(C8) группу. В другом предпочтительном варианте R2 представляет собой гетероарилсульфонильную(C8) группу. В другом предпочтительном варианте R2 представляет собой ацильную(C10) группу. В другом предпочтительном варианте R2 представляет собой замещенную ацильную(C10) группу. В другом предпочтительном варианте R2 представляет собой замещенный вариант любой из перечисленных групп, где один или более атомов водорода замещены фтором. Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, которые определяются следующими формулами: а также фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Ещ одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать продуцирование закиси азота, содержащая в качестве активного ингредиента любое из перечисленных выше соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно композиция пригодна для перорального введения. Ещ одним объектом настоящего изобретения является применение любого из вышеуказанных соединений для получения лекарственного средства для лечения заболевания с воспалительной составляющей. Ещ одним другим объектом настоящего изобретения является применение любого из вышеуказанных соединений для лечения заболевания с воспалительной составляющей. Ещ одним вариантом настоящего изобетения является композиция, содержащая любое из выше-9 019263 указанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель, предназначенная для лечения заболевания с воспалительной составляющей. Другие задачи, признаки и преимущества настоящего изобретения поясняются в представленном ниже подробном описании. При этом следует учитывать, что, хотя в подробном описании и в конкретных примерах приведены конкретные варианты осуществления изобретения, они приводятся лишь в качестве иллюстрации, так как из этого подробного описания специалистам в данной области техники станут понятны различные изменения и видоизменения, не выходящие за пределы существа и объема изобретения. Отметим, что простое отнесение отдельного соединения к отдельной общей формуле не означает, что оно не может описываться другой общей формулой. Краткое описание прилагаемых чертежей Прилагаемые чертежи входят в состав данного описания изобретения и включены в него для демонстрации некоторых аспектов изобретения. Изобретение поясняется прилагаемыми чертежами в совокупности с подробным описанием конкретных вариантов осуществления. Фиг. 1-34 и 49-52: Ингибирование продуцирования NO. Макрофаги RAW264.7 предварительно обрабатывали диметилсульфоксидом или лекарствами при разных концентрациях (нМ) в течение 2 ч, а затем обрабатывали 20 нг/мл IFN в течение 24 ч. Концентрацию NO в среде определяли посредством системы реагентов Грисса; жизнеспособность клеток определяли реагентом WST-1. Фиг. 35: Подавление индуцирования iNOS в мРНК. Макрофаги RAW264.7 мыши предварительно обрабатывали соединениями в течение 2 ч в указанных концентрациях, после чего стимулировали 10 нг/мл IFN еще в течение 2 ч. Содержания iNOS в мРНК количественно определяли количественной ПЦР(qPCR), при этом они показаны относительно стимулированного IFN и обработанного носителем образца, нормализованного до величины 1. Величины представляют собой средние значения дублированных реакций ПЦР, каждая с трипликатными лунками. Фиг. 36: Подавление индуцирования iNOS в мРНК. Макрофаги RAW264.7 мыши предварительно обрабатывали соединениями в течение 2 ч в указанных концентрациях, после чего стимулировали 10 нг/мл IFN еще в течение 2 ч. Содержания iNOS в мРНК количественно определяли количественной ПЦР(qPCR), при этом они показаны относительно стимулированного IFN и обработанного носителем образца, нормализованного до величины 1. Величины представляют собой средние значения дублированных реакций ПЦР, каждая с трипликатными лунками. Фиг. 37: Подавление индуцирования iNOS в мРНК. Макрофаги RAW264.7 мыши предварительно обрабатывали соединениями в течение 2 ч в указанных концентрациях, после чего стимулировали 10 нг/мл IFN еще в течение 2 ч. Содержания iNOS в мРНК количественно определяли количественной ПЦР(qPCR), при этом они показаны относительно стимулированного IFN и обработанного носителем образца, нормализованного до величины 1. Величины представляют собой средние значения дублированных реакций ПЦР, каждая с трипликатными лунками. Фиг. 38-40: Вестерн блот iNOS в макрофаге RAW264.7 мыши. Клетки предварительно обрабатывали соединениями при 300 нМ в течение 2 ч, после чего индуцировали IFN (20 нг/мл) в течение 24 ч. Фиг. 41-42. Супрессия индуцированного IL-6 фосфорилирования STAT3. Клетки HeLa обрабатывали диметилсульфоксидом или указанными соединениями в концентрации 2 мкМ в течение 6 ч, после чего побуждали 20 мг/мл IL-6 в течение 15 мин. Содержание фосфорилированного STAT3 и общее содержание STAT3 анализировали иммуноблоттингом. Фиг. 43. Индукция HO-1. Фиг. 43 А и 43 В: Клетки меланомы человека MDA-МВ-435 обрабатывали носителем (диметилсульфоксидом) или указанными соединениями в указанных концентрациях в течение 16 ч. Содержания HO-1 в мРНК количественно определяли количественной ПЦР (qPCR) и нормализовали относительно параллельно испытуемого обработанного диметилсульфоксидом образца. Величины являются средними из дублированных лунок. Фиг. 43 С: Клетки меланомы человека MDA-MB-435 обрабатывали носителем(диметилсульфоксидом) или показанными соединениями в концентрации 400 нМ в течение 16 ч. Испытывали содержание HO-1, TrxR1 и актиновых белков иммуноблоттингом. Актин служил контролем нагрузки. Фиг. 44, 46 и 47 - Индуцирование HO-1, TrxR1 и -GCS. Фиг. 44 А-C, 45 А-C, 46 А-C, 47 А-C: Клетки меланомы человека MDA-MB-435 обрабатывали носителем (диметилсульфоксидом) или указанными соединениями (400 нМ/мл) в течение 16 ч. Количественно определяли тиоредоксин редуктазу-1 (TrxR1) и г-глютамилцистеин синтетазу (-GCS) в мРНК посредством количественной ПЦР (qPCR) и нормализовали в сравнении с параллельно обработанным диметилсульфоксидом образцом. Величины являются средними из дублированных лунок. Фиг. 44D, 46D, 47D: Клетки меланомы человека MDA-MB-435 обрабатывали носителем (диметилсульфоксидом) или показанными соединениями в концентрации 400 нМ в течение 16 ч. Испытывали содержание HO-1, TrxR1 и актиновых белков иммуноблоттингом. Фиг. 45. Индуцирование HO-1, TrxR1 и -GCS. Фиг. 45 АС: Клетки меланомы человека MDA-MB-435 обрабатывали носителем (диметилсульфок- 10019263 сидом) или показанными соединениями в концентрации 160 нМ в течение 16 ч. Содержания HO-1, TrxR1 и -GCS в мРНК количественно определяли количественной ПЦР (qPCR) и нормализовали относительно параллельно испытуемого обработанного диметилсульфоксидом образца. Величины являются средними из дублированных лунок. Фиг. 44D, 46D, 47D: Клетки меланомы человека MDA-MB-435 обрабатывали носителем (диметилсульфоксидом) или показанными соединениями в концентрации 160 нМ в течение 16 ч. Испытывали содержание HO-1, TrxR1 и актиновых белков иммуноблоттингом. Фиг. 48. CDDO-TFEA (ТР-500) обнаруживается при более высоких содержаниях, чем CDDO-EA(ТР-319) в головном мозге мыши. Мышам CD-1 скармливали 200 или 400 мг/кг либо ТР-319, либо ТР 500 в течение 3,5 дней и анализировали содержание ТР в головном мозге мышей с помощью ЖХ/МС. Здесь показаны структуры ТР-319 и ТР-500. Описание примеров осуществления Ниже приведены в качестве примера новые соединения с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, способы их изготовления и способы их применения, в том числе для лечения иI. Определения В данном описании "водород" означает -H; "гидроксильная группа" обозначает -OH; "оксо" означает =O; "галоид" означает независимо -F, -Cl, -Br или -I; "аминовая группа" означает -NH2 (см. ниже определения групп, содержащих "амино", например, алкиламиновая группа); "гидроксиламиновая группа" означает -NHOH; "нитро группа" означает -NO2; "иминовая группа" означает =NH (см. ниже определение групп, содержащих "имино", например, алкилиминовая группа); "циановая группа" означает -CN; "азидная группа" означает -N3; "меркаптановая группа" означает -SH; "тиоловая группа" означает =S; "сульфонамидная группа" означает -NHS(O)2- (см. ниже определения групп, содержащих "сульфонамидо",например, алкилсульфонамидная группа); "сульфонильная группа" означает -S(O)2- (см. ниже определения групп, содержащих "сульфонил", например, алкилсульфонильная группа); и "силильная группа" означает -SiH3 (см. ниже определения групп, содержащих "силил", например, алкилсилильная группа). В приведенных ниже группах указанные ниже индексы в скобках имеют следующие значения:"(Cn)" обозначает точное число (n) атомов углерода в группе. "(Cn)" обозначает максимальное число (n) атомов углерода в группе, при этом минимальное число атомов углерода в группе по меньшей мере один, но в целом - как можно меньше для данной группы. Например, следует понимать, что минимальное число атомов углерода в "алкенильной(C8) группе" - 2. Например, "алкоксильная(C10) группа" означает алкоксильные группы, имеющие от 1 до 10 атомов углерода (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10,либо любые пределы между этими числами (например, 3-10 атомов углерода. (Cn-n') обозначает и минимальное (n), и максимальное (n') число атомов углерода в группе. Аналогично, "алкильная(C2-10) группа" означает алкильные группы, имеющие от 2 до 10 атомов углерода (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, либо любые пределы между этими числами (например, 3-10 атомов углерода. Термин "алкильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает неароматическую одновалентную группу с насыщенным атомом углерода в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, не имеющую двойных или тройных углерод-углеродных связей и иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающими описание примерами алкильных групп являются группы -CH3 (метил), -CH2CH3 (этил), -CH2CH2CH3 (н-пропил),-CH(CH3)2 (изопропил), -CH(CH2)2 (циклопропил), -CH2CH2CH2CH3 (н-бутил), -CH(CH3)CH2CH3 (втор-бутил),-CH2CH(CH3)2 (изобутил), -C(CH3)3 (трет-бутил), -CH2C(CH3)3 (неопентил), циклобутил, циклопентил, циклогексил и метил циклогексил. Термин "замещенная алкильная группа" обозначает неароматическую одновалентную группу, имеющую насыщенный атом углерода в качестве точки прикрепления, линейную или разветвленную,циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, не имеющую двойных или тройных углеродуглеродных связей и имеющую по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из N, O,F, Cl, Br, I, Si, P и S. Ниже приведены не ограничивающие описание примеры замещенных алкильных групп:-CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2SH, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)H, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2,-CH2C(O)NHCH3, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CF3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2,-CH2CH2Cl, -CH2CH2OH, -CH2CF3, -CH2CH2OC(O)CH3, -CH2CH2NHCO2C(CH3)3 и -CH2Si(CH3)3. Термин "алкандииловая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает неароматическую двухвалентную группу, в которой алкандииловая группа прикреплена двумя -связями,имеющую один или два насыщенный(ых) атом(а) углерода в качестве точки(ек) прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, не имеющую двойных или тройных углерод-углеродных связей и иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающими описание примерами алкандииловых групп являются группы -CH2- (метилен),-CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2- и Термин "замещенная алкандииловая группа" обозначает неароматическую одновалентную группу,в которой алкандииловая группа прикреплена двумя -связями, имеющую один или два насыщенный(ых) атом(ов) углерода в качестве точек прикрепления, линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, не имеющую двойных или тройных углеродуглеродных связей, и имеющую по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из N, O, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Ниже приведены не ограничивающие описание примеры замещенных алкандииловых групп: -CH(F)-, -CF2- -CH(Cl)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)- и -CH2CH(Cl)-. Термин "алкенильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает одновалентную группу с неароматическим атомом углерода в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, по меньшей мере одну неароматическую двойную углерод-углеродную связь, не имеющую тройных углерод-углеродных связей и иных атомов,кроме углерода и водорода. Не ограничивающие описание примеры алкенильной группы включают: -CH=CH2(винил), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (аллил), -CH2CH=CHCH3 и -CH=CH-C6H5. Термин "замещенная алкенильная группа" обозначает одновалентную группу с неароматическим атомом углерода в качестве точки прикрепления, имеющую по меньшей мере одну неароматическую двойную углерод-углеродную связь,не имеющую тройных углерод-углеродных связей, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную,циклическую или ациклическую структуру, и по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы,состоящей из N, O, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Не ограничивающими описание примерами замещенных алкенильных групп являются группы -CH=CHF, -CH=CHCl и -CH=CHBr. Термин "алкендииловая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает неароматическую двухвалентную группу, в которой алкендииловая группа прикреплена двумя -связями,имеющую два атома углерода в качестве точек прикрепления, имеющую линейную или разветвленную,циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, имеющую по меньшей мере одну двойную неароматическую углерод-углеродную связь, не имеющую тройных углерод-углеродных связей, и не имеющую иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающими описание примерами алкендииловых групп являются группы -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2- и Термин "замещенная алкендииловая группа" обозначает неароматическую двухвалентную группу, в которой алкендииловая группа прикреплена двумя -связями, имеющую два атома углерода в качестве точек прикрепления, линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, имеющую по меньшей мере одну неароматическую двойную углерод-углеродную связь, не имеющую ни одной тройной углерод-углеродной связи, и имеющую по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из N, O, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Ниже приведены не ограничивающие описание примеры замещенных алкандииловых групп: -CF=CH-, -C(OH)=CH- и -CH2CH=C(Cl)-. Термин "алкинильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает одновалентную группу с неароматическим атомом углерода в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, и не имеющую иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающими описание примерами алкинильных групп являются группы -CCH, -CCCH3,-CCC6H5 и -CH2CCCH3. Термин "замещенная алкинильная группа" обозначает одновалентную группу с неароматическим атомом углерода в качестве точки прикрепления, имеющую по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, и по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы,состоящей из N, O, F, O, Br, I, Si, P и S. Не ограничивающим описание примером замещенной алкинильной группы является группа -CCSi(CH3)3. Термин "алкиндииловая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает неароматическую двухвалентную группу, в которой алкиндииловая группа прикреплена двумя -связями,имеющую два атома углерода в качестве точек прикрепления, имеющую линейную или разветвленную,циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, имеющую по меньшей мере одну тройную неароматическую углерод-углеродную связь и не имеющую иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающими описание примерами алкиндииловых групп являются группы -CC-, -CCCH2- и CCCH(CH3)-. Термин "замещенная алкиндииловая группа" обозначает неароматическую двухвалентную группу, в которой алкиндииловая группа прикреплена двумя -связями, имеющую два атома углерода в качестве точек прикрепления, линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, имеющую по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь и по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из N, O, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Не ограничивающими описание примерами замещенных алкиндииловых групп являются группы -CCCFHи -CCHCH(Cl)-. Термин "арильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает одновалентную группу с ароматическим атомом углерода в качестве точки прикрепления, образующим часть шестичленной ароматической кольцевой структуры, в которой все атомы кольца - атомы углерода, при этом одновалентная группа не имеет иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающие описание примеры арильных групп включают фенил (Ph), метилфенил, (диметил)фенил, -C6H4CH2CH3(этилфенил), -C6H4CH2CH2CH3 (пропилфенил), -C6H4CH(CH3)2, -C6H4CH(CH2)2, -C6H3(CH3)CH2CH3 (метилэтилфенил), -C6H4CH=CH2 (винилфенил), -C6H4CH=CHCH3, -C6H4CCH, -C6H4CCCH3, нафтил и одновалентную группу, производную от бифенила. Термин "замещенная арильная группа" обозначает одновалентную группу с ароматическим атомом углерода в качестве точки прикрепления, образующим часть шестичленной ароматической кольцевой структуры, в которой все атомы кольца - атомы углерода,при этом одновалентная группа также содержит по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из N, O, F, Cl, Br, I, Si, P и S. He ограничивающие описание примеры замещенных арильных групп включают -C6H4F, -C6H4Cl, -C6H4Br, -C6H4I, -C6H4OH, -C6H4OCH3, -C6H4OCH2CH3,-C6H4OC(O)CH3, -C6H4NH2, -C6H4NHCH3, -C6H4N(CH3)2, -C6H4CH2OH, -C6H4CH2OC(O)CH3,-C6H4CH2NH2, -C6H4CF3, -C6H4CN, -C6H4CHO, -C6H4C(O)CH3, -C6H4C(O)C6H5, -C6H4CO2H,-C6H4CO2CH3, -C6H4CONH2, -C6H4CONHCH3 и -C6H4CON(CH3)2. Термин "арендииловая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает двухвалентную группу, в которой арендииловая группа прикреплена двумя -связями, имеющую два ароматических атома углерода в качестве точек прикрепления, образующих часть одной или нескольких шестичленной(ых) ароматической(их) кольцевой(ых) структур(ы), в которой(ых) все атомы кольца - атомы углерода, при этом одновалентная группа не имеет иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающие описание примеры арендииловой группы включают Термин "замещенная арендииловая группа" обозначает двухвалентную группу, в которой арендииловая группа прикреплена двумя -связями, имеющую два ароматических атома углерода в качестве точек прикрепления, образующих часть одной или нескольких шестичленной(ых) ароматической(их) кольцевой(ых) структур(ы), в которой(ых) все атомы кольца - атомы углерода, при этом двухвалентная группа также имеет по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из N, O, F, Cl,Br, I, Si, P и S. Термин "аралкильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает одновалентную алкандииларильную группу, в которой каждый из терминов "алкандииловая" и "арильная" употребляется соответственно приведенным выше определениям. Не ограничивающие описание примеры аралкильных групп: фенилметил (бензил, Bn), 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, инденил и 2,3-дигидроинденил, при условии, что инденил и 2,3-дигидроинденил являются единственными примерами аралкильной группы в части использования в каждом случае одного насыщенного атома углерода в качестве точки прикрепления. При употреблении термина "аралкильная группа" с определением "замещенная" замещенными являются либо алкандииловая группа, либо арильная группа или же обе группы. Не ограничивающие описание примеры замещенных аралкильных групп: (3-хлорфенил)метил, 2-оксо-2-фенилэтил (фенилкарбонилметил), 2-хлор-2-фенилэтил, хроманил, в котором точка прикрепления представлена одним из насыщенных атомов углерода, и тетрагидрохинолинил, в котором точка прикрепления представлена одним из насыщенных атомов. Термин "гетероарильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает одновалентную группу с ароматическим атомом углерода или азота в качестве точки прикрепления, при этом указанный атом углерода или атом азота образует часть ароматической кольцевой структуры, в которой по меньшей мере один из атомов кольца - азот, кислород или сера, при этом одновалентная группа не имеет иных атомов, кроме углерода, водорода, ароматического азота, ароматического кислорода и ароматической серы. Не ограничивающими описание примерами арильных групп являются акридинил,фуранил, имидазоимидазолил, имидазопиразолил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, индолил,индазолинил, метилпиридил, оксазолил, фенилимидазолил, пиридил, пирролил, пиримидил, пиразинил,хинолил, хиназолил, хиноксалинил, тетрагидрохинолинил, тиенил, триазинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиразинил, пирролотриазинил, пирролоимидазолил, хроменил (в котором точкой прикрепления является один из ароматических атомов) и хроманил (в котором точкой прикрепления является один из ароматических атомов). Термин "замещенная гетероарильная группа" обозначает одновалентную группу с ароматическим атомом углерода или азота в качестве точки прикрепления, при этом указанный атом углерода или атом азота образует часть ароматической кольцевой структуры, в которой по меньшей мере один из атомов кольца - азот, кислород или сера, при этом одновалентная группа также имеет по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из неароматического азота,неароматического кислорода, неароматической серы, F, Cl, Br, I, Si и P. Термин "гетероарендииловая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает двухвалентную группу, в которой гетероарендииловая группа прикреплена двумя -связями, имеющую ароматический атом углерода или атом азота в качестве точки прикрепления, образующий часть одной или нескольких шестичленной(ых) ароматической(их) кольцевой(ых) структур(ы), в которой(ых) все атомы кольца - атомы углерода, при этом одновалентная группа не имеет иных атомов, кроме углерода и водорода. Не ограничивающие описание примеры гетероарендииловой группы включают Термин "замещенная гетероарендииловая группа" обозначает двухвалентную группу, в которой гетероарендииловая группа прикреплена двумя -связями, имеющую два ароматических атома углерода в качестве точек прикрепления, образующих часть одной или нескольких шестичленной(ых) ароматической(их) кольцевой(ых) структур(ы), в которой(ых) все атомы кольца - атомы углерода, при этом двухвалентная группа также имеет по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из N, O, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Термин "гетероаралкильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает одновалентную алкандиилгетероарильную группу, в которой каждый из терминов "алкандииловая" и"гетероарильная" употребляются соответственно приведенным выше определениям. Не ограничивающие описание примеры аралкильных групп: пиридилметил и тиенилметил. При употреблении термина "гетероаралкильная группа" с определением "замещенная" замещенными являются либо алкандииловая группа, либо гетероарильная группа или же обе группы. Термин "ацильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает одновалентную группу с атомом углерода карбонильной группы в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, и, помимо атома кислорода карбонильной группы, не имеющую иных атомов, кроме углерода или водорода. Не ограничивающими описание примерами ацильных групп являются группы -CHO, -C(O)CH3 (ацетил, Ас),-C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, -C(O)C6H4CH3,-C(O)C6H4CH2CH3, -COC6H3(CH3)2 и -C(O)CH2C6H5. Термин "ацильная группа" включает, среди прочего, группы, иногда называемые "алкилкарбонильными группами" и "арилкарбонильными группами". Термин "замещенная ацильная группа" обозначает одновалентную группу с атомом углерода карбонильной группы в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру и имеющую по меньшей мере один атом, помимо атома кислорода карбонильной группы, выбранный независимо из группы, состоящей из N, O, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Не ограничивающими описание примерами замещенных ацильных групп являются группы -C(O)CH2CF3, -CO2H (карбоксил), -CO2CH3 (метилкарбоксил), -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2C6H5, -CO2CH(CH3)2, -CO2CH(CH2)2, -C(O)NH2 (карбамоил),-C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH(CH2)2, -CON(CH3)2, -CONHCH2CF3,-CO-пиридил, -CO-имидазоил и -C(O)N3. Термин "замещенная ацильная группа" среди прочего включает"гетероарилкарбонильные группы". Термин "алкилиденовая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает двухвалентную группу =CRR', при этом алкилиденовая группа прикреплена одной -связью и одной связью, где R и R' независимо - водород, алкильная группа, либо R и R' вместе представляют собой алкандииловую группу. Не ограничивающие описание примеры алкилиденовых групп включают: =CH2,=CH(CH2CH3) и =C(CH3)2. Термин "замещенная алкилиденовая группа" обозначает группу =CRR', при этом алкилиденовая группа прикреплена одной -связью и одной -связью, где R и R' независимо - водород, алкильная группа, замещенная алкильная группа, либо R и R' вместе представляют собой замещенную алкандииловую группу, при условии, что либо R, либо R' - замещенная алкильная группа или R и R' вместе представляют собой замещенную алкандииловую группу. Термин "алкоксильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает группу-OR, где R - алкильная группа в приведенном выше определении. Не ограничивающие описание примеры алкоксильной группы включают: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2)2, -Oциклопентил и -O-циклогексил. Термин "замещенная алкоксильная группа" обозначает группу -OR, гдеR - замещенная алкильная группа в приведенном выше определении. Например, -OCH2CF3 - замещенная алкоксильная группа. Аналогично термины "алкенилоксильная группа", "алкинилоксильная группа", "арилоксильная группа", "аралкоксильная группа", "гетероарилоксильная группа", "гетероаралкоксильная группа" и"ацилоксильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначают группы, описываемые формулой -OR, где R - соответственно, алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или ацильная группы в приведенных выше определениях этих терминов. При наличии определения "замещенная" перед любым из терминов "алкенилоксильная группа", "алкинилоксильная группа", "арилоксильная группа", "аралкилоксильная группа" и "ацилоксильная группа" такой термин обозначает группу -OR, где R - соответственно, замещенная алкенильная, алкинильная,арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или ацильная группа. Термин "алкиламиновая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает группу -NHR, где R - алкильная группа в приведенном выше определении. Не ограничивающие описание примеры алкиламиновых групп включают -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2,-NHCH(CH2)2, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -NHциклопентил и -NH-циклогексил. Термин "замещенная алкиламиновая группа" обозначает группу -NHR,где R - замещенная алкильная группа в приведенном выше определении. Например, -NHCH2CF3 - замещенная алкиламиновая группа. Термин "диалкиламиновая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает группу -NRR', где R и R' могут быть одинаковыми или различными алкильными группами либо R и R' вместе представляют собой алкандииловую группу, имеющую два или более насыщенных атомов углерода, из которых по меньшей мере два прикреплены к атому азота. Не ограничивающие описание примеры диалкиламиновых групп включают: -NHC(CH3)3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)2, N-пирролидинил иN-пиперидинил. Термин "замещенная диалкиламиновая группа" обозначает группу -NRR', где R и R' могут быть одинаковыми или различными замещенными алкильными группами, одна из R или R' - алкильная группа или замещенная алкильная группа, а другая - замещенная алкильная группа либо R и R' вместе представляют собой замещенную алкандииловую группу, имеющую два или более атома углерода, из которых по меньшей мере два прикреплены к атому азота. Термины "алкоксиаминовая группа", "алкениламиновая группа", "алкиниламиновая группа", "ариламиновая группа", "аралкиламиновая группа", "гетероариламиновая группа", "гетероаралкиламиновая группа" и "алкилсульфониламиновая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначают группы, описываемые формулой -NHR, где R - соответственно, алкоксильная, алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или алкилсульфонильная группы в приведенных выше определениях этих терминов. Не ограничивающим описание примером ариламиновой группы является -NHC6H5. При наличии определения "замещенная" перед любым из терминов "алкоксиаминовая группа", "алкениламиновая группа", "алкиниламиновая группа", "ариламиновая группа","аралкиламиновая группа", "гетероариламиновая группа", "гетероаралкиламиновая группа" и "алкилсульфониламиновая группа" такой термин обозначает группу -NHR, где R - соответственно, замещенная алкоксильная, алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или алкилсульфонильная группа. Термин "амидная (ациламиновая) группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает группу -NHR, где R - ацильная группа в приведенном выше определении. Не ограничивающим описание примером ациламиновой группы является -NHC(O)CH3. При употреблении термина "амидная группа" с определением "замещенная" он обозначает группу, описываемую формулой -NHR, где R замещенная ацильная группа в приведенном выше определении термина. Не ограничивающими описание примерами замещенных амидных групп являются группы -NHC(O)OCH3 и -NHC(O)NHCH3. Термин "алкиламиновая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает группу =NR, в которой алкиламиновая группа прикреплена одной -связью и одной -связью, где R алкильная группа в приведенном выше определении термина. Не ограничивающие описание примеры алкиламиновых групп включают =NCH3, =NCH2CH3 и =N-циклогексил. Термин "замещенная алкилиминовая группа" обозначает группу =NR, в которой алкилиминовая группа прикреплена одной -связью и одной -связью, где R - замещенная алкильная группа в приведенном выше определении термина. Например, =NCH2CF3 - замещенная алкилиминовая группа. Аналогично термины "алкенилиминовая группа", "алкинилиминовая группа", "арилиминовая группа", "аралкилиминовая группа", "гетероарилиминовая группа", "гетероаралкилиминовая группа" и "ацилиминовая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначают группы, описываемые формулой =NR, где алкилиминовая группа прикреплена одной -связью и одной -связью и где R соответственно, алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или ацильная группы в приведенных выше определениях этих терминов. Когда любой из терминов "алкенилиминовая группа", "алкинилиминовая группа", "арилиминовая группа", "аралкилиминовая группа" и "ацилиминовая группа" употребляется с определением "замещенная", он обозначает группу =NR, в которой алкилиминовая группа прикреплена одной -связью и одной -связью и где R - соответственно,замещенная алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или ацильная группа. Термин "фторалкильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает алкильную группу в приведенном выше определении термина, в которой атомы водорода замещены одним или более атомами фтора. Не ограничивающими описание примерами фторалкильных групп являются группы -CH2F, -CF3 и -CH2CF3. Термин "замещенная фторалкильная группа" обозначает неароматическую одновалентную группу, имеющую насыщенный атом углерода в качестве точки прикрепления, линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, не имеющую двойных или тройных углерод-углеродных связей, и имеющую по меньшей мере один атом, выбранный независимо из группы, состоящей из N, O, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Ниже приведен не ограничивающий описание пример замещенной фторалкильной группы: -CFHOH. Термин "алкилтиоловая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает группу -SR, где R - алкильная группа в приведенном выше определении. Не ограничивающие описание примеры алкилтиоловых групп включают: -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2, -SCH(CH2)2, -Sциклопентил и -S-циклогексил. Термин "замещенная алкилтиоловая группа" обозначает группу -SR, гдеR - замещенная алкильная группа в приведенном выше определении. Например, -SCH2CF3 - замещенная алкилтиоловая группа. Аналогично термины "алкенилтиоловая группа", "алкинилтиоловая группа", "арилтиоловая группа", "аралкилтиоловая группа", "гетероарилтиоловая группа", "гетероаралкилтиоловая группа" и "ацилтиоловая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначают группы, описываемые формулой -SR, где R - соответственно, алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или ацильная группы в приведенных выше определениях этих терминов. При наличии определения "замещенная" перед любым из терминов "алкенилтиоловая группа", "алкинилтиоловая группа", "арилтиоловая группа", "аралкилтиоловая группа", "гетероарилтиоловая группа", "гетероаралкилтиоловая группа" и "ацилтиоловая группа" такой термин обозначает группу -SR, где R соответственно замещенная алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероаралкильная или ацильная группа. Термин "тиоацильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает одновалентную группу с атомом углерода тиокарбонильной группы в качестве точки прикрепления, имеющую линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру и, помимо атома серы карбонильной группы, не имеющую иных атомов, кроме углерода или водорода. Не ограничивающими описание примерами тиоацильных групп являются группы -CHS, -C(S)CH3, -C(S)CH2CH3,-C(S)CH2CH2CH3, -C(S)CH(CH3)2, -C(S)CH(CH2)2, -C(S)C6H5, -C(S)C6H4CH3, -C(S)C6H4CH2CH3,-C(S)C6H3(CH3)2 и -C(S)CH2C6H5. Термин "тиоацильная группа" включает, среди прочего, группы, иногда называемые "алкилтиокарбонильными группами" и "арилтиокарбонильными группами". Термин "замещенная тиоацильная группа" обозначает радикал с атомом углерода, входящим в тиокарбонильную группу, в качестве точки прикрепления, имеющий линейную или разветвленную, циклоидальную, циклическую или ациклическую структуру, имеющий по меньшей мере один атом, помимо атома серы карбонильной группы, выбранный независимо из группы, состоящей из N, O, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Не ограничивающими описание примерами замещенных тиоацильных групп являются группы -C(S)CH2CF3, C(S)O2H,-C(S)OCH3,-C(S)OCH2CH3,-C(S)OCH2CH2CH3,-C(S)OC6H5,-C(S)OCH(CH3)2,-C(S)OCH(CH2)2, -C(S)NH2 и -C(S)NHCH3. Термин "замещенная тиоацильная группа" среди прочего включает "гетероарилтиокарбонильные группы". Термин "алкилсульфонильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает группу -S(O)2R, где R - алкильная группа в приведенном выше определении. Не ограничивающие описание примеры алкилсульфонильных групп включают: -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH2CH2CH3,-S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH(CH2)2, -S(O)2-циклопентил и -S(O)2-циклогексил. Термин "замещенная алкилсульфонильная группа" обозначает группу -S(O)2R, где R - замещенная алкильная группа в приведенном выше определении. Например, -S(O)2CH2CF3 - замещенная алкилсульфонильная группа. Аналогично термины "алкенилсульфонильная группа", "алкинилсульфонильная группа", "арилсульфонильная группа", "аралкилсульфонильная группа", "гетероарилсульфонильная группа" и гетероаралкилсульфонильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначают группы,описываемые формулой -S(O)2R, где R - соответственно алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероаралкильная группы в приведенных выше определениях этих терминов. При наличии определения "замещенная" перед любым из терминов "алкенилсульфонильная группа","алкинилсульфонильная группа", "арилсульфонильная группа", "аралкилсульфонильная группа", "гетероарилсульфонильная группа" и "гетероаралкилсульфонильная группа" такой термин обозначает группу-S(O)2R, где R - соответственно, замещенная алкенильная, алкинильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероаралкильная группа. Термин "алкиламмониевая группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает группу,описываемую формулой -NH2R+, -NHRR'+ или -NRR'R"+, где R, R' и R" - одинаковые или разные алкильные группы, либо любое сочетание двух групп R, R' и R" вместе могут представлять собой алкандииловую группу. Не ограничивающие описание примеры алкиламмониевых групп включают-NH2(CH3)+, -NH2(CH2CH3)+, -NH2(CH2CH2CH3)+, -NH(CH3)2+, -NH(CH2CH3)2+, -NH(CH2CH2CH3)2+, -N(CH3)3+,-N(CH3)(CH2CH3)2+, -N(CH3)2(CH2CH3)+, -NH2C(CH3)3+, -NH(циклопентил)2+ и -NH2(циклогексил)+. Термин "замещенная алкиламмониевая группа" обозначает -NH2R+, -NHRR'+ или -NRR'R"+, где по меньшей мере один из радикалов R, R' и R" представляет собой замещенную алкильную группу или два из радикалов R, R' и R" могут вместе представлять собой замещенную алкандииловую группу. Если более одного из радикалов R, R' и R" представляют собой замещенную алкильную группу, они могут быть одинаковыми или различными. Любой из радикалов R, R' и R", не являющийся ни замещенной алкильной группой, ни замещенной алкандииловой группой, может быть либо такой же, либо иной алкильной группой, либо вместе представлять собой алкандииловую группу с двумя или более атомами углерода, из которых по меньшей мере два атома прикреплены к показанному в формуле атому азота. Термин "алкилсульфониевая" группа при употреблении без определения "замещенная" обозначает группу -SRR'+, где R и R' могут быть одинаковыми или разными алкильными группами либо R и R' могут вместе представлять собой алкандииловую группу. Не ограничивающие описание примеры алкилсульфониевых групп включают: -SH(CH3)+, -SH(CH2CH3)+, -SH(CH2CH2CH3)+, -S(CH3)2+, -S(CH2CH3)2+,-S(CH2CH2CH3)2+, -SH(циклопентил)+ и -SH(циклогексил)+. Термин "замещенная алкилсульфониевая группа" обозначает группу -SRR'+, где R и R' - одинаковые или разные замещенные алкильные группы,одна из групп R или R' - алкильная группа, а другая - замещенная алкильная группа либо R и R' вместе представляют собой замещенную алкандииловую группу. Например, -SH(CH2CF3)+ - замещенная алкилсульфониевая группа. Термин "алкилсилильная группа" при употреблении без определения "замещенная" обозначает группу, описываемую формулой -SiH2R, -SiHRR' или -SiRR'R", где R, R' и R" могут быть одинаковыми или разными алкильными группами, либо любое сочетание двух групп из R, R' и R" вместе могут представлять собой алкандииловую группу. Не ограничивающими описание примерами незамещенных алкилсилильных групп являются группы -SiH2CH3, -SiH(CH3)2, -Si(CH3)3 и -Si(CH3)2C(CH3)3. Термин "замещенная алкилсилильная группа" обозначает -SiH2R, -SiHRR' или -SiRR'R", где по меньшей мере один из радикалов R, R' и R" представляет собой замещенную алкильную группу или два из радикалов R, R' иR" могут вместе представлять собой замещенную алкандииловую группу. Если более одного из радикалов R, R' и R" представляют собой замещенную алкильную группу, они могут быть одинаковыми или различными. Любой из радикалов R, R' и R", не являющийся ни замещенной алкильной группой, ни замещенной алкандииловой группой, может быть либо такой же, либо иной алкильной группой, либо вместе представлять собой алкандииловую группу с двумя или более атомами углерода, из которых по меньшей мере два атома прикреплены к атому кремния. Кроме того, подразумевается, что атомы, входящие в предлагаемые соединения, включают все изотопные формы таких атомов. В рамках данного описания изотопы включают атомы с тем же атомным номером, но с другими массами. В качестве общего не накладывающего ограничений примера можно указать, что изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают 13 С и 14 С. Аналогично следует понимать, что один или два атом(а) углерода в предлагаемом соединении могут быть заменены атомом(ами) кремния. К тому же, следует понимать, что один или два атом(а) кислорода в предлагаемом соединении могут быть заменены атомом(ами) серы или селена. Следует понимать, что соединение формулы, представленное с пунктирной связью, включает формулы, которые по выбору могут иметь ноль, одну или более двойных связей. Так, например, структура Как понятно специалисту в данной области, ни один такой атом кольца не входит более чем в одну двойную связь. Любая неопределенная валентность у атома, входящего в структуру, показанную в данной заявке,неявно представляет атом водорода, связанный с этим атомом. Кольцевая структура, показанная с неприсоединенной группой "R", указывает на то, что любой подразумеваемый атом водорода в этом кольце может быть заменен группой R. В случае двухвалентной группы R (например, оксо, иминовая, тиоловая, алкилиденовая группа и т.п.) любая пара подразумеваемых атомов водорода, прикрепленная к одному атому этого кольца, может быть заменена этой группойR. Этот принцип показан на приведенном ниже примере: В данном примере "вспомогательная хиральная группа" означает удаляемую хиральную группу, которая способна влиять на стереоселективность реакции. Специалисты в данной области техники знакомы с такими соединениями, при этом многие из них имеются в продаже. Употребление слов в единственном числе в сочетании с термином "содержащий" в формуле изобретения и (или) в описании изобретения может означать "один", но также соответствует значению"один или более", "по меньшей мере один" и "один или более чем один". В данной заявке термин "около" употребляется для указания того, что величина включает свойственные ей изменения в пределах погрешности устройства или способа, применяемых для определения этой величины, или отклонения, существующего среди подопытных в исследовании. Термины "содержать", "иметь" и "включать" представляют собой не накладывающие ограничения глаголы. Любые формы или времена одного из этих глаголов, такие как "содержит", "имеет", "имеющий", "включает" и "включающий" также не накладывают ограничений. Например, любой способ, который "содержит", "имеет" или "включает" одну или более операций, не ограничен только этими одной или несколькими операциями, но также включает другие неуказанные операции. Термин "эффективное" в данном описании изобретения и (или) в формуле изобретения означает"пригодный для обеспечения желательного, ожидаемого или подразумеваемого результата". Термин "гидрат", употребляемый в виде определения соединения, означает, что соединение имеет меньше одной (например, полугидрат), одну (например, моногидрат) или более одной (например, дигидрат) молекулы воды, связанной с каждой молекулой соединения, например в твердых формах соединения. В употреблении в данной заявке термин "IC50" означает ингибирующую дозу, составляющую 50% максимального полученного ответа."Изомер" первого соединения представляет собой отдельное соединение, в котором каждая молекула содержит те же составляющие атомы, что и первое соединение, но при этом имеет место другая трехмерная конфигурация этих атомов. Термин "пациент" или "подопытный", употребляемый в данной заявке, обозначает млекопитающий организм, такой как человек, обезьяна, корова, овца, коза, собака, кошка, мышь, крыса, морская свинка или их трансгенные виды. В некоторых вариантах осуществления пациент или подопытный является приматом. Не ограничивающими описание примерами подопытных людей являются взрослые и юные индивидуумы, младенцы и плоды."Фармацевтически приемлемый" означает объект, полезный при приготовлении фармацевтической композиции, который обычно безопасен, нетоксичен, не является биологически или по иным причинам нежелательным и включает то, что приемлемо для применения в ветеринарии, а также в фармацевтике для человека."Фармацевтически приемлемые соли" означает соли предлагаемых соединений, являющиеся фармацевтически приемлемыми по приведенному выше определению, которые обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образуемые с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, гидробромистая кислота, серная кислота, азотная кислота,фосфорная кислота и т.п.; или с органическими кислотами, такими как 1,2-этандисульфоновая кислота,2-гидроксиэтансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота,4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, уксусная кислота, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, алифатические серные кислоты, ароматические серные кислоты, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, циклопентанпропионовая кислота,этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глютамовая кислота, гликолевая кислота, гептановая кислота, гексановая кислота, гидроксинафтойная кислота,молочная кислота, лаурилсульфоновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота,миндальная кислота,метансульфоновая кислота,муконовая кислота,o-(4 гидроксибензоил)бензойная кислота, щавелевая кислота, p-хлорбензолсульфоновая кислота, фенилзамещенные алкановые кислоты, пропионовая кислота, p-толуолсульфоновая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, третбутилуксусная кислота, триметилуксусная кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также включают основно-аддитивные соли, которые могут образоваться, когда имеющиеся кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Следует заметить, что конкретный анион или катион,входящий в любую предлагаемую соль, не является критически важным, если соль в целом фармацевтически приемлема. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей и способов их приготовления и применения приведены в справочнике Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P.H. StahlС. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002). При употреблении в данной заявке выражения "преимущественно один энантиомер" означает, что соединение содержит по меньшей мере около 85% одного энантиомера или предпочтительно по меньшей мере около 90% одного энантиомера или, что более предпочтительно около 95% одного энантиомера или, что еще более предпочтительно около 99% одного энантиомера. Аналогично выражение "по су- 18019263 ществу не содержащий других оптических изомеров" означает, что композиция содержит не более около 15% другого энантиомера или диастереомера, предпочтительно не более около 10% другого энантиомера или диастереомера, более предпочтительно не более около 5% другого энантиомера или диастереомера и, что наиболее предпочтительно, не более около 1% другого энантиомера или диастереомера."Профилактика" или "предотвращение" включает: (1) ингибирование возникновения заболевания у подопытного или пациента, который может иметь риск и (или) может быть предрасположен к заболеванию, но еще не имеет или не показывает любую или всю патологию или симптоматологию, и(или) (2) замедление возникновения патологии или симптоматологии болезни у подопытного или пациента, который может иметь риск и(или) может быть предрасположен к заболеванию, но еще не имеет или не показывает любую или всю патологию или симптоматологию болезни."Пролекарство" означает соединение, которое метаболически превращается in vivo в предлагаемый ингибитор. Само по себе пролекарство может проявлять или не проявлять активность в отношении белка-мишени. Например, соединение, содержащее гидроксильную группу, можно вводить в виде эфира,который in vivo превратится путем гидролиза в гидроксильное соединение. Подходящие эфиры, которые могут превращаться in vivo в гидроксильные соединения, включают ацетаты, цитраты, лактаты, фосфаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метиленбисгидроксинафтоат, гентизаты, изетионаты, ди-p-толуилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, p-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты, эфиры аминокислот и т.п. Аналогично соединение, содержащее аминовую группу, можно вводить в виде эфира, который in vivo превратится путем гидролиза в аминовое соединение. Термин "насыщенный" при определении атома означает, что этот атом соединен с другим атомом одинарной связью."Стереоизомер" или "оптический изомер" - это изомер данного соединения, в котором одни и те же атомы связаны с такими же другими атомами, но при этом отличается трехмерная конфигурация этих атомов. "Энантиомеры" - это стереоизомеры данного соединения, являющиеся его зеркальным отображением - как левая и правая руки. "Диастереомеры" - стереоизомеры данного соединения, не являющиеся энантиомерами. В соответствии с изобретением предполагается, что для любого стереоцентра или оси хиральности,для которого стереохимия не установлена, такой стереоцентр или ось хиральности может быть в своей форме R, форме S или в виде смеси форм R и S, в том числе в виде рацемических или нерацемических смесей."Заместитель, превращаемый в водород in vivo" означает любую группу, способную превращаться в атом водорода ферментативным или химическим путем, в том числе, среди прочего, гидролизом или гидрогенолизом. Примеры включают ацильные группы, группы, имеющие оксикарбонильную группу,аминокислотные остатки, пептидные остатки, о-нитрофенилсульфенил, триметилсилил, тетрагидропиранил, дифенилфосфинил, гидроксильные или алкоксильные заместители в иминовых группах и т.п. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, трифторалкил и т.п. Примеры групп, имеющих оксикарбонильную группу, включают этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (-C(O)OC(CH3)3), бензилоксикарбонил, p-метоксибензилоксикарбонил, винилоксикарбонил, -(p-толуолсульфонил)этоксикарбонил и т.п. Подходящие аминокислотные остатки включают среди прочего остатки Gly (глицин), Ala (аланин),Arg (аргинин), Asn (аспарагин), Asp (аспартамовую кислоту), Cys (цистеин), Glu (глютамовую кислоту),His (гистидин), Не (изолейцин), Leu (лейцин), Lys (лизин), Met (метионин), Phe (phenylalanine), Pro (пролин), Ser (серин), Thr (треонин), Trp (триптофан), Tyr (тирозин), Val (валин), Nva (норвалин), Hse (гомосерин), 4-Нур (4-гидроксипролин), 5-Hyl (5-гидроксилизин), Orn (орнитин) и -Ala. Примеры подходящих аминокислотных остатков также включают аминокислотные остатки, защищенные защитной группой. Примеры подходящих защитных групп включают группы, обычно используемые в синтезе пептидов, в том числе ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и р-нитробензилоксикарбонил), трет-бутоксикарбонильные группы(-C(O)OC(CH3)3) и т.п. Подходящие пептидные остатки включают пептидные остатки, содержащие от двух до пяти остатков и, возможно, аминокислотные остатки. Эти аминокислотные или пептидные остатки могут присутствовать в стереохимической конфигурации формы D или L или их смесей. Кроме того, аминокислотный или пептидный остаток может иметь несимметричный атом углерода. Примеры подходящих аминокислотных остатков с асимметричным атомом углерода включают остатки Ala, Leu,Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr и Tyr. Пептидные остатки с несимметричным атомом углерода включают пептидные остатки с одним или более аминокислотными остатками, имеющими несимметричный атом углерода. Примеры подходящих аминокислотных защитных групп включают группы,обычно используемые в синтезе пептидов, в том числе ацильные группы (такие как формил и ацетил),арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и р-нитробензилоксикарбонил), третбутоксикарбонильные группы (-C(O)OC(CH3)3) и т.п. Другие примеры заместителей, "превращаемых в водород in vivo", включают удаляемые восстановительным путем гидрогенолизуемые группы. Примеры подходящих удаляемых восстановительным путем гидрогенолизуемых групп включают, среди прочего,- 19019263 арильсульфонильные группы (такие как о-толуолсульфонил); метиловые группы, замещенные фенильной или бензилоксильной группой (такие как бензил, тритил и бензилоксиметил); арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и о-метоксибензилоксикарбонил); и галогенэтоксикарбонильные группы (такие как -трихлорэтоксикарбонил и -иод-этоксикарбонил)."Терапевтически эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество" означает количество, которое при введении подопытному или пациенту для лечения достаточно для проведения такого лечения болезни."Лечение" включает (1) ингибирование болезни у подопытного или пациента, имеющего или показывающего патологию или симптоматологию болезни (например, прекращение дальнейшего развития патологии и (или) симптоматологии), (2) улучшение течения болезни у подопытного или пациента,имеющего или показывающего патологию или симптоматологию болезни (например, обращение вспять патологии и (или) симптоматологии) и (или) (3) обеспечение любого измеримого ослабления болезни у подопытного или пациента, имеющего или показывающего патологию или симптоматологию болезни. При употреблении в данной заявке "водорастворимый" означает, что соединение растворяется в воде, по меньшей мере, в степени 0,010 моль/л либо считается растворимым по литературным источникам. Ниже приведены другие используемые в заявке сокращения: DMSO - диметилсульфоксид; NO - закись азота; iNOS - индуцируемая синтаза закиси азота; СОХ-2 - циклооксигеназа-2; NGF - нервный ростовой фактор; IBMX - изобутилметилксантин; FBS - эмбриональная бычья сыворотка; GPDH - глицерол 3-фосфатдегидрогеназа; RXR - ретиноидный X рецептор; TGF- - трансформирующий ростовой фактор бета; IFN или IFN- - гамма интерферон; LPS - бактериальный эндотоксический липополисахарид;TNF или TNF- - фактор некроза опухоли альфа; IL-1 - интерлейкин 1-бета; GAPDH - глицеральдегид 3-фосфатдегидрогеназа; МТТ - 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолиум бромид; ТСА - трихлоруксусная кислота; HO-1 - индуцируемая гем-оксигеназа. Приведенные выше определения даны взамен любого противоречивого определения в любом из источников, включенных в данную заявку путем отсылки. В то же время, тот факт, что некоторым терминам даны определения, не означает, что любой термин, которому не дано определение, является неопределенным. Напротив, считается, что все употребляемые для описания изобретения термины таковы, что специалист в данной области техники сможет понять объем и область приложения настоящего изобретения.II. Способы синтеза Предлагаемые соединения получали, применяя способы, описанные ниже в разделе примеров(Примеры 2 и 3). Эти способы можно также видоизменять и оптимизировать, опираясь на принципы и методики органической химии, используемые специалистами в данной области. Такие принципы и методики содержатся, например, в книге автора March "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,and Structure (2007), которая включена в данную заявку путем отсылки.III. Биологическая активность производных олеанолевой кислоты Результаты испытаний биологической активности приводятся во всем тексте данного описания. Сюда входят: ингибирование продуцирования NO, индуцирование iNOS, индуцирование гена мишениNrf2, ингибирование индуцирования СОХ-2, ингибирование фосфорилирования STAT3, супрессия индуцированного IL-6 фосфорилирования, ингибирование индуцируемой TNF деградации IB, ингибирование активирования NF-B, индуцирование HO-1, индуцирование TrxR1, индуцирование -GCS и (или) индуцирование тяжелой цепи ферритина. См. чертежи и описания к ним. Результаты по супрессии продуцирования NO и индуцированию Nrf2 сведены, соответственно, в приведенные ниже табл. 1 а и 1b. Дополнительные результаты, в том числе, результаты по токсичности приведены в разделе "Примеры". Таблица 1 а: Супрессия индуцируемого IFN продуцирования NO. Оставлено незаполненным: Не определяли.Данные выражены в процентах индуцирования, наблюдаемых для RTA 402.Данные выражены в величинах, кратных индуцированию выше контроля по диметилсульфоксиду.IV. Болезни, связанные с воспалением и (или) оксидативным стрессом Воспаление - это биологический процесс, который обеспечивает сопротивление инфекционным или паразитным организмам и восстановление поврежденной ткани. Обычно воспаление характеризуется локальным расширением сосудов, покраснением, отечностью и болью, рекрутированием лейкоцитов в место инфицирования или повреждения, продуцированием воспалительных цитокинов, таких как TNF и IL-1, а также продуцированием реакционноспособных форм кислорода или азота, таких как перекись водорода, супероксид и пероксинитрит. На поздних этапах воспаления может происходить перестройка тканей, ангиогенез и рубцевание (фиброз) как часть процесса заживления раны. При нормальных обстоятельствах воспалительный ответ регулируется и является временным, при этом он завершается организованным образом после того, как будет достаточно залечена инфекция или повреждение. Однако если откажет механизм регулирования, острое воспаление может стать избыточным и угрожать жизни. Кроме того, воспаление может стать хроническим и может вызывать кумулятивное повреждение тканей или системные осложнения. Многие серьезные и трудно поддающиеся лечению заболевания человека связаны с нарушением регуляции воспалительных процессов, в том числе такие заболевания, как рак, атеросклероз и диабет,которые традиционно не рассматривали как воспалительные заболевания. В случае рака воспалительные процессы связаны с образованием, прогрессированием и метастазами опухоли и сопротивляемостью лечению. Атеросклероз, который долгое время считали расстройством липидного метаболизма, теперь рассматривают, в первую очередь, как воспалительное заболевание, при котором макрофаги играют активную роль в образовании и возможном разрушении атеросклеротических бляшек. Показано также, что активирование воспалительных сигнальных путей играет роль в развитии резистентности к инсулину, а также в повреждении периферических тканей, связанном с диабетической гипергликемией. Избыточное продуцирование реакционноспособных форм кислорода и реакционноспособных форм азота, таких как супероксид, перекись водорода и пероксинитрит, является признаком воспалительных заболеваний. Опубликованы сведения о нарушении регуляции продуцирования пероксинитрита при широком спектре заболеваний (Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007). Аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, волчанка, псориаз и рассеянный склероз связаны с неуместным и хроническим запуском воспалительных процессов в пораженных тканях в результате нарушения функции механизмов распознавания/самораспознавания и ответа иммунной системы. При нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, невральное повреждение связано с активированием микроглии и повышенными содержаниями провоспалительных протеинов, таких как индуцируемая синтаза закиси азота (iNOS). Хроническая недостаточность органов, такая как почечная недостаточность, сердечная недостаточность, а также хроническая обтураци- 23019263 онная болезнь легких, тесно связана с наличием оксидативного стресса и воспаления, ведущих к развитию фиброза и возможной потере функции органа. Многие другие расстройства связаны с оксидативным стрессом и воспалением пораженных тканей,в том числе воспалительное заболевание кишечника; воспалительные кожные болезни; мукозиты, связанные с лучевой терапией и химиотерапией; глазные болезни, такие как увеиты, глаукома, дегенерация желтого пятна и различные формы ретинопатии; недостаточность и отторжения трансплантата; ишемически-реперфузионное повреждение; хроническая боль; дегенеративные заболевания костей и суставов,в том числе остеоартрит и остеопороз; астма и цистический фиброз; пароксизмальные расстройства; а также невропсихиатрические заболевания, в том числе шизофрения, депрессия, биполярное расстройство, посттравматический стресс, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства аутистического спектра, а также расстройства пищевого поведения, такие как анорексия нервоза. Нарушение регуляции воспалительных сигнальных путей считается основным фактором в патологии болезней мышечного истощения, в том числе мускульной дистрофии и различных видов кахексии. Различные угрожающие жизни острые расстройства также связаны с нарушением регуляции воспалительных сигналов, в том числе острая недостаточность органов, включая поджелудочную железу, почки, печень или легкие, инфаркт миокарда или острый коронарный синдром, инсульт, септический шок,травма, тяжелые ожоги и анафилаксия. Многие осложнения инфекционных болезней также связаны с нарушением регуляции воспалительного ответа. Хотя воспалительный ответ может убивать вторгающиеся патогены, избыточный воспалительный ответ может также быть довольно деструктивным и в некоторых случаях может стать основной причиной повреждения инфицированных тканей. Кроме того, избыточный воспалительный ответ может также привести к системным осложнениям из-за избыточного продуцирования воспалительных цитокинов, таких как TNF и IL-1. Считается, что это является фактором смертности вследствие тяжелого гриппа, тяжелого острого респираторного синдрома и сепсиса. Нарушенная или избыточная экспрессия либо iNOS, либо циклооксигеназы-2 (СОХ-2) приводит к патогенезу многих болезненных процессов. Например, очевидно, что NO является сильным мутагеном(Tamir and Tannebaum, 1996) и что закись азота также может активировать СОХ-2 (Salvemini et al., 1994) Кроме того, заметное повышение содержания iNOS в опухолях ободочной кишки крысы индуцируется канцерогеном - азоксиметаном (Takahashi et al., 1997). Ряд синтетических тритерпеноидных аналогов олеаноловой кислоты являются мощными ингибиторами клеточных воспалительных процессов, таких как вызванное IFN- индуцирование индуцируемой азотнокислой синтазы (iNOS) и СОХ-2 в макрофагах мыши. См. Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b) и Honda et al. (2002), которые включены в данную заявку путем отсылки. В соответствии с одним из аспектов данного изобретения предлагаемые соединения отличаются способностью ингибировать индуцированное воздействием гамма-интерферона продуцирование закиси азота в полученных из макрофагов клетках RAW 264.7. Кроме того, они отличаются способностью индуцировать экспрессию антиоксидантных протеинов, таких как NQO1, и ослаблять экспрессию провоспалительных протеинов, таких как СОХ-2 и индуцируемая синтаза закиси азота (iNOS). Эти свойства имеют прямое отношение к лечению широкого спектра заболеваний, включающих оксидативный стресс и нарушение регуляции воспалительных процессов, в том числе рак, мукозит, вызванный лучевой терапией или химиотерапией, аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистые болезни, в том числе атеросклероз, ишемически-реперфузионное повреждение, острая и хроническая недостаточность органов, в том числе почечная недостаточность и сердечная недостаточность, заболевания дыхательной системы,диабет и осложнения диабета, тяжелые аллергии, отторжение трансплантата, несовместимость трансплантата с реципиентом, нейродегенеративные заболевания, болезни глаз и сетчатки, острая и хроническая боль, дегенеративные костные болезни, в том числе остеоартрит и остеопороз, воспалительные заболевания кишечника, дерматиты и другие кожные болезни, сепсис, ожоги, пароксизмальные расстройства и нервно-психические расстройства. Не вдаваясь в теорию, укажем, что активирование антиоксидантного/противовоспалительного путиKeap1/Nrf2/ARE входит в число противовоспалительных и противораковых свойств предлагаемых производных олеаноловой кислоты. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагаемые соединения могут применяться для лечения подопытного, имеющего заболевание, вызванное повышенными уровнями оксидативного стресса в одной или более тканях. Оксидативный стресс возникает из-за ненормально высоких или длительно существующих содержаний реакционноспособных форм кислорода, таких как супероксид, перекись водорода, закись азота и пероксинитрит (образуемый в результате реакции закиси азота с супероксидом). Оксидативный стресс может сопровождаться острым или хроническим воспалением. Оксидативный стресс может вызываться митохондриальной дисфункцией, активированием иммунных клеток, таких макрофаги и нейтрофилы, острым воздействием внешнего фактора, такого как ионизирующая радиация или цитотоксический препарат химиотерапии (например, доксорубицин), травмой или иным острым повреждением тканей, ишемией и реперфузией, недостаточным кровообращением или анемией, локальной или системной гипоксией или гипероксией, повышенными содержаниями воспалительных цитокинов и других связанных с воспалением протеинов и (или) иными ненормальными физиологическими состояниями, такими как гипергликемия или гипогликемия. На животных моделях многих таких заболеваний, было показано, что стимулируя экспрессию индуцируемой гем-оксигеназы (HO-1) - гена-мишени пути Nrf2 - можно получить существенный терапевтический результат, в том числе на моделях инфаркта миокарда, почечной недостаточности, недостаточности и отторжения трансплантата, инсульта, сердечно-сосудистой болезни и аутоиммунного заболевания (см., например, Sacerdoti et al., 2005; AbrahamKappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu etMorse and Choi, 2002). Энзим расщепляет свободный гем на железо, окись углерода (CO) и биливердин(который далее превращается в молекулу мощного антиоксиданта - билирубина). В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагаемые соединения можно использовать для предотвращения или лечения повреждения тканей или острой либо хронической недостаточности органов вследствие оксидативного стресса, осложненного воспалением. Примеры болезней, подпадающих под эту категорию, включают: сердечную недостаточность, печеночную недостаточность, недостаточность и отторжение трансплантата, панкреатит, фиброзные заболевания легких (среди прочего - цистический фиброз и хроническое обструктивное заболевание легких), диабет (включая осложнения), атеросклероз, ишемически-реперфузионное повреждение, глаукому, инсульт, аутоиммунное заболевание, аутизм, дегенерацию желтого пятна и мускульную дистрофию. Например, исследования показывают, что при аутизме повышенный оксидативный стресс в центральной нервной системе может способствовать развитию болезни (Chauhan and Chauhan, 2006). Имеются данные, связывающие оксидативный стресс и воспаление с развитием и патологией многих других расстройств центральной нервной системы, в том числе психиатрических расстройств, таких как психоз, глубокая депрессия и биполярное расстройство; пароксизмальных расстройств, таких как эпилепсия; боли и сенсорных синдромов, таких как мигрень, невропатическая боль или шум в ушах; и поведенческих синдромов, таких как синдромы дефицита внимания. См., например, Dickerson et al.,2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007;et al., 2003, при этом все указанные источники включены в данную заявку путем отсылки. Например,повышенные содержания воспалительных цитокинов, в том числе, TNF, гамма интерферона и IL-6 связаны с тяжелым психическим заболеванием (Dickerson et al., 2007). Активирование микроглии также связывают с тяжелым психическим расстройством. В связи с этим понижение содержания воспалительных цитокинов и ингибирование избыточного активирования микроглии могло бы быть благотворным для пациентов с шизофренией, глубокой депрессией, биполярным расстройством, расстройствами аутистического спектра и другими нервно-психиатрическими расстройствами. Поэтому при патологиях, связанных с одним только оксидативным стрессом или с оксидативным стрессом, осложненным воспалением, лечение может заключаться во введении подопытному терапевтически эффективного количества предлагаемого соединения, как описано выше или как представлено во всем описании изобретения. Лечение может проводиться профилактически в предвосхищении прогнозируемого уровня оксидативного стресса (например, при пересадке органа или при назначении лучевой терапии раковому пациенту), либо оно может проводиться терапевтически в обстановке установленного оксидативного стресса и воспаления. Предлагаемые соединения могут в общем применяться для лечения воспалительных заболеваний,таких как сепсис, дерматит, аутоиммунное заболевание и остеоартрит. В одном из аспектов предлагаемые соединения могут применяться для лечения воспалительной боли и(или) невропатической боли, например, индуцированием Nrf2 и (или) ингибированием NF-B. В одном из аспектов предлагаемые соединения можно применять в качестве антиоксидантных модуляторов воспаления (AIM), обладающих мощными противовоспалительными свойствами, подражая биологической активности простагландинов (cyPGs). В одном из вариантов осуществления изобретения предлагаемые соединения можно применять для регулирования продуцирования провоспалительных цитокинов путем избирательного воздействия на регуляторные цистеиновые остатки (RCR) на протеинах, которые регулируют транскрипционную активность транскрипционных факторов, чувствительных к окислению-восстановлению. Показано, что активирование остатков RCR посредством простагландиновcyPG или антиоксидантных модуляторов воспаления AIM запускает способствующую ликвидации воспаления программу, в которой сильно индуцируется активность антиоксидантного и цитопротекторного транскрипционного фактора Nrf2, при этом подавляются воздействия прооксидативного и провоспалительного транскрипционных факторов NF-B и STAT. При этом возрастает продуцирование антиоксидантных и редуктивных молекул (например, NQO1, HO-1, SOD1 и(или) -GCS) и(или) ослабляется оксидативный стресс и продуцирование прооксидативных и провоспалительных молекул (например, iNOS,COX-2 и(или) TNF). В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагаемые соединения можно применять для лечения и профилактики болезней, таких как рак, воспаление, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, аутизм, боковой амиотрофический склероз, аутоиммунные заболевания,такие как ревматоидный артрит, волчанка, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника,все прочие болезни, вызванные патогенами, которые, как считается, участвуют в продуцировании либо закиси азота, либо простагландинов, а также патологии, связанные с одним только оксидативным стрессом или с оксидативным стрессом, осложненным воспалением. Другим аспектом воспаления является продуцирование воспалительных простагландинов, таких как простагландин Е. Эти молекулы побуждают расширение сосудов, транссудацию плазмы, локализованную боль, повышенную температуру и другие симптомы воспаления. Индуцируемая форма энзима СОХ-2 связана с их продуцированием, при этом в воспаленных тканях находят высокие содержания СОХ-2. Поэтому ингибирование СОХ-2 может ослаблять многие симптомы воспаления, и действие ряда важных противовоспалительных препаратов (например, ибупрофена и целекоксиба) основано на ингибировании активности СОХ-2. В то же время, недавние исследования показали, что имеется класс циклопентеноновых простагландинов (cyPGs) (например, 15-деоксипростагландин J2, известный также какPGJ2), которые играют роль в стимулировании организованного снятия воспаления (например, Rajakariaret al., 2007). СОХ-2 также связан с продуцированием циклопентеноновых простагландинов. Поэтому ингибирование СОХ-2 может мешать полному снятию воспаления, потенциально способствуя удержанию активированных иммунных клеток в тканях и приводя к хроническому или "тлеющему" воспалению. Этот эффект может быть ответственным за повышенную заболеваемость сердечно-сосудистой болезнью у пациентов, длительное время получающих селективные ингибиторы СОХ-2. В одном из аспектов предлагаемые соединения можно применять для регулирования продуцирования провоспалительных цитокинов внутри клетки путем избирательного активирования регуляторных цистеиновых остатков (RCR) на протеинах, которые регулируют активность транскрипционных факторов, чувствительных к окислению-восстановлению. Показано, что активирование остатков RCR посредством простагландинов cyPG запускает способствующую ликвидации воспаления программу, в которой сильно индуцируется активность антиоксидантного и цитопротекторного транскрипционного фактораNrf2, при этом подавляются воздействия прооксидативного и провоспалительного транскрипционных факторов NF-B и STAT. В некоторых вариантах осуществления возрастает продуцирование антиоксидантных и редуктивных молекул (NQO1, HO-1, SOD1, -GCS) и ослабляется оксидативный стресс и продуцирование прооксидативных и провоспалительных молекул (iNOS, СОХ-2, TNF). В некоторых вариантах осуществления предлагаемые соединения могут вызвать перевод в невоспалительное состояние клеток-реципиентов, в которых происходит воспалительный процесс, побуждением снятия воспаления и ограничением чрезмерного повреждения тканей у реципиента. А. Рак Помимо указанного предлагаемые соединения можно применять для индуцирования апоптоза опухолевых клеток, индуцирования дифференциации клеток, ингибирования пролиферации раковых клеток,ингибирования воспалительного ответа и (или) функционирования в качестве химиопрофилактики. Например, изобретение направлено на создание новых соединений, имеющих одно или более из приведенных ниже свойств: (1) способность индуцировать апоптоз и дифференцировать злокачественные и незлокачественные клетки, (2) активность на уровне субмикромолярной или наномолярной концентрации в качестве ингибитора пролиферации многих злокачественных или предзлокачественных клеток, (3) способность подавлять синтез de novo индуцируемой воспалительными энзимами синтазы закиси азота(iNOS), (4) способность ингибировать активирование NF-B и (5) способность индуцировать экспрессию гем-оксигеназы-1 (HO-1). В некоторых видах рака наблюдаются повышенные содержания iNOS и СОХ-2, которые участвуют в канцерогенезе, при этом показано, что ингибиторы СОХ-2 снижают заболеваемость первичных аденом ободочной кишки у человека (Rostom et al., 2007; Brown and DuBois, 2005; Crowel et al., 2003). Экспрессия iNOS проявляется в супрессорных клетках миелоидного происхождения (MDSC) (Angulo et al.,2000), при этом было показано, что активность СОХ-2 в раковых клетках приводит к продуцированию простагландина Е 2 (PGE2), который, как было показано, индуцирует экспрессию аргиназы в супрессорных клетках миелоидного происхождения (MDSC) (Sinha et al., 2007). Аргиназа и iNOS - это энзимы,использующие L-аргинин в качестве субстрата и продуцирующие, соответственно, L-орнитин и мочевину и L-цитруллин и NO. Показано, что снижение содержания аргинина в микросреде опухоли посредством MDSC в сочетании с продуцированием NO и пероксинитрита ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз Т-клеток (Bronte et al., 2003). Показано, что ингибирование СОХ-2 и iNOS снижает накопление клеток MDSC (супрессорных клеток миелоидного происхождения), восстанавливает цитотоксическую активность связанных с опухолью Т-клеток и задерживает рост опухоли (Sinha et al., 2007; Mazzoniet al., 2002; Zhou et al., 2007). Ингибирование сигнальных путей NF-В и JAK/STAT участвует в стратегии ингибирования пролиферации эпителиальных раковых клеток и индуцировании их апоптоза. Показано, что активирование вазии и метастазов. Показано, что многие из участвующих в этих процессах гены-мишени транскрипционно регулируются посредством и NF-В и STAT3 (Yu et al., 2007). Помимо своей непосредственной роли в эпителиальных раковых клетках, NF-B и STAT3 также играют важную роль в других клетках, находящихся в опухолевой микросреде. Эксперименты на животных моделях показали, что для распространения воздействий воспаления на возникновение и прогрессирование рака требуется наличие NF-В и В раковых клетках, и в кроветворных клетках (Greten et al.,2004). Ингибирование NF-В в раковых и миелоидных клетках снижает, соответственно, число и размер возникающих опухолей. Активирование STAT3 в раковых клетках приводит к продуцированию нескольких цитокинов (IL-6, IL-10), которые подавляют созревание связанных с опухолями дендритных клеток(DC). Кроме того, эти цитокины активируют STAT3 в самих дендритных клетках. Ингибирование STAT3 на мышиных моделях рака восстанавливает созревание дендритных клеток, побуждает противоопухолевый иммунитет и ингибирует рост опухоли (Kortylewski et al., 2005). В. Лечение рассеянного склероза и других нейродегенеративных болезней. Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов от рассеянного склероза. Известно, что рассеянный склероз является воспалительным заболеванием центральной нервной системы (Williams et al., 1994; Merrill and Benvenist, 1996; Genain and Nauser, 1997). На основании нескольких исследований выявлены факты, позволяющие предполагать, что в патогенезе болезни Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона (PD), бокового амиотрофического склероза (ALS) и рассеянного склероза (MS) участвуют воспалительные, оксидативные и (или) иммунные механизмы (Bagasra et al.,1995; McGeer and McGeer, 1995; Simonian and Coyle, 1996; Kaltschmidt et al., 1997). Как реакционноспособные астроциты, так и активированная микроглия участвуют в возникновении нейродегенеративного заболевания (NDD) и нейровоспалительного заболевания (NID). Обращали особое внимание на микроглии как на клетки, синтезирующие и NO, и простагландины в качестве продуктов соответствующих энзимов - iNOS и СОХ-2. Образование de novo этих ферментов может быть обязано воспалительным цитокинам, таким как гамма-интерферон и интерлейкин-1. В свою очередь, избыточное продуцированиеNO может вести к воспалительным каскадам и (или) оксидативному повреждению в клетках и тканях многих органов, в том числе в нейронах и олигодендроцитах нервной системы, с последующим проявлением в болезни Альцгеймера и рассеянном склерозе и, возможно, в болезни Паркинсона и боковом амиотрофическом склерозе (Coyle and Puttfarcken, 1993; Beal, 1996; Merrill and Benvenist, 1996; Simonian andCoyle, 1996; Vodovotz et al., 1996). Эпидемиологические данные показывают, что хроническое применение нестероидных противовоспалительных средств (NSAID), блокирующих синтез простагландинов из арахидоната, заметно снижает риск развития болезни Альцгеймера (McGeer et al., 1996; Stewart et al.,1997). Таким образом, средства, блокирующие образование NO и простагландинов, можно использовать в подходах к профилактике и лечению нейродегенеративных заболеваний. Успешными терапевтическими кандидатами на лечение такого заболевания будут обычно такие, у которых можно преодолевать гемоэнцефалический барьер. См. опубликованную заявку на патент США 2009/0060873, которая полностью включена в данную заявку путем отсылки.C. Нейровоспаление Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с нейровоспалением. Нейровоспаление основано на том, что микроглийные и астроцитные ответы и действия в центральной нервной системе имеют в своей основе подобный воспалению характер и что эти ответы являются решающими в патогенезе и прогрессировании широкого разнообразия невралгических расстройств. Эта идея возникла в исследованиях болезни Альцгеймера (Griffin et al., 1989; Rogers et al., 1988), где она произвела переворот в нашем понимании этой болезни (Akiyama et al., 2000). Это положение было распространено на другие нейродегенеративные заболевания (Eikelenboom et al., 2002; Ishizawa and Dickson,2001), на ишемические и токсические заболевания (Gehrmann et al., 1995; Touzani et al., 1999), биологию опухолей (Graeber et al., 2002) и даже на нормальное развитие мозга. Нейровоспаление включает в себя широкий спектр сложных клеточных ответов, включающий активирование микроглии и астроцитов и индуцирование цитокинов, хемокинов и комплементарных протеинов, протеинов острой фазы, оксидативного повреждения и связанных с ними молекулярных процессов. Эти процессы могут отрицательно сказываться на функции нейронов, приводя к повреждениям нейронов, дальнейшему активированию глии и, в конечном счете, к нейродегенерации.D. Лечение почечной недостаточности Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с почечной недостаточностью. См. заявку на патент США 12/352,473, которая полностью включена в данную заявку путем отсылки. Другой аспект настоящего изобретения относится к новым способам и соединениям для лечения и профилактики почечной болезни. Почечная недостаточность, приводящая к недостаточному клиренсу отходящих продуктов метаболизма из крови и ненормальным содержаниям электролитов в крови, представляет собой актуальную проблему медицины во всем мире и в особенности в развитых странах. Диабет и гипертония- среди главных причин хронической почечной недостаточности (CKD),которая при этом также связана с другими заболеваниями, такими как волчанка. Острая почечная недос- 27019263 таточность может возникать вследствие воздействия некоторых лекарственных препаратов (например,ацетаминофена) или токсичных химикатов либо в связи ишемически-реперфузионным повреждением,связанным с шоком или хирургическими процедурами, такими как трансплантация, и может приводить к хронической почечной недостаточности. У многих пациентов почечная недостаточность прогрессирует до стадии, на которой пациенту для продолжения жизни требуется регулярный диализ или пересадка почки. Обе эти процедуры весьма инвазивны и связаны с существенными побочными действиями и проблемами качества жизни. Хотя эти виды лечения эффективны при некоторых осложнениях почечной недостаточности, таких как гиперпаратиреоидизм и гиперфосфатемия, не было показано, что существующее лечение останавливает или обращает вспять прогрессирование почечной недостаточности. Вследствие этого средства, которые смогли бы улучшать нарушенную почечную функцию, представляли бы существенный прогресс в лечении почечной недостаточности. Воспаление существенно способствует патологии хронической почечной недостаточности. Существует также сильная механистическая связь между оксидативным стрессом и почечной дисфункцией. Сигнальный путь NF-B играет важную роль в прогрессировании хронической почечной болезни, так как NF-B регулирует транскрипцию МСР-1 - хемокина, отвечающего за рекрутирование моноцитов и макрофагов, приводящее к воспалительному ответу, который, в конечно счете, повреждает почку(Wardle, 2001). Путь Keap1/Nrf2/ARE регулирует транскрипцию нескольких генов, кодируя антиоксидантные энзимы, в том числе гем-оксигеназу-1 (HO-1). Абляция гена Nrf2 у самки мыши приводит к развитию подобного волчанке гломерулярного нефрита (Yoh et al., 2001). Кроме того, в нескольких исследованиях показано, что экспрессия HO-1 индуцируется в ответ на ренальное повреждение и воспаление и что этот энзим и его продукты - билирубин и окись углерода - играют роль защиты почки (Nath et al.,2006). Клубочек и окружающая его капсула Боумена составляют основной функциональный элемент почки. Скорость гломерулярной фильтрации (СГФ) является стандартной мерой почечной функции. Клиренс креатинина обычно используют для измерения СГФ. Однако содержание креатинина в сыворотке обычно используют в качестве заменителя клиренса креатинина. Например, повышенные содержания креатинина в сыворотке обычно приняты в качестве показателя недостаточной почечной функции, а снижение содержания креатинина в сыворотке во времени принято в качестве показателя улучшения почечной функции. Нормальные содержания креатинина в крови составляют приблизительно 0,6-1,2 миллиграмма (мг) на децилитр (дл) у взрослых мужчин и 0,5-1,1 мг на децилитр у взрослых женщин. После ишемически-реперфузионного лечения с применением некоторых фармакологических средств, таких как цисплатин и рапамицин, и внутривенной инъекции рентгеноконтрастного средства при медицинской визуализации может произойти острое повреждение почки (AKI). Как и при хронической болезни почек, воспаление и оксидативный стресс способствуют патологии острого повреждения почки. Молекулярные механизмы, лежащие в основе рентгеноконтрастной нефропатии (RCN), не вполне понятны, однако вероятно, что сочетание всех процессов, включающих долговременную вазоконстрикцию, ухудшенную ауторегуляцию почек и непосредственную токсичность контрастного вещества, способствуют почечной недостаточности (Tumlin et al., 2006). Вазоконстрикция приводит к уменьшению потока почечной крови и вызывает ишемию и реперфузию, а также продуцирование реакционноспособных форм кислорода. В этих условиях интенсивно индуцируется HO-1, при этом показано, что она предотвращает ишемическое и реперфузионное повреждение в нескольких различных органах, в том числе в почке (Nath et al., 2006). В частности показано, что индуцирование HO-1 играет протекторную роль на мышиной модели рентгеноконтрастной нефропатии (Goodman et al., 2007). Реперфузия также индуцирует воспалительный ответ - частично активированием прохождения сигналов NF-B (Nichols, 2004). В качестве терапевтической стратегии предотвращения повреждения органов предложено выбирать в качестве мишени NF-В (Zingarelli et al., 2003).E. Сердечно-сосудистая болезнь Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с сердечнососудистой болезнью. См. заявку на патент США 12/352473, которая полностью включена в данную заявку путем отсылки. Сердечно-сосудистая болезнь (ССБ) находится среди самых распространенных причин смертности во всем мире и является основной причиной смерти во многих развитых странах. Этиология ССБ сложная, но большинство причин связано с недостаточностью или полным прекращением подачи крови в важные органы или ткани. Часто это заболевание вызвано разрывом одной или нескольких атеросклеротических бляшек, что ведет к образованию тромба, перекрывающего поток крови в критически важном сосуде. Такой тромбоз является основной причиной сердечных приступов, при которых одна или несколько коронарных артерий блокируются, и приток крови к самому сердцу прекращается. Происходящая при этом ишемия наносит сильное повреждение сердечной ткани как ввиду нехватки кислорода в момент ишемии, так и в связи с избыточным образованием свободных радикалов после восстановления потока крови (это явление называют ишемически-реперфузионным повреждением). Аналогичное повреждение происходит в мозгу во время тромбозного инсульта, когда тромбоз блокирует церебральную артерию или иной крупный сосуд. Напротив, при геморрагических инсультах происходит разрыв кровеносного сосуда и кровоизлияние в окружающую ткань головного мозга. При этом возникает оксидативный стресс в непосредственно прилегающей зоне кровоизлияния вследствие присутствия больших количеств свободного гема и других реакционноспособных форм, а также из-за ишемии в других частях головного мозга вследствие нарушенного потока крови. Субарахноидальное кровоизлияние,которое часто сопровождается церебральным вазоспазмом, вызывает ишемически-реперфузионное повреждение в головном мозге. Атеросклероз может также быть настолько обширным, что развиваются стенозы (сужения артерий),при этом приток крови к критически важным органам (в том числе к сердцу) является хронически недостаточным. Такая хроническая ишемия может привести к различного рода повреждениям концевого органа, в том числе к сердечной гипертрофии, связанной с застойной сердечной недостаточностью. Атеросклероз, являющийся исходным дефектом, ведущим ко многим формам сердечно-сосудистой болезни, возникает, когда физический дефект или повреждение выстилки (эндотелия) артерии запускает воспалительный ответ, включающий пролиферацию клеток мягкой сосудистой оболочки и инфильтрацию лейкоцитов в поврежденную область. Наконец, может образоваться сложное поражение, известное как атеросклеротическая бляшка, состоящая из указанных выше клеток в сочетании с отложением содержащих холестерин липопротеинов и других веществ (см., например, Hansson et al., 2006). Фармацевтические способы лечения сердечно-сосудистой болезни включают профилактическое лечение, например, применение лекарств, направленных на понижение кровяного давления или содержаний циркулирующего холестерина и липопротеинов, а также способы лечения, направленные на снижение тенденции тромбоцитов и других клеток крови к адгезии (что направлено на снижение прогрессирования скопления бляшек и риска образования тромба). Не так давно были внедрены такие лекарства, как активатор стрептокиназы и плазминогена ткани, которые применяют для растворения тромба и восстановления кровотока. Хирургические способы лечения включают шунтирование коронарных артерий для создания альтернативного кровоснабжения, баллонную ангиопластику для сжатия бляшечной ткани и увеличения диаметра артериального просвета, каротидную эндартерэктомию для удаления бляшечной ткани в каротидной артерии. Такие способы лечения, в особенности баллонная ангиопластика, могут сопровождаться применением стентов - расширяющихся сетчатых трубок для поддержания стенки артерии в пораженной области и удержания сосуда открытым. Недавно внедрено применение стентов, выделяющих лекарство для предотвращения постоперационных рестенозов (повторного сужения артерии) в пораженной области. Эти устройства представляют собой проволочные стенты, покрытые биосовместимой полимерной матрицей, содержащей лекарство, ингибирующее пролиферацию клеток (например,паклитаксел или рапамицин). Полимер обеспечивает медленное местное выделение лекарства в пораженной зоне с минимальным воздействием на необрабатываемые ткани. Несмотря на существенные полезные результаты таких способов лечения, смертность от сердечно-сосудистой болезни остается высокой, при этом остаются нерешенными существенные и серьезные проблемы в лечении сердечнососудистой болезни. Как указано выше, показано, что индуцирование HO-1 полезно в различных моделях сердечнососудистой болезни, при этом низкие уровни экспрессии HO-1 клинически коррелируют с повышенным риском сердечно-сосудистой болезни. Поэтому предлагаемые соединения можно применять для лечения или профилактики различных сердечно-сосудистых расстройств, в том числе, среди прочего, атеросклероза, гипертонии, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, инсульта, субарахноидального кровоизлияния и рестеноза.F. Диабет Предлагаемые соединения и способы можно применять для лечения пациентов с диабетом. См. заявку на патент США 12/352,473, которая полностью включена в данную заявку путем отсылки. Диабет - это сложное заболевание, характеризующееся неспособностью организма регулировать содержание циркулирующей глюкозы. Эта недостаточность может вызываться нехваткой инсулина - пептидного гормона, который регулирует как продуцирование, так и поглощение глюкозы в различных тканях. Дефицит инсулина нарушает способность мускульных, жировых и других тканей правильно поглощать глюкозу,что ведет к гипергликемии (ненормально высоким содержаниям глюкозы в крови). Чаще всего такая нехватка инсулина происходит от его недостаточного продуцирования в островковых клетках поджелудочной железы. В большинстве случаев это вызвано аутоиммунной деструкцией указанных клеток - заболеванием, известным как диабет 1-го типа, или ювенильный диабет, но может также возникать в результате травмы или же по иной причине. Диабет также может возникать, когда мускульные и жировые клетки слабее реагируют на инсулин и не поглощают глюкозу должным образом, что приводит к гипергликемии. Это явление называют инсулиновой резистентностью, а само заболевание - диабетом 2-го типа. Диабет 2-го типа, являющийся самым распространенным, тесно связан с гипертонией. Ожирение связано с воспаленным состоянием адипозной ткани, которая, как считается, играет основную роль в развитии инсулиновой резистентности (см. например, Hotamisligil, 2006; Guilherme et al., 2008). Диабет связан с повреждением многих тканей, в основном потому, что гипергликемия (и гипогликемия, которая может возникать из-за избыточных или несвоевременно вводимых доз инсулина) являет- 29