Производные пиразоло[3,4-в]пиридина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

ИСПРАВЛЕННОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Изобретение относится к ингибиторам фосфодиэстеразы (PDE) типа 4, фосфодиэстеразы (PDE) типа 7 и двойным ингибиторам PDE типа 4/PDE типа 7. Соединения, описанные в изобретении, имеющие структуру формулы I, могут быть полезны в лечении, предупреждении, ингибировании или подавлении болезней ЦНС (центральной нервной системы), например множественного склероза; различных патологических состояний, как, например, заболеваний, поражающих иммунную систему, включая СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), отторжение трансплантата, аутоиммунные расстройства, такие как ассоциированные с Т-клетками заболевания, например ревматоидный артрит; воспалительных заболеваний,таких как респираторные воспалительные заболевания, включая хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), астму, бронхит, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) и другие воспалительные заболевания, включая, но этим не ограничиваясь, псориаз, шок, атопический дерматит, эозинофильную гранулму, аллергический конъюнктивит, остеоартрит; желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, колит, панкреатит, а также различных типов рака, 018670 Примечание: библиография отражает состояние при переиздании(71)(73) Заявитель и патентовладелец: РАНБАКСИ ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД (IN) включая лейкоз; особенно у людей. Предложены способ получения описанных соединений, фармацевтические композиции, содержащие описанные соединения, и их применение в качестве ингибиторов PDE типа 4, PDE типа 7 и двойных ингибиторов PDE типа 4/PDE типа 7. Примечание: библиография отражает состояние при переиздании Область изобретения Настоящее изобретение относится к ингибиторам фосфодиэстеразы (PDE) типа 4, фосфодиэстеразы(PDE) типа 7 и двойным ингибиторам PDE типа 4/PDE типа 7. Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть полезны в лечении, предупреждении,ингибировании или подавлении болезней ЦНС (центральной нервной системы), например множественного склероза; различных патологических состояний, как, например, заболеваний, поражающих иммунную систему, включая СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), отторжение трансплантата,аутоиммунные расстройства, такие как ассоциированные с Т-клетками заболевания, например ревматоидный артрит; воспалительных заболеваний, таких как респираторные воспалительные заболевания,включая хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), астму, бронхит, аллергический ринит,респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) и другие воспалительные заболевания, включая, но этим не ограничиваясь, псориаз, шок, атопический дерматит, эозинофильную гранулму, аллергический конъюнктивит, остеоартрит; желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, колит, панкреатит, а также различных типов рака, включая лейкоз; особенно у людей. Предложены способ получения описанных соединений, фармацевтические композиции, содержащие описанные соединения, и их применение в качестве ингибиторов PDE типа 4, PDE типа 7 и двойных ингибиторов PDE типа 4/PDE типа 7. Предшествующий изобретению уровень техники Известно, что циклический аденозин-3',5'-монофосфат (цАМФ) демонстрирует важную роль, действуя в качестве внутриклеточного вторичного мессенджера (Pharmacol. Rev., (1960), 12, 265). Его гидролиз внутри клетки до аденозин-5'-монофосфата (АМФ) является причиной ряда воспалительных состояний, которые не ограничиваются COPD, астмой, артритом, псориазом, аллергическим ринитом, шоком, атопическим дерматитом, болезнью Крона, респираторным дистресс-синдромом взрослых (ARDS),эозинофильной гранулмой, аллергическим конъюнктивитом, остеоартритом или колитом. ИнгибиторыPDE4 разрабатываются для того, чтобы ингибировать активность PDE4, фермента, который расщепляет цАМФ нейронов. Благодаря исследованиям показано, что введение ингибиторов PDE4 может оказывать восстановительное действие (restorative effect) при потере памяти в животных моделях, включая модели болезни Альцгеймера (Expert Opin. Ther., Targets (2005) 9(6): 1283-1305; Drug Discovery today, 10,22,(2005) 1503-1519). Наиболее важную роль в регулировании уровня цАМФ (а также цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат играют циклонуклеотид-фосфодиэстеразы (PDE), представляющие собой биохимически и функционально высоковариабельное суперсемейство ферментов. В настоящее время идентифицировано одиннадцать различных семейств циклонуклеотид-фосфодиэстераз и более 25 генных продуктов. Несмотря на то что все PDE1, PDE2, PDE3, PDE4 и PDE7 используют цАМФ в качестве субстрата, только PDE4 и PDE7 высокоселективны в отношении гидролиза цАМФ. Поэтому ингибиторы PDE, в частности ингибиторы PDE4, такие как ролипрам или Ro-1724, известны в качестве энхансеров цАМФ. Иммунные клетки содержат PDE типа 4 и типа 3, причем в человеческих мононуклеарных клетках преобладает тип PDE4. Таким образом, для ряда болезненных процессов целью модулирования и соответственно терапевтического вмешательства представляется ингибирование фосфодиэстеразы типа 4. Первоначальное обнаружение того, что производные ксантина - теофиллин и кофеин - ингибируют гидролиз цАМФ, привело к открытию необходимой гидролитической активности у циклонуклеотидфосфодиэстеразных (PDE) ферментов. Известны различные классы PDE (TIPS, (1990), 11, 150), и их селективное ингибирование уже приводит к улучшенной лекарственной терапии (TIPS, (1991), 12, 19). Таким образом, было признано, что ингибирование PDE4 может приводить к ингибированию высвобождения воспалительного медиатора (J. Mol. Cell. Cardiol. (1989), 12. (Suppl. II), S 61) и релаксации гладких мышц дыхательных путей. Применяемый в настоящее время подход целенаправленного воздействия на PDE4 для ослабления хронического воспаления, ассоциированного с COPD, осложнен дозолимитирующими побочными эффектами, преодолеть которые бывает затруднительно. Теоретически, альтернативная стратегия могла бы заключаться в применении низкомолекулярных ингибиторов для целенаправленного воздействия на другие члены цАМФ-зависимого семейства PDE, которые имеют свойственный PDE4 характер распределения в клетках легочной ткани (pulmonary cellular distribution). Высказывается гипотеза, что с применением такого подхода будут получены соединения с улучшенным терапевтическим индексом. Среди новых белков цАМФ-семейства, открытых к настоящему времени, в качестве многообещающего кандидата предлагается PDE7A, вследствие ее тканевого распределения почти во всех провоспалительных и иммунных клетках (Curr. Pharm. Des. (2006); 12:1-14). В дополнение к этому показано, что она также является основным модулятором Т-клеточной функции у человека (Science (1999) Feb 5; 283 (5403): 848-51). Таким образом, ингибиторы с двойной специфичностью, которые целенаправленно воздействуют как на PDE4, так и на PDE7, в принципе будут иметь улучшенный спектр и более широкое терапевтическое окно при клиническом применении. Показано, что соединения, обладающие двойными ингибирующими PDE4 и PDE7 эффектами, ингибируют Т-клеточную функцию, такую как продуцирование цитокинов, пролиферация и активация маркров экспрессии CD25 на Т-клетках, индуцируемую в результате антигенной стимуляции (Eur. J. Pharmacol., 541, 106-114, (2006. Разработка двойных ингибиторовPDE4-PDE7 могла бы привести к получению нового класса лекарственных средств, блокирующих Тклеточный компонент заболевания частично путем ингибирования PDE7, а также обладающих противовоспалительной активностью (Eur. J. Pharmacol., 550, 166-172, (2006); Eur. J. Pharmacol., 559, 219-226,(2007. Более существенно, что такой фармакофор имел бы менее выраженные ограничения, связанные с тошнотой и рвотой, - основным побочным эффектом, ассоциируемым с ингибированием PDE4. В WO 2003/047520 раскрыты замещенные аминометилсодержащие соединения и их производные,которые описаны как средства, полезные в качестве ингибиторов фактора Ха. В WO 2000/59902 раскрыты арилсульфонилы, которые описаны как средства, полезные в качестве ингибиторов фактора Ха. В WO 97/48697 раскрыты замещенные азабициклические соединения и их применение в качестве ингибиторов продуцирования TNF (фактор некроза опухоли) и цикло-АМР-фосфодиэстеразы. В WO 98/57951 и US 6339099 описаны азотсодержащие гетероароматические соединения и производные, которые заявлены как ингибиторы фактора Ха. В WO 2005/063767 и WO 2006/001894 раскрыты индолы, 1 Н-индазолы, 1,2 бензизоксазолы и 1,2-бензизотиазолы, их получение и применение. В WO 2007/031977 раскрыты замещенные пиразоло[3,4-b]пиридины в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы. Сущность изобретения Согласно настоящему изобретению предложены ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) типа 4, PDE типа 7 и двойные ингибиторы PDE типа 4/PDE типа 7, которые могут быть использованы для лечения,предупреждения, ингибирования или подавления болезней ЦНС, например множественного склероза; различных патологических состояний, как, например, заболеваний, поражающих иммунную систему,включая СПИД, отторжение трансплантата, аутоиммунные расстройства, такие как ассоциированные с Т-клетками заболевания, например ревматоидный артрит; воспалительных заболеваний, таких как респираторные воспалительные заболевания, включая хроническую обструктивную болезнь легких (COPD),астму, бронхит, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) и другие воспалительные заболевания, включая, но этим не ограничиваясь, псориаз, шок, атопический дерматит, эозинофильную гранулму, аллергический конъюнктивит, остеоартрит; желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, колит, панкреатит, а также различных типов рака, включая лейкоз; особенно у людей. Также предложены фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты,стереоизомеры, таутомеры, геометрические изомеры, рацематы, региоизомеры, пролекарства, метаболиты, полиморфы или N-оксиды этих соединений, обладающие активностью того же самого типа. Фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, которые также могут содержать фармацевтически приемлемые носители или разбавители, могут быть использованы для лечения, предупреждения, ингибирования или подавления болезней ЦНС, например множественного склероза; различных патологических состояний, как, например, заболеваний, поражающих иммунную систему, включая СПИД, отторжение трансплантата, аутоиммунные расстройства, такие как ассоциированные с Тклетками заболевания, например ревматоидный артрит; воспалительных заболеваний, таких как респираторные воспалительные заболевания, включая хроническую обструктивную болезнь легких (COPD),астму, бронхит, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) и другие воспалительные заболевания, включая, но этим не ограничиваясь, псориаз, шок, атопический дерматит, эозинофильную гранулму, аллергический конъюнктивит, остеоартрит; желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, колит, панкреатит, а также различных типов рака, включая лейкоз; особенно у людей. Другие аспекты будут изложены в сопровождающем описании, которое приводится далее, и частично будут очевидны из данного описания или могут быть освоены путем практического применения данного изобретения. Согласно одному аспекту предложены соединения, имеющие структуру формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, стереоизомеры, таутомеры, геометрические изомеры, рацематы, региоизомеры, пролекарства, метаболиты, полиморфы или N-оксиды, гдеR1 и R2 независимо могут представлять собой водород, арил, гетероарил, -COR4, -S(O)mR4 (где R4 может представлять собой водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероциклил, a m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2),или где X может представлять собой-О, S(O)m (где m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2), С(=О), C=NOH, CRfRq, где Rf иRq независимо могут представлять собой водород, гидрокси, карбокси или циано, или NR5, где R5 может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил,гетероциклил, -COR4, -S(O)mR4, -COOR4 или -CONR4R'4, где R4 и R'4 независимо могут представлять собой водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероциклил, a m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2;R3 может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, аралкенил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил или гетероарилалкил; М может представлять собой 3-7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода, где один или более атомов углерода возможно могут быть заменены гетероатомами, выбранными из О, S(O)m (где m может представлять собой целое число в диапазоне 02) или NR6 (где R6 может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, -COR4, -S(O)mR4, -COOR4, или -CONR4R'4 (где R4, и R'4 независимо могут представлять собой водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероциклил, а m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2, или один или более атомов углерода возможно могут быть замещены оксо, галогеном, спиро-присоединенным гетероциклилом, гидрокси,циано, алкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, -(CH2)mNR4R'4, -(CH2)mOR4, -(CH2)mCONR4R'4,-(CH2)mNR4COR4 или -(CH2)mCOOR4 (где m, R4 и R'4 могут быть такими же, как определено ранее). Согласно другому аспекту предложены способы лечения, предупреждения, ингибирования или подавления воспалительных заболеваний, болезней ЦНС или аутоиммунных заболеваний у млекопитающего, включающие введение терапевтически эффективного количества ингибитора PDE типа 7 или двойного ингибитора PDE типа 4/PDE типа 7, имеющего структуру формулы Ia или его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, стереоизомеров, таутомеров, геометрических изомеров, рацематов, региоизомеров, пролекарств, метаболитов, полиморфов или N-оксидов, гдеR'1a может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, ацил, арил, аралкенил, аралкил,циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил или гетероциклил;R'2a может представлять собой циклопропил, циклопентил, алкил, алкенил, алкинил, ацил, аралкенил, аралкил, циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, гетероарилалкил или гетероциклил;R3 может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, аралкенил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил или гетероарилалкил;Ma может представлять собой 3-7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода, где один или более атомов углерода возможно могут быть заменены гетероатомами, выбранными из О, S(O)m (где m может представлять собой целое число в диапазоне 02) или NR7 (где R7 может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил). Согласно другому аспекту предложены способы лечения, предупреждения, ингибирования или подавления множественного склероза, СПИДа, отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, бронхита, хронической обструктивной болезни легких (COPD), астмы, псориаза, аллергического ринита, шока,атопического дерматита, болезни Крона, респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), эозинофильной гранулмы, аллергического конъюнктивита, остеоартрита, колита, панкреатита и рака у млекопитающего, включающие введение терапевтически эффективного количества ингибитора PDE типа 7 или двойного ингибитора PDE типа 4/PDE типа 7, имеющего структуру формулы Ia. Согласно другому аспекту предложены промежуточные соединения, имеющие структуру формулы или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, стереоизомеры, таутомеры, геометрические изомеры, рацематы, региоизомеры, пролекарства, метаболиты, полиморфы или N-оксиды, гдеR1 и R2 независимо могут представлять собой водород, арил, аралкил, гетероарил, -COR4, -S(O)mR4(где R4 может представлять собой водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероцик-3 018670 лил, a m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2),или где X может представлять собой -О, S(O)m (где m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2), С(=О), C=NOH,CRfRq (где Rf и Rq независимо могут представлять собой водород, гидрокси, карбокси или циано) илиNR5 (где R5 может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил,арил, гетероарил, гетероциклил, -COR4, -S(O)mR4, -COOR4 или -CONR4R'4 (где R4 и R'4 независимо могут представлять собой водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероциклил, a m может представлять собой целое число в диапазоне 0-2;R3 может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, аралкенил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил или гетероарилалкил;(где R1a может представлять собой алкил), -СНО или-CH=NORx (где Rx может представлять собой водород, алкил или циклоалкил). Далее следуют определения, примененные к терминам, которые использованы в данном описании. Термин "алкил", если не указано иное, относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 20 атомов углерода. Этот термин может быть проиллюстрирован такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и тому подобное. Кроме того, алкильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, циано, галогена, гидрокси, кето, оксо,карбокси, арила, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, циклоалкокси, -С(=О)гетероарила,-С(=О)гетероциклила, нитро. Термин "алкенил", если не указано иное, относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группы, имеющей 2-20 атомов углерода с цис-, транс-геометрией или геометрией присоединения к одному и тому же атому (germinal geometry). В случае если алкенил присоединен к гетероатому, двойная связь не может находиться в положении альфа по отношению к гетероатому. Кроме того, алкенильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циано, галогена, гидрокси, оксо, кето, карбокси, арила, аралкила, арилокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила,гетероарилалкила, нитро. Такие группы, как этенил или винил (СН=СН 2), 1-пропилен или аллил(-СН 2 СН=СН 2), изопропилен (-С(СН 3)=СН 2) и тому подобное, являются примерами этого термина. Термин "алкинил", если не указано иное, относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода,имеющего 2-20 атомов углерода. В случае если алкинильные группы присоединены к гетероатому, тройная связь не может быть в положении альфа относительно гетероатома. Кроме того, алкинильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циано, галогена, гидрокси, кето, оксо, карбокси, арила, аралкила, арилокси,нитро, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила. Термин "циклоалкил", если не указано иное, относится к циклическим алкильным группам из 3-20 атомов углерода, имеющим единичное циклическое кольцо или множественные конденсированные кольца, которые возможно могут содержать одну или более олефиновых связей, если нет иного ограничения согласно определению. Такие циклоалкильные группы могут включать, например, единичные кольцевые структуры, в том числе циклопропил, циклобутил, циклооктил, циклопентил, циклогексил и тому подобное, или множественные кольцевые структуры, включая адамантил и бицикло[2.2.1]гептан,или циклические алкильные группы, с которыми конденсирована арильная группа, например индан, и тому подобное. Также могут быть включены спиро- и конденсированные кольцевые структуры. Кроме того, циклоалкильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, циано, галогена, гидрокси, оксо, карбокси, арила, аралкила, арилокси, нитро, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила. Карбонильная или сульфонильная группа может заменять атом(ы) углерода циклоалкила. Термин "циклоалкилалкил" относится к алкилциклоалкильной группе, присоединенной через алкильную часть, где алкил и циклоалкил такие, как они определены ранее. Термин "алкокси" обозначает группу О-алкил, где алкил является таким же, как определено выше. Термин "арил", если не указано иное, относится к ароматической системе, имеющей 6-14 атомов углерода, где кольцевая система может представлять собой моно-, би- или трициклические и карбоциклические ароматические группы. Например, арильные группы включают, но этим не ограничиваются,фенильное, бифенильное, антрильное или нафтильное кольцо и тому подобное, возможно замещенное 13 заместителями, выбранными из галогена (например, F, Cl, Br, I), гидрокси, алкила, алкенила, алкинила,циклоалкила, алкокси, ацила, арилокси, CF3, циано, нитро, карбокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, галогеноалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероциклилалкила. Арильные группы возможно могут быть конденсированы с циклоалкильной группой, которая возможно может содержать гетероатомы, выбранные из О, N или S. Термин "аралкил", если не указано иное, относится к алкиларилу, присоединенному через алкильную часть (где алкил и арил такие, как определено выше). Примеры аралкильных групп включают бензил, этилфенил, пропилфенил, нафтилметил и тому подобное. Термин "аралкенил", если не указано иное, относится к алкениларилу, присоединенному через алкенильную часть (где алкенил и арил такие, как определено выше). Термин "арилокси" обозначает группу О-арил, где арил такой, как определено выше. Термин "циклоалкокси" обозначает группу О-циклоалкил, где циклоалкил такой, как определено выше. Термин "карбокси", как он определен в данном описании, относится к -C(=O)OR, где R является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, аралкилом, арилом, гетероциклилом, гетероарилом, гетероарилалкилом или гетероциклилалкилом. Термин "гетероарил", если не указано иное, относится к моноциклической ароматической кольцевой структуре, содержащей 5 или 6 кольцевых атомов, либо бициклической или трициклической ароматической группе, имеющей 8-10 кольцевых атомов, из которых один или более гетероатомов независимо выбраны из N, О или S, и возможно замещенной 1-4 заместителем(ями), выбранными из галогена (например, F, Cl, Br, I), гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, карбокси, арила, алкокси, аралкила, циано, нитро, гетероциклила, гетероарила. Если нет иного ограничения согласно определению, то эти заместители присоединены к кольцевому атому, т.е. углероду или гетероатому в кольце. Примеры гетероарильных групп включают оксазолил, имидазолил, пирролил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил,тетразолил, тиазолил, оксадиазолил, бензимидазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изоксазолил, триазинил, фуранил, бензофуранил индолил, бензтиазинил, бензтиазинонил, бензоксазинил, бензоксазинонил, хиназонил, карбазолил, фенотиазинил, феноксазинил, бензотиазолил или бензоксазолил и тому подобное. Термин "гетероциклил", если не указано иное, относится к неароматической циклоалкильной группе, имеющей 5-10 атомов, где от 1 до 4 атомов углерода в кольце заменены гетероатомами, выбранными из О, S(O)m (где m представляет собой целое число в диапазоне 0-2), или N, и возможно бензоконденсированы или конденсированы с гетероарилом, имеющим 5-6 кольцевых членов, и/или возможно замещены, причем заместители выбраны из галогена (например, F, Cl, Br, I), гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, ацила, возможно замещенного арила, алкокси, алкарила, циано, нитро, оксо, карбокси, возможно замещенного гетероциклила, возможно замещенного гетероциклилалкила, возможно замещенного гетероарила. Такие кольцевые системы могут быть моно-, би- или трициклическими. Карбонильная или сульфонильная группа может заменять атом(ы) углерода гетероциклила. Если нет иного ограничения согласно определению, то заместители присоединены к кольцевому атому, т.е. углероду или гетероатому в кольце. Кроме того, если нет иного ограничения согласно определению, то гетероциклильное кольцо возможно может содержать одну или более олефиновую связь(и). Примеры гетероциклильных групп включают тетрагидропиранил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил,бензоксазинил, бензтиазинил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, карбаксолил, индолил, феноксазинил, фенотиазинил, дигидропиридинил, дигидроизоксазолил, дигидробензофурил, азабициклогексил,тиазолидинил, дигидроиндолил, изоиндол-1,3-дион, пиперидинил, пиперазинил, 3 Н-имидазо[4,5b]пиридин, изохинолинил, диоксоланил, 1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин или пиперазинил и тому подобное."Спиро-присоединенный гетероциклил" относится к гетероциклильной группе, присоединенной к кольцу М формулы I через один атом углерода, общий для обоих колец, т.е. для кольца М и гетероциклильного кольца."Гетероарилалкил" относится к алкилгетероарильной группе, присоединенной через алкильную часть, где алкил и гетероарил такие, как они определены ранее."Гетероциклилалкил" относится к алкилгетероциклильной группе, присоединенной через алкильную часть, где алкил и гетероциклил такие, как они определены ранее."Амин", если не указано иное, относится к -NH2. "Замещенный амин", если не указано иное, относится к группе -N(Rk)2, где каждый Rk независимо выбран из группы, состоящей из водорода, при условии, что обе группы Rk не являются водородом (определено как "амин"), алкила, алкенила, алкинила,аралкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, ацила, S(O)mR (где m и R такие же, как определено выше), -C(=Rv)NRR (где Rv представляет собой О илиS, a R и R независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, алкокси,циклоалкила, циклоалкенила, аралкила, арила, гетероциклила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклилалкила и карбокси) или NHC(=Rv)NRR (где Rv, R и R такие же, как определено ранее). Термин "оксо" означает "=О". Оксо присоединен к атому углерода, если не указано иное. Оксо,вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует карбонильную группу (т.е. С=О). Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения, предупреждения,-5 018670 ингибирования или подавления болезней ЦНС, например множественного склероза; различных патологических состояний, как, например, заболеваний, поражающих иммунную систему, включая СПИД, отторжение трансплантата, аутоиммунные расстройства, такие как ассоциированные с Т-клетками заболевания, например ревматоидный артрит; воспалительных заболеваний, таких как респираторные воспалительные заболевания, включая хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), астму, бронхит,аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) и другие воспалительные заболевания, включая, но этим не ограничиваясь, псориаз, шок, атопический дерматит, эозинофильную гранулму, аллергический конъюнктивит, остеоартрит; желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, колит, панкреатит, а также различных типов рака, включая лейкоз; особенно у людей. Согласно еще одному другому аспекту предложен способ получения соединений, которые описаны в данном изобретении. Подробное описание изобретения Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть получены с использованием методик,общеизвестных в данной области техники и знакомых обычному химику, специалисту в области органического синтеза. К тому же, соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со следующими последовательностями реакций, которые изображены на схемах I, II, III, IV, V, VI,VII, VIII, IX, X, XI, XIa, XII, XIII, XIV и XV. Схема I Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующей схемой I. Согласно ей соединения формулы II приводят во взаимодействие с соединениями формулы III с получением соединений формулы IV (где R1a представляет собой алкил), которые при нагревании дают соединения формулыV(a), при взаимодействии которых с оксигалогенидом фосфора получают соединения формулы V (где X представляет собой галоген), или соединения формулы IV приводят во взаимодействие с оксигалогенидом фосфора с получением соединений формулы V (где X такой же, как определено ранее), при взаимодействии которых с соединениями формулы VI получают соединения формулы VII (где R1 и R2 такие же,как определено ранее), которые в результате гидролиза сложноэфирной связи дают соединения формулыVIII, или соединения формулы V в результате гидролиза сложноэфирной связи дают соединения формулы VII(а), при взаимодействии которых с соединениями формулы VI получают соединения формулыVIII, где R1 и R2 такие же, как определено ранее, при взаимодействии которых с соединениями формулыIX получают соединения формулы X (где R1a представляет собой алкил), после восстановления которых получают соединения формулы XI, при взаимодействии которых с гидроксиламина гидрохлоридом получают соединения формулы XII, которые в конце приводят во взаимодействие с соединениями формулы XIII с получением соединений формулы I (где R3 и М такие же, как определено ранее). Соединения формулы IV могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы III при нагревании. Соединения формулы V(а) могут быть получены путем нагревания соединений формулы IV в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле, в присутствии среды, характеризующейся высокой точкой кипения, например простого дифенилового эфира, диметилсульфоксида или их смеси(ей). Соединения формулы V могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы V(а) с оксигалогенидом фосфора при нагревании. Соединения формулы V также могут быть получены путем взаимодействия соединений формулыIV с оксигалогенидом фосфора при нагревании. Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы V с получением соединений формулыVII(а) может быть осуществлен в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например диоксане или тетрагидрофуране; или смеси спирта и воды. Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы V может быть осуществлен в присутствии одного или более неорганических оснований, например гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы VII(а) с соединениями формулы VI с получением соединений формулы VIII может быть осуществлено в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах,например гексане или толуоле; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы VII(а) с соединениями формулы VI может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, пиридина, третбутилата калия, гидрида натрия или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы V с соединениями формулы VI с получением соединений формулы VII может быть осуществлено в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы V с соединениями формулы VI может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, пиридина, трет-бутилата калия, гидрида натрия или их смеси(ей). Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы VII с получением соединений формулыVIII может быть осуществлен в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле,этаноле, пропаноле или бутаноле; или смеси спирта и воды. Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы VII с получением соединений формулыVIII может быть осуществлен в присутствии одного или более неорганических оснований, например гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы VIII с соединениями формулы IX с получением соединений формулы X может быть осуществлено в присутствии одного или более активирующих реагентов, например гидроксибензотриазола, оксима ацетона, 2-гидроксипиридина или их смеси(ей), и одного или более реагентов сочетания, например 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида, 1,3 дициклогексилкарбодиимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы VIII с соединениями формулы IX может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например N-метилморфолина; N-этилдиизопропиламина; 4 диалкиламинопиридинов, например 4-диметиламинопиридина; или их смеси(ей). Восстановление соединений формулы X с получением соединений формулы XI может быть осуществлено в одном или более растворителях, например простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях). Восстановление соединений формулы X с получением соединений формулы XI может быть осуществлено в присутствии одного или более восстанавливающих агентов, например бис-(2 метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (витрид), алюмогидрида лития или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы XI с гидроксиламина гидрохлоридом с получением соединений формулы XII может быть осуществлено в присутствии ацетата натрия в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы XII с соединениями формулы XIII с получением соединений формулы I может быть осуществлено в присутствии одного или более галогенирующих агентов, например гипохлорита натрия, N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы XII с соединениями формулы XIII может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, триметиламина или их смеси(ей). Схема II Соединения формул XVI(а), XVIII, XIX и XX могут быть получены в соответствии со следующей схемой II. Согласно ей соединения формулы XII приводят во взаимодействие с соединениями формулыXIV с получением соединений формулы XV (где R1a представляет собой алкил), после восстановления которых получают соединения формулы XVI, или соединения формулы XII приводят во взаимодействие с соединениями формулы XIV(а) с получением соединений формулы XVI, в результате:(1) циклизации которых получают соединения формулы XVI(а) (где R1, R2, R3 такие же, как определено ранее, a m представляет собой целое число в диапазоне 0-2),(2) мезилирования которых получают соединения формулы XVII, после циклизации которых получают соединения формулы XVIII, которые окисляют с получением соединений формулы XIX (где R1, R2,R3 такие же, как определено ранее, a m представляет собой целое число в диапазоне 0-2), или соединений формулы XX (где R1, R2, R3 такие же, как определено ранее, a m представляет собой целое число в диапазоне 0-2). Взаимодействие соединений формулы XII с соединениями формулы XIV или соединениями формулы XIV(а) с получением соединений формулы XV или соединений формулы XVI может быть осуществлено, например, посредством реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в присутствии одного или более чем одного галогенирующего агента, например гипохлорита натрия, Nбромсукцинимида, N-хлорсукцинимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле,пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах,например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы XII с соединениями формулы XIV или соединениями формулы XIV(а) с получением соединений формулы XV или соединений формулы XVI может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, триметиламина или их смеси(ей). Восстановление соединений формулы XV с получением соединений формулы XVI может быть осуществлено в присутствии одного или более восстанавливающих агентов, например боргидрида натрия, алюмогидрида лития, диметилсульфида борана, в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; сложных эфирах, например этилацетате; или их смеси(ях). Циклизация соединений формулы XVI с получением соединений формулы XVI(а) может быть осуществлена способом Мицунобу с использованием триарилфосфинов, например трифенилфосфина; диалкилазодикарбоксилатов, например диизопропилазодикарбоксилата; и сукцинимида, в одном или более растворителях, например простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях). Мезилирование соединений формулы XVI с получением соединений формулы XVII может быть осуществлено в присутствии одного или более мезилирующих агентов, например метансульфонилхлорида, метансульфонового ангидрида, трифторметансульфонового ангидрида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; нитрилах,например ацетонитриле; или их смеси(ях). Мезилирование соединений формулы XVI с получением соединений формулы XVII может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, пиридина, 2,6 лутидина, диизопропил-этиламина или их смеси(ей). Циклизация соединений формулы XVII с получением соединений формулы XVIII может быть осуществлена в присутствии одного или более гидратированных или безводных сульфидов щелочных металлов, например сульфида натрия, в одном или более растворителях, например простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях). Окисление соединений формулы XVIII с получением соединений формулы XIX или соединений формулы XX может быть осуществлено в присутствии одного или более окисляющих агентов, например периодата натрия, м-хлорпербензойной кислоты, трет-бутил-гидропероксида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; простых эфирах,например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; воде или их смеси(ях). Схема III Соединения формул XXII и XXIII могут быть получены в соответствии со следующей схемой III. Согласно ей соединения формулы XXI окисляют с получением соединений формулы XXII, которые в конце приводят во взаимодействие с гидроксиламина гидрохлоридом с получением соединений формулыXXIII (где R3 и М такие же, как определено ранее). Соединения формулы XXI могут быть окислены с получением соединений формулы XXII в присутствии одного или более окисляющих агентов, например хлорхромата пиридиния, дихромата пиридиния,периодинана Десса-Мартина или их смеси(ей), в присутствии одного или более растворителей, например галогенированных углеводородов, например дихлорметана, дихлорэтана или хлороформа; простых эфиров, например тетрагидрофурана или диэтилового эфира; амидов, например диметилформамида или диметилацетамида; сульфоксидов, например диметилсульфоксида, или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы XXII с гидроксиламина гидрохлоридом с получением соединений формулы XXIII может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, ацетатов щелочных металлов, например ацетата натрия, или их смеси(ей), в одном или более растворителях,например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; нитрилах, например ацетонитриле; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях). Схема IV Соединения формулы XXVII могут быть получены в соответствии со следующей схемой IV. Согласно ей соединения формулы XII приводят во взаимодействие с соединениями формулы XXIV с получением соединений формулы XXV (где R1a представляет собой алкил, а X представляет собой галоген),после восстановления которых получают соединения формулы XXVI, после циклизации которых получают соединения формулы XXVII (где R1, R2 и R3 такие же, как определено ранее). Взаимодействие соединений формулы XII с соединениями формулы XXIV с получением соединений формулы XXV может быть осуществлено, например, посредством реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в присутствии одного или более реагентов, например гипохлорита натрия, Nбромсукцинимида, N-хлорсукцинимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы XII с соединениями формулы XXIV с получением соединений формулы XXV может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, триметиламина или их смеси(ей). Восстановление соединений формулы XXV с получением соединений формулы XXVI может быть осуществлено в присутствии одного или более восстанавливающих агентов, например боргидрида натрия, алюмогидрида лития, диметилсульфида борана или их смеси(ей), в одном или более растворителях,например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; сложных эфирах, например этилацетате; или их смеси(ях). Циклизация соединений формулы XXVI с получением соединений формулы XXVII может быть осуществлена в присутствии одного или более гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида натрия, гидроксида калия или гидроксида лития, карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, алкилатов щелочных металлов, например трет-бутилата калия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия, или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; воде или их смеси(ях). Схема V Соединения формул XXIX и XXXI могут быть получены в соответствии со следующей схемой V. Согласно ей в результате удаления защиты с соединений формулы XXVIII (где R1a представляет собой алкил), получают соединения формулы XXIX, при взаимодействии которых с соединениями формулыXXX (где X представляет собой галоген), получают соединения формулы XXXI (где R1, R2, R3 такие же,как определено ранее, a R представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -COR4 или -SO2R4, иR4 такой же, как определено ранее). Удаление защиты с соединений формулы XXVIII с получением соединений формулы XXIX может быть осуществлено в присутствии одной или более кислот, например соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы XXIX с соединениями формулы XXX с получением соединений формулы XXXI может быть осуществлено в присутствии одного или более неорганических оснований, например карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия, или их смеси(ей), или одного или более органических оснований, например триэтиламина, N-этилдиизопропиламина или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане,дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях). Схема VI Соединения формул XXXIII, XXXIII(а) и XXXIII(с) могут быть получены в соответствии со следующей схемой VI. Согласно ей в результате гидролиза соединений формулы XXXII получают соединения формулы XXXIII:(a) при восстановлении которых получают соединения формулы XXXIII(а) (где R1, R2 и R3 такие же, как определено ранее, и А представляет собой 3-7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода);(b) при приведении которых во взаимодействие с хлорацетонитрилом получают соединения формулы XXXIII(b), которые подвергают гидролизу с получением соединений формулы XXXIII(с) (где R1, R2 иR3 такие же, как определено ранее, и А представляет собой 3-7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее атомы углерода). Гидролиз соединений формулы XXXII с получением соединений формулы XXXIII может быть осуществлен в присутствии одной или более кислот, например трифторуксусной кислоты, птолуолсульфоновой кислоты или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; воде или их смеси(ях). Восстановление соединений формулы XXXIII с получением соединений формулы XXXIII(а) может быть осуществлено в присутствии восстанавливающих реагентов, например боргидрида натрия в комбинации с одним или более чем одним катализатором - кислотой Льюиса, например хлоридом церия, триацетоксиборгидрида натрия или цианоборгидрида натрия, или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы XXXIII с хлорацетонитрилом с получением соединений формулы XXXIII(b) может быть осуществлено в присутствии одного или более катализаторов фазового переноса, например бензилтриэтиламмонийхлорида, бензилтриэтиламмонийиодида или 18-краун-6, в одном или более растворителях, например простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; нитрилах, например ацетонитриле; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы XXXIII с хлорацетонитрилом может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития или их смеси(ей). Гидролиз соединений формулы XXXIII(b) с получением соединений формулы XXXIII(с) может быть осуществлен в присутствии реагентов - кислот Льюиса, например бромида лития, бромида магния или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например воде; нитрилах, например ацетонитриле; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях). Схема VII Соединения формул XXXIV и XXXVI могут быть получены в соответствии со следующей схемойVII. Согласно ей с соединений формулы XXXIV(а) (где Pr представляет собой защитную группу, например п-метоксибензил, бензил или 2-фуранилметил), удаляют защиту с получением соединений формулыXXXIV, которые приводят во взаимодействие с соединениями формулы XXXV (где X представляет собой галоген), с получением соединений формулы XXXVI (где R' представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, a R1, R2, R3 и М такие же, как определено ранее). Удаление защиты с соединений формулы XXXIV(а) с получением соединений формулы XXXIV может быть осуществлено в присутствии церий-аммоний нитрата; или одного или более чем одного окисляющего агента, например диоксида селена; или одной или более чем одной органической кислоты,например трифторуксусной кислоты; или в условиях гидрирования с использованием водорода над палладием-на-угле; возможно в присутствии одного или более растворителей, например галогенированных углеводородов, например дихлорметана, дихлорэтана или хлороформа; спиртов, например метанола,этанола, пропанола или бутанола; сложных эфиров, например этилацетата; или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы XXXIV с соединениями формулы XXXV с получением соединений формулы XXXVI может быть осуществлено в присутствии одного или более неорганических оснований, например карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия, или их смеси(ей), или одного или более органических оснований, например триэтиламина, N-этилдиизопропиламина или их смеси(ей),в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане,дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях). Соединения формул XXXVIII и XXXIX могут быть получены в соответствии со следующей схемойVIII. Согласно ей с соединений формулы XXXVII, где R1a представляет собой алкил, удаляют защиту с получением соединений формулы XXXVIII, которые приводят во взаимодействие с соединениями формулы XXX, где X представляет собой галоген, с получением соединений формулы XXXIX, где R представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -COR4 или -SO2R4, и R4 такой же, как определено ранее, a R3 и М такие же, как определено ранее. Удаление защиты с соединений формулы XXXVII с получением соединений формулы XXXVIII может быть осуществлено в присутствии одной или более кислот, например соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты или их смеси(ей), в одном или более растворителях,например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы XXXVIII с соединениями формулы XXX с получением соединений формулы XXXIX может быть осуществлено в присутствии одного или более неорганических оснований, например карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия, или их смеси(ей), или одного или более органических оснований, например триэтиламина, N-этилдиизопропиламина или их смеси(ей),в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях). Схема IX Соединения формул XLI, XLII и XLIII могут быть получены в соответствии со следующей схемойIX. Согласно ей с соединений формулы XL (где Pr представляет собой защитную группу, например пметоксибензил, бензил или 2-фуранилметил), удаляют защиту с получением соединений формулы XLI,которые приводят во взаимодействие с соединениями формулы XXXV (где X такой, как определено ранее), с получением соединений формулы XLII, которые в конце подвергают реакции дебензилирования с получением соединений формулы XLIII (где R' представляет собой алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, a R1, R2, R3, М и m такие же, как определено ранее). Удаление защиты с соединений формулы XL с получением соединений формулы XLI может быть осуществлено в присутствии церий-аммоний нитрата; или одного или более чем одного окисляющего агента, например диоксида селена; или одной или более чем одной органической кислоты, например трифторуксусной кислоты; или в условиях гидрирования с использованием водорода над палладием-наугле; возможно в присутствии одного или более растворителей, например галогенированных углеводородов, например дихлорметана, дихлорэтана или хлороформа; спиртов, например метанола, этанола,пропанола или бутанола; сложных эфиров, например этилацетата; или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы XLI с соединениями формулы XXXV с получением соединений формулы XLII может быть осуществлено в присутствии одного или более неорганических оснований, например карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия, или их смеси(ей), или одного или более органических оснований, например триэтиламина, N-этилдиизопропиламина или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане,дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их сме- 12018670 си(ях). Дебензилирование соединений формулы XLII с получением соединений формулы XLIII может быть осуществлено в присутствии одного или более дебензилирующих агентов, например палладия-наугле/водорода, палладия-на-угле с формиатом аммония, гидроксида палладия или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; или их смеси(ях). Схема X Соединения формулы L могут быть получены в соответствии со следующей схемой X. Согласно ей соединения формулы V (где X представляет собой галоген, a R1a представляет собой алкил), приводят во взаимодействие с соединениями формулы VI(а) с получением соединений формулы XLIV, после окисления которых получают соединения формулы XLV, которые в результате гидролиза сложноэфирной связи дают соединения формулы XLVI, при взаимодействии которых с соединениями формулы IX (где R1a представляет собой алкил), получают соединения формулы XLVII, после восстановления которых получают соединения формулы XLVIII, при взаимодействии которых с гидроксиламина гидрохлоридом получают соединения формулы XLIX, которые приводят во взаимодействие с соединениями формулы XIII с получением соединений формулы L (где R3 и М такие же, как определено ранее). Взаимодействие соединений формулы V с соединениями формулы VI(а) с получением соединений формулы XLIV может быть осуществлено в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах,например гексане или толуоле; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы V с соединениями формулы VI(а) может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, пиридина, трет-бутилата калия, гидрида натрия или их смеси(ей). Окисление соединений формулы XLIV с получением соединений формулы XLV может быть осуществлено в присутствии одного или более окисляющих агентов, например м-хлорпербензойной кислоты, оксона или пероксида водорода, в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях). Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы XLV с получением соединений формулыXLVI может быть осуществлен в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле,этаноле, пропаноле или бутаноле; или смеси спирта и воды. Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы XLV может быть осуществлен в присутствии одного или более неорганических оснований, например гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы XLVI с соединениями формулы IX с получением соединений формулы XLVII может быть осуществлено в присутствии одного или более активирующих реагентов,например гидроксибензотриазола, оксима ацетона, 2-гидроксипиридина или их смеси(ей), и одного или более реагентов сочетания, например 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида,1,3-дициклогексилкарбодиимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах; например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы XLVI с соединениями формулы IX может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например N-метилморфолина; N-этилдиизопропиламина; 4-диалкиламинопиридинов, например 4-диметиламинопиридина; или их смеси(ей). Восстановление соединений формулы XLVII с получением соединений формулы XLVIII может быть осуществлено в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах; например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях). Восстановление соединений формулы XLVII может быть осуществлено в присутствии одного или более восстанавливающих агентов, например бис-(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (витрида),алюмогидрида лития или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы XLVIII с гидроксиламина гидрохлоридом с получением соединений формулы XLIX может быть осуществлено в присутствии ацетата натрия в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле, бутаноле или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы XLIX с соединениями формулы XIII с получением соединений формулы L может быть осуществлено в присутствии одного или более чем одного галогенирующего агента, например гипохлорита натрия, N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы XLIX с соединениями формулы XIII может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, триметиламина или их смеси(ей). Соединения формулы LXVI могут быть получены в соответствии со следующей схемой XI. Согласно ей после нагревания соединений формулы LI (где R1a представляет собой алкил, а Pr представляет собой защитную группу, например п-метоксибензил, бензил или 2-фуранилметил), получают соединения формулы LII, при взаимодействии которых с оксигалогенидом фосфора получают соединения формулыLIII (где X представляет собой галоген), при взаимодействии которых с соединениями формулы LIV получают соединения формулы LV, которые в результате гидролиза сложноэфирной связи дают соединения формулы LVI, при взаимодействии которых с соединениями формулы IX (где R1a такой же, как оп- 15018670 ределено ранее), получают соединения формулы LVII, которые после удаления защиты дают соединения формулы LVIII, при взаимодействии которых с соединениями формулы LIX (где X представляет собой галоген), получают соединения формулы LX, после восстановления которых получают соединения формулы LXI, при взаимодействии которых с гидроксиламина гидрохлоридом получают соединения формулы LXII, при взаимодействии которых с соединениями формулы XIII получают соединения формулыLXIII, которые после удаления защиты дают соединения формулы LXIV, которые в конце приводят во взаимодействие с соединениями формулы LXV (где X представляет собой галоген), с получением соединений формулы LXVI (где R3b представляет собой алкил или циклоалкил, R3c представляет собой арил или гетероарил, a R3 и М такие же, как определено ранее). Соединения формулы LXIII(а) могут быть получены в соответствии со следующей схемой XIa. Согласно ей после взаимодействия соединений формулы LIII (где X представляет собой галоген, R1a представляет собой алкил, а Pr представляет собой защитную группу, например п-метоксибензил, бензил или 2-фуранилметил), с соединениями формулы VI получают соединения формулы LV(а), которые в результате гидролиза сложноэфирной связи дают соединения формулы LVI(а), при взаимодействии которых с соединениями формулы IX (где R1a такой же, как определено ранее), получают соединения формулыLVII(а), которые после удаления защиты дают соединения формулы LVIII(а), при взаимодействии которых с соединениями формулы LIX (где X представляет собой галоген), получают соединения формулыLX(а), после восстановления которых получают соединения формулы LXI(а), при взаимодействии которых с гидроксиламина гидрохлоридом получают соединения формулы LXII(а), которые в конце приводят во взаимодействие с соединениями формулы XIII с получением соединений формулы LXIII(а) (гдеR3b представляет собой алкил или циклоалкил, а R1, R2, R3 и М такие же, как определено ранее). Соединения формулы LII могут быть получены путем нагревания соединений формулы LI в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле, в присутствии среды, характеризующейся высокой точкой кипения, например простого дифенилового эфира, диметилсульфоксида или их смеси(ей). Соединения формулы LIII могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы LII с оксигалогенидом фосфора при нагревании. Взаимодействие соединений формулы LIII с соединениями формулы LIV или соединениями формулы VI с получением соединений формулы LV или соединений формулы LV(а) соответственно может быть осуществлено в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы LIII с соединениями формулы LIV или соединениями формулы VI может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, пиридина, трет-бутилата калия, гидрида натрия или их смеси(ей). Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы LV или в соединениях формулы LV(а) с получением соединений формулы LVI или соединений формулы LVI(а) соответственно может быть осуществлен в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; или смеси спирта и воды. Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы LV или в соединениях формулы LV(а) может быть осуществлен в присутствии одного или более неорганических оснований, например гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы LVI или соединений формулы LVI(а) с соединениями формулы IX с получением соединений формулы LVII или соединений формулы LVII(а) соответственно может быть осуществлено в присутствии одного или более активирующих реагентов, например гидроксибензотриазола, оксима ацетона, 2-гидроксипиридина или их смеси(ей), и одного или более реагентов сочетания, например 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида, 1,3-дициклогексилкарбодиимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах; например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы LVI или соединений формулы LVI(а) с соединениями формулы IX может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например Nметилморфолина;N-этилдиизопропиламина; 4-диалкиламинопиридинов,например 4 диметиламинопиридина; или их смеси(ей). Удаление защиты с соединений формулы LVII или соединений формулы LVII(а) с получением соединений формулы LVIII или соединений формулы LVIII(а) соответственно может быть осуществлено в присутствии одной или более кислот, например соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, птолуолсульфоновой кислоты или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; галогенированных углеводородах, например ди- 16018670 хлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы LVIII или соединений формулы LVIII(а) с соединениями формулы LIX с получением соединений формулы LX или соединений формулы LX(а) соответственно может быть осуществлено в присутствии одного или более неорганических оснований, например карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия или карбоната калия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия, или их смеси(ей), или одного или более органических оснований, например триэтиламина, N-этилдиизопропиламина или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане,дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях). Восстановление соединений формулы LX или соединений формулы LX(а) с получением соединений формулы LXI или соединений формулы LXI(а) соответственно может быть осуществлено в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах; например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях). Восстановление соединений формулы LX или соединений формулы LX(а) может быть осуществлено в присутствии одного или более восстанавливающих агентов, например бис-(2 метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (витрида), алюмогидрида лития или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы LXI или соединений формулы LXI(а) с гидроксиламина гидрохлоридом с получением соединений формулы LXII или соединений формулы LXII(а) соответственно может быть осуществлено в присутствии ацетата натрия в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле, бутаноле или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы LXII или соединений формулы LXII(а) с соединениями формулы XIII с получением соединений формулы LXIII или соединений формулы LXIII(а) соответственно может быть осуществлено в присутствии одного или более чем одного галогенирующего агента, например гипохлорита натрия, N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например нитрилах, например ацетонитриле; кетонах, например ацетоне; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы LXII или соединений формулы LXII(а) с соединениями формулы XIII может быть осуществлено возможно в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, триметиламина или их смеси(ей). Удаление защиты с соединений формулы LXIII с получением соединений формулы LXIV может быть осуществлено в присутствии палладия-на-угле/водорода, гидроксида палладия-на-угле с водородом, формиата аммония/палладия-на-угле, в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы LXIV с соединениями формулы LXV c получением соединений формулы LXVI может быть осуществлено в присутствии одного или более чем одного металлического катализатора переноса, например трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0), ацетата палладия(II),тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), тетракис(метилдифенилфосфин)палладия(0), транс-дихлор-бис(метилдифенилфосфин)палладия(II),дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(II),бис-[1,2-бис(дифенилфосфино)этан]палладия(0), иодида меди(I), оксида меди(I), бромида меди(I), хлорида меди(I) или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы LXIV с соединениями формулы LXV может быть осуществлено в присутствии одного или более фосфиновых лигандов, например xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантин),1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцена,2,2'-бис(дифенилфосфино)дифенилового простого эфира (DPEphos), хлорида бис-(триэтилфосфин)никеля(II),(R,S)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, (S)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, (R)2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы LXIV с соединениями формулы LXV может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например аминов, например N-этилдиизопропиламина,триэтиламина или диметиламинопиридина, алкилата щелочных металлов, например трет-бутилата натрия, трет-бутилата калия, метилата натрия, метилата лития, метилата калия или метилата цезия, гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида натрия, гидроксида лития, гидроксида калия или гидроксида цезия, галогенидов щелочных металлов, например фторида калия, карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы LXIV с соединениями формулы LXV может быть осуществлено в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диоксане или тетрагидрофуране, амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диме- 17018670 тилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях). Схема XII Соединения формулы LXVII могут быть получены в соответствии со следующей схемой XII. Согласно ей в результате гидролиза сложноэфирной связи в соединениях формулы LXVII(а) (где R1a представляет собой алкил), получают соединения формулы LXVII (где R3 и М такие же, как определено ранее, а кольцо D представляет собой циклобутильное или циклогексильное кольцо). Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы LXVII(а) с получением соединений формулы LXVII может быть осуществлен в присутствии одной или более кислот, например соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; или их смеси(ях). Схема XIII Соединения формул LXX, LXXI, LXXII и LXXIV могут быть получены в соответствии со следующей схемой XIII. Согласно ей соединения формулы LXVIII:(a) защищают с получением соединений формулы LXIX (где Pr1 представляет собой защитную группу, например тозилат, мезилат или трифлат), при взаимодействии которых с цианидом натрия получают соединения формулы LXX:(1) в результате гидролиза которых получают соединения формулы LXXI (где R1, R2, R3, m и М такие же, как определено ранее),(2) в результате циклизации которых получают соединения формулы LXXII (где R1, R2, R3, m и М такие же, как определено ранее);(b) приводят во взаимодействие с соединениями формулы LXXIII (где X представляет собой галоген), с получением соединений формулы LXXIV (где R1, R2, R3, R4, m и М такие же, как определено ранее). Защита соединений формулы LXVIII с получением соединений формулы LXIX может быть осуществлена с использованием одного или более защитных реагентов, например п-толуолсульфонилхлорида,метилсульфонилхлорида или трифторметансульфонилхлорида, в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диоксане, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях). Защита соединений формулы LXVIII с получением соединений формулы LXIX может быть осуществлена в присутствии одного или более оснований, например триэтиламина, триметиламина или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы LXIX с цианидом натрия с получением соединений формулыLXX может быть осуществлено в присутствии одного или более растворителей, например амидов, например диметилформамида, диметилацетамида или их смеси(ей). Гидролиз соединений формулы LXX с получением соединений формулы LXXI может быть осуществлен в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; или смеси спирта и воды. Гидролиз соединений формулы LXX может быть осуществлен в присутствии одного или более не- 18018670 органических оснований, например гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития или их смеси(ей). Циклизация соединений формулы LXX с получением соединений формулы LXXII может быть осуществлена в присутствии азида натрия и триэтиламина гидрохлорида в одном или более растворителях, например амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде; углеводородах, например гексане или толуоле; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы LXVIII с соединениями формулы LXXIII с получением соединений формулы LXXIV может быть осуществлено в присутствии одного или более гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида натрия, гидроксида калия или гидроксида лития, карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, алкилата щелочных металлов, например трет-бутилата калия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия,или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например спиртах, например метаноле, этаноле,пропаноле или бутаноле; простых эфирах, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире; амидах,например диметилформамиде или диметилацетамиде; воде; или их смеси(ях). Схема XIV Соединения формул LXXI, LXXV(a) и LXXV(b) могут быть получены в соответствии со следующей схемой XIV. Согласно ей в результате гидролиза сложноэфирной связи в соединениях формулыLXXVI (где R1a представляет собой алкил), получают соединения формулы LXXI, которые приводят во взаимодействие с карбонатом аммония или соединениями формулы LXXV с получением соединений формулы LXXV(a) (где R1, R2, R3, m и М такие же, как определено ранее), или соединений формулыLXXV(b) (где R1, R2, R3, R4, R'4, m и М такие же, как определено ранее) соответственно. Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы LXXVI с получением соединений формулы LXXI может быть осуществлен в одном или более растворителях, например воде; простых эфирах,например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; или их смеси(ях). Гидролиз сложноэфирной связи в соединениях формулы LXXVI может быть осуществлен в присутствии одного или более неорганических оснований, например гидроксидов щелочных металлов, например гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития или их смеси(ей). Взаимодействие соединений формулы LXXI с карбонатом аммония или соединениями формулыLXXV с получением соединений формулы LXXV(а) или соединений формулы LXXV(b) соответственно может быть осуществлено в присутствии одного или более активирующих реагентов, например гидроксибензотриазола, оксима ацетона, 2-гидроксипиридина или их смеси(ей), и одного или более реагентов сочетания, например 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида, 1,3-дициклогексилкарбодиимида или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране; амидах; например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде, или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы LXXI с карбонатом аммония или соединениями формулыLXXV может быть осуществлено в присутствии одного или более оснований, например Nметилморфолина; Соединения формул LXXVIII, LXXX и LXXXI могут быть получены в соответствии со следующей схемой XV. Согласно ей после взаимодействия соединений формулы LXIX (где Pr1 представляет собой защитную группу, например тозилат, мезилат или трифлат), с азидом натрия получают соединения формулы LXXVII, после восстановления которых получают соединения формулы LXXVIII, после взаимодействия которых с:(a) соединениями формулы LXXIX (где X представляет собой галоген), получают соединения формулы LXXX (где R1, R2, R3, R4, m и М такие же, как определено ранее);(b) соединениями формулы LXXIII (где X представляет собой галоген), получают соединения формулы LXXXI (где R1, R2, R3, R4, m и М такие же, как определено ранее). Взаимодействие соединений формулы LXIX с азидом натрия с получением соединений формулыLXXVII может быть осуществлено в одном или более растворителях, например амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; сульфоксидах, например диметилсульфоксиде, или их смеси(ях). Восстановление соединений формулы LXXVII с получением соединений формулы LXXVIII может быть осуществлено в присутствии одного или более восстанавливающих агентов, например боргидрида натрия, боргидрида лития, алюмогидрида лития или водорода в присутствии палладия-на-угле, в одном или более растворителях, например простых эфирах, например диэтиловом эфире, диоксане или тетрагидрофуране; спиртах, например метаноле, этаноле, пропаноле или бутаноле; или их смеси(ях). Взаимодействие соединений формулы LXXVIII с соединениями формулы LXXIX или соединениями формулы LXXIII с получением соединений формулы LXXX или соединений формулы LXXXI соответственно может быть осуществлено в присутствии одного или более неорганических оснований, например карбонатов щелочных металлов, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, гидридов щелочных металлов, например гидрида натрия, или их смеси(ей), или одного или более органических оснований, например триэтиламина, N-этилдиизопропиламина или их смеси(ей), в одном или более растворителях, например галогенированных углеводородах, например дихлорметане, дихлорэтане или хлороформе; амидах, например диметилформамиде или диметилацетамиде; или их смеси(ях). Соединения формулы Ia могут быть получены, следуя способам, описанным в WO 2007/031977. На приведенных выше схемах, там, где упомянуты конкретные растворители, основания, кислоты,восстанавливающие агенты, окисляющие агенты, активирующие реагенты, реагенты сочетания, галогенирующие агенты, металлические катализаторы переноса, фосфиновые лиганды, мезилирующие агенты,катализаторы - кислоты Льюиса, дебензилирующие агенты, защитные реагенты и т.д., следует понимать,что могут быть использованы другие растворители, основания, кислоты, восстанавливающие агенты,окисляющие агенты, активирующие реагенты, реагенты сочетания, галогенирующие агенты, металлические катализаторы переноса, фосфиновые лиганды, мезилирующие агенты, катализаторы - кислоты Льюиса, дебензилирующие агенты, защитные реагенты и т.д., известные специалистам в данной области техники. Аналогично, температура и продолжительность реакций могут быть отрегулированы в соответствии с небходимыми требованиями. Иллюстративный список промежуточных соединений включает соединения, приведенные ниже: 4-(циклогексиламино)-1-этил-N-метокси-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид (промежуточное соединение 1),1-этил-N-метокси-N-метил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5- 20018670 карбальдегида оксим (промежуточное соединение 33). Иллюстративный список соединений включает соединения, приведенные ниже:(соединение 3),N-циклогексил-1-этил-5-(1-окса-7-тиа-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4 амин (соединение 4),N-циклогексил-1-этил-5-(7-оксидо-1-окса-7-тиа-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4b]пиридин-4-амин (соединение 5),N-циклогексил-1-этил-5-(5-окса-2-тиа-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4 амин (соединение 6),1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4b]пиридин-4-амин (соединение 7),1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4b]пиридин-4-амин (соединение 8),1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразоло[3,4b]пиридин-4-амин (соединение 9),4-[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]аминоциклогексанол (соединение 10),4-[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]аминоциклогексанол (соединение 11),N-циклогексил-5-(1,7-диокса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1-этил-1 Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4 амин (соединение 12),4-[1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]аминоциклогексанол (соединение 13),N-циклогексил-5-(2,2-диоксидо-5-окса-2-тиа-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4b]пиридин-4-амин (соединение 14),трет-бутил-3-[4-(циклогексиламино)-1-этил-1 Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (соединение 15),4-[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]аминоциклогексанон (соединение 16),4-[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]аминоциклогексанона оксим (соединение 17),N-циклогексил-1-этил-5-(1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4 амина гидрохлоридная соль (соединение 18),4-[1-этил-5-(1,9,12-триокса-2-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадец-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 4-ил]аминоциклогексанол (соединение 19),4-[1-этил-5-(5-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]аминоциклогексанон (соединение 20),4-[1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]аминоциклогексанон (соединение 21),3-1-этил-4-[(4-гидроксициклогексил)амино]-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил-1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-он (соединение 22),N-циклогексил-5-[8-(2,2-диметилпропаноил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1-этил-1 Нпиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение 23),N-циклогексил-1-этил-5-8-[(трифторметил)сульфонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил 1 Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение 24),N-циклогексил-1-этил-5-[8-(этилсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро-[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1 Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение 25),N-циклогексил-5-[8-(циклопропилметил)-1-окса-2,8-диазаспиро-[4.5]дец-2-ен-3-ил]-1-этил-1Hпиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение 26),5-(8-ацетил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-N-циклогексил-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин (соединение 27),N-циклогексил-5-(2,5-диокса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ен-7-ил)-1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4 амин (соединение 28),N-циклопропил-1-этил-5-(1-окса-2-азаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-амин