Соединения тропана

где R1, R1b, R2, L1 и L2, L2b и Х такие, как определено в описании изобретения, их фармацевтические композиции и способы их применения. Область техники Настоящее описание относится к некоторым соединениям тропана. В частности, настоящее описание относится к некоторым соединениям тропана, подходящим для применения в качестве ингибиторовHSP90 (белок теплового шока 90) представляет собой один из наиболее распространенных клеточных белков. Существуют по меньшей мере четыре члена семейства HSP90 в геноме человека: индуцируемый стрессом HSP90 (HSP90 или HSP90AA1), конститутивный цитозольный HSP90 (HSP90AB1),локализованный в эндоплазматическом ретикулуме GRP94 (HSP90B) и митохондриальный TRAP1 [2].HSP90 включает приблизительно 730 аминокислот, располагающихся в виде 3 основных доменов: Nконцевого АТФ-связывающего домена, центрального домена и C-концевого домена димеризации. HSP90 действует, главным образом, как молекулярный шаперон, способствуя укладке и стабилизации многих неустойчивых клеточных белков. Обычно HSP90 действует согласованно с системой шаперона HSP70, а также привлекает множество белков-кошаперонов для регулирования его активности. Свыше 100 субстратов HSP90 ("белков-клиентов") было описано в данной области. HSP90 составляет 1-2% общего белка в нормальных клетках, и эта концентрация может удваиваться в условиях стресса, что отражает его значимость для поддержания клеточного гомеостаза. Экспрессия и активность HSP90 часто повышены в опухолевых клетках и, в частности, связаны с неблагоприятным прогнозом при раке молочной железы. Более того, оказывается, что HSP90 в опухолевых клетках находится в гиперактивированном состоянии с повышенной АТФазной активностью, которая очень чувствительна к ингибированию HSP90, по сравнению с преимущественно латентной формой,обнаруживаемой в нормальных клетках. Наличие такого гиперактивированного состояния позволяет предположить, что ингибиторы HSP90 обладают способностью к селективному воздействию на опухолевые клетки, при этом воздействие на нормальные ткани будет относительно невелико. Многие белки, с которыми взаимодействует HSP90, задействованы в различных аспектах роста и прогрессирования опухоли. HSP90 стимулирует укладку и/или стабилизацию многих онкогенных белков, которые обеспечивают способность клеток к независимому росту (например, EGFR и ErbB2, B-Raf и рецепторы стероидных гормонов), а также регулирует множество белков, которые вызывают выживаемость опухолевой клетки (например, рецептор IGF-1, PDK1 и Akt, RIP, IВ и сурвивин). HSP90 также может вызывать неправильное продвижение по клеточному циклу путем стабилизирования Cdk4, Cdk6 и циклина D, Cdk2,и Plk1. Наоборот, ингибиторы HSP90 могут ослаблять регуляцию контрольной точки клеточного цикла киназы Chk1 и сенсибилизировать опухоли к различным формам химиотерапии. Ингибирование HSP90 также может снизить ангиогенез опухоли, поскольку рецепторы с тирозинкиназной активностью индуцируемого гипоксией фактора (HIF-1) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) являются "клиентами" HSP90. Регуляция рецептора с тирозинкиназной активностью Met, который стимулирует клеточную подвижность, перемещение и инвазию, также снижалась в ответ на ингибирование HSP90 как непосредственно, так и посредством ингибирования HIF-1. Помимо роли в качестве клеточного шаперона,HSP90 также вовлечен в разрушение внеклеточного матрикса и инвазию опухолевых клеток посредством активации (и, возможно, стабилизации) матриксной металлопротеиназы MMP2. Снижение количества или ингибирование HSP90 вызывает разрушение теломер и апоптоз, а также может привести к развитию гетерогенных, метастатических и устойчивых к лекарственным средствам фенотипов, позволяя распространение неустойчивых мутаций. HSP90 вовлечен в активацию реакции несвернутых белков (РНБ). Отсутствие РНБ (например, вследствие ингибирования HSP90) приводит к стрессовому сигналу эндоплазматического ретикулума (ЭР) и апоптозу. Вследствие этого, ингибиторы HSP90 могут вызывать гибель опухолевых клеток опосредованно путем нарушения РНБ, а также путем непосредственного нацеливания на способствующие выживаемости факторы. Соответственно существует потребность в новых соединениях, которые могут ингибировать HSP90. Краткое описание изобретения Один аспект настоящего описания относится к соединению формулы I или II где R1, R1b, R2, L1, L2 и L2b такие, как определено в описании изобретения. Другой аспект настоящего описания относится к способу ингибирования HSP90 в клетке, включающему приведение во взаимодействие клетки, в которой необходимо ингибирование HSP90, с соединением формулы I или II. Другой аспект настоящего описания относится к способу ингибирования HSP90 в клетке, включающему приведение во взаимодействие клетки, в которой необходимо ингибирование HSP90, с фармацевтической композицией, содержащей соединение формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель. Другой аспект настоящего описания относится к способу лечения одного из заболеваний или состояний, описанных в данном изобретении, которые связаны с HSP90, включающему введение животному, нуждающемуся в указанном лечении, соединения формулы I или II, возможно в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами или способами лечения, описанными в данном изобретении. Подробное описание изобретения Существует много различных аспектов изобретения, описанного ниже, и каждый аспект является неограничивающим в отношении объема изобретения. Подразумевают, что термины "аспекты" и "варианты осуществления" являются неограничивающими независимо от того, где в настоящем описании встречаются термины "аспект" или "вариант осуществления". В настоящем документе не устоявшийся термин "состоящий из", являющийся синонимом терминов "включающий", "содержащий" или "характеризующийся", имеет охватывающий характер или допускает различные толкования и не исключает существования дополнительных, неупомянутых элементов или стадий осуществления способа. В одном из аспектов изобретения предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR3 выбран из водорода, -CF3, -NH2, -OH, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 R5, алкокси, диалкиламиноалкила, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя арилалкокси, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила, алкокси, диалкиламиноалкокси и гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил или арил, алкенила, алкинила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя группу, выбранную из алкила, -C(O)O-алкила и арилалкила, арилалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкилгетероциклоалкил в любом кольцевом положении арильной группы, и гетероарила; каждый из R4, R7, R8, R9 и R11 независимо выбран из водорода, -OR16, -SR16, -N(H)R16, гидрокси, алкенила, алкинила, гидроксиалкинила, галогена, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, -O-C(O)-NH2, ами-2 018999 но(имино)алкила, -C(O)-NH2, -N(H)C(O)алкила, алкиламиноалкила, алкиламиноалкиламино, аминоалкиламино, арилалкиламино, гетероциклоалкила, диалкиламиноалкила, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, диалкиламино, -N(H)алкилгетероциклоалкила, алкилсульфонилгетероциклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, циклоалкокси, -NH2, -O-алкилгетероциклоалкила, диалкиламиноалкокси, алкилсульфонилалкиламино и N(H)гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из алкила, алкокси и галогена;R17, если присутствует, представляет собой -CH2- или -CH(OH)-; каждый из A1 или А 2 представляет собой N или C(H), при этом A1 и А 2 могут быть одинаковыми или различными при условии, что A1 может содержать в качестве заместителя R4, только если A1 представляет собой C(H), и при условии, что А 2 может содержать в качестве заместителя R4, только если А 2 представляет собой C(H);n равен 0 и каждый p независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4. Согласно другому варианту осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы IB или его фармацевтически приемлемую соль,где L1, R1 и R3 такие, как определено в описании формулы I. Согласно другому варианту осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы IC или его фармацевтически приемлемую соль,где R1 и R3 такие, как определено в описании формулы I.-3 018999 Еще один вариант осуществления формулы I представляет собой соединение формулы ID или его фармацевтически приемлемую соль,где R1, R3 и L1 такие, как определено в описании формулы I. Еще один вариант осуществления формулы I представляет собой соединение формулы IE или его фармацевтически приемлемую соль,где R1 и R3 такие, как определено в описании формулы I. Еще один вариант осуществления изобретения относится к любому соединению формулы I, IB, IC,ID или IE, определенному выше, или его фармацевтически приемлемой соли. Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы I, при этомR3 выбран из водорода, -CF3, -NH2, -OH, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 R5, алкокси, диалкиламиноалкила, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя арилалкокси, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила, алкокси, диалкиламиноалкокси и гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил или арил, алкенила, алкинила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя группу, выбранную из алкила, -C(O)O-алкила и арилалкила, арилалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкилгетероциклоалкил в любом кольцевом положении арильной группы, и гетероарила; каждый из R4, R7, R8, R9 и R11 независимо выбран из водорода, -OR16, -SR16, -N(H)R16, гидрокси, алкенила, алкинила, гидроксиалкинила, алкокси, галогена, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, -O-C(O)NH2, амино(имино)алкила, -C(O)-NH2, -N(H)C(O)алкила, алкиламиноалкила, алкиламиноалкиламино,аминоалкиламино, арилалкиламино, гетероциклоалкила, диалкиламиноалкила, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, диалкиламино, -N(H)алкилгетероциклоалкила, алкилсульфонилгетероциклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, циклоалкокси, -NH2, -O-алкилгетероциклоалкила, диалкиламиноалкокси, алкилсульфонилалкиламино и N(H)гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из алкила, алкокси и галогена;R16 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов,циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -OH,-NH2, алкила, гетероциклоалкила и -CF3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -OH или -NH2, алкоксиалкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероциклоалкилалкокси, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкокси; каждый из А 1 или А 2 представляет собой -N= или -CH=, при этом A1 и А 2 могут быть одинаковыми или различными;n равен 0 и каждый p независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4. Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, при этомR3 выбран из CF3, циклопропила, циклобутила, циклогексила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, циклопропилметила, N-пропила, 3-метилбутила, (1S)-2-гидрокси-1 метилэтила, (2S)-2-гидроксипропила, метоксиэтила, этоксиэтила, метилфенила, фенила, диметилфенила,метоксифенила, диметиламиноэтила, диметиламинопропила, диэтиламиноэтила, диэтиламинопропила,циклопентила, галофенила, фенилметила, фенилэтила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил при этильной группе фенилэтила, фенилпропила, фенилпиперидинила, диэтиламиноэтилоксифенилметила, диэтиламиноэтилоксифенилэтила, пирролидинилфенилметила, диэтиламиноэтилокси-2-фторфенилэтила, фенил(C1-C3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя при фенильной группе фенил(C1-C3)алкила 1-3 группы, выбранные из метокси, галогена и метила,метилфенил(C1-C4)алкила, при этом (C1-C4)алкильная часть метилфенил(C1-C4)алкила необязательно содержит в качестве заместителя -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 или C(O)NHCH2CH3, тиенилметила, фуранилметила, пиридинилэтила, пиридинилметила, метилпиразинилметила, метила, этила, метилпропила, 2 метилпропила, 2,3-дигидроксипропила, (1S)-1-метилпропила, (1S)-1,2-диметилпропила, (1R)-1,2 диметилпропила,метилоксипропила,этилоксипропила,(1S)-1-метил-2-(метилокси)этила,1,3 бензодиоксолила,1,3-бензодиоксолилметила,N-проп-2-ин-1-ила,N-[3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропила], N-[2-(этилтио)этила], (1S,2S)-2-[(фенилметил)окси]циклопентила, 6-хлорпиридинилметила,2-хлор-6-фторфенилметила, метилтиоэтила, N-бутила, 1-метилэтилоксиэтила, 1-метилэтилоксипропила,4,4-бис-метилоксибутила, метилпиразинилметила, пропилоксипропила, трифторметилоксифенилметила,метилоксифенилэтила, (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метила, фенилметилпирролидинила, оксопирролидинилпропила, пирролидинилэтила, метилпирролидинилэтила, этилпирролидинилметила, N(1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ила, 3,3-диметилбутила, этилоксифенилметила, фенилметилпиперидинила, этоксикарбонилпиперидинила, трифторметилфенилметила, имидазолилпропила, (3R)-пирролидин-5 018999 3-ила, морфолинилэтила, морфолинилпропила, пиперидинилэтила, пирролидинила, пиперидинила, пирролидинилметила, 1-метилэтилпирролидинила, этилпирролидинила, метилпирролидинила, метилэтилпиперидинила, метилпиперидинила, этилпиперидинила, этилазетидинила, азетидинила, метилазетидинила, 1-метилэтилазетидинила, метилпиперазинилфенилметила, пиперазинилфенилметила, метилпиперазинилфенила, метилпиперидинилфенила, пиперидинилфенил(C1-C3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-4 гало, метилпиперазинилфенил(гало)метила, метилпиперидинилфенилметила,метилпиперазинилфенилэтила, 2-метилпропилпиперазинилфенилметила, морфолинилфенилметила, пиперазинилпиридинилэтила, -CH(CH3)C(O)-NH2, диметиламиноэтилоксифенила, изопропила, (С 1 С 5)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-7 гало, -OH, -NH2, циклогексил(С 1 С 5)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-2 гидроксильные группы, фениламиноэтила, необязательно содержащего в качестве заместителя гало, морфолинилэтила, фенилпиперазинилэтила и метилпиперазинилэтила; каждый R4, если присутствует, независимо выбран из гало, 1-этилпропиламино, метила, этила, циклогексиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, циклобутиламино, 1 метилпропилокси, метоксиэтокси, -CF3, пиперидинил или амино, морфолиниламино, диметиламинобутила, метилэтиламинопропила, метилэтиламинопропиламино, циклопентиламино, пиперидиниламино,метилэтиламино, этиламино, 2-метилпропиламино, тетрагидропираниламино, этилпиперидиниламино,2,2-диметилпропиламино, пирролидиниламино, 1-метилпропиламино, 2-метилпропиламино, амино, 1,1 диметилэтиламино, тетрагидропиранилметиламино, пиперидиниламино, необязательно содержащего в качестве заместителя метилсульфонил, фениламино, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 группы, выбранные из метокси и диметиламиноэтилокси, метилсульфонилэтиламино, метоксиэтиламино, морфолинилэтилокси, -N(H)C(O)CH3, циклобутиламино, метокси, циклобутилокси, циклобутиламино, пиридиниламино, этиламино, 1-метилциклопропилэтиламино, метилэтилоксиэтиламино, бутиламино, пиперидинила, пентиламино, азетинила, 1,2-диметилпропиламино, 1-метилэтилпропиламино, пропиламино, 1-циклопропилпропиламино, 1-пропилбутиламино, 1-циклопропилэтиламино, дициклопропилметиламино, 1,2,2-триметилпропиламино, тетрагидрофураниламино, (С 1-С 5)алкиламино, содержащего в качестве заместителя 1-7 гало, морфолинилэтилокси и циклопропилметиламино;L2 представляет собой -C(O)-NH-R3 или -C(O)-R3 и каждый p независимо равен 0, 1, 2 или 3. Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, при этомR3 выбран из водорода, -CF3, -NH2, -OH, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 R5, алкокси, диэтиламиноэтокси, этилметиламиноэтокси, диметиламиноэтокси, циклопентила,необязательно содержащего в качестве заместителя арилалкокси, циклобутила, необязательно содержащего в качестве заместителя арилалкокси, циклопропила, необязательно содержащего в качестве заместителя арилалкокси, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила, алкокси, диалкиламиноалкокси, пиперазинила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил или фенил, морфолинила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил или фенил, азетидинила и пиперидинила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил или фенил, алкенила, алкинила, гетероциклоалкила, выбранного из пиперидинила, пирролидинила,-6 018999 морфолинила и пиперизинила, при этом гетероциклоалкил необязательно содержит в качестве заместителя группу, выбранную из алкила, -C(O)O-алкила и арилалкила, арилалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкилгетероциклоалкил в любом положении кольца арильной группы, и гетероарила;R8 выбран из водорода, -O(C1-C3)алкила, -O-C(O)NH2 и -C(=NH)-NH2; каждый R4, если присутствует, независимо выбран из метила, 1-метилэтиламино, этиламино, 1 этилпропиламино, 2-метилпропиламино, (2,2-диметилпропил)амино, (2-аминоэтил)амино, (2,2,3,3,3 пентафторпропил)амино, 1-метилпропиламино, (1S)-1-метилпропиламино, (2,2,2-трифторэтил)амино, 1 пропилбутиламино, пропиламино, 1,2-диметилпропиламино, (3,3,3-трифторпропил)амино, (2,2,3,3,4,4,4 гептафторбутил)амино, бутиламино, 1,2,2-триметилпропиламино, 1-[(метилокси)метил]пропиламино, 1 метилэтилоксиэтиламино, 1-метилпропиламино, пентиламино, (2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино, бутиламино, 2-[(1-метилэтил)окси]этиламино, (1S)-1-метилпропиламино, (1R)-1-метилпропиламино, (1S)-1,2 диметилпропиламино,1-циклопропилэтиламино,(1R)-1,2-диметилпропиламино,1-этил-2 метилпропиламино и 3-[(1-метилэтил)амино]пропиламино;L2 представляет собой -C(O)-NH-R3 или -C(O)-R3 и каждый p независимо равен 0, 1, 2 или 3. Еще один вариант осуществления относится к соединению формулы IB или ID или его фармацевтически приемлемой соли, при этомR3 выбран из CF3, циклопропила, циклобутила, циклогексила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, циклопропилметила, N-пропила, 3-метилбутила, (1S)-2-гидрокси-1 метилэтила, (2S)-2-гидроксипропила, метоксиэтила, этоксиэтила, метилфенила, фенила, диметилфенила,метоксифенила, диметиламиноэтила, диметиламинопропила, диэтиламиноэтила, диэтиламинопропила,циклопентила, галофенила, фенилметила, фенилэтила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил при этильной группе фенилэтила, фенилпропила, фенилпиперидинила, диэтиламиноэтилоксифенилметила, диэтиламиноэтилоксифенилэтила, пирролидинилфенилметила, диэтиламиноэтилокси-2-фторфенилэтила, фенил(C1-C3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя при фенильной группе фенил(C1-C3)алкила 1-3 группы, выбранные из метокси, галогена и метила, метилфенил(С 1-С 4)алкила, при этом (C1-С 4)алкильная часть метилфенил(C1-C4)алкила необязательно содержит в качестве заместителя -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 или C(O)NHCH2CH3, тиенилметила, фуранилметила, пиридинилэтила, пиридинилметила, метилпиразинилметила, метила, этила, метилпропила, 2-метилпропила,2,3-дигидроксипропила, (1S)-1-метилпропила, (1S)-1,2-диметилпропила, (1R)-1,2-диметилпропила, метилоксипропила,этилоксипропила,(1S)-1-метил-2-(метилокси)этила,1,3-бензодиоксолила,1,3 бензодиоксолилметила,N-проп-2-ин-1-ила,N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропила],N-[2(этилтио)этила],(1S,2S)-2-[(фенилметил)окси]циклопентила,6-хлорпиридинилметила,2-хлор-6 фторфенилметила, метилтиоэтила, N-бутила, 1-метилэтилоксиэтила, 1-метилэтилоксипропила, 4,4-бисметилоксибутила, метилпиразинилметила, пропилоксипропила, трифторметилоксифенилметила, метилоксифенилэтила, (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метила, фенилметилпирролидинила, оксопирролидинилпропила, пирролидинилэтила, метилпирролидинилэтила, этилпирролидинилметила, N-(1R,2R,4S)бицикло[2.2.1]гепт-2-ила, 3,3-диметилбутила, этилоксифенилметила, фенилметилпиперидинила, этоксикарбонилпиперидинила, трифторметилфенилметила, имидазолилпропила, (3R)-пирролидин-3-ила, морфолинилэтила, морфолинилпропила, пиперидинилэтила, пирролидинила, пиперидинила, пирролидинил-7 018999 метила, 1-метилэтилпирролидинила, этилпирролидинила, метилпирролидинила, метилэтилпиперидинила, метилпиперидинила, этилпиперидинила, этилазетидинила, азетидинила, метилазетидинила, 1 метилэтилазетидинила, метилпиперазинилфенилметила, пиперазинилфенилметила, метилпиперазинилфенила, метилпиперидинилфенила, пиперидинилфенил(C1-C3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-4 галогена, метилпиперазинилфенил(гало)метила, метилпиперидинилфенилметила,метилпиперазинилфенилэтила, 2-метилпропилпиперазинилфенилметила, морфолинилфенилметила, пиперазинилпиридинилэтила, -CH(CH3)C(O)-NH2, диметиламиноэтилоксифенила, изопропила, (С 1 С 5)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-7 галогена, -OH, -NH2, циклогексил(С 1 С 5)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-2 гидроксильные группы, фениламиноэтила, необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, морфолинилэтила, фенилпиперазинилэтила и метилпиперазинилэтила; каждый R4, если присутствует, независимо выбран из галогена, 1-этилпропиламино, метила, этила,циклогексиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, циклобутиламино, 1 метилпропилокси, метоксиэтокси, -CF3, пиперидинил или амино, морфолиниламино, диметиламинобутила, метилэтиламинопропила, метилэтиламинопропиламино, циклопентиламино, пиперидиниламино,метилэтиламино, этиламино, 2-метилпропиламино, тетрагидропираниламино, этилпиперидиниламино,2,2-диметилпропиламино, пирролидиниламино, 1-метилпропиламино, 2-метилпропиламино, амино, 1,1 диметилэтиламино, тетрагидропиранилметиламино, пиперидиниламино, необязательно содержащего в качестве заместителя метилсульфонил, фениламино, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 группы, выбранные из метокси и диметиламиноэтилокси, метилсульфонилэтиламино, метоксиэтиламино, морфолинилэтилокси, -N(H)C(O)CH3, циклобутиламино, метокси, циклобутилокси, циклобутиламино, пиридиниламино, этиламино, 1-метилциклопропилэтиламино, метилэтилоксиэтиламино, бутиламино, пиперидинила, пентиламино, азетинила, 1,2-диметилпропиламино, 1-метилэтилпропиламино, пропиламино, 1-циклопропилпропиламино, 1-пропилбутиламино, 1-циклопропилэтиламино, дициклопропилметиламино, 1,2,2-триметилпропиламино, тетрагидрофураниламино, (С 1-С 5)алкиламино, содержащего в качестве заместителя 1-7 галогенов, морфолинилэтилокси и циклопропилметиламино;L2 представляет собой -C(O)-NH-R3 или -C(O)-R3 и каждый p независимо равен 0, 1, 2 или 3. Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы IC или IE или его фармацевтически приемлемой соли, гдеR3 выбран из CF3, циклопропила, циклобутила, циклогексила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, циклопропилметила, N-пропила, 3-метилбутила, (1S)-2-гидрокси-1 метилэтила, (2S)-2-гидроксипропила, метоксиэтила, этоксиэтила, метилфенила, фенила, диметилфенила,метоксифенила, диметиламиноэтила, диметиламинопропила, диэтиламиноэтила, диэтиламинопропила,циклопентила, галофенила, фенилметила, фенилэтила, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил при этильной группе фенилэтила, фенилпропила, фенилпиперидинила, диэтиламиноэтилоксифенилметила, диэтиламиноэтилоксифенилэтила, пирролидинилфенилметила, диэтиламиноэтилокси-2-фторфенилэтила, фенил(C1-C3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя при фе-8 018999 нильной группе фенил(C1-C3)алкила 1-3 группы, выбранные из метокси, галогена и метила, метилфенил(С 1-С 4)алкила, при этом (C1-С 4)алкильная часть метилфенил(С 1-С 4)алкила необязательно содержит в качестве заместителя -C(O)NH2, -C(O)NHCH3 или C(O)NHCH2CH3, тиенилметила, фуранилметила, пиридинилэтила, пиридинилметила, метилпиразинилметила, метила, этила, метилпропила, 2-метилпропила,2,3-дигидроксипропила, (1S)-1-метилпропила, (1S)-1,2-диметилпропила, (1R)-1,2-диметилпропила, метилоксипропила,этилоксипропила,(1S)-1-метил-2-(метилокси)этила,1,3-бензодиоксолила,1,3 бензодиоксолилметила,N-проп-2-ин-1-ила,N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)]пропила,N-[2(этилтио)этила],(1S,2S)-2-[(фенилметил)окси]циклопентила,6-хлорпиридинилметила,2-хлор-6 фторфенилметила, метилтиоэтила, N-бутила, 1-метилэтилоксиэтила, 1-метилэтилоксипропила, 4,4-бисметилоксибутила, метилпиразинилметила, пропилоксипропила, трифторметилоксифенилметила, метилоксифенилэтила, (2,2-диметил-1,3-диоксалан-4-ил)метила, фенилметилпирролидинила, оксопирролидинилпропила, пирролидинилэтила, метилпирролидинилэтила, этилпирролидинилметила, N-(1R,2R,4S)бицикло[2.2.1]гепт-2-ила, 3,3-диметилбутила, этилоксифенилметила, фенилметилпиперидинила, этоксикарбонилпиперидинила, трифторметилфенилметила, имидазолилпропила, (3R)-пирролидин-3-ила, морфолинилэтила, морфолинилпропила, пиперидинилэтила, пирролидинила, пиперидинила, пирролидинилметила, 1-метилэтилпирролидинила, этилпирролидинила, метилпирролидинила, метилэтилпиперидинила, метилпиперидинила, этилпиперидинила, этилазетидинила, азетидинила, метилазетидинила, 1 метилэтилазетидинила, метилпиперазинилфенилметила, пиперазинилфенилметила, метилпиперазинилфенила, метилпиперидинилфенила, пиперидинилфенил(C1-C3)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-4 галогена, метилпиперазинилфенил(гало)метила, метилпиперидинилфенилметила,метилпиперазинилфенилэтила, 2-метилпропилпиперазинилфенилметила, морфолинилфенилметила, пиперазинилпиридинилэтила, -CH(CH3)C(O)-NH2, диметиламиноэтилоксифенила, изопропила, (С 1 С 5)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-7 галогенов, -OH, -NH2, циклогексил(С 1 С 5)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-2 гидроксильные группы, фениламиноэтила, необязательно содержащего в качестве заместителя галоген, морфолинилэтила, фенилпиперазинилэтила и метилпиперазинилэтила; каждый R4, если присутствует, независимо выбран из галогена, 1-этилпропиламино, метила, этила,циклогексиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя гидроксил, циклобутиламино, 1 метилпропилокси, метоксиэтокси, -CF3, пиперидинил или амино, морфолиниламино, диметиламинобутила, метилэтиламинопропила, метилэтиламинопропиламино, циклопентиламино, пиперидиниламино,метилэтиламино, этиламино, 2-метилпропиламино, тетрагидропираниламино, этилпиперидиниламино,2,2-диметилпропиламино, пирролидиниламино, 1-метилпропиламино, 2-метилпропиламино, амино, 1,1 диметилэтиламино, тетрагидропиранилметиламино, пиперидиниламино, необязательно содержащего в качестве заместителя метилсульфонил, фениламино, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 группы, выбранные из метокси и диметиламиноэтилокси, метилсульфонилэтиламино, метоксиэтиламино, морфолинилэтилокси, -N(H)C(O)CH3, циклобутиламино, метокси, циклобутилокси, циклобутиламино, пиридиниламино, этиламино, 1-метилциклопропилэтиламино, метилэтилоксиэтиламино, бутиламино, пиперидинила, пентиламино, азетинила, 1,2-диметилпропиламино, 1-метилэтилпропиламино, пропиламино, 1-циклопропилпропиламино, 1-пропилбутиламино, 1-циклопропилэтиламино, дициклопропилметиламино, 1,2,2-триметилпропиламино, тетрагидрофураниламино, (C1-C5)алкиламино, содержащего в качестве заместителя 1-7 галогенов, морфолинилэтилокси и циклопропилметиламино;L2 представляет собой -C(O)-NH-R3 или -C(O)-R3 и каждый p независимо равен 0, 1, 2 или 3. Согласно другим вариантам осуществления изобретения R1 в соединении формулы I или в его фармацевтически приемлемой соли представляет собой арил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, независимо выбранные из (1) -C(O)NH2, (2) метокси, (3) алкила, такого как метил в качестве неограничивающего примера, (4) алкиламино, такого как этилпропиламино, метилпропиламино или циклопропилпропилпропиламино в качестве неограничивающих примеров, (5) циклоалкиламино, необязательно содержащего в качестве заместителя ОН, такого как циклогексиламино или циклопентиламино в качестве неограничивающих примеров, и (6) гетероциклоалкиламино, такого как фуранил или тетрагидро-2 Н-пиран в качестве неограничивающих примеров. Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли L1 представляет собой -NHC(O)-. Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или его фармацевтически при-9 018999 емлемой соли L2 представляет собой -C(O)-NH-циклопропил, -C(O)-NH-CH3, -C(O)циклопропил или-C(O)-CH3. Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли L2 представляет собой -C(O)-NH-циклопропил или -C(O)-NH-CH3. Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, L2 представляет собой -C(O)-NH-CH3. Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли L2 представляет собой -C(O)-NH-циклопропил. Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или фармацевтически приемлемой соли L2 представляет собой -C(O)циклопропил или -C(O)-CH3. Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли L2 представляет собой -C(O)циклопропил. Согласно другому варианту осуществления соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли L2 представляет собой -C(O)-CH3. Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, IB, IC, ID и IE или его фармацевтически приемлемой соли R1 выбран из где A1, A2, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R17 и p определены выше. Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, IB, IC, ID и IE или его фармацевтически приемлемой соли R1 выбран из при этом R4, R6, R7, R8, R17 и р определены выше. Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE R1 выбран из одного из следующих значений группы Z:R17, если присутствует, представляет собой -CH2- или -CH(OH)-. Другой аспект изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, гдеR3 выбран из водорода, -CF3, -NH2, -OH, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 R5, алкокси, диалкиламиноалкила, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя арилалкокси, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из галогена, алкила, алкокси, диалкиламиноалкокси и гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил или арил, алкенила, алкинила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя группу, выбранную из алкила, -C(O)O-алкила и арилалкила, арилалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкилгетероциклоалкил в любом кольцевом положении арильной группы, и гетероарила; каждый из R4, R7, R8, R9 и R11 независимо выбран из водорода, -OR16, -SR16, -N(H)R16, гидрокси, алкенила, алкинила, гидроксиалкинила, алкокси, галогена, гидроксиалкила, дигидроксиалкила, -O-C(O)NH2, амино(имино)алкила, -C(O)-NH2, -N(H)C(O)алкила, алкиламиноалкила, алкиламиноалкиламино,аминоалкиламино, арилалкиламино, гетероциклоалкила, диалкиламиноалкила, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, диалкиламино, N(H)алкилгетероциклоалкила, алкилсульфонилгетероциклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, циклоалкокси, -NH2, -O-алкилгетероциклоалкила, диалкиламиноалкокси, алкилсульфонилалкиламино и N(H)гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 группы, выбранные из алкила, алкокси и галогена;R17, если присутствует, представляет собой -CH2- или -CH(OH)-; каждый из А 1 или А 2 представляет собой N или C(H), при этом А 1 и А 2 могут быть одинаковыми или различными при условии, что A1 может содержать в качестве заместителя R4, только если A1 представляет собой C(H), и при условии, что А 2 может содержать в качестве заместителя R4, только если А 2 представляет собой C(H);n равен 0 и каждый p независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4. Другой аспект изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, гдеL2 представляет собой -C(O)-NH-циклопропил или -NH-C(O)-СН 3. Другой аспект изобретения относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, при этомL2 представляет собой -C(O)-NH-циклопропил или -NH-C(O)-СН 3. При описании данного изобретения подразумевают, что формулировка для определения R16, которая приведена при описании формулы I, означает, что R16 может представлять собой водород, или R16 может представлять собой алкил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1-8 галогеновых групп, или R16 может представлять собой циклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -OH, -NH2, алкила, гетероциклоалкила и -CF3, или R16 может представлять собой циклоалкилалкил, или R16 может представлять собой гетероциклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителя -OH или -NH, или R16 может представлять собой алкоксиалкил, или R16 может представлять собой арил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, илиR16 может представлять собой гетероциклоалкилалкил, или R16 может представлять собой гетероарил,или R16 может представлять собой гем-дициклоалкилалкил, или R16 может представлять собой диалкиламиноалкил. Подразумевают, что это объяснение формулировки R16 является иллюстративным и позволяет интерпретировать другие формулировки при определении варьируемых группировок, перечисленных в настоящем описании изобретения. Если в настоящем описании какой-либо из вариантов осуществления относится к соединению формул I, IB, IC, ID или IE, это означает, что этот вариант осуществления включает каждую из формул I, IB,IC, ID или IE по отдельности или в любой комбинации друг с другом. Например, если в настоящем описании какой-либо из вариантов осуществления относится к соединению формул I, IB, IC, ID или IE, это можно интерпретировать таким образом, что этот вариант включает только соединения формулы I, или только соединения формулы IB, или только соединения формулы IC, или только соединения формулыID, или только соединения формулы IE, или комбинацию из любых двух соединений формул I, IB, IC, ID или IE (такую как, например, соединение формулы IB или IC, или соединение формулы ID или IE, при- 13018999 этом все варьируемые группировки L1, R1 и R3 определены при описании формулы I) или комбинацию из любых трех соединений формул I, IB, IC, ID или IE, или комбинацию из любых четырех соединений формул I, IB, IC, ID или IE, или все соединения формул I, IB, IC, ID и IE. Если не указано иначе, подразумевают, что описанные в настоящем документе соединения включают фармацевтически приемлемые соли этих соединений, независимо от того, являются ли они однозначно указаны или нет, в качестве альтернативных вариантов осуществления свободных основных форм соединений согласно этому изобретению. Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли R4a выбран из -N(H)R16, -OR16 и -SR16;R4b выбран из H, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя один или более атомов галогена, и галогена;R16 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов,циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -OH,-NH2, -CH3 и -CF3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил, -OH или -NH2, алкоксиалкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1,2 или 3 алкокси, гетероциклоалкилалкила, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкила. Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли R4a представляет собой циклогексиламино, необязательно содержащий в качестве заместителя -OH. Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли R4b представляет собой алкил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1-8 атомов фтора. Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли R16 представляет собой циклопропил, циклопентил или циклогексил, при этом каждый циклопропил, циклопентил или циклогексил может содержать в качестве заместителя 1 или 2 -OH. Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли R1 представляет собойR16 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов,циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -OH,-NH2, -CH3 и -CF3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -OH или -NH2, алкоксиалкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкила. Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли R1 представляет собой где R16 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов, циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из OH, -NH2, -CH3 и -CF3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -OH или -NH2, алкоксиалкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1,2 или 3 алкокси, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкила. Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли R1 представляет собойR16 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов,циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -OH,-NH2, -CH3 и -CF3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -OH или -NH2, алкоксиалкил, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкила. Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли R1 представляет собойR16 выбран из водорода, алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-8 галогенов,циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1 или 2 группы, выбранные из -OH,-NH2, -CH3 и -CF3, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителя -OH или -NH2, алкоксиалкила, арила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1, 2 или 3 алкокси, гетероарила, гем-дициклоалкилалкила и диалкиламиноалкила. Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли R1 представляет собой Согласно другому варианту осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли гетероциклоалкильные заместители арила при R3 представляют собой пиперазинил, морфолинил, азетидинил или пиперидинил. Согласно другому варианту осуществления гетероциклоалкильные заместители арила при R3 в формулах I, IB, IC, ID и IE представляют собой пиперазинил, морфолинил или пиперидинил, при этом пиперазинил, морфолинил или пиперидинил содержит приN заместитель в виде алкила или фенила. Согласно другим вариантам осуществления изобретения гетероциклоалкильные заместители арила при R3 в формулах I, IB, IC, ID или IE представляют собой пиперазинил, морфолинил, азетидинил или пиперидинил, при этом R1 имеет формулы (G), (H), (I), (K), (L), (N) или (Р). Если в настоящем описании какой-либо из вариантов осуществления относится к соединению формул (G), (H), (I), (K), (L), (N) или (Р), это означает, что этот вариант осуществления включает каждую из формул (G), (H), (I), (K), (L), (N) или (Р) по отдельности или в любой комбинации друг с другом. Например, если в настоящем описании какой-либо из вариантов осуществления относится к соединению формул (G), (H), (I), (K), (L), (N) или (Р), это можно интерпретировать таким образом, что указанный вариант включает только соединения формулы (G), или только соединения формулы (H), или только соединения формулы (I), или только соединения формулы (K), или только соединения формулы (L), или только соединения формулы (N), или только соединения формулы (Р), или комбинацию из любых двух соединений формул (G), (H), (I), (K), (L), (N) или (Р), или комбинацию из любых трех соединений формулы (G),(H), (I), (K), (L), (N) или (Р), или комбинацию из любых четырех соединений формул (G), (H), (I), (K),(L), (N) или (Р), или комбинацию из любых пяти соединений формул (G), (H), (I), (K), (L), (N) или (Р),или комбинацию из любых шести соединений формул (G), (H), (I), (K), (L), (N) или (Р), или все соединения формул (G), (H), (I), (K), (L), (N) и (Р). Неограничивающие примеры гетероциклоалкила в формулах I, IB, IC, ID или IE, если R3 представляет собой гетероциклоалкил, включают пиперидинил, пирролидинил, морфолинил и пиперизинил. Согласно другому варианту осуществления эта гетероциклоалкильная группа представляет собой пиперидинил или пирролидинил. Согласно другому варианту осуществления эта гетероциклоалкильная группа представляет собой пиперидинил. Согласно другому варианту осуществления эта гетероциклоалкильная группа представляет собой пирролидинил. Согласно другим вариантам осуществления изобретения гетероциклоалкил в формулах I, IB, IC, ID или IE, если R3 представляет собой гетероциклоалкил, включает- 15018999 пиперидинил, пирролидинил, морфолинил и пиперизинил, при этом R1 имеет формулы (G), (H), (I), (K),(L), (N) или (Р). Неограничивающие примеры диалкиламиноалкокси при R3 для соединения формул I, IB, IC, ID и IE включают диэтиламиноэтокси, этилметиламиноэтокси и диметиламиноэтокси. Согласно другим вариантам осуществления изобретения диалкиламиноалкокси при R3 для соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой диэтиламиноэтокси, этилметиламиноэтокси или диметиламиноэтокси, при этом R1 имеет формулы (G), (H), (I),(K), (L), (N) или (Р). Неограничивающие примеры гетероциклоалкила для соединения формул I, IB, IC, ID и IE или его фармацевтически приемлемой соли, когда R5 представляет собой гетероциклоалкил, включают пиперидинил или пиперизинил. Согласно другому варианту осуществления пиперидинил или пиперизинил содержит при N заместитель в виде метила. Согласно другим вариантам осуществления изобретения гетероциклоалкил для соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли,когда R5 представляет собой гетероциклоалкил, представляет собой пиперидинил или пиперизинил, при этом R1 имеет формулы (G), (H), (I), (K), (L), (N) или (Р). Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных заместителей арила при R5 для соединения формул I, IB, IC, ID и IE или его фармацевтически приемлемой соли включают пиперазинил, морфолинил и пиперидинил. Согласно другим вариантам осуществления изобретения гетероциклоалкильный заместитель арила при R5 для соединения формул I, IB, IC, ID и IE или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой пиперазинил, морфолинил или пиперидинил, при этом R1 имеет формулы (G),(H), (I), (K), (L), (N) или (Р). Согласно другим вариантам осуществления R3 для соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой циклоалкил, такой как циклопентил, циклобутил или циклопропил в качестве неограничивающих примеров. Согласно другим вариантам осуществления изобретения R3 для соединения формул I, IB, IC, ID или IE представляет собой циклопентил, циклобутил или циклопропил, при этом R1 имеет формулы (G), (H), (I), (K), (L), (N) или (Р). Согласно другим вариантам осуществления изобретения R3 для соединения формул I, IB, IC, ID илиIE, или его фармацевтически приемлемой соли, представляет собой гетероциклоалкил, такой как пирролидинил, пиперидинил или азетидинил в качестве неограничивающих примеров. Согласно другим вариантам осуществления изобретения R3 для соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой циклопентил, циклобутил или циклопропил, при этом R1 имеет формулы (G), (H), (I), (K), (L), (N) или (Р). Согласно другим вариантам осуществления изобретения R3 для соединения формул I, IB, IC, ID илиIE или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой гетероарил. Согласно другим вариантам осуществления изобретения R3 для соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой гетероарил, при этом R1 имеет формулы (G), (H), (I), (K), (L), (N) или (Р). Согласно другим вариантам осуществления изобретения R3 для соединения формул I, IB, IC, ID илиIE или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой Н. Согласно другим вариантам осуществления изобретения R3 для соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой Н, при этом R1 имеет формулы (G), (H), (I), (K), (L), (N) или (Р). Согласно другим вариантам осуществления изобретения R3 для соединения формул I, IB, IC, ID илиIE или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой арилалкил, такой как фенилметил в качестве неограничивающего примера. Согласно другим вариантам осуществления изобретения R3 для соединения формул I, IB, IC, ID или IE представляет собой арилалкил, при этом R1 имеет формулы (G),(H), (I), (K), (L), (N) или (Р). Согласно другим вариантам осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли R1 представляет собойR4b выбран из H, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 атома галогена; и R17, если присутствует, представляет собой -CH2- или -CH(OH)-. Согласно этому варианту осуществления изобретения L1 может представлять собой -N(H)C(O)-. Неограничивающие примеры R4a для любого из вышеперечисленных вариантов осуществления включают транс-4-гидроксициклогексиламино, циклогексиламино, циклопентиламино, циклопропиламино, цис-4-гидрокси-4-метилциклогексиламино, 4-(трифторметил)циклогексиламино и транс-4- 16018999 пиперидин-1-илциклогексиламино.- 17018999 Согласно другим вариантам осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли R1 представляет собойR17, если присутствует, представляет собой -CH2- или -CH(OH)-. Согласно другим вариантам осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли R1 представляет собойR4b выбран из H, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 атома галогена. Согласно этому варианту осуществления изобретения L1 может представлять собой -N(H)C(O); R17, если присутствует, представляет собой -CH2- или -CH(OH)-. Неограничивающий пример R4a для любого из вышеуказанных вариантов осуществления включает циклопропилметиламино. Согласно другим вариантам осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли R1 представляет собойR17, если присутствует, представляет собой -CH2- или -CH(OH)-. Согласно этому варианту осуществления изобретения L1 может представлять собой -N(H)C(O)-. Неограничивающие примеры R4a для любого из вышеуказанных вариантов осуществления включают 1-метилэтиламино,этиламино,1-этилпропиламино,2-метилпропиламино,(2,2 диметилпропил)амино, (2-аминоэтил)амино, (2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино, 1-метилпропиламино,(1S)-1-метилпропиламино, (2,2,2-трифторэтил)амино, 1-пропилбутиламино, пропиламино, 1,2 диметилпропиламино, (3,3,3-трифторпропил)амино, (2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)амино, бутиламино,1,2,2-триметилпропиламино,1-[(метилокси)метил]пропиламино,1-метилэтилоксиэтиламино,1 метилпропиламино,пентиламино,(2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино,бутиламино,2-[(1 метилэтил)окси]этиламино,(1S)-1-метилпропиламино,(1R)-1-метилпропиламино,(1S)-1,2 диметилпропиламино,1-циклопропилэтиламино,(1R)-1,2-диметилпропиламино,1-этил-2 метилпропиламино и 3-[(1-метилэтил)амино]пропиламино. Согласно другим вариантам осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли R1 представляет собойR4b выбран из H, галогена и метила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1-3 атома галогена; и R17, если присутствует, представляет собой -CH2- или -CH(OH)-. Согласно этому варианту осуществления изобретения L1 может представлять собой -N(H)C(O)-. Неограничивающие примеры R4a для любого из вышеуказанных вариантов осуществления включают тетрагидрофуран-3-иламино,пиперидин-4-иламино,тетрагидро-2 Н-пиран-4-иламино,(1 этилпиперидин-4-ил)амино, (тетрагидрофуран-2-илметил)амино, пирролидин-3-иламино, (пиперидин-3 илметил)амино,(пирролидин-3-илметил)амино,(3S)-тетрагидрофуран-3-иламино,(3R)тетрагидрофуран-3-иламино, азетидин-1-ил, пиперидин-1-иламино и (3S)-тетрагидрофуран-3-иламино. Согласно другим вариантам осуществления соединения формул I, IB, IC, ID или IE R1 представляет собойR17, если присутствует, представляет собой -CH2- или -CH(OH)-. Согласно данному варианту осуществления изобретения L1 может представлять собой -N(H)C(O)-. Неограничивающие примеры R4a для любого из вышеуказанных вариантов осуществления включают фениламино,(фенилметил)амино,(3-[2-(диметиламино)этил]оксифенил)амино,3-[2(диметиламино)-4-(метилокси)этил]оксифенил)амино и 4-(метилокси)-3-[(2-морфолин-4 илэтил)окси]фениламино. Согласно другому варианту осуществления R1 в соединении формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Z; R4a представляет собой(2,2,3,3,3-пентафторпропил)амино,бутиламино,2-[(1-метилэтил)окси]этиламино,(1S)-1 метилпропил]амино, (1-метилпропил)амино, (1R)-1-метилпропиламино, 2-(пропиламино), (1S)-1,2 диметилпропиламино,(1-циклопропилэтил)амино,(1R)-1,2-диметилпропиламино или 2,2 диметилпропиламино и R4b представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления R1 в соединении формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Z; R4a представляет собой 1-этилпропиламино и R4b представляет собой хлор, фтор, бром или метил. Согласно другим вариантам осуществления изобретения R1 в соединении формул I, IB, IC, ID илиIE или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Z; R4a представляет собой (1-этил-2-метилпропил)амино, (1R)-1-метилпропиламино, 1-циклопропилэтиламино, 1 циклопропилпропиламино, (1R)-1,2,2-триметилпропиламино, (1R)-1,2-диметилпропиламино, 3,3,3 трифтор-1-метилпропиламино, 2-метил-1-трифторметилпропиламино, 2-метил-1-(1-метилэтил)пропиламино, 1-метилэтиламино, дициклопропилметиламино, циклопентиламино, трифторметилпропиламино,2-метилпропиламино, циклопентилметиламино, циклобутиламино, (1S)-1-метилпропиламино, 3,3,3 трифторпропиламино, пропиламино или 2-фтор-1-(фторметил)этиламино и R4b представляет собой метил. Согласно другим вариантам осуществления изобретения R1 в соединении формул I, IB, IC, ID илиIE или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Z; R4a представляет собой 1-этилпропиламино или (1R)-1-метилпропиламино и R4b представляет собой CF3. Согласно другим вариантам осуществления изобретения R1 в соединении формул I, IB, IC, ID илиIE или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Z; R4a представляет собой (1R)-1-метилпропиламино, 1-метилэтиламино, циклопентиламино, 2-метилпропиламино,2,2-диметилпропиламино, (1R)-1,2-диметилпропиламино, пропиламино, (3,3,3-трифторпропил)амино или циклобутиламино и R4b представляет собой Br. Согласно другим вариантам осуществления изобретения R1 в соединении формул I, IB, IC, ID илиIE или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Z; R4a представляет собой(циклопропилметил)амино,(1-этилпропил)амино,(цис-4-гидрокси-4 метилциклогексил)амино или (транс-4-пиперидин-1-илциклогексил)амино и R4b представляет собой H. Согласно другим вариантам осуществления изобретения R1 в соединении формул I, IB, IC, ID илиIE выбран из группировки, входящей в группу Z; R4a представляет собой циклопропилметиламино или 1(1-метилциклопропил)этиламино и R4b представляет собой метил.- 19018999 Согласно другим вариантам осуществления изобретения R1 в соединении формул I, IB, IC, ID илиIE или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Z; R4a представляет собой пиридин-4-иламино и R4b представляет собой H. Согласно другому варианту осуществления R1 в соединении формул I, IB, IC, ID или IE или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группировки, входящей в группу Z; R4a представляет собой (3S)-тетрагидрофуран-3-иламино и R4b представляет собой метил. Согласно другому варианту осуществления соединение формулы I выбрано из одного из следующих соединений, перечисленных в табл. I, или фармацевтически приемлемой соли любого из соединений из табл. I. Таблица I