Фумаратная соль 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(n-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина

Описаны дифумарат 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[1-(Nметилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]оксихиназолина,фармацевтические композиции,содержащие дифумарат, применение дифумарата для лечения гиперпролиферативных расстройств,таких как злокачественное новообразование, и способы получения дифумарата. Изобретение относится к соли 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[1-(N-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]оксихиназолина, далее в настоящем изобретении "соединение (I)", более предпочтительно к дифумаратной соли соединения (I). Полагают, что соль является полезной для лечения или профилактики состояний, опосредованных только или частично путем передачи сигналов посредством erbB рецептора, в частности, пролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит соль, и к ее применению для приготовления лекарственного средства для применения для лечения или профилактики злокачественного новообразования, такого как рак молочной железы. Семейство erbB рецепторных тирозинкиназ, которое включает EGFR, erbB2, erbB3 и erbB4, часто вовлечено в стимулирование пролиферации и выживания опухолевых клеток, и, по существу, семействоerbB рецепторов вовлечено в различные эпителиальные злокачественные новообразования (обзор в Olayioye и др., EMBO J., 2000, 19, 3159), включая, например, рак молочной железы (Sainsbury и др., Brit. J.Cancer, 1988, 58, 458; Guerin и др., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon и др. Science, 1989, 244, 707; Klijn и др. Рак молочной железы Res. Treat., 1994, 29, 73 и обзор в Salomon и др., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995,19, 183), немелкоклеточный рак легких (NSCLC), включая аденокарциномы (Cerny и др., Brit. J. Cancer,1986, 54, 265; Reubi и др. Int. J. Cancer. 1990, 45, 269; Rusch и др. Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850), а также другие злокачественные новообразования легких(Hendler и др., Cancer. 1989, 7, 347; Ohsaki и др., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), рак мочевого пузыря (Neal и др. Lancet, 1985, 366; Chow и др., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau и др., Mol Carcinog., 3, 254), рак пищевода (Mukaida и др., Cancer, 1991, 68, 142), рак желудочно-кишечного тракта, такой как рак ободочной кишки, прямой кишки или желудка (Bolen и др., Oncogene Res., 1987,1, 149; Kapitanovic и др., Gastroenterology. 2000, 112, 1103; Ross и др. Cancer Invest. 2001, 19, 554), рак предстательной железы (Visakorpi и др., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar и др., 2000, 32, 73; Scher и др. J. Natl. Cancer Inst. 2000, 92,1866), лейкоз (Konaka и др. Cell. 1984, 37, 1035, Martin-Subero и др., Cancer Genet Cytogenet. 2001,127,174), рак яичников (Hellstrom и др Cancer Res., 2001, 61, 2420), рак головы и шеи (Shiga и др., HeadNeck. 2000, 22, 599) или рак поджелудочной железы (Ovotny и др., Neoplasma, 2001, 48, 188). Таким образом, было установлено, что ингибитор erbB рецепторных тирозинкиназ должен являться ценным в качестве селективного ингибитора роста определенных карцином. Различные ингибиторы erbB тирозинкиназ проявляют клиническое преимущество и различные ингибиторы erbB тирозкинкиназ были разрешены для применения для лечения злокачественного новообразования. Например, ингибиторыEGFR тирозинкиназ гефитиниб и эрлотиниб для лечения прогрессирующего немелкоклеточного рака легких, и лапатиниб, который обладает ингибирующей активностью на erbB2 тирозинкиназу, для применения при метастатическом раке молочной железы. Некоторые другие ингибиторы EGFR и erbB2 тирозинкиназ в настоящее время находятся на стадии разработки. Соединение (I) описано в опубликованной международной патентной заявкеWO 2005/028469 в качестве примера 1 и имеет структуру: Соединение (I) представляет собой ингибитор erbB рецепторной тирозинкиназы, в частности соединение (I) является эффективным ингибитором EGFR и erbB2 рецепторных тирозинкиназ. Получено все больше до- и клинических подтверждений, свидетельствующих от том, что, дополнительно к передаче сигналов посредством гомодимеров EGFR и erbB2, передача сигналов в клетках, опосредуемая EGFR, erbB2 и erbB3 гетеродимерами, может является важным путем передачи онкогенных сигналов (Sergina и др., Nature, 2007, 445, 437; Ritter и др., Clin Cancer Res. 2007, 13, 4909; Johnston и др.,JCO, 2008, 26, 1066). Так как erbB3 не обладает собственной тирозинкиназной активностью, то активацияerbB3 рецептора осуществляется только путем образования гетеродимерных рецепторных комплексов с другими рецепторами с киназной активностью, включая, в частности, EGFR и erbB2. Полагают, чтоEGFR и erbB2 гетеродимеры, образованные с erbB3, запускают рост опухолей в тех опухолях, в которых экпрессируются эти рецепторы. Нами было обнаружено в доклинических исследованиях, что соединение (I) также ингибирует опосредованную erbB3 передачу сигналов посредством ингибирования фосфорилирования erbB3 с последующей стимулированной лигандом EGFR/erbB3 и/или erbB2/erbB3 гетеродимеризацией. Следовательно, соединение (I) проявляет уникальное ингибирующее влияние на активность erbB тирозинкиназы по сравнению с другими ингибиторами erbB тирозинкиназы, такими как гефитиниб или эрлотиниб, которые действуют главным образом в качестве ингибиторов EGFR тирозинкиназы. Нами были осуществлены доклинические исследования, которые подтвердили, что соединение (I) проявляет улучшенные противо-1 019183 опухолевые влияния по сравнению с ингибиторами EGFR тирозинкиназы, такими как гефитиниб и эрлотиниб. Не желая ограничиваться любой теорией, полагают, что улучшенные свойства могут быть обусловлены ингибированием соединением (I) опосредованной erbB3 передачи сигналов. В WO 2005/028469 указано, что соединения, раскрытые в данной заявке, могут быть получены в форме фармацевтически приемлемой соли, например, соли присоединения кислоты соединения формулыI, с неорганической или органической соли, такой как соляная, бромисто-водородная, серная, трифторуксусная, лимонная или малеиновая кислота. В заявке WO 2005/028469 отсутствует даже предположение о соли с фумаровой кислотой. Соединение (I) описано в примере 1 заявки WO 2005/028469 и выделено в виде свободного основания. В заявке WO 2005/028469 отсутствует раскрытие любой специфической соли соединения (I). Нами было обнаружено, что соединение (I) является кристаллическим с некоторым аморфным характером, как показано на порошковой рентгеновской дифракции XRPD на фиг. 1. Дифференциальная сканирующая калориметрия (фиг. 2 А) на соединении (I) показывает широкую эндотерму с началом при 76,2 С, которая, вероятно, обусловлена потерей растворителя, наиболее вероятно воды, с последующей эндотермой плавления с началом при 126,2 С. Термогравиметрический анализ на соединении (I) (фиг. 2 В) показывает потерю веса на 1,2% между 25 и 95 С. Сорбция динамического испарения (фиг. 3) показывает влагопоглощение приблизительно 1,9 мас.% при относительной влажности 80%, следовательно, соединение (I) является умеренно гигроскопическим. Нами было обнаружено, что соединение (I) имеет относительно низкую собственную скорость растворения, предпочтительно при рН ниже 6,0 и имеет высокую клеточную проницаемость. Низкая растворимость и высокая проницаемость предоставляют возможность осуществить BCS классификацию в Классе II для соединения (I). Следовательно, характеристики растворения соединения могут быть решающими для контролирования абсорбции лекарственного средства и вариабельности между пациентами, в особенности при высоких дозах. Эти полученные данные вместе с теми фактами, что соединение (I) является частично аморфным и гигроскопическим, приводят к необходимости обнаружения альтернативных форм соединения (I) с улучшенными свойствами. Неожиданно нами было обнаружено, что дифумаратная соль соединения (I) обладает благоприятными свойствами по сравнению с соединением (I). Дифумарат соединения (I) имеет благоприятный профиль растворения, проявляя высокую растворимость в воде и хорошую собственную скорость растворения. Кроме того, дифумарат соединения (I) проявляет благоприятные свойства в твердом состоянии, например, высокую кристалличность, низкую гигроскопичность и/или благоприятные термические свойства, такие как высокая точка плавления. В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечивается дифумарат соединения(I). Дифумарат соединения (I) является кристаллическим. Следовательно, в соответствии с дальнейшим аспектом настоящего изобретения, обеспечивается кристаллический дифумарат соединения (I). Дифумарат соединения (I) может существовать в сульфатированных, а также в несольватированных формах, таких как, например, гидратированные формы. Подразумевается, что изобретение отхватывает все такие сольватированные и несольватированные формы дифумарата соединения (I). Нами было обнаружено, что предпочтительная кристаллическая форма дифумарата соединения (I),далее в настоящем изобретении "Форма А", характеризуется тем, что она обеспечивает порошковую рентгенограмму, по существу, такую же, как показано на фиг. 4. Наиболее значимые пики формы А представлены в табл. 1. Таблица 1. Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии для формы АW = слабый. В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается форма А, где указанная форма А имеет порошковую рентгенограмму по меньшей мере с одним специфическим пиком приблизительно при 2-тета = 26,4. В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается форма А, где указанная форма А Агент имеет порошковую рентгенограмму по меньшей мере с одним специфическим пиком приблизительно при 2-тета = 26,4, 14,9 или 7,1. В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается форма А, где указанная форма А имеет порошковую рентгенограмму со специфическими пиками приблизительно при 2-тета = 26,4,14,9 и 7,1. В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается форма А, где указанная форма А имеет порошковую рентгенограмму по меньшей мере с одним специфическим пиком приблизительно при 2-тета = 26,4, 24,0, 14,9, 12,4 или 7,1. В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается форма А, где указанная форма А имеет порошковую рентгенограмму со специфическими пиками приблизительно при 2-тета =26,4,24,0, 14,9, 12,4 и 7,1. В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается форма А, где указанная форма А имеет порошковую рентгенограмму по меньшей мере с одним специфическим пиком приблизительно при 2-тета = 26,4, 24,0, 23,0, 21,2, 17,3, 15,4, 14,9, 13,0, 12,4 или 7,1. В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается форма А, где указанная форма А имеет порошковую рентгенограмму со специфическими пиками приблизительно при 2-тета = 26,4,24,0, 23,0, 21,2, 17,3, 15,4, 14,9, 13,0, 12,4 и 7,1. В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечивается форма А, где указанная форма А имеет порошковую рентгенограмму, по существу, такую же, что и порошковая рентгенограмма, представленная на фиг. 4. Подходящая форма А по существу не содержит других форм дифумарата соединения (I). Например,по меньшей мере 80% дифумарата соединения (I) представлено в виде формы А, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и еще более предпочтительно по меньшей мере 99% дифумарата соединения (I) представлено в виде формы А. В предпочтительно варианте осуществления по меньшей мере 98% дифумарата соединения (I) представлено в виде формы А. При указании в настоящей заявке, например, что 80% дифумарата соединения (I) представлено в виде формы А, относится к % по весу дифумарата соединения (I). ДСК термограмма для формы А представлена на фиг. 5 в настоящем изобретении далее. Форма А проявляет крутую эндотерму плавления с температурой начала разложения приблизительно 210,4 С, что определяется путем анализа дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), используя приборMettler DSC820e, как описано в примерах. Таким образом, форма А имеет точку плавления приблизительно 210 С. Нами было обнаружено, что дифумарат соединения (I) может существовать в других кристаллических формах, например формах В-Q, описанных в примерах в настоящей заявке. В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается кристаллический дифумарат соединения (I), выбранный из любой формы В-формы Q, описанной в настоящей заявке. Каждая из описанных форм кристаллического дифумарата соединения (I), по существу, не содержит других форм дифумарата соединения (I). Например, по меньшей мере 80% дифумарата соединения (I) представлено в желательной форме, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и еще более предпочтительно по меньшей мере 99% дифумарата соединения (I) представлено в желательной кристаллической форме дифумарата. Кристаллические формы дифумарата соединения (I), описанные в настоящей заявке, являются кристаллическими. Степень кристалличности, как определяется с помощью данных рентгеновской порошковой дифрактометрии, составляет, например, больше чем приблизительно 60%, например, больше чем приблизительно 80%, предпочтительно больше чем приблизительно 90% и более предпочтительно больше чем приблизительно 95%. В вариантах осуществления изобретения степень кристалличности, как определяется с помощью данных рентгеновской порошковой дифрактометрии, составляет больше чем приблизительно 98%, где % кристалличность относится к % по весу массы суммарного образца, который является кристаллическим. В предыдущих абзацах при определении пиков порошковой рентгенограммы для кристаллических форм соединения (I) термин "при значениях приблизительно", используемый в выражении "при значениях 2-тета приблизительно =" указывает на то, что точное положение пиков (то есть приведенные значения углов 2-тета) не должно толковаться как абсолютное значение, поскольку, что является очевидным для специалиста в данной области техники, точное положение пиков может незначительно отличатся при измерении на разных приборах, либо разных образцов, или вследствие незначительных колебаний используемых условий измерения. Это также указывалось в предыдущих параграфах, что форма А дифумарата соединения (I) характеризуется порошковыми рентгенограммами 'по существу' такими же, что и порошковые рентгенограммы, приведенные на фиг. 4, и имеет главным образом наиболее значимые пики(значение угла 2-тета), приведенные в табл. 1. Следует принять во внимание, что использование термина"по существу" в этом контексте также предназначено для указания того, что значения углов 2-тета порошковых рентгенограмм могут незначительно отличатся при измерении на разных приборах, либо разных образцов, или вследствие незначительных колебаний используемых условий измерения, таким образом, пики, показанные на фигурах или приведенные в таблицах в настоящем изобретении, также на должны толковаться как абсолютные значения. В этом отношении в данной области техники известно, что может быть получена порошковая рентгенограмма, которая содержит одно или несколько погрешностей измерений, которые зависят от условий измерения (таких как используемое оборудование или прибор). В частности, хорошо известно, что напряжение при порошковой рентгенограмме может отличаться в зависимости от условий измерения и приготовления образцов. Например, специалисты в области порошковой рентгенограммы могут подтвердить, что на относительную интенсивность пиков могут оказывать влияние, например, частицы размером приблизительно 30 мкм и неединичные форматы изображения, которые могут оказывать влияние на анализ образцов. Специалист в данной области также будет учитывать тот факт, что на положение отражений может влиять точная высота, на которую устанавливается образец в дифрактометре и калибровка нуля дифрактометра. Плоскостность поверхности образца также может иметь незначительное влияние. Следовательно, специалист в данной области техники примет во внимание, что данные порошковой рентгенограммы, приведенные в настоящем изобретении, не должны толковаться как абсолютные(для дополнительной информации см. Jenkins, RSnyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John WileySons, 1996). Таким образом, следует принять во внимание, что кристаллические формы дифумарата соединения (I), описанные в настоящем изобретении, не ограничиваются кристаллами, которые охарактеризованы порошковой рентгенограммой, идентичной порошковой рентгенограмме, приведенной на фиг. 1, и любые кристаллы, которые характеризуются порошковой рентгенограммой, по существу такой же, что и приведена на фиг. 4, подпадают под объем настоящего изобретения. Специалист в области порошковой рентгенограммы способен оценить практическую идентичность порошковых рентгенограмм. В целом погрешность измерения угла дифракции на порошковой рентгенограмме для угла 2-тета составляет приблизительно 0,5 или меньше, и такой порядок погрешности измерения следует учитывать при анализе порошковых рентгенограмм на фиг. 1 и 4 и при толковании положений пиков со ссылкой на вышеописанный текст и на табл. 1. Точки плавления и данные ДСК, представленные в настоящей заявке, определяли с помощью прибора Mettler DSC820e, применение которого более подробно описано в настоящем изобретении далее. Специалист в данной области техники примет во внимание, что незначительные колебания при измерении точек плавления с помощью ДСК могут происходить вследствие различий чистоты образцов, приготовления образцов и условий измерений (например, скорости нагревания). Следует принять во внимание,что альтернативные данные для точек плавления могут быть получены при использовании оборудования других типов или при применении других условий, отличающихся от описанных в настоящем изобретении далее. Таким образом, данные фигур точек плавления и эндотерм, представленных в настоящей заявке, не должны истолковываться как абсолютные значения и такие погрешности измерений не следует принимать во внимание при интерпретации данных ДСК. Обычно точки плавления могут различаться на 0,5 С или меньше. Кристаллические формы дифумарата соединения (I), такие как Форма А в соответствии с изобретением, также могут быть охарактеризованы и/или их можно отличить от других физических форм, используя другие подходящие аналитические методики, например БИК спектроскопию или спектроскопию ядерного магнитного резонанса в твердом состоянии. Химическая структура дифумарата соединения (I) согласно настоящему изобретению может быть подтверждена с помощью общепринятых методов, например анализа путем протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Синтез соединения (I) Соединение (I) может быть синтезировано, используя методы, описанные в заявке WO 2005/028469 или как иллюстрируется в примерах, приведенных в настоящей заявке. В WO 2005/028469 описано в примере 1 получение соединения (I) следующим образом. 2-Хлор-N-метилацетамид (32 мг, 0,3 ммоль) добавляли к смеси 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7 метокси-6-[(пиперидин-4-ил)окси]хиназолина (120 мг, 0,3 ммоль), йодида калия (16 мг, 0,1 ммоль) и карбоната калия (50 мг, 0,36 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение одного часа. После упаривания растворителей в вакууме остаток ресуспендировали в дихлорметане. Органический раствор промывали водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом магния. После упаривания растворителей в вакууме остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: 1-2% 7 н. метанольный аммиак в дихлорметане), получая соединение (I). Нами было обнаружено, что при взаимодействии 2-хлор-N-метилацетамида непосредственно с 4-(3 хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(пиперидин-4-ил)окси]хиназолином удается избежать применения йодида калия. Кроме того, кристаллизация соединения (I) из определенных растворителей позволяет получить соединение (I) с высокой чистотой. Таким образом, полагают, что новый способ пригоден для получения соединения (I) в промышленном масштабе. Следовательно, в качестве дальнейшего аспекта настоящего изобретения обеспечивается способ получения соединения (I), который включает:(ii) добавление растворителя, выбранного из этанола, воды и метанола, или их смеси, к реакционной смеси со стадии (i) для осуществления кристаллизации соединения (I) и(iii) выделение соединения (I). Взаимодействие на стадии (i) осуществляют в подходящем инертном растворителе, таком как растворители, описанные в процессе (с) на странице 30 заявки WO 2005/028469. Например, взаимодействие может быть осуществлено, используя ацетонитрил в качестве растворителя. Реакцию осуществляют в присутствии подходящего основания, например, одного из оснований, описанных в процессе (с) на странице 30 заявки WO 2005/028469, такого как триэтиламин. Реакцию осуществляют при повышенной температуре, например, приблизительно при 75 С. В одном варианте осуществления на стадии (ii) способа растворителем является вода. Подходяще в этом варианте осуществления, если стадию (i) осуществляют в ацетонитриле, то объемное соотношение вода:ацетонитрил составляет приблизительно 1:3. В другом варианте осуществления изобретения на стадии (ii) способа растворителем является этанол. В этом варианте осуществления, если стадию (i) осуществляют в ацетонитриле, объемное соотношение этанол:ацетонитрил составляет приблизительно 3,5:7. В дальнейшем варианте осуществления изобретения на стадии (ii) способа растворителем является смесь этанола и воды. В этом варианте осуществления объемное соотношение этанола к воде составляет от приблизительно 20:1 до приблизительно 30:1, например приблизительно 21,9:1 - 25:1. Если стадию (i) осуществляют в ацетонитриле, то приблизительно 3,5 объемов этанола и 0,15 объемов воды добавляют к 7 объемам ацетонитрила для осуществления кристаллизации. Также следует принять во внимание, что при указании объемного соотношения, например, что соотношение вода:ацетонитрил составляет 1:3, обозначает, что 1 воды добавляют к 3 объемам ацетонитрила, присутствующим в реакционном сосуде, с последующим завершением стадии (i) способа. В одном варианте осуществления на стадии (ii) способа реакционную смесь со стадии (i) охлаждали до приблизительно 70 С и добавляли этанол. После этого реакционную смесь охлаждали до приблизительно 45 С и добавляли воду для осуществления кристаллизации соединения (I). При необходимости,реакционную смесь можно затравливать с помощью соединения (I) для способствования начали кристаллизации. После этого реакционную смесь охлаждали до приблизительно 20 С для завершения кристаллизации. Выделение соединения (I) на стадии (iii) можно осуществлять, используя общепринятые методы,например, фильтрацию и высушивание соединения (I). 4-(3-Хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(пиперидин-4-ил)окси]хиназолин дигидрохлорид, который использовали в качестве исходного вещества, может быть получен, как описано в примерах в настоящей заявке. Например, путем добавления соляной кислоты к 6-[(1-трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4 ил]окси-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолину. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, например, этаноле, ацетонитриле, тетрагидрофуране, 2-метилтетрагидрофуране, н-пропаноле,метаноле, 1-бутаноле, этилацетате, трет-бутил ацетате, изопропаноле или промышленном денатурированном метиловом спирте. Предпочтительным растворителем является этанол или более предпочтительно промышленный денатурированный метиловый спирт. 6-[(1-трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]окси-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолин может быть получен, используя способ, описанный в примере 1 заявки WO 2005/028469, путем взаимодействия 4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина с трет-бутил (4-метансульфонил-5 019183 окси)пиперидин-1-карбоксилатом, где реакцию осуществляют в присутствии фторида цезия, используяDMA в качестве растворителя, и при температуре 85 С. Эту реакцию также можно осуществлять в присутствии N-метилпирролидона (NMP) в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия. Эту реакцию осуществляют при повышенной температуре, как описано в примерах в настоящей заявке. Тем не менее, нами было обнаружено, что осуществление реакции в присутствии определенных растворителей получают продукт в хорошей форме. Кроме того, полагают, что некоторые из этих растворителей пригодны для получения продукта в промышленном масштабе. Следовательно, в качестве дальнейшего аспекта настоящего изобретения обеспечивается способ получения 6-[(1-трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]окси-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолина, который включает:(i) взаимодействие 4-(3-хлор-2-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолина с трет-бутил (4 метансульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилатом в присутствии подходящего основания, где реакцию осуществляют в растворителе, выбранном из N-метилпирролидона или спирта, выбранного из метанола,этанола, изопропилового спирта, н-пропанола и промышленного денатурированного метилового спирта; и (ii) кристаллизацию 6-[(1-трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]окси-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7 метоксихиназолина. Стадию (i) этого способа осуществляют в присутствии подходящего основания, например, оснований, описанных в заявке WO 2005/028469, таких как карбонат калия. Реакцию осуществляют при повышенной температуре, предпочтительно при температуре флегмы. При необходимости, к растворителям, используемым на стадии (i), можно добавлять воду, для облегчения обработки, например, для повышения подвижности реакционной смеси. В одном варианте осуществления, стадию (i) реакции осуществляют в спирте, выбранном из метанола, этанола, изопропилового спирта, н-пропанола и промышленного денатурированного метилового спирта, необязательно в присутствии воды. В дальнейшем варианте осуществления, реакцию стадии (i) осуществляют в смеси этанола и воды. Если используют смесь этанола и воды, то объемное соотношение этанола к воде на стадии (i) не является решающим, например, объемное соотношение этанола к воде может вплоть до приблизительно 10:2 является подходящим, такое как приблизительно 10:1. Кристаллизацию на стадии (ii) способа осуществляют путем охлаждения реакционной смеси со стадии (i) (например, охлаждения до приблизительно 70 С) и добавления воды к смеси для осуществления кристаллизации. После этого получают продукт с помощью общепринятых методов, таких как методы, описанные в примерах. Соединение (I) также может быть получено в соответствии со способом, проиллюстрированным на схеме реакций 1. Схема реакций 1 Примечания для схемы реакций 1 Стадия (i). Lg1 представляет собой подходящую уходящую группу, например, галоген, алкансульфонилокси или арилсульфонилокси группу, например, хлор, бром, метансульфонилокси, 4-нитробензолсульфонилокси или толуол-4-сульфонилокси группу (предпочтительно метансульфонилокси, 4 нитробензолсульфонилокси или толуол-4-сульфонилокси группу, например, Lg1 представляет собой метансульфонилокси).Pg1 представляет собой подходящую аминозащитную группу. Такие группы хорошо известны, например, как описано в одном из многих общих пособий по данной тематике, таком как 'Protective Groupsin Organic Synthesis' под редакцией Theodora Green (издательство: John WileySons). Примерами аминозащитных групп являются ацильная группа, например, алканоильная группа, такая как ацетил, алкоксикарбонильная группа, например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа, арилметоксикарбонильная группа, например, бензилоксикарбонил, или ароильная группа, например, бензоил. Конкретным примером Pg1 является трет-бутоксикарбонил. Реакцию осуществляют в присутствии основания, например, карбоната, такого как карбонат калия. Реакцию осуществляют в присутствии подходящего инертного растворителя, например, спирта, такого как изопропанол. Реакцию осуществляют при повышенной температуре, предпочтительно при температуре флегмы растворителя. Стадия (ii). Защитную группу Pg1 удаляют, используя общепринятые методы. Например, если Pg1 представляет собой трет-бутоксикарбонил, то он может быть удален путем обработки с подходящей кислотой, такой как соляная, серная или фосфорная кислота или трифторуксусная кислота. Стадия (iii). Lg2 представляет собой подходящую уходящую группу, например, галоген, такой как хлор. Реакцию осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как карбонат, органический амин или алкоголят. Подходящие основания включают карбонат калия или триэтаноламин. Реакцию осуществляют в присутствии инертного растворителя, такого как ацетонитрил или спирт, такой как этанол. Реакцию осуществляют при повышенной температуре, удобно при температуре флегмы растворителя. Стадия (iv). Нитрование может быть осуществлено с помощью хорошо известных методов для нитрования ароматических колец, например, путем обработки 2-[4-(5-циано-2-метоксифенокси)пиперидин 1-ил]-N-метилацетамида (4) с азотной кислотой в присутствии серной кислоты, используя хорошо известные методы для таких реакций, и как иллюстрируется в примерах. Стадия (V). Реакции восстановления, подходящие для восстановления нитрогрупп до аминов, хорошо известны, например, путем восстановления в присутствии подходящего восстановителя, такого как дитионит натрия. Эту реакцию осуществляют в присутствии водного растворителя, например, водного метанола. Реакцию предпочтительно осуществляют при повышенной температуре, например, 40-60 С. Альтернативно, восстановление можно осуществлять путем гидрирования, например, путем каталитического гидрирования с помощью подходящего катализатора, такого как палладий на катализаторе угле,например, 10% палладий на катализаторе угле. Гидрирование удобно осуществляют в подходящем растворителе, таком как метанол. Стадия (vi). 2-[4-(4-Амино-5-циано-2-метоксифенокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамид (6) подвергают реакции с N,N-диметилформамид диметил ацеталем. Реакцию осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как простой эфир, например, 2-метилтетрагидрофуран, или ароматического углеводорода, такого как толуол. Реакцию осуществляют при повышенной температуре, например, приблизительно при от 70 до 105 С, предпочтительно приблизительно при 76 С. Стадия (vii). Реакцию осуществляют в присутствии подходящей кислоты, такой как одна или несколько кислот, выбранных из уксусной, пропановой, янтарной, фумаровой и лимонной кислоты. В одном примере кислота представляет собой уксусную кислоту. Реакцию осуществляют в присутствии инертного растворителя, например, ароматического углеводородного растворителя, такого как метоксибензол. Реакцию осуществляют при повышенной температуре, например, от приблизительно 90 до приблизительно 120 С, предпочтительно приблизительно при 90 С. Способ, описанный на схеме реакций 1, составляет дальнейший аспект настоящего изобретения. Таким образом, обеспечивается способ получения соединения (I), который включает взаимодействие 2[4-(5-циано-4-[(диметиламино)метилен]амино-2-метоксифенокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамида(7) с 3-хлор-2-фторанилином в присутствии подходящей кислоты. Подходящими условиями реакции являются условия, описанные в настоящей заявке выше для стадии (vii) схемы реакций 1. Определенные промежуточные соединения, представленные на схеме реакций 1, являются новыми и составляют дальнейший аспект настоящего изобретения. Следовательно, другой аспект изобретения обеспечивает соединение, выбранное из любого из соединений 2, 3, 4, 5, 6 и 7 на схеме реакций 1, или его соль; где Pg1 имеет значения, указанные в настоящей заявке выше (например, трет-бутоксикарбонил). Некоторые из промежуточных соединений, такие как соединение (7) на схеме реакций 1, могут иметь геометрические изомерные центры (Е- и Z- изомеры). Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие геометрические изомеры и их смеси. Синтез формы А дифумарата соединения (I) В соответствии с дальнейшим аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения дифумарата соединения (I) (форма А), который включает:(i) взаимодействие соединения (I) с достаточным количеством фумаровой кислоты с образованием дифумаратной соли;(iii) выделение формы А. Примечания для стадии (i) Удобно реакцию с фумаровой кислотой осуществлять в подходящем растворителе, например, выбранном из метанола, этанола, 1-бутанола, 2-бутанола и диацетонового спирта. Реакцию также можно осуществлять в смеси подходящих растворителей, например смеси, выбранной из метилэтилкетона и диметилформамида; метилэтилкетона и тетрагидрофурана; метилэтилкетона и метанола; метилэтилкетона и изопропанола; этанола и диметилсульфоксида; этанола и тетрагидрофурана; этанола и изопропанола; 1-бутанола и диметилформамида; 1-бутанола и диметилсульфоксида; 1-бутанола и тетрагидрофурана; 1-бутанола и метанола; 1-бутанола и изопропанола; этилацетата и диметилформамида; этилацетата и метанола; этилацетата и изопропанола; и метанола и изопропанола. В одном варианте осуществления реакцию на стадии (i) осуществляют в воде. В одном варианте осуществления реакцию на стадии (i) осуществляют в смеси растворителей, содержащей метилэтилкетон и растворитель, выбранный из диметилформамида, тетрагидрофурана, метанола и изопропанола. В другом варианте осуществления реакцию на стадии (i) осуществляют в смеси растворителей, содержащей этанол и растворитель, выбранный из диметилсульфоксида, тетрагидрофурана и изопропанола. В другом варианте осуществления реакцию на стадии (i) осуществляют в смеси растворителей, содержащей 1-бутанол и растворитель, выбранный из диметилформамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, метанола и изопропанола. В другом варианте осуществления реакцию на стадии (i) осуществляют в смеси растворителей, содержащей этилацетат и растворитель, выбранный из диметилформамида, метанола и изопропанола. В другом варианте осуществления реакцию на стадии (i) осуществляют в смеси растворителей, содержащей этилацетат и изопропанол. В другом варианте осуществления реакцию на стадии (i) осуществляют в смеси растворителей, содержащей метанол и изопропанол. В этих вариантах осуществления если стадию (i) реакции осуществляют в смеси растворителей, содержащей метанол и изопропанол, то объемное соотношение изопропанола к метанолу находится в диапазоне от приблизительно 3,4:1 до приблизительно 1,0:1, например от приблизительно 1,5:1 до приблизительно 1,0:1. Эту реакцию подходяще осуществляют при повышенной температуре, например, при температуре больше 60 С, предпочтительно от 65 С до температуры флегмы растворителя. Удобно соединение (I) растворяют или диспергируют в изопропаноле и эту смесь подвергают реакции с раствором или дисперсией фумаровой кислоты в метаноле. В этих вариантах осуществления, если стадию (i) реакции осуществляют в смеси растворителей, содержащей этилацетат и изопропанол, то объемное соотношение этилацетата к изопропанолу подходяще находится в диапазоне от приблизительно 5,1:1 до 1,9:1,например, от приблизительно 3,9:1 до 1,9:1, такое как приблизительно 2,1:1. Эту реакцию подходяще осуществляют при температуре приблизительно 20 до приблизительно 73 С, например, приблизительно при 40 С. Удобно соединение (I) растворяют или диспергируют в этилацетате и эту смесь подвергают реакции с раствором или дисперсией фумаровой кислоты в изопропаноле. Альтернативно соединение (I) может быть предварительно растворено в смеси этилацетата и изопропанола. При необходимости, изопропанол может быть удален с последующим растворением соединения (I), используя общепринятые методы, такие как дистилляция. Если готовят раствор или дисперсию фумаровой кислоты в спирте, таком как метанол или изопропиловый спирт, то может быть необходимым нагревать смесь для осуществления растворения фумаровой кислоты. Тем не менее, следует избегать избыточного нагревания и/или выдерживания смеси при повышенной температуре в течение продолжительного времени для избегания образования сложного эфира. Как правило, на стадии (i) способа соединение (I) подвергают реакции по меньшей мере с 2 молярными эквивалентами фумаровой кислоты, например, от приблизительно 2 до приблизительно 3, предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 2,7 молярными эквивалентами фумаровой кислоты. Тем не менее, в определенных системах растворителей можно использовать более низкие количества фумаровой кислоты. Например, если реакцию осуществляют в смеси этилацетата и изопропанола, то нами было обнаружено, что дифумарат соединения (I) может быть получен, если молярное соотношение фумаровой кислоты к соединению (I) больше или равно 1,725. Примечания для стадии (ii) Кристаллизация формы А может быть осуществлена с помощью методов, известных для кристаллизации соединения из раствора. Например, путем вызывания пересыщения раствора, содержащего соль. Пересыщения можно достигать, например, путем охлаждения раствора, упаривания растворителя из раствора или путем добавления к раствору подходящего антирастворителя. В одном варианте осуществления кристаллизацию осуществляют путем охлаждения раствора. Например, если стадию (i) реакции осуществляют в смеси метанола и изопропилового спирта, то реакционную смесь охлаждали до приблизительно 30 С в течение приблизительно 90 мин и выдерживали при 30 С приблизительно в течение 30 мин. Затем реакционную смесь можно дополнительно охлаждать в течение приблизительно 2 ч до температуры приблизительно 0 С и выдерживать при этой температуре в течение периода времени, достаточного для завершения кристаллизации, например, около 1 ч. Альтернативно, если стадию (i) реакции осуществляют в смеси этилацетата и изопропилового спирта, реакционную смесь охлаждают до приблизительно 20 С (например, от приблизительно 40 С до приблизительно 20 С в течение приблизительно 1 ч). Затем реакционную смесь выдерживают при 20 С в течение времени, достаточного для осуществления кристаллизации. Реакционную смесь выдерживают приблизительно при 20 С в течение по меньшей мере 10 ч, например приблизительно в течение 13,5 ч. В другом варианте осуществления, если стадию (i) реакции осуществляют в смеси метанола и изопропилового спирта, то кристаллизацию можно осуществлять путем удаления части растворителя для вызывания пересыщения оставшейся реакционной смеси. Растворитель может быть удален путем упаривания или дистилляции. Предпочтительно удаляют от приблизительно 55 до 65% по весу растворителя,например около 62%. При необходимости к смеси можно добавлять дополнительное количество изопропанола с последующей дистилляцией приблизительно такого же веса растворителя. Например, к смеси можно добавлять приблизительно от 50 до 60% дополнительного изопропанола, где % обозначает % по весу растворителя, оставшегося в реакционном сосуде после первой дистилляции. После добавления изопропанола аналогичный вес растворителя удаляют путем дистилляции. Кристаллизация может быть завершена путем добавления дополнительного количества изопропанола и охлаждения смеси до приблизительно 0 С в течение приблизительно 8 ч. Как правило, форма А будет самостоятельно кристаллизоваться на стадии (ii) способа, но, что является очевидным для специалиста в данной области техники, затравливание с помощью формы А можно использовать для способствования кристаллизации. При необходимости, затравочные кристаллы могут быть приготовлены с помощью метода, описанного выше и проиллюстрированного в примерах для получения дифумарата соединения (I) формы А. Примечания для стадии (iii) Любой подходящий метод, известный в данной области техники для выделения кристаллических материалов из раствора, можно использовать на стадии (iii) способа. Подходяще форму А собирают путем фильтрации. После выделения формы А соль можно промывать подходящим растворителем, например, холодным изопропанолом. После выделения форма А может быть высушена, используя общепринятые методы, например вакуумную сушку. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения дифумарата соединения (I) (форма А), который включает:(i) взаимодействие раствора или суспензии соединения (I) в изопропаноле по меньшей мере с 2 молярными эквивалентами фумаровой кислоты в метаноле, где объемное соотношение изопропанола к метанолу составляет от 3,4:1 до приблизительно 1,0:1, например от приблизительно 1,5:1 до приблизительно 1,0:1, и где реакцию осуществляют при температуре по меньшей мере 60 С;(ii) кристаллизацию формы А и (iii) выделение формы А. Подходящими условиями для кристаллизации и выделения формы А являются условия, описанные в настоящей заявке выше. Таким образом, в другом варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения дифумарата соединения (I) (форма А), который включает:(i) взаимодействие раствора или суспензии соединения (I) в этилацетате по меньшей мере с 1,725 молярным эквивалентом фумаровой кислоты в изопропаноле (предпочтительно по меньшей мере 2 молярными эквивалентами фумаровой кислоты), где объемное соотношение этилацетата к изопропанолу предпочтительно составляет от приблизительно 5:1 до 1:1, например, от приблизительно 5,1:1 до 1,9:1,такое как приблизительно 2,1:1, и где реакцию осуществляют при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 73 С (например, приблизительно 40 С);(ii) охлаждение реакционной смеси со стадии (i) до приблизительно 20 С и выдерживание смеси при этой температуре для осуществления кристаллизации формы А и(iii) выделение формы А дифумарата соединения (I). Подходящими условиями для выделения формы А являются условия, описанные в настоящей заявке выше. В другом варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения дифумарата соединения (I) (форма А), который включает:(i) взаимодействие соединения (I) в воде по меньшей мере с 2 молярными эквивалентами фумаровой кислоты (например, по меньшей мере 2,05, например, приблизительно 2,1 молярными эквивалентами фумаровой кислоты), и где реакцию осуществляют приблизительно при 85 С;(ii) охлаждение реакционной смеси со стадии (i) до приблизительно 60 С и(iii) выделение формы А дифумарата соединения (I). На стадии (ii) реакционную смесь медленно охлаждали до приблизительно 60 С, например, при скорости охлаждения приблизительно 1 С/мин. При необходимости кристаллизацию формы А можно индуцировать путем добавления затравочных кристаллов формы А при охлаждении смеси. Затравочные кристаллы формы А добавляют тогда, когда реакционную смесь охлаждают до приблизительно 77 С. Подходящими условиями для выделения формы А на стадии (iii) являются условия, описанные в настоящей заявке выше. Формы В-Р кристаллического дифумарата соединения (I) могут быть получены, например, с помощью методов, описанных в примерах в настоящем описании. Фармацевтические композиции В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит дифумарат соединения (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Дифумарат соединения (I) может использоваться в композиции в любой из форм,описанных в настоящей заявке, например форме А. Композиции по изобретению могут находиться в формах, подходящих для перорального применения (например, в виде таблеток, лепешек, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий,эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного введения (например, в виде паст, мазей, гелей, водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем вдувания (например, в виде тонкоизмельченного порошка), или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного введения, или в виде суппозитория для ректального введения). Композиции по изобретению могут быть получены обычными способами при использовании обычных фармацевтических наполнителей, хорошо известных в данной области. Таким образом, композиции,предназначенные для перорального введения, могут содержать, например, один или несколько красителей, подсластителей, ароматизаторов и/или консервантов. Например, дифумарат соединения (I) может быть измельчен для обеспечения среднего размера частиц приблизительно 5 мкм. Подходящие способы измельчения хорошо известны из уровня техники и иллюстрируются в примерах. Количество активного компонента, которое необходимо для получения единичной лекарственной формы в сочетании с одним или несколькими наполнителями, главным образом зависит от организма,который подвергается лечению, и конкретного пути введения. Например, лекарственная форма, предназначенная для перорального введения человеку, как правило, содержит, например, от 0,5 мг до 0,5 г активного вещества (более предпочтительно от 0,5 до 200 мг, например, от 1 до 30 мг) в сочетании с подходящим и приемлемым количеством наполнителей, которое может изменяться от приблизительно 5 до приблизительно 98% от общей массы композиции. Доза дифумарата соединения (I) для лечения или профилактики обычно изменяется в зависимости от природы и тяжести состояний, возраста и пола животного или человека, и пути введения, и определяется в соответствии с хорошо известными подходами в медицине. Дифумарат соединения (I), который применяется для лечения или профилактики, обычно вводится в суточной дозе в интервале, например, от 0,1 до 75 мг/кг веса тела пациента, и, при необходимости, может быть разделен на несколько приемов. В целом при парентеральном введении применяются более низкие дозы. Так, например, для внутривенного введения обычно применяют дозу в интервале, например, от 0,1 до 30 мг/кг веса тела. Подобным образом, для введения путем ингаляции применяется доза в интервале, например, от 0,05 до 25 мг/кг веса. Предпочтительным, однако, является пероральное введение, как правило, в форме таблетки. Например, дифумарат соединения (I) может вводиться теплокровному животному перорально, в стандартной дозе менее чем 1 г в сутки, но больше чем 1 мг. Предпочтительно дифумарат соединения (I) может вводиться теплокровному животному в стандартной дозе менее,чем 250 мг в сутки. В другом аспекте изобретения дифумарат соединения (I) может вводиться теплокровному животному в стандартной дозе менее чем 160 мг в сутки. В дальнейшем аспекте изобретения,дифумарат соединения (I) может вводиться теплокровному животному в стандартной дозе менее чем 50 мг в сутки. Доза дифумарата соединения (I) может вводиться в виде однократной суточной дозы или в виде множественных фракций общей суточной дозы. Например, общая суточная доза дифумарата соединения (I) может вводиться в виде двух доз, которые могут быть одинаковыми или разными. Тем не менее, каждая фракция общей суточной дозы будет приблизительно равной. В качестве примера, дифумарат соединения (I) может вводиться в виде одной или нескольких пероральных дозированных форм, таких как таблетка или капсула, содержащих 1,5, 3,7, 14,9, 59,6 или 149 мг дифумарата соединения (I) (эквивалентно 1, 2,5, 10, 40 или 100 мг свободной формы соединения (I. В дальнейшем варианте осущест- 10019183 вления дозу дифумарата соединения (I), эквивалентную 40, 80, 100, 160, 200 или 240 мг соединения (I),вводят два раза в сутки. В предпочтительно варианте осуществления дозу дифумарата соединения (I),эквивалентную 160 мг соединения (I), вводят два раза в сутки. В предпочтительном варианте осуществления дозу дифумарата соединения (I), эквивалентную 200 мг соединения (I), вводят два раза в сутки. В другом предпочтительном варианте осуществления дозу дифумарата соединения (I), эквивалентную 240 мг соединения (I), вводят два раза в сутки. Биологические исследования Ингибирующие активности соединения (I) и дифумарата соединения (I) могут быть измерены в исследованиях, описанных в заявке WO 2005/028469, или как описано в примерах в настоящей заявке. Соединения согласно настоящему изобретению обладают антипролиферативными свойствами, такими как противораковые свойства, которые, как полагают, являются следствием их ингибирующего действия по отношению к рецепторным тирозинкиназам семейства erbB, и предпочтительно смешанным профилем erbB2/ EGF и/или erbB3/EGF. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению, как ожидается, являются пригодными для лечения заболеваний или болезненных состояний, опосредуемых только erbB рецепторными тирозинкиназами либо частично опосредованных этими тирозинкиназами, то есть соединения могут применяться для получения ингибирующего действия по отношению к erbB рецепторной тирозинкиназе у теплокровного животного, которое нуждается в таком лечении. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению обеспечивают способ лечения озлокачественных клеток, который характеризуется ингибированием одной или нескольких рецепторных тирозинкиназ семейства erbB. Предпочтительно соединения по изобретению могут применяться для получения антипролиферативного и/или проапоптотического и/или антиинвазивного действия, опосредованного только ингибированием erbB рецепторной тирозинкиназы, или частично опосредованного ингибированием этого фермента. Более предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению, как ожидается, являются пригодными для профилактики или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию одной или нескольких erbB рецепторных тирозинкиназ, которые вовлечены в стадии передачи сигналов, регулирующих пролиферацию и выживание этих опухолевых клеток. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению, как ожидается, являются пригодными для лечения псориаза, доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН), атеросклероза и рестеноза, и/или злокачественного новообразования путем обеспечения антипролиферативного действия, в особенности для лечения злокачественных новообразований, чувствительных к erbB рецепторной тирозинкиназе. Такие доброкачественные или злокачественные опухоли могут возникать в любых тканях и включают несолидные опухоли, такие как лейкоз, множественную миелому или лимфому, а также солидные опухоли, например, рак желчных проток, костей,мочевого пузыря, головного мозга/ЦНС, молочной железы, прямой кишки, эндометрия, желудка, головы и шеи, печени, легких, нервных клеток, пищевода, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, почек, кожи, яичек, щитовидной железы, матки и наружных женских половых органов. Если приведена ссылка на злокачественное новообразование, то она предпочтительно относится к раку пищевода, миеломе, печеночно-клеточному раку, раку поджелудочной железы, раку шейки матки,опухоле Юинга, нейробластоме, саркоме Капоши, раку яичников, раку молочной железы, раку ободочной и прямой кишки, раку предстательной железы, раку мочевого пузыря, меланоме, раку легкого немелкоклеточному раку легкого (NSCLC) и мелкоклеточному раку легкого (SCLC), раку желудка, раку головы и шеи, раку головного мозга, раку почки, лимфоме и лейкозу. В одном варианте осуществления она относится к раку молочной железы, например, положительному по рецептору гормона раку молочной железы. В другом варианте осуществления ссылка на злокачественное новообразование относится кSCLC, NSCLC, раку ободочной и прямой кишки, раку яичников и/или раку молочной железы. В другом варианте осуществления ссылка на злокачественное новообразование относится к SCLC. В другом варианте осуществления ссылка на злокачественное новообразование относится к раку желудка. Дополнительно, ссылка относится к NSCLC. Дополнительно, ссылка относится к раку ободочной и прямой кишки. Дополнительно, ссылка относится к раку яичников. Дополнительно, более предпочтительно ссылка относится к раку молочной железы. Дополнительно, более предпочтительно ссылка относится к положительному по рецептору гормона раку молочной железы, в особенности, к положительному по рецептору гормона раку молочной железы у женщин в посклимактерический период. В одном варианте осуществления ссылка относится к ранней стадии неметастатического положительного по рецептору гормона раку молочной железы, например, ранней стадии неметастатического положительного по рецептору гормона рака молочной железы у женщин в посклимактерический период. Кроме того, ссылка относится к ранней стадии неметастатического положительному по рецептору эстрогена и/или прогестерона раку молочной железы, в особенности, к ранней стадии неметастатического положительного по рецептору эстрогена и/или прогестерона рака молочной железы у женщин в посклимактерический период. Дополнительно,более предпочтительно ссылка относится к метастатическому положительному по рецептору гормона раку молочной железы, в особенности, к метастатическому положительному по рецептору гормона раку молочной железы у женщин в посклимактерический период. Кроме того, ссылка относится к метастатическому положительному по рецептору эстрогена и/или прогестерона раку молочной железы, в особен- 11019183 ности, к метастатическому положительному по рецептору эстрогена и/или прогестерона раку молочной железы у женщин в посклимактерический период. Кроме того, ссылка относится к раку мочевого пузыря, раку пищевода, раку желудка, меланоме, раку шейки матки и/или раку почки. Дополнительно ссылка относится к раку эндометрия, печени, желудка, щитовидной железы, прямой кишки и/или головного мозга. В другом варианте осуществления изобретения предпочтительно злокачественное новообразование находится на неметастатической стадии. В другом варианте осуществления изобретения предпочтительно злокачественное новообразование находится на метастатической стадии. В дальнейшем варианте осуществления изобретения предпочтительно злокачественное новообразование находится на метастатической стадии и более предпочтительно злокачественное новообразование продуцирует метастазы в кожу. В дальнейшем варианте осуществления изобретения предпочтительно злокачественное новообразование находится на метастатической стадии и более предпочтительно злокачественное новообразование продуцирует метастазы в лимфатическую систему. В дальнейшем варианте осуществления изобретения предпочтительно злокачественное новообразование находится на метастатической стадии и более предпочтительно злокачественное новообразование продуцирует метастазы в головной мозг. Если приведена ссылка на лечение злокачественного новообразования, то она предпочтительно относится к лечению злокачественных опухолей, экспрессирующих один или несколько рецепторов семейства erbB, например, рецепторы EFGR, erbB2 и/или erbB3. Противораковое действие дифумарата соединения (I) в соответствии с изобретением может быть измерено на основании одного или нескольких противоопухолевых действий, степени ответной реакции (например, уменьшения объема опухоли или уменьшения опухолевой нагрузки), скорости ответной реакции, уровня клинической пользы (суммы полной ответной реакции, частичной ответной реакции и стабильного заболевания) времени до прогрессирования заболевания, продолжительности жизни без прогрессирования заболевания и общего уровня выживаемости. Такие конечные точки клинических испытаний хорошо известны и описаны, например, в публикации FDA "Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics" в мае 2007 г. (www.fda.gov/CbER/gdlns/clintrialend.htm). Противоопухолевыми действиями дифумарата соединения (I) в соответствии с изобретением могут являться, например, одно или несколько действий: ингибирование роста опухоли, задержка роста опухоли, регрессия опухоли, сжатие опухоли, увеличение промежутка времени до возобновления роста опухоли после прекращения лечения или замедление прогрессирования заболевания. Применение дифумарата соединения (I) также может обладать благоприятным влиянием для предотвращения начала злокачественного новообразования у теплокровных животных, таких как люди. В соответствии с этим аспектом изобретения обеспечивается дифумарат соединения (I) для применения в качестве лекарственного средства. В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается дифумарат соединения (I) для применения для получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек. Таким образом, в соответствии с этим аспектом изобретения обеспечивается применение дифумарата соединения (I) для приготовления лекарственного средства для применения для получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек. В соответствии с дальнейшей особенностью этого аспекта изобретения обеспечивается способ обеспечения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества дифумарата соединения (I). В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается дифумарат соединения (I) для применения для предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию erbB рецепторных тирозинкиназ, таких как комбинация EGFR и erbB2 и/илиEGFR и erbB3, которые вовлечены в поэтапную передачу сигналов, приводящих к пролиферации опухолевых клеток. В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается применение дифумарата соединения (I) для приготовления лекарственного средства для применения для предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию erbB рецепторных тирозинкиназ, таких как комбинация EGFR и erbB2 и/или EGFR и erbB3, которые вовлечены в поэтапную передачу сигналов,приводящих к пролиферации опухолевых клеток. В соответствии с дальнейшей особенностью этого аспекта изобретения обеспечивается способ предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию одной или нескольких рецепторных тирозинкиназ семейства erbB, таких как комбинация EGFR и erbB2 и/или EGFR и erbB3,которые вовлечены в поэтапную передачу сигналов, приводящих к пролиферации и/или выживанию опухолевых клеток, который включает введение указанному животному эффективного количества дифумарата соединения (I). В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается применение дифумарата соединения (I) для приготовления лекарственного средства для применения для обеспечения комбинированного ингибирующего действия на EGFR и erbB2 тирозинкиназы. В соответствии с дальнейшей особенностью этого аспекта изобретения обеспечивается способ обеспечения комбинированного ингибирующего действия на EGFR и erbB2 тирозинкиназы, который включает введение указанному животному эффективного количества дифумарата соединения (I). В соответствии с дальнейшей особенностью этого аспекта изобретения обеспечивается дифумарат соединения (I) для применения для обеспечения комбинированного ингибирующего действия на EGFR иerbB2 тирозинкиназы. В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается применение дифумарата соединения (I) для приготовления лекарственного средства для применения для обеспечения ингибирующего действия по отношению к тирозинкиназе на два или больше рецепторов, выбранных из EGFR,erbB2 и erbB3. В соответствии с дальнейшей особенностью этого аспекта изобретения обеспечивается способ обеспечения ингибирующего действия по отношению к тирозинкиназе на два или больше рецепторов,выбранных из EGFR, erbB2 и erbB3, который включает введение указанному животному эффективного количества дифумарата соединения (I). В соответствии с дальнейшей особенностью этого аспекта изобретения обеспечивается дифумарат соединения (I), для применения для обеспечения ингибирующего действия по отношению к тирозинкиназе на два или больше рецепторов, выбранных из EGFR, erbB2 и erbB3. В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается применение дифумарата соединения (I) для приготовления лекарственного средства для применения для лечения состояния (например, опухоли), опосредованного полностью или частично фосфорилированием erbB2/erbB3 гетеродимера. В соответствии с дальнейшей особенностью этого аспекта изобретения обеспечивается способ лечения состояния (например, опухоли), опосредованного полностью или частично фосфорилированиемerbB2/erbB3 гетеродимера, который включает введение указанному животному эффективного количества дифумарата соединения (I). В соответствии с дальнейшей особенностью этого аспекта изобретения обеспечивается дифумарат соединения (I), для применения для лечения состояния (например, опухоли), опосредованного полностью или частично фосфорилированием erbB2/erbB3 гетеродимера. В соответствии с дальнейшим аспектом настоящего изобретения обеспечивается применение дифумарата соединения (I) для приготовления лекарственного средства для применения для лечения злокачественного новообразования (например, злокачественного новообразования, выбранного из лейкоза,множественной миеломы, лимфомы, рака желчных проток, костей, мочевого пузыря, головного мозга/ЦНС, молочной железы, ободочной и прямой кишки, эндометрия, желудка, головы и шеи, печени,легкого (предпочтительно немелкоклеточного рака легкого), нервных клеток, пищевода, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, почек, кожи, яичек, щитовидной железы, матки и наружных женских половых органов и предпочтительно злокачественного новообразования, выбранного из рака молочной железы, желудка, ободочной и прямой кишки, головы и шеи, яичников и легкого, более предпочтительно рака молочной железы). В соответствии с дальнейшей особенностью этого аспекта изобретения обеспечивается способ лечения злокачественного новообразования (например, злокачественного новообразования, выбранного из лейкоза, множественной миеломы, лимфомы, рака желчных проток, костей, мочевого пузыря, головного мозга/ЦНС, молочной железы, ободочной и прямой кишки, эндометрия, желудка, головы и шеи, печени,легкого (предпочтительно немелкоклеточного рака легкого), нервных клеток, пищевода, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, почек, кожи, яичек, щитовидной железы, матки и наружных женских половых органов и предпочтительно злокачественного новообразования, выбранного из рака молочной железы, желудка, ободочной и прямой кишки, головы и шеи, яичников и легкого, более предпочтительно рака молочной железы у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества дифумарата соединения (I). В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается дифумарат соединения (I) для применения для лечения злокачественного новообразования (например, выбранного из лейкоза, множественной миеломы, лимфомы, рака желчных проток, костей, мочевого пузыря, головного мозга/ЦНС,молочной железы, ободочной и прямой кишки, эндометрия, желудка, головы и шеи, печени, легкого(предпочтительно немелкоклеточного рака легкого), нервных клеток, пищевода, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, почек, кожи, яичек, щитовидной железы, матки и наружных женских половых органов и предпочтительно злокачественного новообразования, выбранного из рака молочной железы, желудка, ободочной и прямой кишки, головы и шеи, яичников и легкого, более предпочтительно рака молочной железы). Как было указано выше, доза, необходимая для терапевтического или профилактического лечения конкретного болезненного состояния, обязательно зависит, в частности, от организма, который подвергается лечению, пути введения и тяжести заболевания, которое поддается лечению. В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит дифумарат соединения (I), в сочетании с фармацевтически приемлемым разбави- 13019183 телем или носителем для применения для лечения злокачественного новообразования. Для избежания неопределенности при упоминании лечения злокачественного новообразования подразумевается, что оно также относится к предотвращению метастаз и к лечению метастаз, то есть распространения злокачественного новообразования. Следовательно, соединение (I) и дифумарат соединения (I) согласно настоящему изобретению может применяться для лечения пациента, у которого не обнаружено метастаз для приостановления их проявления или для увеличения периода времени, в течение которого они проявляются, а также для лечения пациента, у которого уже диагностированы метастазы, для их лечения. Кроме того, лечение злокачественного новообразования также относится к лечению уже сформировавшейся первичной опухоли или опухолей и развивающейся первичной опухоли или опухолей. В одном варианте осуществления изобретения лечение злокачественного новообразования относится к предотвращению метастаз. В другом варианте осуществления изобретения лечение злокачественного новообразования относится к лечению метастаз. В другом варианте осуществления изобретения лечение злокачественного новообразования относится к лечению уже сформировавшейся первичной опухоли или опухолей или развивающейся первичной опухоли или опухолей. В одном варианте осуществления лечение злокачественного новообразования относится к адъювантному лечению. В другом варианте осуществления указание на лечение злокачественного новообразования относится к неоадъювантному лечению злокачественного новообразования. Следовательно, в варианте осуществления изобретения дифумарат соединения (I) в соответствии с изобретением применяется в качестве адъювантного лечения гормонально-чувствительного рака молочной железы, предпочтительно в качестве адъювантного лечения положительного по рецептору эстрогена рака молочной железы у женщин в посклимактерический период. В другом варианте осуществления изобретения дифумарат соединения (I) в соответствии с изобретением применяется в качестве неоадъювантного лечения гормонально-чувствительного рака молочной железы, предпочтительно в качестве неоадъювантного лечения чувствительного к рецептору эстрогена и/или прогестерона у женщин в посклимактерический период. В другом варианте осуществления дифумарат соединения (I) применяется для лечения прогрессирующего (метастатического) гормонально-чувствительного (положительного по рецептору эстрогена и/или прогестерона) рака молочной железы, предпочтительно прогрессирующего положительного по рецептору эстрогена рака у женщин в посклимактерический период. В дальнейшем варианте осуществления дифумарат соединения (I) в соответствии с изобретением может применяться в качестве неоадъювантного лечения чувствительного к гормону рака молочной железы у пациентов. В другом варианте осуществления дифумарат соединения (I) в соответствии с изобретением не применяется в качестве неоадъювантного лечения. Термин "адъювантная терапия" относится к лечению, которое проводят после удаления первичной опухоли. Если злокачественное новообразование представляет собой рак молочной железы, то удаление первичной опухоли может осуществляться, например, путем хирургического вмешательства (например,секторальной резекции молочной железы или ампутации молочной железы) и/или путем лучевой терапии. Термин "неоадъювантная терапия" относится к лечению, которые проводят перед удалением первичной опухоли путем хирургического вмешательства или лучевой терапии. В настоящем изобретении лечение злокачественного новообразования также относится к предотвращению злокачественного новообразования per se. В одном варианте осуществления изобретения дифумарат соединения (I) применяют в комбинации с эндокринным агентом, пригодным для лечения рака молочной железы. Например, комбинация дифумарата соединения (I) и эндокринного агента, выбранного из ингибитора ароматазы, селективного модулятора рецептора эстрогена, LHRH агониста и понижающего регулятора рецептора эстрогена. Например,комбинация дифумарата соединения (I) и ингибитора ароматазы. Например, комбинация дифумарата соединения (I) и тамоксифена. Например, комбинация дифумарата соединения (I) и анастрозола. Например, комбинация дифумарата соединения (I) и летрозола. Например, комбинация дифумарата соединения(I) и эксеместана. Комбинация дифумарата соединения (I) и эндокринной терапии предпочтительно пригодна для применения для лечения рака молочной железы, как описано в настоящей заявке. Например,комбинация может быть пригодной для лечения метастатического положительного по эстрогену и/или прогестерону рака молочной железы. Альтернативно комбинация может быть пригодной в качестве адъювантного лечения рака молочной железы, предпочтительно в качестве адъювантного лечения положительного по эстрогену и/или прогестерону рака молочной железы. Комбинация также может быть пригодной для лечения положительного по эстрогену и/или прогестерону рака молочной железы у пациентов, которые ранее не получали эндокринной терапии (например, селективного модулятора рецептора эстрогена, такого как тамоксифен, ингибитора ароматазы, такого как анастрозол или понижающего регулятора рецептора эстрогена). Следовательно, в одном варианте осуществления изобретения обеспечивается способ лечения прогрессирующего (метастатического) положительного по эстрогену и/или прогестерону рака молочной железы у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества дифумарата соединения (I) в комбина- 14019183 ции с эффективным количеством ингибитора ароматазы, такого как анастрозол, где указанное животное ранее не подвергалось эндокринной терапии, такой как, например, селективный модулятор рецептора эстрогена, такой как тамоксифен, ингибитор ароматазы, такой как анастрозол, или понижающий регулятор рецептора эстрогена. В другом варианте осуществления изобретения обеспечивается способ лечения неметастатического положительного по эстрогену и/или прогестерону рака молочной железы у теплокровного животного,такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества дифумарата соединения (I) в комбинации с эффективным количеством ингибитора ароматазы, такого как анастрозол, где указанное животное ранее не подвергалось эндокринной терапии, такой как, например, селективный модулятор рецептора эстрогена, такой как тамоксифен, ингибитор ароматазы, такой как анастрозол, или понижающий регулятор рецептора эстрогена. В этом варианте осуществления комбинацию подходяще вводят в качестве адъювантного лечения. В двух вышеописанных вариантах осуществления лечения рака молочной железы теплокровное животное подходяще представляет собой женщину в посклимактерический период. Термин "посклимактерический период" включает женщин, которые находятся в естественном посклимактерическом периоде, и женщин, у которых менопауза была индуцирована, например, путем лечения с помощью LHRH агониста, такого как гозерелин. Подразумевается, что когда в настоящей заявке указано, что пациент"ранее не подвергался эндокринной терапии", то это предполагает, что лечение пациента с помощьюLHRH агониста для индуцирования ранней менопаузы у пациента не рассматривается как "ранее подвергался эндокринной терапии". Следовательно, пациенты, которые подвергались лечению с помощьюLHRH агониста для индуцирования ранней менопаузы, не исключаются из тех вариантов осуществления изобретения, которые описаны в настоящей заявке, так как не являются "леченными с помощью эндокринной терапии". В другом варианте осуществления дифумарат соединения (I) применяют в комбинации с таксаном,таким как паклитаксел или доцетаксел. Эта комбинация может быть пригодной для лечения рака молочной железы. Например, для лечения рака молочной железы (предпочтительно прогрессирующего/метастатического рак молочной железы), который имеет низкую сверхэкспрессию erbB2. Термин"низкая сверхэкспрессия erbB2" относится к опухолям, которые являются отрицательными при r Her2 флуоресценции in-situ гибридизации (FISH). Предпочтительными опухолями, которые характеризуются(ii) Her2 путем IHC и Her2 флуоресценции in-situ гибридизации (FISH) отрицательными. Таким образом, в предпочтительно варианте осуществления изобретения дифумарат соединения (I) применяют в комбинации с таксаном, таким как паклитаксел или доцетаксел, для лечения злокачественного новообразования с низкой сверхэкспрессией erbB2, выбранного из одного или нескольких из:(c) рака молочной железы, который является Her2 путем IHC и Her2 FISH отрицательным. В соответствии с дальнейшим аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ лечения рака молочной железы с низкой сверхэкспрессией erbB2 у теплокровного животного, такого как человек,нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества дифумарата соединения (I) в комбинации с эффективным количеством таксана, такого как паклитаксел или доцетаксел. В настоящей заявке, если используется термин "комбинация", то он подразумевает, что это относится к одновременному, раздельному или последовательному введению. В одном аспекте изобретения"комбинация" относится к одновременному введению. В другом аспекте изобретения "комбинация" относится к раздельному введению. В дальнейшем аспекте изобретения "комбинация" относится к последовательному введению. Если введение является последовательным или раздельным, то задержка введения второго компонента не должна быть такой, чтобы потерять положительное влияние комбинации. Как подразумевается, указания на применение дифумарата соединения (I), описанные в методах,применениях и фармацевтических композициях, раскрытых в настоящей заявке, относятся к любому из дифумаратов, раскрытых в настоящей заявке, например, форме А. Обозначения к фигурам На фиг. 1 представлена порошковая рентгенограмма (XRPD) для свободной формы соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 2 А представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии для свободной формы соединения (I). На оси X представлены температура и время, а на оси Y - мощность в мВт. Текст на фиг. обозначает температуру начала разложения эндотерм и интегралы (мДж) кривых. На фиг. 2 В представлена термогравиметрическая кривая для свободной формы соединения (I). На оси X представлены температура и время, а на оси Y - вес в мг. Текст на этом графике обозначает % потери веса и абсолютную потерю веса из образца для явления между приблизительно 30 и 80 С. На фиг. 3 представлена график изотермы сорбции динамического испарения для свободной формы соединения (I). На оси X представлены % относительной влажности, а на оси Y - % изменения массы образца, "сорб" относится к циклу адсорбции, а "десорб" - к циклу десорбции. На фиг. 4 представлена порошковая рентгенограмма (XRPD) для формы А дифумарата соединения(I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 5 представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии для формы А дифумарата соединения (I). На оси X представлены температура и время, а на оси Y - мощность в мВт. Текст на фиг. обозначает температуру начала разложения эндотермы плавления и интеграл (мДж) кривой. На фиг. 6 представлена термогравиметрическая кривая для формы А дифумарата соединения (I). На оси X представлены температура и время, а на оси Y - вес в мг. Текст на этом графике обозначает % потери веса и абсолютную потерю веса из образца между приблизительно 30 и 80 С. На фиг. 7 представлена график изотермы сорбции динамического испарения для формы А дифумарата соединения (I). На оси X представлены % относительной влажности, а на оси Y - % изменения массы образца, "сорб" относится к циклу адсорбции, а "десорб" - к циклу десорбции. На фиг. 8 представлена порошковая рентгенограмма для формы В дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 9 представлена порошковая рентгенограмма для формы С дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 10 представлена порошковая рентгенограмма для формы D дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 11 представлена порошковая рентгенограмма для формы Е дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 12 представлена порошковая рентгенограмма для формы F дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 13 представлена порошковая рентгенограмма для формы G дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 14 представлена порошковая рентгенограмма для формы Н дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 15 представлена порошковая рентгенограмма для формы I дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 16 представлена порошковая рентгенограмма для формы J дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 17 представлена порошковая рентгенограмма для формы K дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 18 представлена порошковая рентгенограмма для формы L дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 19 представлена порошковая рентгенограмма для формы М дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 20 представлена порошковая рентгенограмма для формы N дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 21 представлена порошковая рентгенограмма для формы О дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 22 представлена порошковая рентгенограмма для формы Р дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. На фиг. 23 представлена порошковая рентгенограмма для формы Q дифумарата соединения (I). На оси X представлены значения 2-тета, а на оси Y - импульсы. Примеры Изобретение в дальнейшем иллюстрируется с помощью следующих примеров, которые предназначены для пояснения некоторых вариантов осуществления изобретения. Эти примеры не предназначены и они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Является понятным, что изобретение может быть практически осуществлено другим образом, чем предпочтительно описано в настоящей заявке. С учетом сведений, представленных в настоящей заявке, возможны различные модификации и вариации настоящего изобретения, и, следовательно, они охватываются объемом изобретения. В примерах, если специально не указано иначе:(i) выходы представлены только с целью иллюстрации и необязательно максимально достижимы;(ii) точки плавления определяли путем ДСК анализа, используя прибор Mettler DSC820e; 1-2 мг образцов точно взвешивали и анализировали в вентилируемой кювете для образцов; нагревание осуществляли при 10 С/мин от 25 до 325 С; если специально не указано иначе, точки плавления, приведенные в настоящей заявке, относятся к температуре начала разложения эндотермы плавления, измеренные с помощью ДСК;(iii) масс-спектрометрический анализ осуществляли при энергии электронов 70 эВ методом химической ионизации (CI), используя зонд прямого облучения; где указанную ионизацию осуществляли пу- 16019183 тем электронного удара (EI), бомбардировки быстрыми атомами (FAB) или элетрораспыления (ESP); представлены значения для m/z; как правило, только для ионов, которые указаны в исходной массе; и если специально не указано иначе, масс-ион приведен в скобках (МН)+, что относится к протонированному масс-иону; ссылка на М+ относится к масс-иону, полученному путем потери электрона; и ссылки на М-Н+ относится к масс-иону, полученному путем потери протона;(iv) данные ЯМР, если они приведены, представлены в форме дельта-значений для основных определяющих протонов, указанных в виде частиц на млн (час. на млн) относительно тетраметилсилана(ТМС) в качестве внутреннего стандарта, определенных при 500 МГц, используя обработанный дейтерием диметилсульфоксид (ДМСО-d6) в качестве растворителя; использованы следующие сокращения: s синглет; d - дублет; t - триплет; q - квартет; m - мультиплет; br - широкий;(v) химические символы имеют их обычные значения; применяются единицы и символы SI;(vi) соотношение растворителей представлено в виде объемных значений (об./об);(vii) термогравиметрический анализ осуществляли, используя оборудование Mettler TG851 [1-5 мг образцов точно взвешивали и анализировали в открытой кювете; нагревание осуществляли при 10 С/мин от 25 до 325 С.(viii) Анализ рентгеновской порошковой дифрактометрии осуществляли с помощью порошкового рентгеновского дифрактометра Siemens D5000, оснащенного сцинтилляционным детектором; источником рентгеновских лучей являлся CuK, обеспечивая длину волны 1,54; данные собирали в диапазоне 2-тета 2-40, с шагом 2-тета 0,02, с 1 с на шаг и классифицировали по категориям, идентифицированным в табл. 2 ниже. Таблица 2 Относительное интенсивности The рассчитывали на основании дифрактограмм, измеренных с фиксированными щелями.[Как было указано ранее, специалисты в области порошковой рентгенограммы могут подтвердить,что на относительную интенсивность пиков могут оказывать влияние, например, частицы размером около 30 мкм и неединичные форматы изображения, которые могут оказывать влияние на анализ образцов. Специалист в данной области также будет учитывать тот факт, что на положение отражений может влиять точная высота, на которую устанавливается образец в дифрактометре, и калибровка нуля дифрактометра. Плоскостность поверхности образца также может иметь незначительное влияние. Следовательно,представленные данные порошковой рентгенограммы не должны толковаться как абсолютные (для дополнительной информации см. Jenkins, RSnyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John(ix) сорбцию динамического испарения измеряли, используя SMS DVS (Surface Measurement Systems Limited, UK). Образцы анализировали при 25 С, используя газовый поток 200 кубических сантиметров в минуту. Относительную влажность (ОВ) повышали от 0% ОВ ступенчато на 10% RH до 80%RH с конечной стадией 95%RH. После этого образцы десорбировали, используя такую же схему этапов ОВ,что и при сорбции; затем эту процедуру повторяли во втором цикле сорбции /десорбции. Уравновешивание на каждой стадии влажности устанавливали таким образом, чтобы скорость изменения веса во времени (минута) составляла 0,002%.(х) собственную скорость растворения измеряли в бане для растворения, соединенной с стекловолоконным УФ-детектором.(xii) в примерах, представленных ниже, указанное количество молей и выходы относятся к сырьевым материалам и реагентов при 100 мас.%, таким образом учитывается чистота используемых материалов. Пример А. Получение 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[1-(N-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]оксихиназолина (соединение (I. 2-Хлор-N-метилацетамид (3,720 кг, 34,60 моль) и 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6[(пиперидин-4-ил)окси]хиназолин дигидрохлорид (13,70 кг, 27,25 моль), растворяли в ацетонитриле (79,2 кг). К перемешиваемой суспензии, при температуре окружающей среды, добавляли триэтиламин (17,40 кг, 172, 11 моль). Полученный прозрачный раствор нагревали в колбе с обратным холодильником и выдерживали в течение 3 ч. Раствор охлаждали до 20 С (продукт кристаллизовался при 50 С). В реактор добавляли воду (54,2 кг) и суспензию перемешивали дополнительно в течение 2 ч при 20 С. Продукт фильтровали и промывали водой (34 кг), после этого холодным (0 С) ацетонитрилом (13,0 кг). Продукт перекристаллизовывали из ацетонитрила (94,6 кг), выделяли путем фильтрации и промывали холодным(0 С) ацетонитрилом (13,2 кг). После этого осуществляли дополнительную перекристаллизацию этого продукта, как описано выше, из ацетонитрила (75,2 кг). После этого твердое вещество высушивали в вакууме, получая указанный в заглавии продукт в виде белого твердого вещества (6,50 кг, 50%); 1 Н ЯМРспектр: (CDCl3) 1,98 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,46 (-m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,87 (d, 3H), 3,07 (s, 2H), 4,02 (s,3H), 4,49 (m, 1 Н), 7,16 (m, 4H), 7,31 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,71 (s, 1H); масс-спектр: МН+ 474. 4-(3-Хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(пиперидин-4-ил)окси]хиназолин, который использовали в качестве исходного вещества, готовили следующим образом. Стадия 1. 6-Ацстокси-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолин гидрохлорид. 6-Ацетокси-7-метоксихиназолин-4-он (международная патентная заявка WO 96/15118, пример 39 в этой заявке; 21,4 кг, 89,3 моль) суспендировали в толуоле (150 кг). К нему добавляли Nэтилдиизопропиламин (13,3 кг, 103 моль). Коричневую суспензию нагревали до 70 С, затем загружали оксихлорид фосфора (36,0 кг, 228 моль). Реакционную смесь перемешивали при 70 С в течение 5 ч. Дополнительно добавляли толуол (84,0 кг), затем добавляли 3-хлор-2-фторанилин (14,88 кг, 102 моль). Реакционную смесь перемешивали при 70 С в течение 2 ч, в течение этого времени осаждалось твердое вещество. Суспензию охлаждали до 25 С и выдерживали при этой температуре в течение 93 ч. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали толуолом (2 ччч 55,5 кг). Осадок дополнительно промывали смесью этанола (24,5 кг) и воды (32,0 кг) дважды, затем этанолом (50,5 кг) дважды и после этого твердое вещество высушивали в вакууме, получая указанный в заглавии продукт в виде бежевого твердого вещества (33,4 кг, 78%); 1 Н ЯМР: 2,37 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,34 (ddd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (ddd,1H), 7,61 (ddd, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); масс-спектр: 362,4, 364,4. Стадия 2. 4-(3-Хлор-2-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолин. 6-Ацетокси-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолин гидрохлорид со стадии 1 (33,5 кг, 69,6 моль) суспендировали в метаноле (198 кг). К перемешиваемой суспензии при 25 С добавляли воду (86 кг) и гидроксид натрия (31,5 кг, 32%). Полученный раствор перемешивали при 60 С в течение 4,5 ч и затем охлаждали до 25 С. Добавляли уксусную кислоту (приблизительно 16,0 кг) до достижения значения рН 5,5-6,0, в этой точке продукт осаждался из раствора. После добавления дополнительного количества метанола (5,5 кг) суспензию перемешивали в течение 90 мин. Продукт фильтровали, затем промывали с помощью 25% водного метанола (39,0 кг МеОН + 17,0 кг воды) и затем метанолом (55,5 кг). Неочищенное твердое вещество высушивали в вакууме при 40 С. Неочищенное твердое вещество разжижали с помощью воды (145 кг) и перемешивали в течение 2 ч при 65 С. Взвесь охлаждали до 20 С и фильтровали. Осадок на фильтре промывали метанолом(221,5 кг), затем высушивали в вакууме при 40 С, получая указанный в заглавии продукт в виде светло-коричневого твердого вещества (21,85 кг,98%); 1 Н ЯМР: 3,95 (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,32 (s, 1H),9,43 (s, 1H), 9,67 (br.s, 1H); масс-спектр: 320,4, 322,4. Стадия 3. 6-[(1-трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]окси-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолин. 4-(3-Хлор-2-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолин со стадии 2 (15,591 кг, 48,44 моль),трет-бутил (4-метансульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (полученный, как описано в ChemicalPharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822-829; 16,20 кг, 57,99 моль) и карбонат калия (7,978 кг, 57,73 моль) растворяли в N-метилпирролидиноне (114,2 кг), и смесь нагревали до 100 С при перемешивании. Продолжали нагревать при 100 С (95-105 С) в течение 5 ч. Затем смесь охлаждали до 80 С и закаливали путем добавления воды (216,6 кг). Партию перемешивали при 80 С дополнительно в течение 60 мин, затем охлаждали до 20 С в течение 2 ч, в течение этого времени продукт кристаллизовался. Продукт выделяли путем фильтрации. Продукт растворяли в горячем (флегма) метаноле (200 л). К этой смеси добавляли воду (20 л), что индуцировало кристаллизацию. Суспензию охлаждали до 0 С и фильтровали. При осуществлении высушивания в вакууме при 50 С получали указанный в заглавии продукт, 18,80 кг (77%); 1 Н ЯМР: 1,40 (s, 9 Н), 1,60-1,65(dd, 1H), 7,47 (ddd, 1 Н), 7,51 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); масс-спектр: 503,5, 505,5. Стадия 4. 4-(3-Хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(пиперидин-4-ил)окси]хиназолин дигидрохлорид. 6-[(1-трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]окси-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолин со стадии 3 (18,80 кг, 37,38 моль) суспендировали в изопропаноле (139,8 кг) и нагревали до 40 С при перемешивании. Соляную кислоту (15,40 кг, 156,3 моль) загружали в сосуд в течение 50 мин, что позволяло осуществиться выделению тепла приблизительно 9 С. При загрузке кислоты суспензия растворялась, образуя прозрачный раствор. Раствор медленно нагревали в колбе с обратным холодильником приблизительно в течение 90 мин и затем выдерживали в колбе с обратным холодильником дополнительно в течение 3 ч. Продукт кристаллизовался в течение этого периода флегмы. Густую суспензию охлаждали до 0 С и фильтровали. Осадок на фильтре два раза промывали холодным (0 С) изопропанолом (220,6 кг). Продукт высушивали в вакууме при 50 С, получая указанный в заглавии продукт, 13,60 кг (73%); 1 Н ЯМР: 1,53-1,64 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2 Н), 2,64-2,72 (m, 2 Н), 3,00-3,07 (m, 2 Н), 3,92 (s, 3H), 4,60 (m, 1 Н),- 18019183 7,20 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1 Н), 7,47 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,56 (s, 1H); масс-спектр: 403,2, 405,2. Пример В. Получение 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[-N-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]оксихиназолина (соединение (I. 2-Хлор-N-метилацетамид (24,22 г, 223,1 ммоль) и 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6[(пиперидин-4-ил)окси]хиназолин дигидрохлорид (86,00 г, 160,9 ммоль) разжижали в ацетонитриле (537 мл). К перемешиваемой суспензии, при температуре окружающей среды, добавляли триэтиламин (101 мл, 723,9 ммоль). Реакцию нагревали до 75 С, выдерживали в течение 5 ч. Раствор охлаждали до 70 С и добавляли этанол (268 мл). Реакцию охлаждали до 45 С и добавляли воду (9,6 мл). Добавляли соединение (I) (0,42 г) для установления кристаллизации и затем взвесь охлаждали до 20 С в течение 2 ч. После перемешивания дополнительно в течение 12 ч продукт выделяли путем фильтрации. Осадок на фильтре два раза промывали с помощью ацетонитрил (102 мл): этанол (51 мл): вода (1,8 мл) и затем с помощью воды (153 мл). Продукт высушивали в вакууме при 60 С, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (45,9 г, 60%); 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част. на млн 1,76-1,87 (m,2 Н), 2,01-2,11 (m, 2 Н), 2,35-2,44 (m, 2 Н), 2,64 (d, J=4,74 Гц, 3 Н), 2,72-2,80 (m, 2 Н), 2,95 (s, 2 Н), 3,95 (s,3 Н), 4,51-4,63 (m, 1 Н), 7,23 (s, 1 Н), 7,29 (td, J=8,08, 1,29 Гц, 1 Н), 7,46-7,58 (m, 2 Н), 7,75 (q, J=4,60 Гц, 1 Н),7,83 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,59 (s, 1H). Масс-спектр: МН+ 474. 4-(3-Хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(пиперидин-4-ил)окси]хиназолин дигидрохлорид, который использовали в качестве исходного вещества, получали следующим образом. Стадия 1. 6-[(1-трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]окси-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолин. 4-(3-Хлор-2-фторанилино)-6-гидрокси-7-метоксихиназолин (полученный, как описано на стадии 2 примера А; 60,00 г, 0,1828 моль), трет-бутил (4-метансульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (88,04 г,0,3107 моль) и карбонат калия (30,31 г, 0,2193 моль) суспендировали в этаноле (584 мл) и воде (58 мл), и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при перемешивании. Продолжали нагревать в колбе с обратным холодильником 16,5 ч. Затем смесь охлаждали до 70 С и добавляли воду (234 мл) в течение 60 мин. Партию перемешивали при 65 С дополнительно в течение 2 ч для установления кристаллизации. Взвесь охлаждали до 20 С в течение 6 ч. Продукт выделяли путем фильтрации. Осадок на фильтре разжижали с помощью водного этанола (этанол 117 мл, вода 58 мл) и затем вытеснение промывали с помощью водного этанола (этанол 117 мл, вода 58 мл). Осадок на фильтре затем разжижали в помощью воды(175 мл) и затем вытеснение промывали водой (175 мл). Продукт высушивали в вакууме при 40 С, получая указанное в заглавии соединение (81,5 г, 84%); 1 Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6)част. на млн 1,42 (s, 9 Н), 1,60-1,70 (m, 2 Н), 1,96-2,04 (m, 2 Н), 3,23-3,30 (m, 2 Н), 3,65-3,75 (m, 2 Н), 3,95 (s, 3 Н), 4,68-4,75 (m, 1 Н),7,24 (s, 1H), 7,29 (t, J=8,06 Гц, 1 Н), 7,49 (t, J=7,50 Гц, 1 Н), 7,54 (t, J=7,19 Гц, 1 Н), 7,88 (s, 1H), 8,39 (s, 1H),9,57 (s, 1 Н). Масс-спектр: 503,5, 505,5. Стадия 2. 4-(3-Хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-[(пиперидин-4-ил)окси]хиназолин дигидрохлорид. 6-[(1-трет-Бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]окси-4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метоксихиназолин(10,00 г, 0,1879 моль) суспендировали в промышленных денатурированных метиловых спиртах (95 мл) и нагревали до 35 С при перемешивании. Соляную кислоту (6,59 мл, приблизительно 0,7891 моль) загружали в сосуд, позволяя произойти экзотерме приблизительно 5,5 С. При загрузке кислоты суспензия растворялась, образуя прозрачный раствор. Раствор медленно нагревали до 70 С приблизительно в течение 90 мин и затем выдерживали при 70 С дополнительно в течение 1 ч. Затем реакцию охлаждали до 0 С в течение 4 ч, на протяжении этого времени продукт кристаллизовался. Продукт выделяли путем фильтрации и затем осадок на фильтре два раза промывали с помощью промышленных денатурированных метиловых спиртов (214 мл). Продукт высушивали в вакууме при 50 С, получая указанный в заглавии продукт (9,04 г, 88%); 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част. на млн 1,91-2,01 (m, 2 Н), 2,27-2,35 (m,2 Н), 3,15-3,26 (m, 2 Н), 3,26-3,35 (m, 2 Н), 4,02 (s, 3 Н), 5,07-5,15 (m, 1 Н), 7,35 (td, J=8,08, 1,29 Гц, 1 Н), 7,46 2-[4-(5-Циано-4-[(диметиламино)метилен]амино-2-метоксифенокси)пиперидин-1-ил]-Nметилацетамид (7, 7,00 г, 17,71 ммоль) суспендировали в метоксибензоле (35,8 г). Загружали уксусную кислоту (16,6 г) и к полученному раствору добавляли 3-хлор-2-фторанилин (2,71 г, 18,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90 С в течение 20 ч, затем охлаждали до 20 С. В реакционную смесь загружали воду (37,04 г) и органический слой отбрасывали. К полученной водной смеси загружали изопропанол (39,00 г), после этого водный аммиак (20,79 г, 25%). Реакционную смесь нагревали до 30 С и затравливали с помощью соединения (I), которое индуцирует кристаллизацию. Затем реакцию охлаждали до 0 С и продукт выделяли путем фильтрации. Осадок на фильтре два раза промывали с помощью смеси воды (7,28 г) и изопропанола (4,68 г), затем высушивали, получая соединение (I) (5,65 г, выход 55%); 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част. на млн 1,79 (m, 2 Н), 2,04 (m, 2 Н), 2,38 (m, 2 Н), 2,62 (d, J=4,5 Гц, 3 Н), 2,74 (m, 2 Н), 2,94 (s, 2 Н), 3,93 (s, 3 Н), 4,56 (tt, J=8,1, 3,8 Гц, 1 Н), 7,21 (s, 1 Н), 7,28 (m, 1 Н), 7,50(m, 2 Н), 7,73 (q, J=4,5 Гц, 1 Н), 7,81 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,56 (br.s, 1H); масс-спектр: m/z (M+Н)+ 474,2,476,2. 2-[4-(5-Циано-4-[(диметиламино)метилен]амино-2-метоксифенокси)пиперидин-1-ил]-Nметилацетамид (7), который использовали в качестве исходного вещества, получали следующим образом. Стадия 1. Получение трет-бутил 4-(5-циано-2-метоксифенокси)пиперидин-1-карбоксилата (2). 3-гидрокси-4-метоксибензонитрил (1, 6,00 г, 39,62 ммоль), трет-бутил (4-метансульфонилокси) пиперидин-1-карбоксилат (16,6 г, 59,44 ммоль) (ChemicalPharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822-829) и карбонат калия (6,71 г, 47,55 ммоль) суспендировали в изопропаноле (78,98 г) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при перемешивании. Для завершения реакции дополнительно добавляли трет-бутил (4-метансульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (2,08 г, 7,43 ммоль). После этого смесь охлаждали и закаливали путем добавления воды (100,47 г). При затравливании с помощью трет-бутил 4(5-циано-2-метоксифенокси)пиперидин-1-карбоксилата (2) с последующим охлаждением до 0 С приводило к получению кристаллического продукта, который выделяли путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали смесью воды (8,86 г) и изопропанола (6,97 г), после этого водой (23,64 г) и затем высушивали, получая указанное в заглавии соединение (10,75 г, выход 80%); 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част. на млн 1,39 (s, 9 Н), 1,48 (m, 2 Н), 1,88 (m, 2 Н), 3,13 (m, 2 Н), 3,67 (m, 2 Н), 3,83 (s, 3 Н), 4,56 (tt, 7=8,1, 3,8 Гц, 1 Н), 7,13 (d, J=8,4 Гц, 1 Н), 7,42 (dd, J=8,4, 1,9 Гц, 1 Н), 7,51 (d, J=1,9 Гц, 1 Н); масс-спектр: m/z (M + H)+ 333,1. Стадия 2. Получение 4-метокси-3-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила (3). Трет-бутил 4-(5-циано-2-метоксифенокси)пиперидин-1-карбоксилат (2, 39,31 г, 118,26 ммоль) суспендировали в этаноле (155,53 г) и нагревали до 40 С. К этого взвеси медленно добавляли HCl (46,61 г,573,04 ммоль). Смесь нагревали до 60 С и выдерживали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20 С и загружали затравку для начала кристаллизации. Полученное твердое вещество выделяли путем фильтрации при 0 С, два раза промывали этанолом (62,21 г) и затем высушивали, получая указанное в- 20019183 заглавии соединение в виде гидрохлоридной соли (29,84 г, выход 77%); 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част. на млн 1,84 (m, 2 Н), 2,09 (m, 2 Н), 3,02 (ddd, J=12,7, 8,9, 3,4 Гц, 2 Н), 3,20 (m, 2 Н), 3,84 (s, 3 Н), 4,63 (tt,J=7,7, 3,6 Гц, 1 Н), 7,15 (d, J=8,5 Гц, 1 Н), 7,45 (dd, 7=8,5, 1,9 Гц, 1 Н), 7,56 (d, J=1,9 Гц, 1 Н), 9,16 (br. s, 2 Н). Масс-спектр: m/z (M + H)+ 233,2. Стадия 3. Получение 2-[4-(5-циано-2-метоксифенокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамида (4). 4-Метокси-3-(пиперидин-4-илокси)бензонитрил гидрохлоридную соль (3, 28,36 г, 95,82 ммоль), 2 хлор-N-метилацетамид (12,37 г, 114,98 ммоль) и карбонат калия (33,11 г, 239,55 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (161,36 г). Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20 С и загружали воду (386,26 г). Реакцию нагревали до 75 С и объем уменьшали путем дистилляции. При охлаждении происходила кристаллизация. Полученное твердое вещество выделяли путем фильтрации, два раза промывали водой (77,25 г и 128,75 г) и затем высушивали, получая указанное в заглавии соединение (27,95 г, выход 94%); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част. на млн 1,68 (m, 2 Н), 1,91 (m, 2 Н), 2,29 (m, 2 Н), 2,61 (d, J=4,7 Гц, 3 Н), 2,67 (m, 2 Н), 2,88 (s, 2 Н), 3,83 (s,3 Н), 4,41 (tt, J=8,3, 4,0 Гц, 1 Н), 7,11 (d, J=8,4 Гц, 1 Н), 7,40 (dd, J=8,4, 1,9 Гц, 1 Н), 7,47 (d, J=1,9 Гц, 1 Н),7,68 (q, J=4,7 Гц, 1 Н). Масс-спектр: m/z (M+Н)+ 304,2. Стадия 4. Получение 2-[4-(5-циано-2-метокси-4-нитрофенокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамида(5). 2-[4-(5-Циано-2-метоксифенокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамид (4, 8,78 г, 26,11 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (22,82 г, 364,87 ммоль) и полученную реакционную смесь охлаждали до 5 С. К нему добавляли серную кислоту (23,64 г, 234,95 ммоль), поддерживая температуру реакции ниже 30 С. К полученному раствору добавляли азотную кислоту (2,40 г, 26,63 ммоль). После этого реакционную смесь нагревали до 35 С и выдерживали в течение 3 ч. Загружали дополнительно азотную кислоту(117 мг, 1,31 ммоль) и серную кислоту (1,31 г 13,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 35 С в течение 30 мин. Раствор охлаждали до 20 С и закаливали с помощью водного аммиака (92,45 г 1,36 молей), что приводило к повышению температуры до 50 С. К полученной взвеси добавляли пропионитрил(61,58 г 1,12 моль) и воду (19 г). Реакционную смесь нагревали до 80 С, что приводило к получению прозрачного раствора, в котором при отстаивании образовывалось два слоя. Нижний слой удаляли. Реакционную смесь охлаждали до 20 С, что приводило к получению густой взвеси. Твердое вещество выделяли путем фильтрации, промывали пропионитрилом (6,16 г 112,0 ммоль) и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (7,44 г, выход 82%); 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част. на млн 1,72 (m, 2 Н), 1,97(6). 2-[4-(5-Циано-2-метокси-4-нитрофенокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамид (5, 7,42 г, 19,38 ммоль) суспендировали в воде (44,52 г) и метаноле (5,35 г). К нему добавляли дитионит натрия (11,91 г,58,15 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали до 60 С. К реакционной смеси добавляли соляную кислоту (46,98 г, 463,89 ммоль, получая раствор, который выдерживали при 60 С в течение 3 ч. После этого реакционной смеси позволяли охладиться до 20 С. Загружали водный гидроксид натрия(15,51 г 182,2 ммоль), после этого 2-метилтетрагидрофуран (58,0 г). Реакционную смесь нагревали до 60 С, в которой при отстаивании образовывалось два слоя, и нижний водный слой отбрасывали. Объем реакционной смеси уменьшали путем вакуумной перегонки и добавляли метил трет-бутиловый эфир(18,54 г), получая взвесь, которую охлаждали до 10 С, и затем твердое вещество собирали путем фильтрации. Твердое вещество промывали с помощью 2-метилтетрагидрофурана (5,8 г) и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (5,4 г, выход 78%); 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)част. на млн 1,62(M+H)+ 319,2. Стадия 6. Получение 2-[4-(5-циано-4-[(диметиламино)метилен]амино-2-метоксифенокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамида (7). 2-[4-(4-Амино-5-циано-2-метоксифенокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамид (6, 18,21 г, 52,05 ммоль) суспендировали в 2-метилтетрагидрофуране (99,62 г). К нему добавляли уксусную кислоту(162,79 мг) и N,N-диметилформамид диметил ацеталь (DMF-DMA) (8,63 г, 70,27 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 76 С в течение 16 ч. К реакционной смеси дополнительно добавлялиN,N-диметилформамид диметил ацеталь (639,41 мг, 5,20 ммоль), добавляли для завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали до 30 С, на протяжении этого времени происходила кристаллизация. Полученное твердое вещество выделяли путем фильтрации, промывали с помощью 2-метилтетрагидрофурана (14,23 г) и высушивали, получая указанное в заглавии соединение (19,53 г, выход 97%); 1 Н ЯМР Биологическая активность Оценивали активность соединения (I) для тестирования его способности относительно:b) ингибирования базальной и стимулированной лигандом пролиферации MCF-7 клеток.KB клетки и MCF-7 клетки получали из Американской коллекции типовых культур (АТСС) и общепринятым способом культивировали в RPMI 1640 (без фенолового красного) + 10% фетальной бычьей сыворотки + 2 мМ L-глутамин. Обработка и лизис клетокKB клетки высевали при плотности 5000 клеток/лунку и MCF-7 клетки при плотности 4000 клеток/лунку в планшеты на 96 лунок в среде RPMI 1640, содержащей 10% FBS. Клетки инкубировали в течение 72 ч, после этого среду заменяли на среды без сыворотки RPMI 1640 в течение 24 ч. После этого клетки обрабатывали с помощью соединения (I) в течение 90 мин при концентрации в интервале 0-10 мкМ. Непосредственно перед лизисом клеток, MCF-7 и KB клетки инкубировали в течение 5 мин с лигандом (герегулин ("HRG") для MCF-7 клеток и фактор роста эпидермиса ("EGF") для KB клеток) при концентрации, необходимой для повышения фосфорилирования рецептора до 90% максимальной(ED90), для предоставления возможности сравнения между исследованиями. Измерения p-EGFR, p-ErbB2 и p-ErbB3p-EGFR статус KB клеток измеряли с помощью набора человеческого фосфо-EGFR Duoset ELISA(RD systems общий EGFR DYC1854, pEGFR DYC1095). Содержание p-ErbB2 и p-ErbB3 для MCF-7 клеток измеряли с помощью набора человеческого фосфо-ErbB2 Duoset ELISA (RD systems, DYC1768) и набора человеческого фосфо-ErbB3 Duoset ELISA (RD systems, DYC1769) соответственно. С помощью наборов измеряли суммарное фосфорилирование тирозина в клетках с помощью EGFR, ErbB2 илиErbB3. Исследования осуществляли в соответствии с инструкциями производителя, при этом на лунку добавляли 50 мкл лизата. Результаты Результаты обобщены в табл. 3 Таблица 3. Активность соединения (I) по отношению к p-EGFR (в KB клетках) и р-ErbB2 и р-ErbB3 Соотношение доверительного интервала. В табл. 3 показано, что соединение (I) является эффективным ингибитором фосфо-EGFR, фосфоErbB2 и фосфо-ErbB3 в этих клетках.(b) Соединение (I) в исследовании базальной или HRG-стимулированной пролиферацииMCF-7 клетки культивировали общепринятым способом в DMEM (без фенолового красного) +10% фетальной бычьей сыворотки + 2 мМ L-глутамина. Клетки высевали при плотности 4000 клеток на лунку в планшетах на 96 лунок в DMEM среде, содержащей 1% уголь/обработанный декстраном FBS и 2 мМ глутамин, и позволяли отстаиваться в течение 4 ч перед обработкой с помощью соединения (I) при концентрации в интервале 0-3 мкМ и 0-10 мкг/мл соответственно. Через два часа после обработки клетки инкубировали с 10 нг/мл HRG, при концентрации, необходимой для повышения пролиферации MCF-7 клеток до 90% максимальной (ED90). Базальные лунки не стимулировали с помощью лиганда. После инкубирования в течение 4 дней оценивали жизнеспособность клеток, используя анализ с помощью 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3 карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2 Н-тетразолия (MTS). Перед определением IC50 для HRG-стимулированных обработанных соединением клеток среднее значение базального роста при 96 часов вычитали из каждых полученных данных, таким образом оценивали пролиферацию, стимулированную посредством HRG-передачи сигналов. Базальные IC50 значения выражали в виде GI50, то есть количество клеток в планшете в день 0 (значения для исходного уровня) вычитали из данных, полученных через 96 ч. Результаты Результаты обобщены в табл. 4 и 5. Таблица 4. IC50 значения для HRG-стимулированной пролиферации В KB клетках стимуляция с помощью EGF, который специфически связывается с EGFR, вызывает фосфорилирование и, следовательно, активацию этого рецептора. Аналогичным образом, в MCF-7 клетках HRG, который специфически связывается с ErbB3, вызывает образованием его гетеродимеров сErbB2 и оба рецептора становятся фосфорилированными и активированными. В табл. 4 показано, что соединение (I) является эффективным ингибитором HRG-стимулированной MCF-7 пролиферации. Полагают, что такие воздействия на пролиферации обуславливаются активностями этих соединений по отношению к ErbB2/ErbB3 гетеродимерам, при этом соединение (I) является наиболее эффективным ингибитором по отношению к этому гетеродимеру.MCF-7 базальные исследования характеризуют ситуацию, в которой не происходит повышения стимуляции или активации erbB2/erbB3 гетеродимеризации. В табл. 5 показано, что даже в таких условиях Соединение (I) ингибирует MCF-7. Пример 1. Получение формы А дифумарата соединения (I): 2-[4-(4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамид ди-[(2 Е)-бут-2-ендиоат], форма А. Раствор фумаровой кислоты (2,7 г, 23,22 ммоль) в метаноле (95 мл) добавляли к смеси 2-[4-(4-[(3 хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамида (соединение (I (5,62 г при 89 мас.%, 10,55 ммоль) в изопропаноле (100 мл), поддерживая температуру 65 С. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение одного часа перед просветлением. Реакционную смесь охлаждали до 30 С в течение 90 мин и выдерживали в течение 30 мин для установления кристаллизации. Реакцию охлаждали до 0 С в течение 2 ч и выдерживали в течение 1 ч перед выделением путем фильтрации. Осадок на фильтре два раза промывали с помощью холодного изопропанола (210 мл) и высушивали в вакууме при 50 С, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (5,84 г, 78%); 1 Н ЯМР-спектр: (ДМСО) 1,85 (m, 1 Н), 2,08 (m, 1H), 2,50 (m, 1 Н), 2,66 (d, 3H), 2,83(m, 1 Н), 7,70 (широкий q, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,38 (s, 1H). Пример 2. Получение формы А дифумарата соединения (I): 2-[4-(4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамид ди-[(2 Е)-бут-2-ендиоат], форма А. Раствор фумаровой кислоты (1,4 кг, 12,1 моль) в метаноле (26,6 кг) добавляли к смеси 2-[4-(4-[(3 хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамида (2,93 кг,84,8 мас.%, 5,24 моль) в изопропаноле (39 кг), поддерживая температуру 65 С. Загружали линейную промывку метанолом (3,6 кг). Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение одного часа перед просветлением, после этого осуществляли линейную промывку метанолом (7 кг). Реакционную смесь дистиллировали при атмосферном давлении для удаления 47 кг дистиллятов. Добавляли изопропанол (15,8 кг) и реакционную смесь дистиллировали для удаления 15,6 кг дистиллятов. При дистилляции происходила кристаллизация. Добавляли изопропанол (21 кг) и реакцию охлаждали до 0 С в течение 8 ч и выдерживали в течение 1 ч перед выделением путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали холодным 50:50 изопропанол:МеОН (4 кг), после этого холодным изопропанол (4 кг) и высушивали в вакууме при 50 С, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (3,64 кг,98%); 1H ЯМР-спектр: (ДМСО) 1,85 (m, 1H), 2,08 (m, 1 Н), 2,50 (m, 1H), 2,66 (d, 3H), 2,83 (m, 1 Н), 3,05 (s,2H), 3,96 (s, 3H), 4,58 (m, 1H), 6,64 (s, 4H), 7,23 (s, 1 Н), 7,28 (m, 1 Н), 7,46 (ddd, 1 Н), 7,55 (m, 1 Н), 7,70(широкий q, 1H), 7,85 (s, 1 Н), 8,38 (s, 1H). Пример 3. Получение формы А дифумарата соединения (I): 2-[4-(4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамид ди-[(2 Е)-бут-2-ендиоат], форма А. 2-[4-(4-[(3-Хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-Nметилацетамид (соединение (I (60,19 г при 88 мас.%, 111,8 ммоль) растворяли в этилацетате (1550 мл). Раствор осветляли путем фильтрации и фильтр промывали этилацетатом (53 мл). Раствор охлаждали до 40 С. После этого добавляли осветленный раствор фумаровой кислоты (26,60 г, 257,0 ммоль) в изопропаноле (408 мл) в течение 1 ч. Фильтр, используемый для осветления раствора фумаровой кислоты, затем промывали с помощью изопропанола (37 мл). После выдерживания в течение 1 ч при 40 С реакцию охлаждали до 20 С в течение 1 ч. Реакционную смесь выдерживали в течение 13,5 ч перед выделением продукта путем фильтрации. Осадок на фильтре два раза промывали с помощью этилацетата (82 мл): изопропанола (24 мл) и затем высушивали в вакууме при 40 С, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (72,32 г, 90%); 1 Н ЯМР-спектр: (ДМСО) 1,85 (m, 1 Н), 2,08 (m, 1H), 2,50(m, 1 Н), 2,66 (d, 3H), 2,83 (m, 1 Н), 3,05 (s, 2 Н), 3,96 (s, 3H), 4,58 (m, 1 Н), 6,64 (s, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,28 (m,1 Н), 7,46 (ddd, 1 Н), 7,55 (m, 1 Н), 7,70 (широкий q, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,38 (s, 1H). Пример 4. Получение формы А дифумарата соединения (I): 2-[4-(4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамид ди-[(2 Е)-бут-2-ендиоат], форма А. 2-[4-(4-[(3-Хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-Nметилацетамид (соединение (I (2,75 г при предположительно 100 мас.%, 5,80 ммоль) растворяли в этилацетате (94 мл) и изопропаноле (14 мл). Раствор дистиллировали таким образом, что собирали 25,2 мл дистиллятов. Раствор охлаждали до 40 С. Затем добавляли осветленный раствор фумаровой кислоты(1,38 г, 11,90 ммоль) в изопропаноле (21 мл) в течение 1 ч. Добавляли затравку форму А дифумарата соединения (I) (3,7 мг, 5,3 моль). Фильтр, используемый для осветления раствора фумаровой кислоты,затем промывали с помощью изопропанола (2 мл). После выдерживания в течение 1 ч при 40 С реакцию охлаждали до 20 С в течение 2 ч. Реакционную смесь выдерживали в течение 15 ч перед выделением продукта путем фильтрации. Осадок на фильтре два раза промывали с помощью этилацетата (4,3 мл): изопропанола (1,2 мл) и затем высушивали в вакууме при 40 С, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (72,32 г, 90%); 1 Н ЯМР-спектр: (ДМСО) 1,85 (m, 1 Н), 2,08 (m, 1H),2,50 (m, 1 Н), 2,66 (d, 3H), 2,83 (m, 1 Н), 3,05 (s, 2 Н), 3,96 (s, 3H), 4,58 (m, 1 Н), 6,64 (s, 4H), 7,23 (s, 1 Н), 7,28(m, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,70 (широкий q, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,38 (s, 1 Н). Пример 5. Получение формы А дифумарата соединения (I): 2-[4-(4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-N-метилацетамид ди-[(2 Е)-бут-2-ендиоат], форма А. 2-[4-(4-[(3-Хлор-2-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил]-Nметилацетамид (соединение (I (1 г, 1,86 ммоль) и фумаровую кислоту (0,44 г, 3,81 ммоль) суспендировали в воде (4,4 г) и нагревали до 85 С. Реакционную смесь охлаждали до 60 С со скоростью 1 С/мин и добавляли затравку форму А соединения (I), когда температура была 77 С. Полученное твердое вещество выделяли путем фильтрации, два раза промывали ацетоном (0,70 г на промывку) и высушивали в вакуумном шкафу при 40 С, получая указанное в заглавии соединение (0,89 г, выход 68%), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) d част. на млн 1,84 (m, 2 Н), 2,08 (m, 2 Н), 2,55 (m, 2 Н), 2,63 (d, J=4,7 Гц, 3 Н), 2,86 (m,2 Н), 3,12 (s, 2 Н), 3,93 (s, 3 Н), 4,59 (tt, J=7,8, 3,7 Гц, 1 Н), 6,62 (s, 4 Н), 7,21 (s, 1 Н), 7,27 (td, J=8,1, 1,3 Гц,1 Н), 7,49 (m, 2 Н), 7,86 (m, 2 Н), 8,36 (s, 1 Н), 9,63 (br. s., 1H). Свойства формы А дифумарата соединения (I) Форма А дифумарата соединения (I) представляет собой жидкотекучий порошок. Порошковая рентгенограмма дифумарата соединения (I) (фиг. 4) указывает на то, что материал является кристаллическим. Наиболее значимые пики из картины XRPD формы А описаны в настоящей заявке выше и перечислены в табл. 1. При дифференциальной сканирующей калориметрии представлена единственная эндотерма плавления с началом при 210,4 С (фиг. 5). При трмогравиметрическом анализе не было обнаружено измеримых потерей веса (фиг. 6). При сорбции динамического испарения было установлено, что соединение негигроскопически абсорбирует 0,5% влаги вплоть до 95% относительной влажности без признаков гистерезиса (фиг. 7). Сравнение растворимости в воде соединения (I) и формы А дифумарата соединения (I) Растворимость (48 ч, 25 С) соединения (I) в различных водных буферах подробно представлена в табл. 4. Соединение (I) проявляет рН-зависимую растворимость в водных буферах с высокой растворимостью при низких значениях рН (27,2 мг/мл, рН 2,7) и низкой растворимостью при высоких значениях рН (1 мкг/мл, рН 7,9). Существенное повышение растворимости соединения (I) происходит при рН 6 и ниже. Следовательно, при низких значениях рН скорость растворения соединения (I) может рассматриваться как быстрая, тогда как при рН ниже 6 скорость растворения будет рассматриваться как медленная. Растворимость (48 ч, 25 С) соединения (I) в воде составляет 1 мкг/мл (рН 7,0). Для сравнения, растворимость формы А дифумарата соединения (I) в воде (48 ч) составляет 22,5 мг/мл (рН 3,5). Собственные скорости растворения формы А дифумарата соединения (I) и соединение (I) также могут быть измерены в различных водных буферах. Форма А дифумарата соединения (I) имеет значительно более высокую собственную скорость растворения в фосфатном буфере рН 6,5, как показано в табл. 6. Таблица 6. Собственная скорость растворения соединения (I) и формы А дифумарата соединения (I) в водных буферах при 37 С Фармакокинетические исследования на собаках для сравнения соединения (I) и формы А дифумарата соединения (I) Оба соединения дозировали собакам в виде таблеток прямого прессования, содержащих 100 мг свободного основания соединения (I), или его эквивалента для таблеток, содержащих дифумаратную соль) со следующим составом: 25 мас.% соединения (I) (или его эквивалент дифумаратной соли); 10 мас.% микрокристаллической целлюлозы (Avicel 102); 4 мас.% кроскармеллозы натрия (AcDiSol); 1 мас.% лаурилсульфата натрия; лактозы до 99 мас.%; стеарата магния до 100 мас.%.; На таблетку это эквивалентно: 151 мг соединения (I); 60,4 мг Avicel; 24,16 мг AcDiSol; 6,04 мг лаурилсульфата натрия; 356,36 мг лактозы и 6,04 мг стеарата магния. Общий вес таблетки составлял 604 мг. Характеристики твердых дозированных форм оценивали в условиях in vitro перед проведением исследования на собаках in-vivo. При исследовании растворения твердых дозированных форм в среде рН 4,5 (близким к условиях погружения), при нагрузке 100 мг (эквиваленты свободного основания) соединения (I), было установлено 90% высвобождение через 45 мин (табл. 7), что указывает на пригодность этих дозированных форм для применения в PK исследованиях на собаках. Таблица 7. % Растворения соединения (I) и формы А дифумарата соединения (I) в цитратном буфере рН 4,5 Характеристики композиций в виде таблеток, которые перорально вводили собакам, сравнивали с внутривенным введением в дозе 20 мг соединения (I), содержащего растворенного 4 мгмл-1 и доведенного до объема с помощью 25 мас./об. % гидроксипропил-бета-циклодекстрина (HP-beta-CD) в воде для инъекций, рН доводили до 4 с помощью 1 М HCl. Результаты исследования на собаках представлены в табл. 8. Таблица 8. Результаты фармакокинетических параметров для соединения (I) и формы А дифумарата соединения (I), которые вводили перорально, и соединения (I), которое вводили внутривенно самцам собак породы бигль (n=4, среднее значение СО) дозированные в виде таблеток прямого прессования;Tmax = время до максимальной концентрации в плазме;Vss= объем распределения в устойчивом состоянии. В табл. 8 показано, что биодоступность и пик концентрации в плазме (Cmax) формы А дифумарата соединения (I) являются существенно лучшими по сравнению со значениями, полученными для соеди- 25019183 нения (I) (113% по сравнению с доступностью 64%), что было определено с помощью двойного tисследования (n=4) при уровне достоверности 95%. Примеры 6-21. Кристаллические формы В-Q дифумарата соединения (I).System (GADDS, v. 4.1.20). Излучение в виде характерного микропучка Cu K продуцировали с помощью тонко-сфокусированной трубки (40 кВ, 40 мА), Gbel зеркала, и 0,5 мм двойного точечного коллиматора. Перед анализом анализировали кремниевый стандарт (NIST SRM 640 с) для верифицирования положения пика Si 111. Образец упаковывали между толстыми пленками 3 мкм для образования переносной дискообразной пробы. Приготовленную пробу загружали в держатель, прикрепленный к продольному столу. Видеокамеру и лазер использовали в представляющем интерес положении для пересечения падающего луча в трансмиссионной геометрии. Падающий луч сканировали и растрировали для оптимизации ориентационной статистики. Стоп-луч использовали для минимизации рассеивания в воздухе падающего луча. Дифракционные картины собирали, используя детектор площади Hi-Star, расположенный на расстоянии 15 см от образца и обработку осуществляли с помощью GADDS. Интенсивность GADDS изображения дифракционной картины интегрировали, используя величину шага 0,04 2. Интегрированные картины характеризуют интенсивность дифракции в виде функции 2. Переменная температура -XRPD Картины XRPD при переменной температуре (VT-XRPD) собирали, используя Shimadzu XRD-6000 дифрактометр для порошковой рентгенограммы, оборудованный Anton Paar HTK 1200 высокотемпературной стадией. Перед анализом анализировали кремниевый стандарт (NIST SRM 640 с) для верифицирования положения пика Si 111, и анализировали ванилиновый и сульфапиридиновый стандарты для верификации температурной стадии. Образец помещали в керамический держатель и анализировали от 2,5 до 40 2 при 3/минуту (0,4 с/0,02 стадию).Area Diffraction Detection System (GADDS, v. 4.1.20). Излучение в виде характерного пучка Cu K продуцировали с помощью тонкосфокусированной трубки (40 кВ, 40 мА), Gbel зеркала, и 0,5-мм двойного точечного коллиматора. Пробы располагали для анализа путем закрепления луночной планшеты на продольном столе и передвижение каждого образца для пересечения падающего луча. Образцы анализировали используя трансмиссионную геометрию. Падающий луч сканировали и растрировали на образце при осуществлении анализа для оптимизации ориентационной статистики. Стоп-луч использовали для минимизации рассеивания в воздухе от падающего луча при небольших углах. Дифракционные картины собирали, используя детектор пощади Hi-Star, расположенный на расстоянии 15 см от образца, и обработку осуществляли с помощью GADDS. Интенсивность GADDS изображения дифракционной картины интегрировали, используя величину шага 0,04 2. Интегрированные картины характеризуют интенсивность дифракции в виде функции 2. Перед анализом анализировали кремниевый стандарт для верификации положения пика Si 111. Пример 6. Получение формы В дифумарата соединения (I). Взвесь готовили путем добавления достаточного количества формы А дифумарата соединения (I) к воде таким образом, чтобы твердое вещество присутствовало в избытке. После этого смесь взбалтывали в запечатанном сосуде при 4 С в течение 7 дней. Твердые вещества выделяли путем фильтрации в вакууме и анализировали. Картина XRPD для полученной формы В представлена на фиг. 8. Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии для формы В представлены в табл. 9. Таблица 9 Полагают, что форма В является гидратом, возможно тетра или пента гидратом. Пример 7. Получение формы С дифумарата соединения (I). Взвесь готовили путем добавления достаточного количества формы А дифумарата соединения (I) кIPA/воде (90/10 об./об.), таким образом, чтобы твердое вещество присутствовало в избытке. После этого смесь взбалтывали в запечатанном сосуде при 15 С в течение 6 дней. Твердые вещества выделяли путем фильтрации в вакууме и анализировали. Картина XRPD для полученной формы С представлена на фиг. 9. Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии для формы С представлены в табл. 10. Таблица 10 Полагают, что форма С является смешанной формой гидрат/сольват. Пример 8. Получение формы D дифумарата соединения (I). Раствор дифумарата соединения (I) готовили в ацетонитриле/воде 50/50 и аликвоту добавляли в лунки микропланшета. Растворитель упаривали и в лунки добавляли 2-пропанол/воду (90/10, об./об.). Планшет обрабатывали ультразвуком и после этого растворитель упаривали в вакууме. Картина XRPD для полученной формы D представлена на фиг. 10. Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии для формы D представлены в табл. 11. Таблица 11 Раствор дифумарата соединения (I) готовили в ацетонитриле/воде 50/50 (об./об.) и аликвоту добавляли в лунки микропланшета. Растворитель упаривали и в лунки добавляли тетрагидрофуран. Планшет обрабатывали ультразвуком и после этого растворитель упаривали в вакууме. Картина XRPD для полученной формы Е представлена на фиг. 11. Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии для формы Е представлены в табл. 12. Таблица 12 Пример 10. Получение формы F дифумарата соединения (I). Насыщенный раствор дифумарата соединения (I) готовили в тетрагидрофуране при повышенной температуре и фильтровали через нейлоновый фильтр 0,2 мкм в предварительно нагретых сосудах еще теплым. Сосуды собирали и позволяли медленно охладиться до комнатной температуры. Отмечали присутствие или отсутствие твердых веществ. Если твердые вещества отсутствовали, или если количество твердых веществ оценивалось как незначительное для проведения XRPD анализа, то сосуд помещали в холодильник. Снова, отмечали присутствие или отсутствие твердых веществ и если они отсутствовали,то сосуд помещали в морозильную камеру. Твердые вещества, которые образовывались, выделяли путем фильтрации и высушивали перед анализом. Картина XRPD для полученной формы F представлена на фиг. 12. Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии для Формы F представлены в табл. 13. Таблица 13 Пример 11. Получение формы G дифумарата соединения (I). Раствор дифумарата соединения (I) готовили в ацетонитриле/воде 50/50 и аликвоту добавляли в лунки микропланшета. Растворитель упаривали и в лунки добавляли 2-пропанол/воду 90/10. Планшет обрабатывали ультразвуком и после этого растворитель упаривали в вакууме. Картина XRPD для полученной формы G представлена на фиг. 13. Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии для формы G представлены в табл. 14. Таблица 14 Пример 12. Получение формы Н дифумарата соединения (I). Раствор дифумарата соединения (I) готовили в ацетоне/воде (95/5, об./об.) и обрабатывали ультразвуком перед добавлением аликвот для способствования растворению. После полного растворения смеси, что оценивали путем визуального наблюдения, раствор фильтровали через нейлоновый фильтр 0,2 мкм. Профильтрованному раствору позволяли испариться в условиях окружающей среды в незакрытом сосуде. Твердые вещества, которые образовывались, выделяли и анализировали. Картина XRPD для полученной формы Н представлена на фиг. 14. Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии для формы Н представлены в табл. 15. Пример 13. Получение формы I дифумарата соединения (I). Раствор дифумарата соединения (I) готовили в метаноле при температуре окружающей среды. После этого раствор фильтровали в толуоле при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество выделяли путем фильтрации и высушивали перед анализом. Картина XRPD для полученной формы I представлена на фиг. 15. Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии для формы I представлены в табл. 16. Таблица 16 Пример 14. Получение формы J дифумарата соединения (I). Раствор дифумарата соединения (I) готовили в метаноле при температуре окружающей среды. После этого раствор фильтровали в избытке гептана при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество выделяли путем фильтрации и высушивали перед анализом. Картина XRPD для полученной формы J представлена на фиг. 16. Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии для формы J представлены в табл. 17. Таблица 17 Пример 15. Получение формы K дифумарата соединения (I). Раствор дифумарата соединения (I) готовили в ацетонитриле/воде (50/50 об./об.) и аликвоту добавляли в лунки микропланшета. Растворитель упаривали и в лунки добавляли фторбензол. Планшет обрабатывали ультразвуком и после этого растворитель упаривали в условиях окружающей среды. КартинаXRPD для полученной формы K представлена на фиг. 17. Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии для формы K представлены в табл. 18. Таблица 18 Пример 16. Получение формы L дифумарата соединения (I). Раствор дифумарата соединения (I) готовили в ацетонитриле/воде 50/50 (об./об.) и аликвоту добавляли в лунки микропланшета. Растворитель упаривали и в лунки добавляли 1,1,1,3,3,3 гексафтор-2 пропанол. Планшет обрабатывали ультразвуком и после этого растворитель упаривали в условиях окру- 29