Модулирующие сиртуин производные имидазотиазола

МОДУЛИРУЮЩИЕ СИРТУИН ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОТИАЗОЛА Данное изобретение относится к новым модулирующим сиртуин соединениям и способам их применения. Модулирующие сиртуин соединения можно использовать для увеличения продолжительности жизни клетки и лечения и/или предотвращения широкого ряда заболеваний или нарушений, например заболеваний и нарушений, связанных со старением или стрессом,диабета, ожирения, нейродегенеративных заболеваний, сердечно-сосудистого заболевания,нарушения свертывания крови, воспаления, злокачественного заболевания и/или приливов крови,а также заболеваний или нарушений, при которых повышенная митохондриальная активность будет оказывать положительное действие. Также обеспечиваются композиции, содержащие модулирующее сиртуин соединение в комбинации с другим лекарственным средством. Релевантные заявки Данная заявка заявляет преимущество над предварительной заявкой 60/936633, поданной 20 июня 2007 г., содержание которой в полном объеме включено в данный документ для сведения. Уровень техники Семейство информационных регуляторов молчащих генов (SIR) представляет высококонсервативную группу генов в геномах организмов от архебактерий до различных эукариотов (Frye, 2000). Кодированные белки SIR принимают участие в различных процессах, начиная от регуляции сайленсинга генов до репарации ДНК. Белки, кодированные членами семейства генов SIR, проявляют высокую консервативность последовательностей в основном домене из 250 аминокислот. Хорошо охарактеризованным геном в данном семействе является Sir2 S. cerevisiae, который участвует в локусе сайленсинга НМ,который содержит информацию, определяющую тип спаривания у дрожжей, эффекты положения теломеры и старение клеток (Guarente, 1999; Kaeberlein et al., 1999; Shore, 2000). Дрожжевой белок Sir2 относится к семейству гистоновых деацетилаз (имеется обзор Guarente, 2000; Shore, 2000). Гомолог Sir2,CobB, у Salmonella typhimurium функционирует в качестве НАД-(никотинадениндинуклеотид)зависимой АДФ-рибозилтрансферазы (Tsang and Escalante-Semerena, 1998). Белок Sir2 представляет деацетилазу класса III, которая использует НАД в качестве косубстрата(Imai et al., 2000; Moazed, 2001; Smith et al., 2000; Tanner et al., 2000; Tanny and Moazed, 2001). В отличие от других деацетилаз, многие из которых принимают участие в сайленсинге генов, Sir2 является не чувствительной к ингибиторам гистоновых деацетилаз класса I и II, таких как трихостатин A (TSA) (Imai etal., 2000; Landry et al., 2000a; Smith et al., 2000). Деацетилирование ацетиллизина под действием Sir2 тесно сопряжено с гидролизом НАД, продукцией никотинамида и нового соединения ацетил-АДФ-рибозы (Tanner et al., 2000; Landry et al., 2000b;Tanny and Moazed, 2001). НАД-зависимая деацетилазная активность Sir2 важна для проявления его функций, которые могут связать его биологическую роль с клеточным метаболизмом у дрожжей (Guarente, 2000; Imai et al., 2000; Lin et al., 2000; Smith et al., 2000). Гомологи Sir2 у млекопитающих обладают НАД-зависимой деацетилазной активностью для гистонов (Imai et al., 2000; Smith et al., 2000). Большая часть информации об опосредуемых Sir2 функциях основана на результатах исследований, проведенных на дрожжах (Gartenberg, 2000; Gottschling, 2000). Биохимические исследования показали, что Sir2 может легко деацетилировать аминоконцевые хвосты гистонов Н 3 и Н 4, приводя к образованию 1-O-ацетил-АДФ-рибозы и никотинамида. Штаммы с дополнительными копиями SIR2 проявляют повышенный сайленсинг рДНК, и у них имеется на 30% более длительный период существования. Недавно было показано, что дополнительные копии гомолога SIR2 С. elegans, sir2-l, и гена dSir2 D. melanogaster существенно удлиняют продолжительность жизни данных микроорганизмов. На основе этого можно предположить, что SIR2-зависимый регуляторный путь старения начинается в эволюции рано и является высококонсервативным. К настоящему времени полагают,что гены Sir2 развиваются для улучшения статуса организма и повышения резистентности к стрессам в целях выживания в неблагоприятных условиях.et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99: 13653-13658, (2002. Белок SIRT3 направляется к митохондриальным гребешкам под действием уникального домена, расположенного на N-конце. SIRT3 обладает НАД+зависимой деацетилазной активностью и экспрессируется повсеместно, в частности, в метаболически активных тканях. Полагают, что при прохождении в митохондрии SIRT3 превращается в результате расщепления в небольшую активную форму за счет воздействия митохондриальной пептидазы процессинга (МРР) (B.Schwer et al., J. Cell Biol., 158: 647-657, (2002. В течение более чем 70 лет известно, что ограничение в потреблении калорий благоприятно воздействует на здоровье млекопитающих и удлиняет продолжительность их жизни (Masoro, 2000). Период существования дрожжей аналогично многоклеточным организмам также удлиняется при воздействиях,напоминающих ограничение в калориях, например низкое потребление глюкозы. Открытие того, что дрожжи и мухи, у которых отсутствует ген SIR2, не выживают дольше при ограничении в калориях, служит доказательством участия генов SIR2 в опосредовании положительных эффектов данного типа питания (Anderson et al., 2003; Helfand and Rogina, 2004). Кроме того, мутации, которые приводят к снижению активности дрожжевого реактивного на глюкозу сАМР (аденозин-3',5'-монофосфат)-зависимого (РКА) пути, удлиняют продолжительность жизни клеток дикого типа, но не мутантных штаммов sir2, указывая,что SIR2, вероятно, является ключевым downstream компонентом пути ограничения в калориях (Lin et al.,2001). Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к модулирующим сиртуин соединениям и способам их применения. В одном аспекте изобретение относится к модулирующим сиртуин соединениям структурных формул (I)-(VI), подробно описанным ниже. В другом аспекте изобретение относится к способам применения модулирующих сиртуин соединений или композиций, содержащих модулирующие сиртуин соединения. В некоторых вариантах осуще-1 018182 ствления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для различных терапевтических применений, например, включая увеличение продолжительности существования клетки, и лечение и/или предотвращение широкого ряда заболеваний или нарушений, связанных со старением или стрессом, диабета, ожирения, нейродегенеративных заболеваний, нейропатии, вызванной химиотерапевтическими препаратами, нейропатии, ассоциированной с ишемическим событием, глазных заболеваний и/или нарушений, сердечно-сосудистого заболевания, нарушений свертываемости крови и/или приливов крови и т.д. Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, также можно использовать для лечения заболевания или нарушения у субъекта, при котором повышенная митохондриальная активность будет оказывать положительное действие, для повышения мышечной производительности, для увеличения уровня АТФ, или для лечения или предотвращения повреждения мышечной ткани, ассоциированного с гипоксией или ишемией. В других вариантах осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые снижают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для различных терапевтических применений, например, включая повышение чувствительности клеток к стрессу, усиление апоптоза, лечение злокачественного заболевания, стимуляцию аппетита и/или стимуляцию увеличения массы тела и т.д. Как подробно описано ниже, способы включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества модулирующего сиртуин соединения. В некоторых аспектах модулирующие сиртуин соединения можно вводить самостоятельно или в комбинации с другими соединениями, включая другие модулирующие сиртуин соединения, или другие лекарственные средства. Краткое описание фигур На фиг. 1 представлена соль гидрохлорид соединения 1, охарактеризованная термогравиметрическим анализом (TGA) и дифференциальной сканирующей денситометрией (DSC). На фиг. 2 - свободное основание соединения 1, охарактеризованное термогравиметрическим анализом (TGA) и дифференциальной сканирующей денситометрией (DSC). На фиг. 3 - концентрация глюкозы при проведении анализа не натощак в крови мышей, представляющих модель ожирения DIO, которым вводили свободное основание соединения 1, на 2 неделе опыта. На фиг. 4 - концентрация глюкозы при проведении анализа натощак в крови мышей, представляющих модель ожирения DIO, которым вводили свободное основание соединения 1, на 3 неделе опыта. На фиг. 5 - концентрация глюкозы при проведении анализа не натощак в крови мышей, представляющих модель ожирения DIO, которым вводили свободное основание соединения 1, на 4 неделе опыта. На фиг. 6 - концентрация глюкозы при проведении анализа не натощак в крови мышей Ob/ob, представляющих модель ожирения, которым вводили свободное основание соединения 1, на 1 неделе опыта. На фиг. 7 - концентрация глюкозы при проведении анализа натощак в крови мышей Ob/ob, представляющих модель ожирения, которым вводили свободное основание соединения 1, на 2 неделе опыта. На фиг. 8 - концентрация глюкозы при проведении анализа не натощак в крови мышей: Ob/ob,представляющих модель ожирения, которым вводили свободное основание соединения 1, на 3 неделе опыта. На фиг. 9 - концентрация глюкозы при проведении анализа натощак в крови мышей Ob/ob, представляющих модель ожирения, которым вводили свободное основание или гидрохлорид соединения 1,на 1 неделе опыта. На фиг. 10 - концентрация глюкозы при проведении анализа натощак в крови мышей Ob/ob, представляющих модель ожирения, которым вводили свободное основание или гидрохлорид соединения 1,на 2 неделе опыта. Подробное описание изобретения 1. Определения В том смысле, в котором используются в данном документе следующие термины и выражения, они имеют значения, раскрытые ниже. Если не указано иначе, то все технические и научные термины имеют такое же значение, которое обычно понимают специалисты в данной области. В том смысле, в котором термин средство используется в данном документе, он означает химическое соединение, смесь химических соединений, биологическую макромолекулу (такую как нуклеиновая кислота, антитело, белок или его фрагмент, например, пептид) или экстракт, приготовленный из биологического материала, такого как бактерии, растения, грибы, клетки или ткани животных (в частности,клетки и ткани млекопитающих). Активность таких средств может сделать их подходящими для применения в качестве лекарственного средства, которое является биологически, физиологически или фармакологически активным соединением (или соединениями), которое функционирует у субъекта местно или системно. Термин биодоступное по отношению к соединению является общепризнанным в данной области и относится к форме соединения, которая способствует всасыванию соединения или части количества введенного соединения, может включиться или иначе стать физиологически доступным для субъекта или пациента, которому его ввели. Биологически активный фрагмент сиртуина относится к фрагменту белка сиртуина, обладающему биологической активностью, такой как способность к деацетилированию. Биологически активные фрагменты сиртуина могут содержать основной домен сиртуина. Биологически активные фрагменты SIRT1 с номером NP036370 в GenBank, которые включают связывающий НАД+ домен и связывающий субстрат домен, например, могут включать, без ограничения, аминокислоты 62-293 с номером NP036370 в GenBank, которые кодируются нуклеотидами 237-932 с номером NM012238 в GenBank. Следовательно,данную область иногда называют основным доменом. Другие биологически активные фрагменты SIRT1,также иногда называемые основными доменами, содержат аминокислоты 216-447 с номером NP036370 в GenBank, которые кодируются нуклеотидами 834-1394 с номером NM012238 в GenBank; аминокислоты примерно 242-493 с номером NP036370 в GenBank, которые кодируются нуклеотидами 777-1532 с номером NM012238 в GenBank; или аминокислоты примерно 254-495 с номером NP036370 в GenBank,которые кодируются нуклеотидами 813-1538 с номером NM012238 в GenBank. Термин домашние животные относится к кошкам и собакам. В том смысле, в котором термин собака(и) используется в данном документе, то он относится к любому члену видов семейства Псовые,среди которых имеется большое количество различных пород. Термин кошка(и) относится к кошачьим, включая домашних котов и других членов семейства Кошачьи, рода Кошки. Термины содержит и содержащий означает, что могут быть включены дополнительные элементы. Диабет относится к состоянию с высоким уровнем сахара в крови или кетоацидозу, а также хроническим общим обменным нарушениям, возникающим в результате высокого уровня сахара в крови в течение длительного периода времени или снижения толерантности к глюкозе. Диабет включает обе формы заболевания диабет типа I и II (неинсулинзависимый сахарный диабет или NIDDM). Факторы риска для развития диабета включают следующее: объем талии более чем 40 дюймов для мужчин и 35 дюймов для женщин, кровяное давление 130/85 мм.рт.ст. или выше, концентрацию триглицеридов выше 150 мг/дл, концентрацию глюкозы при постановке анализа натощак выше 100 мг/дл или уровень липопротеина высокой плотности менее чем 40 мг/дл у мужчин или 50 мг/длу женщин. Прямой активатор сиртуина является молекулой, которая активирует сиртуин посредством связывания с ним. Прямой ингибитор сиртуина представляет молекулу, которая ингибирует сиртуин посредством связывания с ним. Термин ED50 является общепризнанным в данной области. В некоторых вариантах осуществленияED50 означает дозу лекарственного препарата, которая обеспечивает 50% максимального эффекта, или альтернативно дозу, которая обеспечивает заранее определенный эффект у 50% тестированных особей или препаратов. Термин LD50 является общепризнанным в данной области. В некоторых вариантах осуществления LD50 означает дозу лекарственного препарата, которая вызывает гибель 50% тестируемых особей. Термин терапевтический индекс является общепризнанным в данной области, который относится к терапевтическому индексу препарата, определяемому как LD50/ED50. Термин гиперинсулинемия относится к состоянию у индивидуума, при котором уровень инсулина в крови превышает норму. Термин включая используется для обозначения включая, не ограничиваясь этим. Выражения включая и включая, не ограничиваясь этим используются взаимозаменяемо. Термин резистентность к инсулину относится к состоянию, при котором нормальное количество инсулина вызывает субнормальную биологическую реакцию по сравнению с биологической реакций у субъекта, у которого отсутствует резистентность к инсулину. Нарушение резистентности к инсулину, как обсуждается в данном документе, относится к любому заболеванию или состоянию, которое вызвано или в развитие которого вносит свой вклад резистентность к инсулину. Примеры включают диабет, ожирение, метаболический синдром, синдромы, связанные с резистентностью к инсулину, синдром X, резистентность к инсулину, высокое кровяное давление,гипертензию, высокий уровень холестерина в крови, дислипидемию, гиперлипидемию, дислипидемию,атеросклероз, включая инсульт, коронарное заболевание сердца или инфаркт миокарда, гипергликемию,гиперинсулинемию и/или гиперпроинсулинемию, нарушенную толерантность к глюкозе, замедленное высвобождение инсулина, осложнения при диабете, включая коронарное заболевание сердца, стенокардию, застойную сердечную недостаточность, инсульт, когнитивные функции при деменции, ретинопатию, периферическую нейропатию, нефропатию, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз при некоторых видах злокачественных опухолей (таких как карцинома эндометрия, молочной железы, предстательной железы и ободочной кишки), осложнения при беременности, слабое состояние органов репродуктивной системы у женщин (такое как нерегулярность менструаций, бесплодие, нерегулярная овуляция, синдром поликистоза яичников (PCOS, липодистрофию, нарушения, связанные с холестерином, такие как камни в желчном пузыре, холецистит и холелитиаз, подагру, обструктивное расстройство дыхания во время сна и проблемы с дыханием, остеоартрит,предотвращение и лечение истончения костной ткани, например, остеопороз. Термин "сельскохозяйственные животные" относится к домашним четвероногим животным, кото-3 018182 рые включают выращиваемые для производства мяса и различных субпродуктов, например крупный рогатый скот, включая коров и других членов рода Быки, свиней, включая домашних свиней и других членов семейства рода Кабаны, овец и других членов рода Бараны, домашних коз и других членов рода Козлы; одомашненных четвероногих животных, которые выращиваются в специфических целях, таких как применение в качестве вьючных животных, например лошади, включая домашних лошадей и других членов семейства Лошадиные, рода Лошади. Термин млекопитающее известно в данной области, и приведенные в качестве примера млекопитающие включают людей, приматов, сельскохозяйственных животных (в том числе, крупный рогатый скот, свиней и т.д.), домашних животных (например, собак, кошек и т.д.) и грызунов (например, мышей и крыс). Субъекты с ожирением или субъекты, страдающие ожирением, в основном представляют субъектов с индексом массы тела (BMI), равным по меньшей мере 25 или выше. Ожирение может быть связано с резистентностью к инсулину или нет. Термины парентеральное введение и введенные парентерально являются общепризнанными в данной области и относятся к способам введения иным, чем введение внутрь и местное введение, как правило, с помощью инъекции, и включая, не ограничиваясь этим, внутривенную, внутримышечную,внутриартериальную, интратекальную, интракапсулярную, внутриглазную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутриартикулярную,субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и интрастернальную инъекцию и инфузию. Термины пациент, субъект, индивидуум или хозяин относятся к человеку или животному,не относящемуся к человеку. Термин фармацевтически приемлемый носитель является общепризнанным в данной области и относится к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый заполнитель, разбавитель, наполнитель, растворитель или инкапсулирующее вещество, участвующее в переносе или транспорте любой данной композиции или ее компонентов. Каждый носитель должен быть приемлемым, в смысле совместимым с данной композицией или ее компонентами, и должен быть не токсичным для пациента. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза;(2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные,такие как натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлозу и ацетат целлюлозы; (4) порошковую трагакантовую камедь; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) наполнители, такие как какао-масло и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопчатника, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) забуферивающие вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) непирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) забуференные фосфатом растворы и(21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических композициях. Термин "профилактическое" или "медикаментозное" лечение является общепризнанным в данной области, и оно относится к введению лекарственного препарата хозяину. В том случае, когда препарат вводят до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния у животного-хозяина), то тогда лечение является профилактическим, т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния, в то время, когда препарат вводят после проявления нежелательного состояния, то лечение является медикаментозным (т.е. оно предназначено для подавления, ослабления имеющегося нежелательного состояния или побочных эффектов, возникающих в результате него, или для стабилизации состояния). Термин свободная от пирогенов, по отношению к композиции, относится к композиции, которая не содержит пирогена в количестве, которое приводит к развитию побочных эффектов (например, раздражения, лихорадки, воспаления, диареи, нарушения дыхательной функции, эндотоксического шока и т.д.) у субъекта, которому вводят композицию. Например, термин предназначен для включения композиций, которые не содержат, по существу, не содержат, эндотоксинов, например, таких как липополисахарид (LPS). Выражение репликативная продолжительность жизни клетки относится числу дочерних клеток,продуцированных отдельной материнской клеткой. С другой стороны, хронологическое старение или хронологическая продолжительность жизни относятся к периоду времени, в течение которого популяция неделящихся клеток остается жизнеспособной при отсутствии питательных веществ. Выражения увеличение продолжительности жизни клеток или удлинение продолжительности жизни клеток, по отношению к клеткам или организмам, относятся к увеличению числа дочерних клеток, продуцированных одной клеткой; к повышению способности клеток или организмов справляться со стрессами и противостоять повреждению, например ДНК, белков; и/или к повышению способности клеток или организмов выживать и существовать в жизнеспособном состоянии в течение более длительного периода време-4 018182 ни в конкретных условиях, например, в стрессовых условиях (например, в условиях теплового шока, осмотического стресса, радиации высокой энергии, стресса, индуцированного химическими соединениями,повреждения ДНК, неадекватной концентрации соли, неадекватного уровня азота или неадекватного содержания питательных веществ). Продолжительность жизни можно увеличить по меньшей мере примерно на 20, 30, 40, 50, 60% или в пределах между 20 и 70%, 30 и 60%, 40 и 60% или более при использовании способов, описанных в данном документе. Выражение активирующее сиртуин соединение относится к соединению, которое повышает уровень белка сиртуина и/или увеличивает по меньшей мере одну активность белка сиртуина. В приведенном в качестве примера варианте осуществления активирующее сиртуин соединение может повысить по меньшей мере одну биологическую активность белка сиртуина, по меньшей мере примерно на 10, 25, 50,75, 100% или более. Приведенные в качестве примера биологические активности белков сиртуинов включают деацетилирование, например, гистонов и р 53; увеличение продолжительности жизни; повышение стабильности генома; сайленсинг при транскрипции и регуляцию расхождения окисленных белков между материнской и дочерними клетками. Выражение ингибирующее сиртуин соединение относится к соединению, которое снижает уровень белка сиртуина и/или уменьшает по меньшей мере одну активность белка сиртуина. В приведенном в качестве примера варианте осуществления ингибирующее сиртуин соединение может снизить по меньшей мере одну биологическую активность белка сиртуина по меньшей мере примерно на 10, 25, 50,75, 100% или более. Приведенные в качестве примера биологические активности белков сиртуинов включают деацетилирование, например, гистонов и р 53; увеличение продолжительности жизни; повышение стабильности генома; сайленсинг при транскрипции и регуляцию расхождения окисленных белков между материнской и дочерними клетками. Выражение модулирующее сиртуин соединение относится к соединению структурных формул(I)-(VI), описанных в данном документе. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления модулирующее сиртуин соединение либо положительно регулирует (например, активирует или стимулирует), либо отрицательно регулирует (например, ингибирует или подавляет), либо изменяет иначе функциональную способность или биологическую активность белка сиртуина. Модулирующие сиртуин соединения могут модулировать белок сиртуин прямо или опосредованно. В некоторых вариантах осуществления модулирующее сиртуин соединение может быть активирующим сиртуин соединением или ингибирующим сиртуин соединением. Термин белок сиртуин относится к члену семейства белков сиртуинов, обладающих деацетилазной активностью, или предпочтительно семейству sir2, которое включает белки: дрожжевой Sir2 (номер Р 53685 в GenBank), Sir-2.1 С. elegans (номер NP501912 в GenBank) и человеческий SIRT1 (номера NM012238 и NP036370 (или AF083K36) в GenBank) и SIRT2 (номераNM012237, NM030593, NP036369, NP085096 и AF083107 в GenBank). Другие члены семейства включают гены четырех дополнительных дрожжевых Sir2-подобных, называемых генамиHST (гомологи Sir два) HST1, HST2, HST3 и HST4, и пять других человеческих гомологов hSIRT3,hSIRT4, hSIRT5, hSIRT6 и hSIRT7 (Brachmann et al., (1995), Genes Dev., 9:2888 и Frye et al., (1999), BBRC,260:273). Предпочтительными сиртуинами являются такие, которые в большей степени имеют гомологию с SIRT1, т.е. hSIRTl, и/или Sir2, чем с SIRT2, такие как члены, содержащие по меньшей мере частьSIRT3. Термин белок SIRT1 относится к члену семейства sir2 сиртуинов с деацетилазной активностью. В одном варианте осуществления белок SIRT1 включает дрожжевой Sir2 (номер Р 53685 в GenBank), Sir-2.1 С. elegans (номер NP501912 в GenBank), человеческий SIRT1 (номера NM012238 и NP036370 (илиAF083106) в GenBank) и человеческий SIRT2 (номера NM012237, NM030593, NP036369, NP085096 и AF083107 в GenBank) и их эквивалентные варианты и фрагменты. В другом варианте осуществления белок SIRT1 включает полипептид, содержащий последовательность, состоящую или в основном состоящую из аминокислотной последовательности с номерами NP036370, NP501912, NP085096,NP036369 или Р 53685 в GenBank. Белки SIRT1 включают полипептиды, содержащие всю или часть аминокислотной последовательности с номерами NP036370, NP501912, NP085096, NP036369 или Р 53685 в GenBank; аминокислотной последовательности с номерами NP036370, NP501912, NP085096,NP036369 или Р 53685 в GenBank с 1 до 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75 или более консервативными аминокислотными заменами; аминокислотной последовательности, которая по меньшей мере на 60, 70, 80,90, 95, 96, 97, 98 или 99% идентична таковой с номерами NP036370, NP501912, NP085096, NP036369 или Р 53685 в GenBank, и их функциональные фрагменты. Полипептиды по изобретению также включают гомологи (например, ортологи и паралоги), варианты или фрагменты аминокислотной последовательности с номерами NP036370, NP 501912, NP 085096,NP036369 или Р 53685 в GenBank. Термин белок SIRT3 относится к члену семейства белков сиртуинов деацетилаз и/или к гомологу белка SIRT1. В одном варианте осуществления белок SIRT3 включает человеческий SIRT3 (номера ААН 01042, NP036371 или NP001017524 в GenBank) и мышиный SIRT3 (номер NP071878 в GenBank) белки и их эквивалентные варианты и фрагменты. В другом варианте осуществления белок SIRT3 включает полипептид, содержащий последовательность, состоящую или в основном состоящую из аминокислотной последовательности с номерами ААН 01042, NP036371, NP001017524 или NP071878 в GenBank. Белки SIRT3 включают полипептиды, содержащие всю или часть аминокислотной последовательности с номерами ААН 01042, NP036371, NP001017524 или NP071878 в GenBank; аминокислотной последовательности с номерами ААН 01042, NP036371, NP001017524 или NP071878 в GenBank с 1 до 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 50, 75 или более консервативными аминокислотными заменами; аминокислотной последовательности, которая по меньшей мере на 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% идентична таковой с номерами ААН 01042, NP036371, NP001017524 или NP071878 в GenBank и их функциональные фрагменты. Полипептиды по изобретению также включают гомологи (например, ортологи и паралоги),варианты или фрагменты аминокислотной последовательности с номерами ААН 01042, NP036371,NP001017524 или NP071878 в GenBank. В одном варианте осуществления белок SIRT3 включает фрагмент белка SIRT3, который образуется в результате расщепления под действием митохондриальной пептидазы процессинга (МРР) и/или митохондриальной промежуточной пептидазы (MIP). Термины системное введение, введенный системно, периферическое введение и введенный периферически являются общепризнанными в данной области и относятся к введению данной композиции лекарственного или другого вещества иначе, чем непосредственно в центральную нервную систему,таким образом, что оно поступает в систему пациента и подвергается метаболизму и другим подобным процессам. Термин лекарственное средство является общепризнанным в данной области и относится к любому химическому веществу, которое является биологически, физиологически или фармакологически активным соединением, которое действует у субъекта локально или системно. Термин также означает любое соединение, предназначенное для применения при диагностике, вылечивании, ослаблении, лечении или предотвращении заболевания, или в усилении желаемого физического или умственного развития и/или состояний у животного или человека. Термин терапевтическое действие является общепризнанным термином в данной области и относится к местному или системному действию у животных, в частности, млекопитающих, и конкретнее у людей, вызванному фармакологически активным соединением. Выражение терапевтически эффективное количество означает количество такого соединения, которое обеспечивает желаемое местное или системное действие при разумном соотношении польза/риск, применимом для любого лечения. Терапевтически эффективное количество такого соединения будет варьировать в зависимости от субъекта и заболевания, которое подвергается лечению, массы тела и возраста субъекта, тяжести заболевания, способа введения и тому подобное, которое может легко определить специалист в данной области. Например,некоторые композиции, описанные в данном документе, можно вводить в достаточном количестве для обеспечения желаемого эффекта при разумном соотношении польза/риск, применимом для любого лечения. Термин лечение состояния или заболевания относится к лечению, а также ослаблению по меньшей мере одного симптома состояния или заболевания. Термин нарушение зрения относится к ослабленному зрению, которое часто является частично обратимым или необратимым при лечении (например, при хирургическом вмешательстве). Особенно тяжелое нарушение зрения называется слепотой или потерей зрения, которое относится к полной потере зрения, зрения,острота которого ниже 20/200, которое невозможно улучшить с помощью корректирующих линз, или с угловым полем зрения менее чем 20 в диаметре (радиус 10). 2. Модуляторы сиртуина В одном аспекте изобретение относится к новым модулирующим сиртуин соединениям для лечения и/или предотвращения широкого ряда заболеваний или нарушений, например заболеваний или нарушений, связанных со старением или стрессом, диабета, ожирения, нейродегенеративных заболеваний, заболеваний и расстройств зрения, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения свертываемости крови,воспаления, злокачественного заболевания и/или приливов крови. Модулирующие сиртуин соединения,которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, также можно использовать для лечения заболевания или нарушения у субъекта, при котором повышенная митохондриальная активность будет оказывать положительное действие, для повышения мышечной производительности, для повышения уровня АТФ, или для лечения или предотвращения повреждения мышечной ткани, ассоциированного с гипоксией или ишемией. Другие соединения, раскрытые в данном документе, могут быть подходящими для применения в фармацевтической композиции и/или в одном или более способов, раскрытых в данном документе. В одном варианте осуществления модулирующие сиртуин соединения по изобретению имеют структурную формулу (I):R представляет -Н или замещенный или незамещенный алкил;R2 представляет -Н или замещенный или незамещенный алкил;R3 представляет замещенную или незамещенную моноциклическую арильную группу;R4 является -Н, атомом галогена или замещенным или незамещенным алкилом. В некоторых вариантах осуществления R представляет -Н или -СН 3. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет -Н или -СН 3. В некоторых вариантах осуществления R4 представляет -Н, атом галогена или -СН 3. В некоторых вариантах осуществления соединение структурной формулы (I) имеет структурную формулу (II) В некоторых вариантах осуществления R и R2, каждый независимо, представляет -Н или -СН 3. В некоторых вариантах осуществления R3 является замещенной или незамещенной гетероарильной группой, такой как замещенная или незамещенная азотсодержащая гетероарильная группа, в частности,замещенный или незамещенный пиридил (например, незамещенный пиридил). В некоторых вариантах осуществления R3 представляет замещенный или незамещенный фенил, такой как метилфенил, галогенфенил или незамещенный фенил. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, где, как правило, гетероциклил присоединен к алкилу через гетероатом. В некоторых вариантах осуществления R1 является замещенным или незамещенным гетероциклилметилом, таким как замещенный или незамещенный азотсодержащий гетероциклилметил, который, например, включает гетероциклилметил, содержащий атом азота и необязательно второй гетероатом, выбранный из атома азота и кислорода. Конкретные гетероциклилалкильные группы включают морфолинометил и 1,2,4 триазолилметил. Приведенные в качестве примера заместители для гетероциклических групп в R1 включают один или более гидроксилов, атомов галогена или метилов. В некоторых вариантах осуществления соединения структурной формулы (I) имеют структурные формулы (III) или (IV) Подходящие группы R и R1-R3 имеют значения, определенные выше. Примеры соединений структурной формулы (I) включают таковые структурных формул (V) и (VI) Соединения по изобретению, включая новые соединения по изобретению, также можно использовать в способах, описанных в данном документе. Модулирующие сиртуин соединения по изобретению преимущественно модулируют уровень и/или активность белка сиртуина, в частности, деацетилазную активность белка сиртуина. Отдельно или в дополнение к указанным выше свойствам некоторые модулирующие сиртуин соединения по изобретению, по существу, не обладают одной или более из следующих активностей: ингибированием PI3-киназы, ингибированием альдоредуктазы, ингибированием тирозинкиназы,трансактивированием EGFR-тирозинкиназы, расширением коронарных сосудов или спазмолитической активностью, в концентрациях соединения, которые являются эффективными для модулирования деацетилазной активности белка сиртуина (например, такого как белок SIRT1 и/или SIRT3). Алкильная группа представляет углеводородную группу с прямой, разветвленной цепью или циклическую неароматическую группу, которая является полностью насыщенной. Как правило, алкильная группа с прямой или разветвленной цепью содержит от 1 до примерно 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до примерно 10, и циклическая группа содержит от 3 до примерно 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до примерно 8. Примеры алкильных групп с прямой и разветвленной цепью включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, пентил или октил. C1 С 4 алкил с прямой или разветвленной цепью также называется в данном документе низшим алкилом. Ароматические (арильные) группы включают карбоциклические ароматические группы, такие как фенил, нафтил и антрацил, и гетероарильные группы, такие как имидазолил, тиенил, фурил, пиридил,пиримидил, пиранил, пиразолил, пирроил, пиразинил, тиазолил, оксазолил и тетразолил. Ароматические группы также включают конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых карбоциклическое ароматическое кольцо или гетероарильное кольцо конденсировано с одним или более другими гетероарильными кольцами. Примеры включают бензотиенил, бензофурил, индолил, хинолинил, бензотиазол, бензоксазол, бензимидазол, хинолинил, изохинолинил и изоиндолил. Неароматические гетероциклические кольца представляют собой неароматические карбоциклические кольца, которые содержат в кольце один или более гетероатомов, такие как атом азота, кислорода или серы. Кольцо может быть пяти-, шести-, семи- или восьмичленным. Примеры включают тетрагидрофурил, тетрагидротиофенил, морфолино, тиоморфолино, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил и тиазолидинил, наряду с циклической формой Сахаров. Кольцо, конденсированное со вторым кольцом, содержит по меньшей мере одну общую связь. Подходящими заместителями в алкильной, неароматической гетероциклической или арильной группе (карбоциклической и гетероарильной) являются те, которые, по существу, не оказывают отрицательного влияния на способность раскрытых соединений обладать одним или более свойствами, описанными в данном документе. Заместитель, по существу, не оказывает отрицательного влияния на свойства соединения, когда степень проявления свойства снижается более, чем примерно на 50% для соединения с заместителем по сравнению с соединением без заместителя. Примеры подходящих заместителей включают -ОН, атом галогена (-Br, -Cl, -I и -F), -ORa, -O-CORa, -CORa, -C(O)Ra, -CN, -NO2, -COOH, -COORa,-OCO2Ra, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa,-CON(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb), -NRcCONH2,-NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N(RaRb), -C(=NRc)-NH2,-C(=NRc)-NHRa, -C(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N (RaRb), -NH-CC (=NH)-N(RaRb), -NRd-C (=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa,-NHRaRb, -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CCRa, -SH,-SOkRa (k равно 0, 1 или 2), -S(О)kORa (k равно 0, 1 или 2) и -NH-C(=NH)-NH2. Ra-Rd, каждый независимо,и необязательно, замещен группой, выбранной из алифатической, бензильной или ароматической группы, предпочтительно алкила, бензила или арила. Необязательные заместители в Ra-Rd выбраны из NH2,NH (С 1-4 алифатической группы), N(С 1-4 алифатической группы)2, атома галогена, С 1-4 алифатической группы, ОН, О(С 1-4 алифатической группы), NO2, CN, CO2H, CO2 (С 1-4 алифатической группы), О(галогенС 1-4 алифатической группы) или галогенС 1-4 алифатической группы, где указанные выше С 1-4 алифатические группы являются незамещенными. Кроме того, -NRaRb, взятые вместе, могут также образовать замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу. Неароматическая гетероциклическая группа, бензильная группа или арильная группа также могут содержать в качестве заместителя алифатическую или замещенную алифатическую группу. Также замещенная алифатическая группа может иметь в качестве заместителя неароматическое гетероциклическое кольцо, замещенное неароматическое гетероциклическое кольцо, бензил, замещенный бензил, арил или замещенный арил. Замещенная алифатическая, неароматическая гетероциклическая группа, замещенный арил или замещенный бензил могут содержать более чем один заместитель. Типичные заместители в арильном кольце выбраны из солюбилизирующей группы, атома галогена;-S(O)2R; -SO2N(R)2; -S(O)R; -NRSO2N(R)2; -NRSO2R; -C(=S)-N(R)2 или -С(=NH)-N(R)2; или где независимо каждый R выбран из атома водорода, необязательно замещенной C1-6 алифатической группы,незамещенного 5-6-членного гетероарила или гетероциклического кольца, фенила, -О(Ph) или -CH2(Ph) или, несмотря на определение, приведенное выше, независимо два R, при одном и том же заместителе или различных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), с которым связана каждая группа R, образуют 3-8-членный циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил с 0-3 гетероатомами, независимо выбранными из атома азота, кислорода или серы. Необязательные заместители в алифатической группе R выбраны из NH2, NH (С 1-4 алифатической группы), N(С 1-4 алифатической группы)2, атома галогена,C1-4 алифатической группы, ОН, О(С 1-4 алифатической группы), NO2, CN, СО 2 Н, СО 2 (С 1-4 алифатической группы), О (галогенС 1-4 алифатической группы) или галогенС 1-4 алифатической группы, где каждая из указанных выше С 1-4 алифатических групп в R является незамещенной. Комбинациями заместителей и переменных групп, входящих в объем настоящего изобретения, являются только те, которые приводят к образованию стабильного соединения. В том смысле, в котором термин стабильное используется в данном документе, то он относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для производства, и которая обеспечивает целостность соединения в течение достаточного периода времени для применения в целях, подробно описанных в данном документе. В том смысле, в котором термин солюбилизирующая группа используется в данном документе,он относится к группе, которая обладает гидрофильными свойствами, достаточными для повышения или увеличения растворимости соединения в воде, в которое она включена, по сравнению с соединениеманалогом, которое не содержит группу. Гидрофильные свойства можно обеспечить любыми средствами,такими как введение функциональных групп, которые подвергаются ионизации в условиях применения с образованием заряженных групп (например, карбоновых кислот, сульфоновых кислот, фосфорных кислот, аминов и т.д.); групп, которые имеют постоянные заряды (например, групп четвертичного аммония) и/или гетероатомы или гетероатомные группы (например, О, S, N, NH, N-(CH2)y-Ra, N-(СН 2)yС(O)Ra, N-(CH2)y-C(O)ORa, N-(CH2)y-S(O)2Ra, N-(CH2)y-S(O)2ORa, N-(CH2)y-C(O)NRaRb и т.д., где Ra выбран из атома водорода, низшего алкила, низшего циклоалкила, (С 6-С 14)арила, фенила, нафтила, (С 7-С 20) арилалкила и бензила, где Ra необязательно замещен; и у равно целому числу в пределах от 0 до 6), необязательно замещенных гетероциклических групп (например, -(CH2)n-Rb, -(СН 2)n-С(О)-Rb, -(СН 2)n-O(CH2)n-Rb, где Rb выбран из необязательно замещенного насыщенного моноциклического гетероцикла,необязательно замещенного насыщенного бициклического конденсированного гетероцикла, необязательно замещенного насыщенного бициклического спирогетероцикла, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного, частично замещенного неарильного гетероцикла; и n равно целому числу в пределах от 0 до 2). Следует понимать, что заместители в Ra и Rb не должны приводить к повышению или увеличению растворимости в воде по сравнению с их незамещенными аналогами в объеме данного определения. Необходимо, чтобы заместители существенно не изменяли повышение растворимости в воде, обеспеченного за счет незамещенных групп Ra и Rb. В одном варианте осуществления солюбилизирующая группа повышает растворимость в воде соответствующего соединения без солюбилизирующей группы по меньшей мере в 5 раз, предпочтительно по меньшей мере в 10 раз, более предпочтительно по меньшей мере в 20 раз, и наиболее предпочтительно по меньшей мере в 50 раз. В одном предпочтительном варианте осуществления солюбилизирующая группа представляет группу формулы:b) C1-C4 алкила с прямой или разветвленной цепью, где указанный алкил необязательно замещен атомом галогена, CN, ОН, О-(С 1-С 4)алкилом с прямой или разветвленной цепью), N(R1') (R1') или =O;g) оба радикала R101, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 дополнительных атома N, где указанное гетероарильное кольцо замещено R1'; где каждый Z независимо выбран из -O-, -S-, -NR1'- или C(R50) (R50)-,где по меньшей мере три из Z20, Z21, Z22 и Z23 представляют -C(R50) (R50)-; по меньшей мере три из Z24, Z25, Z26, Z27 и Z28 представляют -C(R50) (R50)-; по меньшей мере четыре из Z30, Z31, Z32 и Z33 представляют -C(R50) (R50)- и по меньшей мере четыре из Z34, Z35, Z36, Z37 и Z38 представляют -С(R50) (R50)-; каждый R1' независимо выбран из атома водорода или С 1-С 3 алкила с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из атома галогена, -CN, -ОН, -ОСН 3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2 или =O; каждый R50 независимо выбран из Ri', атома галогена, CN, ОН, О-(С 1-С 4)алкила с прямой или разветвленной цепью), N(R1')(R1'), =CR1' , SR1', =NR1' , =NOR1' или =O; любые два подходящих нециклических R50 необязательно связаны друг с другом прямо или черезC1-С 2 алкиленовый, алкениленовый или алкандиилиденовый мостик с получением бициклического конденсированного или спирокольца; и любого из кольцевая структура необязательно является бензоконденсированной или конденсированной с моноциклическим гетероарилом с получением бициклического кольца. Для ясного понимания C1-C2 алкиленовый, алкениленовый или алкандиилиденовый мостик означает поливалентные структуры -СН 2-, -СН 2-СН 2-, -СН=, =СН-, -СН=СН- или =СН-СН=. Две группы R50,которые необязательно связаны друг с другом, могут находиться в одном атоме углерода или в различных атомах углерода. В первом случае образуется спиробициклическое кольцо, в то время как в последнем случае образуется конденсированное бициклическое кольцо. Специалисты в данной области, очевидно, понимают, что когда два R50 связаны друг с другом с образованием кольца (прямо или через один из указанных выше мостиков), то один или более концевых атомов водорода в каждом R50 будут отсутствовать. Следовательно, подходящая нециклическая группа R50, доступная для образования кольца,является нециклической R50, которая содержит по меньшей мере один концевой атом водорода. В другом предпочтительном варианте осуществления солюбилизирующая группа представляет группу формулы: -(СН 2)n-O-R101, в которой n и R101 имеют значения, определенные выше. В еще одном предпочтительном варианте осуществления солюбилизирующая группа представляет группу формулы: -(СН 2)n-C(O)-R1', в которой n и R1' имеют значения, определенные выше. В более предпочтительном варианте осуществления солюбилизирующая группа выбрана из -(СН 2)nR102, где n равно 0, 1 или 2; и где группы R1' имеют значения, определенные выше. В еще более предпочтительном варианте осуществления солюбилизирующая группа выбрана из 2 диметиламиноэтилкарбамоила, пиперазин-1-илкарбонила, пиперазинилметила, диметиламинометила, 4 метилпиперазин-1-илметила, 4-аминопиперидин-1-илметила, 4-фторпиперидин-1-илметила, морфолинометила, пирролидин-1-илметила, 2-оксо-4-бензилпиперазин-1-илметила, 4-бензилпиперазин-1-илметила,3-оксопиперазин-1-илметила,пиперидин-1-илметила,пиперазин-1-илэтила,2,3-диоксопропиламинометила, тиазолидин-3-илметила, 4-ацетилпиперазин-1-илметила, 4-ацетилпиперазин-1-ила, морфолино, 3,3-дифторазетидин-1-илметила, 2 Н-тетразол-5-илметила, тиоморфолин-4-илметила, 1-оксотиоморфолин-4-илметила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-илметила, 1 Н-имидазол-1-илметила, 3,5-диметилпиперазин-1-илметила,4-гидроксипиперидин-1-илметила,N-метил(1-ацетилпиперидин-4-ил)аминометила, N-метилхинуклидин-3-иламинометила, 1 Н-1,2,4-триазол-1-илметила, 1-метилпиперидин-3 илоксиметила или 4-фторпиперидин-1-ила. До той степени, до которой включается в любое из определений, приведенных выше, термин солюбилизирующая группа также включает группы, раскрытые в данном документе, как присоединенные к положению 7 в 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоте (ципрофлоксацин) и ее производных, описанных в публикациях РСТ WO 2005/026165, WO 2005/049602 и WO 2005/033108, и публикациях Европейских патентов 0343524, 0688772, 0153163, 0159174; а также включает солюбилизирующие в воде группы, описанные в публикации патента США 2006/0035891. Раскрытие каждой из данных патентных публикаций включено в данный документ для сведения. Соединения, раскрытые в данном документе, включают частично или полностью дейтерированные варианты. В некоторых вариантах осуществления присутствуют один или более атомов дейтерия, на- 12018182 пример, для проведения кинетических исследований. Специалист в денной области может выбрать места, в которых должны находиться такие атомы дейтерия. Также в объем настоящего изобретения входят соли, в частности, фармацевтически приемлемые соли модулирующих сиртуин соединений, описанных в данном документе. Соединения по настоящему изобретению, которые обладают в достаточной мере кислыми, в достаточной мере основными группами или обоими видами групп, можно подвергнуть взаимодействию с любым рядом неорганических оснований и неорганических и органических кислот с образованием соли. Альтернативно соединения, которые в своей основе заряжены, такие как с четвертичным атомом азота, могут образовать соль с соответствующим противоионом (например, галогенидом, таким как бромид, хлорид или фторид, особенно бромид). Соединения и их соли, описанные в данном документе, также включают гидраты (например, гемигидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат) и сольваты соединений и их соли. Как правило,подходящие растворители для получения сольватов и гидратов может выбрать специалист в данной области. Соединения и их соли могут находиться в аморфной или кристаллической (в том числе, сокристаллической и полиморфной) формах. Кислоты, которые обычно применяют для получения аддитивных солей кислоты, представляют неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органические кислоты, такие как птолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, n-бромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и тому подобное. Примеры таких солей включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит,фосфат, вторичный кислый фосфат, первичный кислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат,пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6 диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат,сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гаммагидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и тому подобное. Аддитивные соли основания включают таковые, полученные из неорганических оснований, таких как гидроксиды аммония или щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты, бикарбонаты и тому подобное. Такие основания, подходящие для получения солей по настоящему изобретению, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия и тому подобное. По другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения указанных выше модулирующих сиртуин соединений. Соединения можно синтезировать с использованием обычных способов. Преимущественно данные соединения обычно синтезируют из широко доступных веществ. В одном варианте осуществления некоторые соединения по изобретению получают следующим способом. Вначале соединение следующей формулы: в которой R100 представляет группу, которую можно превратить в алкил (например, метил), замещенный уходящей группой, такой как алкоксикарбонил (например, этоксикарбонил), подвергают взаимодействию с 2-уходящей группой, 2'-нитроацетофеноном (например, 2-галогеном, 2'нитроацетофеноном, где галоген, как правило, является атомом брома или хлора), с получением следующего соединения: Затем данное соединение подвергают взаимодействию с превращением -R100 в -R1. В тех вариантах осуществления, когда -R100 представляет алкоксикарбонил, затем обычно группу превращают в карбоновую кислоту (например, с использованием основания, такого как гидроксид щелочного металла, такой как NaOH или КОН) и затем восстанавливают в гидроксиметил с использованием соответствующего восстановителя (например, NaBH4). Затем группу превращают в -R1 взаимодействием гидроксиметильной группы с R3 и, если необходимо, через промежуточную стадию для повышения реакционной способности гидроксиметильной группы (например, превращением гидроксиметила в хлорметил с исполь- 13018182 зованием SOCl2 или метансульфонилхлорида) перед взаимодействием с R3. Приведенные в качестве примера значения R3 включают морфолин и 1 Н-1,2,4-тиазол. После данных стадий соединение имеет следующую формулу: Нитрогруппу восстанавливают взаимодействием с подходящим восстановителем, таким как Pd/H2 или гидросульфид натрия, с получением следующего соединения: Данное соединение подвергают взаимодействию с желаемой R2,R3-замещенной тиазолкарбоновой кислотой (например, 4-метил-2-пиридил-3-илтиазолкарбоновой кислотой), как правило, в присутствии катализатора (например, SOCl2) с получением продукта соединения. Синтетические химические способы превращений и методики, подходящие для синтеза модулирующих сиртуин соединений, описанных в данном документе, известны в данной области и они включают, например, описанные R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, (1989); T.W. Greene andP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed., (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, (1994); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, (1995). В приведенном в качестве примера варианте осуществления модулирующее сиртуин соединение может проходить через цитоплазматическую мембрану клетки. Например, соединение может обладать проницаемостью в клетки, составляющую по меньшей мере примерно 20, 50, 75, 80, 90 или 95%. Модулирующие сиртуин соединения, описанные в данном документе, также могут иметь одно или более из следующих свойств: соединение может быть, по существу, нетоксичным для клетки или субъекта; модулирующее сиртуин соединение может представлять органическую молекулу или небольшую молекулу с молекулярной массой 2000 атомных единиц массы или меньше, 1000 атомных единиц массы или меньше; соединение может иметь период полураспада в условиях нормального атмосферного давления, составляющий по меньшей мере примерно 30, 60, 120 суток, 6 месяцев или 1 год; соединение может иметь период полураспада в растворе, равный по меньшей мере примерно 30, 60, 120 суткам, 6 месяцам или 1 году; модулирующее сиртуин соединение может быть более стабильным в растворе по сравнению с ресвератролом, по меньшей мере примерно на 50%, в 2 раза, 5 раз, 10 раз, 30 раз, 50 раз или 100 раз; модулирующее сиртуин соединение может усиливать деацетилирование фактора репарации ДНК Ku70; модулирующее сиртуин соединение может усиливать деацетилирование RelA/p65; соединение может повышать скорость общего обмена и повышать чувствительность клеток к индуцированному TNF апоптозу. В некоторых вариантах осуществления модулирующее сиртуин соединение не обладает какой-либо значительной способностью ингибировать гистоновую деацетилазу класса I (HDAC), HDAC класса II или HDAC класса III в концентрациях (например, в условиях in vivo), эффективных для модуляции деацетилазной активности сиртуина. Например, в предпочтительных вариантах осуществления модулирующее сиртуин соединение является активирующим сиртуин соединением и выбрано из таковых с ЕС 50 в отношении активации деацетилазной активности сиртуина, которая по меньшей мере в 5 раз ниже по сравнению со значением ЕС 50 для HDAC I и/или HDAC II, и еще более предпочтительно по меньшей мере в 10, 100 или даже в 1000 раз ниже. Методы определения активности HDAC I и/или HDAC II хорошо известны в данной области, и наборы для постановки таких тестов являются промышленно доступными. См., например, BioVision, Inc. (Mountain View, CA; world wide web в biovision.com) и Thomas Scientific (Swedesboro, NJ; world wide web в tomassci.com). В некоторых вариантах осуществления модулирующее сиртуин соединение не обладает какой-либо существенной способностью модулировать гомологи сиртуина. В одном варианте осуществления активатор человеческого белка сиртуина может не проявлять какой-либо значительной способности активировать белок сиртуин низших эукариотов, в частности дрожжей или патогенов человека, в концентрациях (например, в условиях in vivo), эффективных для активации деацетилазной активности человеческого сиртуина. Например, активирующее сиртуин соединение может быть выбрано из таковых с ЕС 50 в отношении деацетилазной активности человеческого сиртуина, такого как SIRT1 и/или SIRT3, которая по меньшей мере в 5 раз ниже по сравнению со значением ЕС 50 для активации дрожжевого сиртуина, такого как Sir2 (например, Candida, S. cerevisiae и т.д.) и еще более предпочтительно по меньшей мере в 10 раз,- 14018182 100 раз или даже в 1000 раз ниже. В еще одном варианте осуществления ингибитор белка сиртуина низших эукариотов, в частности дрожжей или патогенов человека, не обладает какой-либо значительной способностью ингибировать человеческий белок сиртуин в концентрациях (например, в условиях invivo), эффективных для ингибирования деацетилазной активности белка сиртуина низших эукариотов. Например, ингибирующее сиртуин соединение может быть выбрано из таковых с IC50 в отношении ингибирования деацетилазной активности человеческого сиртуина, такого как SIRT1 и/или SIRT3, которая по меньшей мере в 5 раз ниже по сравнению со значением IC50 для ингибирования дрожжевого сиртуина,такого как Sir2 (например, Candida, S. cerevisiae и т.д.) и еще более предпочтительно по меньшей мере в 10, 100 или даже в 1000 раз ниже. В некоторых вариантах осуществления модулирующее сиртуин соединение может обладать способностью модулировать один или более гомологов белка сиртуина, таких как, например, один или более из человеческих SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 или SIRT7. В одном варианте осуществления модулирующее сиртуин соединение может проявлять способность модулировать оба белка SIRT1 иSIRT3. В других вариантах осуществления модулятор SIRT1 не обладает какой-либо существенной способностью модулировать гомологи белка сиртуина, например, такие как один или более из человеческихSIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 или SIRT7 в концентрациях (например, в условиях in vivo), эффективных для модуляции деацетилазной активности человеческого SIRT1. Например, модулирующее сиртуин соединение может быть выбрано из таковых с ED50 в отношении модуляции деацетилазной активности человеческого SIRT1, которая по меньшей мере в 5 раз ниже по сравнению со значением ED50 для модуляции одного или более из человеческих SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 или SIRT7 и еще более предпочтительно по меньшей мере в 10, 100 или даже в 1000 раз ниже. В одном варианте осуществления модулятор SIRT1 не обладает какой-либо существенной способностью модулировать белок SIRT3. В еще одних вариантах осуществления модулятор SIRT3 не обладает какой-либо существенной способностью модулировать другие гомологи белка сиртуина, например, такие как один или более из человеческих SIRT1, SIRT2, SIRT4, SIRT5, SIRT6 или SIRT7, в концентрациях (например, в условиях invivo), эффективных для модуляции деацетилазной активности человеческого SIRT3. Например, модулирующее сиртуин соединение может быть выбрано из таковых с ED50 в отношении модуляции деацетилазной активности человеческого SIRT3, которая по меньшей мере в 5 раз ниже по сравнению со значением ED50 для модуляции одного или более из человеческих SIRT1, SIRT2, SIRT4, SIRT5, SIRT6 илиSIRT7 и еще более предпочтительно по меньшей мере в 10, 100 или даже в 1000 раз ниже. В одном варианте осуществления модулятор SIRT3 не обладает какой-либо существенной способностью модулировать белок SIRT1. В некоторых вариантах осуществления модулирующее сиртуин соединение может иметь аффинность связывания для белка сиртуина, равную примерно 10-9 М, 10-10 М, 10-11 М, 10-12 М или ниже. Модулирующее сиртуин соединение может снижать (активатор) или повышать (ингибитор) значение кажущейся Km белка сиртуина для его субстрата или НАД+ (или другого кофактора) по меньшей мере примерно в 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 или 100 раз. В некоторых вариантах осуществления значения Km определяют с использованием метода масс-спектрометрии, описанного в данном документе. Предпочтительные активирующие соединения снижают значение Km сиртуина для его субстрата или кофактора в большей степени по сравнению с ресвератролом, при использовании в одной и той же концентрации, или снижают значение Km сиртуина для его субстрата или кофактора аналогично ресвератролу, но в более низкой концентрации. Модулирующее сиртуин соединение может повышать значение Vmax белка сиртуина по меньшей мере примерно в 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 50 или 100 раз. Модулирующее сиртуин соединение может иметь значение ED50 в отношении модуляции деацетилазной активности белка SIRT1 и/или SIRT3,которое ниже чем примерно 1 нМ, ниже чем примерно 10 нМ, ниже чем примерно 100 нМ, ниже чем примерно 1 мкМ, ниже чем примерно 10 мкМ, ниже чем примерно 100 мкМ или в пределах примерно 110 нМ, примерно 10-100 нМ, примерно 0,1-1 мкМ, примерно 1-10 мкМ или примерно 10-100 мкМ. Модулирующее сиртуин соединение может модулировать деацетилазную активность белка SIRT1 и/илиSIRT3 по меньшей мере примерно в 5, 10, 20, 30, 50 или 100 раз по данным клеточного теста или теста на основе клеток. Активирующее сиртуин соединение может вызывать по меньшей мере примерно 10, 30,50, 80%, 2-, 5-, 10-, 50- или 100-кратное повышение деацетилазной активности белка сиртуина по сравнению с аналогичной концентрацией ресвератрола. Модулирующее сиртуин соединение может обладать значением ED50 в отношении модуляции SIRT5, которое по меньшей мере примерно в 10, 20, 30, 50 раз выше по сравнению с таковой для модуляции SIRT1 и/или SIRT3. 3. Примерные применения В некоторых аспектах изобретение относится к способам модуляции уровня и/или активности белка сиртуина и способам его применения. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способам применения модулирующих сиртуин соединений, в которых модулирующие сиртуин соединения активируют белок сиртуин,например повышают уровень или активность белка сиртуина. Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, могут быть пригодными для различных те- 15018182 рапевтических применений, включая, например, повышение продолжительности жизни клетки и лечение и/или предотвращение широкого ряда заболеваний и нарушений, в том числе, например, заболеваний и нарушений, ассоциированных со старением или стрессом, диабета, ожирения, нейродегенеративных заболеваний, сердечно-сосудистого заболевания, нарушения свертываемости крови, воспаления, злокачественного заболевания и/или приливов крови и т.д. Способы включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества модулирующего сиртуин соединения, например активирующего сиртуин соединения. Заявители настоящего изобретения полагают, что активаторы по настоящему изобретению могут взаимодействовать с сиртуином в одном и том же положении внутри белка сиртуина (например, в активном сайте или сайте, оказывающем влияние на значения Km или Vmax активного сайта). Полагают, что это и является причиной того, что некоторые группы активаторов и ингибиторов сиртуина могут иметь значительную структурную аналогию. В некоторых вариантах осуществления модулирующие сиртуин соединения, описанные в данном документе, можно использовать самостоятельно или в комбинации с другими соединениями. В одном варианте осуществления смесь двух или более модулирующих сиртуин соединений можно вводить субъекту, нуждающемуся в этом. В другом варианте осуществления модулирующее сиртуин соединение, которое приводит к повышению уровня и/или активности белка сиртуина, можно вводить с одним или более из следующих соединений: ресвератролом, бутеином, фисетином, пицеатаннолом или кверцетином. В приведенном в качестве примера варианте осуществления модулирующее сиртуин соединение, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина, можно вводить в комбинации с никотиновой кислотой. В еще одном варианте осуществления модулирующее сиртуин соединение, которое приводит к снижению уровня и/или активности белка сиртуина, можно вводить с одним или более из следующих соединений: никотинамидом (NAM), суранимом; NF023 (антагонистом G-протеина); NF279 (антагонистом пуринергического рецептора); тролоксом (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислотой); (-)-эпигаллокатехином (гидроксилированным в положениях 3,5,7,3',4',5'); (-)-эпигаллокатехином галлатом (гидроксилированным в положениях 5,7,3',4',5' и галлатовый эфир в положении 3); цианидинхлоридом (3,5,7,3',4'-пентагидроксифлавилием хлоридом); делфинидинхлоридом (3,5,7,3',4',5'-гексагидроксифлавилием хлоридом); мирицетином (каннабисцетином; 3,5,7,3',4',5'-гексагидроксифлавоном); 3,7,3',4',5'-пентагидроксифлавоном; госсипетином (3,5,7,8,3',4'-гексагидроксифлавоном), сиртинолом и сплитомицином. В еще одном варианте осуществления одно или более модулирующих сиртуин соединений можно вводить с одним или более лекарственным средством для лечения или предотвращения различных заболеваний, включая, например, злокачественное заболевание, диабет, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистое заболевание, нарушения свертываемости крови, воспаление, приливы крови, ожирение, старение, стресс и т.д. В различных вариантах комбинированные лекарственные средства, содержащие модулирующие сиртуин соединения, могут относиться к (1) фармацевтическим композициям, которые содержат одно или более модулирующих сиртуин соединений в комбинации с одним или более лекарственным средством (например, одним или более лекарственным средством, описанным в данном документе) и (2) совместному введению одного или более модулирующих сиртуин соединений с одним или более лекарственным средством, где модулирующее сиртуин соединение и лекарственное средство не формулированы в одних и тех же композициях (но могут находиться в одном и том же наборе или упаковке, такой как блистер или другая многокамерная упаковка; соединенных, по отдельности закрытых контейнерах (например, в вакуумных упаковках из фольги), которые может разделить пользователь; или в наборе, в котором модулирующее сиртуин соединение(я) и другое лекарственное средство(а) находятся в отдельных резервуарах. В случае применения отдельных композиций модулирующее сиртуин соединение можно водить одновременно, с перерывами, при чередовании, до, после, или в комбинациях указанного выше, по отношению к введению другого лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления способы подавления, предотвращения или лечения заболеваний или нарушений с использованием модулирующего сиртуин соединения также могут включать повышение уровня белка сиртуина, такого как человеческий SIRT1, SIRT2 и/или SIRT3, или их гомологов. Повышения уровня белка можно достичь введением в клетку одной или более копий нуклеиновой кислоты, которая кодирует сиртуин. Например, уровень сиртуина можно повысить в клетке млекопитающего введением в клетку млекопитающего нуклеиновой кислоты, кодирующей сиртуин; например, повышение уровня SIRT1 можно обеспечить введением нуклеиновой кислоты, кодирующей аминокислотную последовательность, имеющуюся в GenBank под номером NP036370, и/или повышение уровня SIRT3 можно обеспечить введением нуклеиновой кислоты, кодирующей аминокислотную последовательность с номером ААН 01042 в GenBank. Нуклеиновая кислота, которую вводят в клетку для повышения уровня белка сиртуина, может кодировать белок, который по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 98 или 99% идентичен последовательности сиртуина, например белка SIRT1 и/или SIRT3. Например, нуклеиновая кислота, кодирующая белок, может быть по меньшей мере примерно на 80,85, 90, 95, 98 или 99% идентична нуклеиновой кислоте, кодирующей белок SIRT1 (например, в GenBank под номером NM012238) и/или белок SIRT3 (в GenBank под номером ВС 001042). Нуклеиновая кислота также может представлять нуклеиновую кислоту, которая гибридизуется предпочтительно в жестких условиях с нуклеиновой кислотой, кодирующей сиртуин дикого типа, например, белок SIRT1 и/илиSIRT3. Жесткие условия гибридизации могут включать гибридизацию и отмывку в 0,2SSC при 65 С. При использовании нуклеиновой кислоты, которая кодирует белок, который отличается от белка сиртуина дикого типа, такого как белок, который является фрагментом сиртуина дикого типа, белок предпочтительно является биологически активным, например, способным к деацетилированию. Только является необходимым экспрессировать в клетке фрагмент сиртуина, который является биологически активным. Например, белок, который отличается от белка SIRT1 дикого типа с номером NP036370 в GenBank,предпочтительно содержит его основную структуру. В некоторых случаях основная структура относится к аминокислотам 62-293 последовательности с номером NP036370 в GenBank, которые кодированы нуклеотидами 237-932 с номером NM012238 в GenBank, которая включает домены связывания с НАД, а также домены связывания с субстратом. Основной домен SIRT1 также может относиться к аминокислотам примерно 261-447 с номером NP036370 в GenBank, которые кодированы нуклеотидами 834-1394 с номером NM012238 в GenBank; к аминокислотам примерно 242-493 с номером NP036370 в GenBank,которые кодированы нуклеотидами 777-1532 с номером NM012238 в GenBank; или к аминокислотам примерно 254-495 с номером NP036370 в GenBank, которые кодированы нуклеотидами 813-1538 с номером NM012238 в GenBank. Насколько белок сохраняет биологическую функцию, например, способность к деацетилированию, можно определить с использованием способов, известных в данной области. В некоторых вариантах осуществления способы подавления, предотвращения или лечения заболеваний или нарушений с использованием модулирующего сиртуин соединения также могут включать снижение уровня белка сиртуина, такого как человеческий SIRT1, SIRT2 и/или SIRT3, или их гомологов. Снижение уровня белка можно достичь с использованием способов, известных в данной области. Например, в клетке можно экспрессировать siPHK, антисмысловую нуклеиновую кислоту или рибозим,направленный на сиртуин. Также можно использовать доминантно-негативный мутант сиртуина, например мутант, который не способен к деацетилированию. Например, можно использовать мутант SIRT1,H363Y, описанный, например, Luo et al., (2001), Cell, 107:137. Альтернативно, можно использовать средства, ингибирующие транскрипцию. Способы модулирования уровня белка сиртуина также включают способы модулирования транскрипции генов, кодирующих сиртуины, способы стабилизации/дестабилизации соответствующих мРНК и другие способы, известные в данной области. Старение/стресс В одном варианте осуществления изобретение относится к способу увеличения продолжительности жизни клетки, увеличения пролиферативной способности клетки, замедления старения клетки, повышения выживаемости клетки, замедления клеточного старения в клетке, мимикрии эффекта ограничения калорий, повышения резистентности клетки к стрессу или предупреждения апоптоза клетки, контактированием клетки с модулирующим сиртуин соединением по изобретению, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина. В приведенном в качестве примера варианте осуществления способы включают контактирование клетки с активирующим сиртуин соединением. Способы, описанные в данном документе, можно использовать для повышения периода времени, в течение которого клетки, в частности, первичные клетки (т.е. клетки, полученные из организма, например, человека) могут сохранять жизнеспособность в клеточной культуре. Эмбриональные стволовые клетки (ES) и плюрипотентные клетки, и клетки, подвергающиеся дифференцировке из них, также можно обработать модулирующим сиртуин соединением, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина, для поддержания клеток или их потомства, в культуре в течение более длительных периодов времени. Такие клетки также можно использовать для трансплантации субъекту, например, после модификации в условиях ex vivo. В одном варианте осуществления клетки, которые предназначаются для хранения в течение длительных периодов времени, можно обработать модулирующим сиртуин соединением, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина. Клетки могут находиться в суспензии (например, клетки крови, сыворотка, биологические культуральные среды и т.д.) или в тканях или органах. Например, клетки,отобранные у субъекта для трансплантации, можно обработать модулирующим сиртуин соединением,которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина, для сохранения клеток крови в течение более продолжительных периодов времени. Дополнительно кровь для применения в судебной медицине также можно консервировать с использованием модулирующего сиртуин соединения, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина. Другие клетки, которые можно обработать для увеличения продолжительности их существования или защитить от апоптоза, включают клетки для потребления в пищу, например, клетки от млекопитающих, отличных от человека (например, в мясе) или растительные клетки (такие как в овощах). Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина,также можно применять во время фаз развития и роста у млекопитающих, растений, насекомых или микроорганизмов, например, для изменения, задержки или ускорения процесса развития и/или роста. В еще одном варианте осуществления модулирующие сиртуин соединения, повышающие уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для обработки клеток, пригодных для трансплантации или клеточной терапии, включая, например, трансплантаты твердых тканей, трансплантаты органов, клеточные суспензии, стволовые клетки, клетки костного мозга и т.д. Клетки или ткань могут представлять собой аутотрансплантат, аллотрансплантат, синотрансплантат или ксенотрансплантат. Клетки или ткань можно обработать модулирующим сиртуин соединением перед введением/имплантацией, одновременно с введением/имплантацией и/или после введения/имплантации. Клетки или ткань можно обработать до отбора клеток от донора, после извлечения клеток и ткани от донора в условиях ex vivo или после имплантации реципиенту. Например, донора или реципиента можно обработать модулирующим сиртуин соединением системно или группу клеток/ткани можно обработать модулирующим сиртуин соединением местно, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина. В некоторых вариантах осуществления клетки или ткань (донора/реципиента) можно дополнительно обработать другим лекарственным средством, пригодным для удлинения выживаемости трансплантата, например, таким как иммуносупрессор, цитокин, ангиогенный фактор и т.д. В еще одних вариантах осуществления клетки можно обработать модулирующим сиртуин соединением, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина в условиях in vivo, например, для увеличения продолжительности их существования или предупреждения апоптоза. Например, кожу можно защитить от старения (например, от появления морщин, потери эластичности и т.д.) обработкой кожи или эпителиальных клеток модулирующим сиртуин соединением, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина. В приведенном в качестве примера варианте осуществления кожу подвергают контактированию с фармацевтической или косметической композицией, содержащей модулирующее сиртуин соединение, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина. Приведенные в качестве примера поражения кожи, которые можно успешно лечить с использованием способов, описанных в данном документе, включают нарушения или заболевания, ассоциированные с или вызванные воспалением, воздействием солнечных лучей или естественным старением. Например, композиции найдут применение в предотвращении или лечении контактного дерматита (включая контактный дерматит раздражения и аллергический контактный дерматит), атопического дерматита (также известного как аллергическая экзема), актинического кератоза, нарушений кератинизации (включая экзему), буллезного эпидермолизиса (включая пенфигус), экзофолиативного дерматита, себоррейного дерматита, эритемы (включая мультиформную эритему и нодозную эритему), повреждений, вызванных солнечными лучами или другими источниками света, дискоидной эритематозной волчанки, дерматомиозита, псориаза, рака кожи и последствий естественного старения. В еще одном варианте осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для лечения ран и/или ожогов для ускорения заживления, включая, например, ожоги первой, второй или третьей степени и/или термические, химические или электрические ожоги. Композиции можно применять местно, на кожу или слизистые. Композиции для местного применения, содержащие одно или более модулирующих сиртуин соединений, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, также можно использовать в качестве профилактических, например, композиций для химиопредотвращения. В случае применения в способе химиопредотвращения чувствительную кожу обрабатывают перед появлением видимого патологического состояния у конкретного субъекта. Модулирующие сиртуин соединения можно вводить субъекту местно или системно. В одном варианте осуществления модулирующее сиртуин соединение вводят местно на ткань или орган у субъекта инъекцией, с помощью композиции для местного применения и т.д. В еще одном варианте осуществления модулирующее сиртуин соединение, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для лечения или предотвращения заболевания или состояния, вызванного или обострившегося под действием старения клеток субъекта; в способах снижения скорости старения субъекта, например, после начала старения; в способах увеличения продолжительности жизни субъекта; в способах лечения или предотвращения заболевания или состояния,связанного с продолжительностью жизни; в способах лечения или предотвращения заболевания или состояния, связанного с пролиферативной активностью клеток; и в способах лечения или предотвращения заболевания или состояния, вызванного повреждением или гибелью клеток. В некоторых вариантах осуществления способ не функционирует посредством подавления скорости развития заболеваний, которые приводят к сокращению продолжительности жизни субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ не функционирует через снижение летальности, вызванной заболеванием, таким как злокачественное заболевание. В еще одном варианте осуществления модулирующее сиртуин соединение, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина, можно вводить субъекту обычно для повышения продолжительности существования его клеток и для защиты его клеток от стресса и/или апоптоза. Полагается, что лечение субъекта с помощью соединения, описанного в данном документе, аналогично воздействию на субъект гормезиса, т.е. мягкого стресса, который оказывает положительное влияние на организмы и может приводить к увеличению продолжительности жизни. Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина,- 18018182 можно вводить субъекту для предупреждения старения и связанных со старением последствий или заболеваний, таких как инсульт, сердечное заболевание, сердечная недостаточность, артрит, высокое кровяное давление и болезнь Альцгеймера. Другие патологические состояния, которые можно лечить, включают заболевания глаз, например, связанные со старением глаз, такие как катаракты, глаукома и макулярная дегенерация. Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, также можно вводить субъектам для лечения заболеваний, например хронических заболеваний, ассоциированных с гибелью клеток, для защиты клеток от гибели. Приведенные в качестве примера заболевания включают связанные с гибелью нейронов, дисфункцией нейронов или гибелью или дисфункцией мышечных клеток, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз и мышечная дистрофия; СПИД; скоротечный гепатит; заболевания, связанные с дегенерацией мозга, такие как болезнь Крейцфельда-Якоба; пигментный ретинит и дегенерация коры мозжечка; миелодисплазия, такая как апластическая анемия; ишемическое заболевание,такое как инфаркт миокарда и инсульт; заболевания печени, такие как гепатит в результате злоупотребления алкоголем, гепатит В и гепатит С; заболевания суставов, такие как остеоартрит; атеросклероз; алопеция; повреждение кожи, вызванное воздействием УФ-лучей; красный плоский лишай; атрофия кожи; катаракта и отторжение трансплантата. Гибель клеток также может быть вызвана хирургической операцией, терапией лекарственными препаратами, воздействием химических веществ или радиации. Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина,также можно вводить субъекту, страдающему острым заболеванием, возникшим, например, в результате повреждения органа или ткани, например, субъекту, страдающему инсультом или инфарктом миокарда,или субъекту, страдающему повреждением спинного мозга. Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, также можно использовать для восстановления печени у лиц, страдающих алкоголизмом. Сердечно-сосудистое заболевание В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистого заболевания введением субъекту, нуждающемуся в этом, модулирующего сиртуин соединения, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина. Сердечно-сосудистые заболевания, которые можно лечить или предотвращать с использованием модулирующих сиртуин соединений, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина,включают кардиомиопатию или миокардит; такую как идиопатическая кардиомиопатия, метаболическая кардиомиопатия, кардиомиопатия в результате злоупотребления алкоголизмом, вызванная лекарственными препаратами кардиомиопатия, ишемическая кардиомиопатия и кардиомиопатия в результате гипертензии. Также поддаются лечению и предотвращению с использованием соединений и способов, описанных в данном документе, атероматозные нарушения крупных кровеносных сосудов (макроваскулярное заболевание), таких как аорта, коронарные артерии, сонные артерии, цереброваскулярные артерии,почечные артерии, подвздошные артерии, бедренные артерии и подколенные артерии. Другие сосудистые заболевания, которые можно лечить или предотвращать, включают таковые,связанные с агрегацией тромбоцитов, почечными артериолами, гломерулярными артериолами, сосудами нервов, сердечными артериолами и связанными капиллярными руслами глаза, почек, сердца и центральной и периферической нервной систем. Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, также можно использовать для повышения содержания ЛНП в плазме крови у субъекта. Еще одни нарушения, которые можно лечить модулирующими сиртуин соединениями, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, включают рестеноз, например, после вмешательства на коронарных артериях, и нарушения, относящиеся к аномальному уровню холестерина высокой плотности и низкой плотности. В одном варианте осуществления модулирующее сиртуин соединение, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина, можно вводить в качестве компонента комбинированной терапии с другим сердечно-сосудистым препаратом. В одном варианте осуществления модулирующее сиртуин соединение, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина, можно вводить в качестве компонента комбинированной терапии с лекарственным средством против аритмии. В еще одном варианте осуществления модулирующее сиртуин соединение, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина, можно вводить в качестве компонента комбинированной терапии с другим сердечнососудистым препаратом. Гибель клеток/злокачественное заболевание Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина,можно вводить субъектам, недавно получившим или которые будут получать воздействие радиации или токсина. В одном варианте осуществления получение дозы радиации или токсина связано с характером работы или лечебным вмешательством, например, при введении в качестве профилактической меры. В другом варианте осуществления воздействие радиации или токсина является непреднамеренным. В таком случае соединение предпочтительно вводить как можно раньше после воздействия для подавления апоптоза и последующего развития острого радиационного синдрома. Модулирующие сиртуин соединения также можно использовать для лечения и/или предотвращения злокачественного заболевания. В некоторых вариантах осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно применять для лечения и/или предотвращения злокачественного заболевания. Ограничение в калориях ассоциируется со снижением частоты развития связанных с возрастом нарушений, в том числе злокачественного заболевания. Следовательно, повышение уровня и/или активности белка сиртуина может быть полезным для лечения и/или предотвращения частоты проявления возрастных нарушений, например, таких как рак. Приведенные в качестве примера злокачественные заболевания, которые можно лечить с использованием модулирующего сиртуин соединения, представляют злокачественные опухоли мозга и почек; гормонзависимые злокачественные опухоли, включая карциномы молочной железы, предстательной железы, яичек и яичника; лимфомы и лейкемии. При злокачественных заболеваниях, ассоциированных с солидными опухолями,модулирующее соединение можно вводить непосредственно в опухоль. Злокачественные заболевания крови, например, лейкемию, можно лечить введением модулирующего соединения в кровяное русло или в костный мозг. Также можно воздействовать на доброкачественный рост клеток, например, лечить бородавки. Другие заболевания, которые можно лечить, включают аутоиммунные заболевания, например,системную красную волчанку, склеродерму и артрит, при которых следует элиминировать аутоиммунные клетки. Также можно лечить вирусные инфекции, такие как герпес, ВИЧ, аденовирусная инфекция иHTLV-1, связанные со злокачественными и доброкачественными нарушениями, введением модулирующего сиртуин соединения. Альтернативно клетки, полученные от субъекта, можно обработать в условияхex vivo для удаления нежелательных клеток, например злокачественных клеток, и внести обратно тому же или другому субъекту. Химиотерапевтические препараты можно вводить совместно с модулирующими соединениями,описанными в данном документе, как обладающие противоопухолевой активностью, например соединениями, которые индуцируют апоптоз, соединениями, которые уменьшают продолжительность существования клеток, или соединениями, которые делают клетки чувствительными к стрессу. Химиотерапевтические препараты можно применять сами по себе с модулирующим сиртуин соединением, описанным в данном документе, в качестве индуцирующих гибель или снижающих продолжительность существования клеток, повышающих чувствительность клеток к стрессу и/или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. В дополнение к обычным химиотерапевтическим препаратам модулирующие сиртуин соединения, описанные в данном документе, также можно использовать вместе с антисмысловой РНК, iPHK или другими полинуклеотидами для ингибирования экспрессии клеточных компонентов, принимающих участие в нежелательной клеточной пролиферации. Комбинированные схемы лечения, включающие модулирующие сиртуин соединения и обычный химиотерапевтический препарат, могут иметь преимущества по сравнению с комбинированными схемами лечения, известными в данной области, поскольку сочетанное введение позволяет химиотерапевтическому препарату проявлять больший эффект в более низких дозах. В предпочтительном варианте осуществления эффективная доза (ED50) для химиотерапевтического препарата или комбинации химиотерапевтических препаратов, при использовании в сочетании с модулирующим сиртуин соединением, будет по меньшей мере в 2 раза ниже по сравнению с ED50 для одного химиотерапевтического препарата и еще более предпочтительно в 5, 10 и даже 25 раз ниже. В противоположность терапевтический индекс (TI) для химиотерапевтического препарата или комбинации таких химиотерапевтических препаратов при использовании в сочетании с модулирующим сиртуин соединением будет по меньшей мере в 2 раза выше по сравнению с TI для одного химиотерапевтического препарата и еще более предпочтительно в 5, 10 и даже 25 раз выше. Нервные болезни/нарушения В некоторых аспектах модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для лечения пациентов, страдающих нейродегенеративными заболеваниями, и травматическими и механическими повреждениями органов центральной нервной системы (ЦНС), спинного мозга или периферической нервной системы (ПНС). Как правило, нейродегенеративные заболевания включают снижение массы и объема мозга человека в результате атрофии и/или гибели клеток мозга, которые существенно более выражены по сравнению с этими явлениями у здорового человека, когда причиной является старение. Нейродегенеративные заболевания могут развиваться постепенно, после длительного периода нормального функционирования мозга, в результате прогрессирующей дегенерации (например, дисфункции и гибели нервных клеток) в специфических областях мозга. Альтернативно нейродегенеративные заболевания могут иметь внезапное начало, например, как это происходит при травме или воздействии токсинов. Фактическое начало развития дегенерации мозга может предшествовать клиническому проявлению в течение многих лет. Примеры нейродегенеративных заболеваний включают, не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD),болезнь Гантингтона (HD), амиотрофический боковой склероз (ALS; болезнь Луи Гехрига), болезнь диффузных телец Леви, хорею-акантоцитоз, первичный боковой склероз, глазные болезни (неврит зрительного нерва), вызванные химиотерапией нейропатии (например, в результате применения винкристина,паклитаксела, бортезомиба), вызванные диабетом нейропатии и атаксию Фридриха. Модулирующие сир- 20018182 туин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для лечения данных и других нарушений, описанных ниже.AD представляет собой нарушение ЦНС, которое приводит к потере памяти, аномальному поведению, изменениям личности и снижению умственных способностей. Данные изменения являются результатом гибели клеток мозга определенных типов и разрушения связей и поддерживающей сети (например,глиальных клеток) между ними. Наиболее ранние симптомы включают потерю памяти на недавние события, неправильное суждение и изменения личности. PD является нарушением ЦНС, последствия которого проявляются в неконтролируемых движениях тела, ригидности, треморе и дискинезии, и оно ассоциировано с гибелью клеток мозга в областях мозга, которые продуцируют дофамин. ALS (моторнонейронное расстройство) представляет нарушение ЦНС, при котором атаке подвергаются моторные нейроны, компоненты ЦНС, связывающие мозг со скелетными мышцами.HD является еще одним нейродегенеративным заболеванием, которое вызывает появление неконтролируемых движений, потерю интеллектуальных способностей и эмоциональное нарушение. Болезнь Тай-Сакса и болезнь Сандхоффа представляют собой болезни накопления гликолипидов, при которыхGМ 2-ганглиозид и связанные гликолипидные субстраты -гексозаминидазы аккумулируются в нервной системе и запускают острую нейродегенерацию. Хорошо известно, что апоптоз играет роль в патогенезе СПИД в иммунной системе. Однако ВИЧ-1 также вызывает неврологическое заболевание, которое можно лечить модулирующим сиртуин соединением по изобретению. Потеря нейронов также является характерным признаком прионовых заболеваний, таких как болезнь Крейцфельда-Якоба у человека, BSE у крупного рогатого скота (коровье бешенство), губчатый энцефалит у овец и спонгиформная энцефалопатия (FSE) у кошек. Модулирующие сиртуин соединения,которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, могут быть пригодными для лечения или предотвращения потери нейронов в результате указанных выше заболеваний. В другом варианте осуществления модулирующее сиртуин соединение, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для лечения и предотвращения любого заболевания или нарушения, которое включает аксонопатию. Дистальная аксонопатия представляет тип периферической нейропатии, которая возникает в результате некоторых метаболических или токсических повреждений нейронов периферической нервной системы (ПНС). Это наиболее общая ответная реакция нервов на метаболические или токсические нарушения, и они могут быть вызваны обменными заболеваниями, такими как диабет, почечная недостаточность, синдромы дефицита, такие как нарушение питания и алкоголизм, или действием токсинов или лекарственных препаратов. Таковые при дистальных аксонопатиях обычно имеют место с симметричными сенсорно-моторными нарушениями. Рефлексы глубоких сухожилий и функции вегетативной нервной системы (АНС) также исчезают или снижаются в пораженных зонах. Диабетические нейропатии представляют нейропатические расстройства, которые связаны с сахарным диабетом. Относительно распространенные состояния, которые могут быть ассоциированы с диабетической нейропатией, включают паралич трех нервов; мононейропатию; мононеврит; диабетическую амиотрофию; болезненную полинейропатию; вегетативную нейропатию и торакоабдоминальную нейропатию. Периферическая нейропатия является медицинским термином, который обозначает повреждение нервов периферической нервной системы, вызванное болезнями нервов или являющееся побочным эффектом системного заболевания. Основные причины периферической нейропатии включают судороги,недостаток питания и ВИЧ, хотя наиболее частой причиной является диабет. В приведенном в качестве примера варианте осуществления модулирующее сиртуин соединение,которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для лечения или предотвращения рассеянного склероза (MS), в том числе рецидивирующего MS и моносимптоматическогоMS и других демиенилизирующих состояний, например, таких как хроническая воспалительная демиенилизирующая полинейропатия (CIDP), или симптомов, ассоциированных с ними. В еще одном варианте осуществления модулирующее сиртуин соединение, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина, можно применять для лечения травмы нервов, включая травмы,возникающие в результате заболевания, повреждения (в том числе хирургического вмешательства), или травмы за счет окружающей среды (например, в результате действия нейротоксинов, алкоголизма и т.д.). Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина,также могут быть пригодными для предотвращения, лечения и ослабления симптомов различных нарушений ПЦС. Термин периферическая нейропатия включает широкий ряд расстройств, при которых повреждению подвергаются нервы вне головного и спинного мозга - периферические нервы. Периферическую нейропатию также можно рассматривать в качестве периферического неврита, или если поражено много нервов, то можно использовать термины полинейропатия и полиневрит. Заболевания ПЦС, поддающиеся лечению модулирующими сиртуин соединениями, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, включают диабет, проказу, болезнь Шарко-Мари-Туса,- 21018182 синдром Гийома-Барре и нейропатии плечевого сплетения (заболевания шейного и первого грудного корешков, нервных стволов, тяжей и компонентов периферических нервов плечевого сплетения). В еще одном варианте осуществления активирующее сиртуин соединение можно использовать для лечения или предотвращения полиглутаминовой болезни. Приведенные в качестве примера полиглутаминовые болезни включают спинобульбарную мышечную атрофию (болезнь Кеннеди), болезнь Гантингтона (HD), дентаторубро-паллидольюисову атрофию (синдром реки Хо), спиноцеребеллярную атаксию типа 1, спиноцеребеллярную атаксию типа 2, спиноцеребеллярную атаксию типа 3 (болезнь МачадоЖозефа), спиноцеребеллярную атаксию типа 6, спиноцеребеллярную атаксию типа 7 и спиноцеребеллярную атаксию типа 17. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения клеток центральной нервной системы для предупреждения повреждения в ответ на снижение потока крови к клеткам. Как правило, тяжесть повреждения, которое можно предупредить, будет зависеть от степени снижения потока крови к клеткам и продолжительности снижения. В одном варианте осуществления гибель апоптических или некротических клеток можно предотвратить. В еще одном варианте осуществления можно предупредить опосредованное ишемией повреждение, такое как цитотоксический отек или аноксемия тканей центральной нервной системы. В каждом варианте осуществления клетки центральной нервной системы могут представлять собой клетки спинного мозга или клетки головного мозга. Другой аспект включает введение субъекту активирующего сиртуин соединения для лечения ишемического состояния центральной нервной системы. Ряд ишемических состояний центральной нервной системы можно подвергнуть лечению активирующими сиртуин соединениями, описанными в данном документе. В одном варианте осуществления ишемическое состояние представляет инсульт, который возникает при любом ишемическом повреждении центральной нервной системы, таком как гибель апоптических или некротических клеток, цитотоксический отек или аноксия тканей центральной нервной системы. Инсульт может поражать любую область мозга или иметь любую этиологию, о которой известно, что она приводит к развитию инсульта. В одной альтернативе данного варианта осуществления инсульт представляет инсульт ствола мозга. В другой альтернативе данного варианта осуществления инсульт является церебеллярным инсультом. В еще одной альтернативе данного варианта осуществления инсульт представляет эмболический инсульт. В еще одной альтернативе инсульт является геморрагическим инсультом. В дополнительном варианте осуществления инсульт представляет тромботический инсульт. В еще одном аспекте активирующее сиртуин соединение можно вводить для уменьшения объема инфаркта в коре с ишемией после ишемического состояния центральной нервной системы. Кроме того,активирующее сиртуин соединение также преимущественно вводить для снижения размера ишемической полутени или промежуточной зоны после ишемического состояния центральной нервной системы. В одном варианте осуществления комбинированная схема лечения может включать лекарственные препараты или соединения для терапии или предотвращения нейродегенеративных нарушений или вторичных нарушений, связанных с данными состояниями. Таким образом, комбинированная схема лечения может включать применение одного или более активаторов сиртуина и одного или более лекарственных средств против нейродегенерации. Нарушения свертывания крови В других аспектах модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для лечения или предотвращения нарушений свертывания крови (или гемостатических нарушений). В том смысле, в котором взаимозаменяемо используются термины гемостаз, свертывание крови и свертываемость крови в данном документе, то они относятся к контролю кровотечения, включая физиологические свойства сужения сосудов и коагуляцию. Свертывание крови помогает сохранять целостность системы кровообращения у млекопитающих после повреждения, воспаления, заболевания, врожденных дефектов, дисфункции и других нарушений. Однако образование кровяных сгустков не только останавливает кровотечение в случае травмы (гемостаз), но также может привести к серьезному повреждению и гибели органов при атеросклеротических заболеваниях посредством окклюзии важной артерии или вены. Таким образом, тромбоз представляет образование кровяного сгустка в неправильное время и в неправильном месте. Следовательно, настоящее изобретение относится к антикоагуляционной и противотромбической терапии, направленной на подавление образования кровяных сгустков в целях предотвращения или лечения нарушений свертывания крови, таких как инфаркт миокарда, инсульт, потеря конечности при заболевании периферических артерий или эмболии легких. В том смысле, в котором взаимозаменяемо используются термины модулирование или модуляция гемостаза и регулирование или регуляция гемостаза в данном документе, то они включают индукцию(например, стимуляцию или повышение) гемостаза, а также ингибирование (например, снижение или уменьшение) гемостаза. В одном аспекте изобретение относится к способу снижения или подавления гемостаза у субъекта введением модулирующего сиртуин соединения, которое повышает уровень и/или активность белка сир- 22018182 туина. Композиции и способы, раскрытые в данном документе, являются пригодными для лечения или предотвращения тромботических осложнений. В том смысле, в котором используется термин тромботическое осложнение в данном документе, то он включает любое нарушение или состояние, для которого характерна избыточная или нежелательная свертываемость или гемостатическая активность, или состояние гиперкоагуляции. Тромботические осложнения включают заболевания или нарушения, в развитии которых принимают участие адгезия тромбоцитов и образование тромба, и они могут выражаться в повышенной склонности к образованию тромбов, например повышенному количеству тромбов, тромбозу в детском возрасте, наличию фамильной тенденции к тромбозу и образованию тромбов в необычных местах. В другом варианте осуществления комбинированная схема лечения может включать лекарственные препараты и соединения для терапии и предотвращения нарушений свертывания крови или вторичных нарушений, ассоциированных с данными состояниями. Таким образом, комбинированная схема лечения может включать применение одного или более модулирующих сиртуин соединений, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, и одного или более лекарственных антикоагуляционных или противотромботических средств. Контроль массы тела В еще одном аспекте модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для лечения или предотвращения повышения массы тела или ожирения у субъекта. Например, модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для лечения или предотвращения наследственной формы ожирения, пищевого ожирения, связанного с гормонами ожирения, ожирения, развившегося в результате введения лекарственных препаратов, для снижения массы тела у субъекта, или снижения или предотвращения увеличения массы тела у субъекта. Субъект, нуждающийся в таком лечении, может представлять субъекта, страдающего ожирением, у которого имеется вероятность развития ожирения,субъекта с избыточной массой тела или вероятностью появления избыточной массы тела. Субъектов, у которых имеется вероятность появления ожирения или избыточной массы тела, можно установить, например, основываясь на фамильном анамнезе, генетических данных, рационе, уровне активности, приеме лекарственных препаратов или их различных комбинациях. В еще одних вариантах осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно вводить субъектам, страдающим различными другими заболеваниями и состояниями, которые можно лечить или предотвращать посредством усиления потери массы тела. Такие заболевания включают, например, высокое кровяное давление, гипертензию, высокий уровень холестерина, дислипидемию, диабет типа 2, резистентность к инсулину, интолерантность к глюкозе, гиперинсулинемию, коронарное заболевание сердца, стенокардию, застойную сердечную недостаточность, инсульт, камни в желчном пузыре, холецистит и холелитиаз, подагру, остеоартрит, обструктивную остановку дыхания во время сна и проблемы с дыханием, некоторые типы злокачественных опухолей (такие как карциномы эндометрия, молочной железы, предстательной железы и ободочной кишки), осложнения во время беременности, проблемы с репродуктивной системой у женщин (такие как нерегулярность менструаций, бесплодие, нерегулярная овуляция), проблемы с мочевым пузырем (такие как недержание мочи при стрессах), уратный нефролитиаз, психические расстройства (такие как депрессия,расстройства с приемом пищи, искаженное изображение тела и низкая самооценка). Наконец, у пациентов со СПИД может развиться липодистрофия или резистентность к инсулину в ответ на комбинированную терапию СПИД. В других вариантах осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для подавления адипогенеза или жирового клеточного перерождения в условиях in vitro или in vivo. Такие способы можно использовать для лечения или предотвращения ожирения. В еще одних вариантах осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для снижения аппетита и/или появления чувства сытости с обеспечением тем самым снижения массы тела и избежания увеличения массы тела. Субъект, нуждающийся в таком лечении, может быть субъектом с избыточной массой тела, ожирением и субъектом, у которого имеется вероятность иметь избыточную массу тела или ожирение. Способ может включать введение субъекту дозы соединения, например, в виде пилюли каждый день, через день или раз в неделю. Доза может представлять снижающую аппетит дозу соединения. В приведенном в качестве примера варианте осуществления модулирующие сиртуин соединения,которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно применять в виде комбинированной терапии для лечения и предотвращения увеличения массы тела или ожирения. Например, одно или более модулирующих сиртуин соединений, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно вводить в комбинации с одним или более средствами против ожирения. В еще одном варианте осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно вводить для подавления вызванного лекарственными препаратами повышения массы тела. Например, модулирующее сиртуин соединение, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина, можно применять в виде комбинированной терапии с лекарственными препаратами, которые могут стимулировать аппетит или вызывать увеличение массы тела, в частности увеличение массы тела за счет факторов, иных, чем задержка воды. Метаболические нарушения/диабет В другом аспекте модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для лечения или предотвращения метаболического нарушения, такого как резистентность к инсулину, преддиабетическое состояние, диабет типа II и/или его осложнения. Введение модулирующих сиртуин соединений, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, могут приводить к повышению чувствительности к инсулину и/или снижать уровень инсулина у субъекта. Субъект, нуждающийся в таком лечении, может быть субъектом, у которого имеется резистентность к инсулину или другой симптом, предшествующий диабету типа II, или которому поставлен диагноз диабета типа II, или у которого имеется вероятность развития данных патологических состояний. Например, субъект может представлять субъекта с резистентностью к инсулину, например, у которого имеются высокие концентрации инсулина в крови и/или ассоциированные состояния, такие как гиперлипидемия, нарушение липогенеза, гиперхолестеролемия, аномальная толерантность к глюкозе,высокий уровень сахара глюкозы в крови, другие проявления синдрома X, гипертензия, атеросклероз и липодистрофия. В приведенном в качестве примера варианте осуществления модулирующие сиртуин соединения,которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно применять в виде комбинированной терапии для лечения или предотвращения метаболического нарушения. Например, одно или более модулирующих сиртуин соединений, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина,можно вводить в комбинации с одним или более антидиабетическим средством. Воспалительные заболевания В других аспектах модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для лечения или предотвращения заболевания или нарушения, которое ассоциировано с воспалением. Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно вводить до, во время или после начала развития воспаления. При использовании в профилактических целях соединения предпочтительно следует применять заранее, до проявления какой-либо воспалительной ответной реакции или симптома. Введение соединений может предупредить или ослабить воспалительные реакции или симптомы. В еще одном варианте осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для лечения или предотвращения аллергических и респираторных заболеваний, включающих астму, бронхит, фиброз легких, аллергический ринит, кислородное отравление, эмфизему, хронический бронхит, острый респираторный дистресссиндром и любое хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). Соединения можно использовать для лечения хронического гепатита, в том числе, гепатита В и гепатита С. Кроме того, модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для лечения аутоиммунных заболеваний, и/или воспаления, ассоциированного с аутоиммунными заболеваниями, такими как органотканевые аутоиммунные заболевания(например, синдром Рейно), склеродерма, тяжелая псевдопаралитическая миастения, отторжение трансплантата, эндотоксический шок, сепсис, псориаз, экзема, дерматит, рассеянный склероз, аутоиммунный тиреоидит, увеит, системная красная волчанка, болезнь Аддисона, аутоиммунное полиграндулярное заболевание (также известное как полиграндулярный синдром) и болезнь Граве. В некоторых вариантах осуществления одно или более модулирующих сиртуин соединений, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно применять самостоятельно или в комбинации с другими соединениями, пригодными для лечения или предотвращения воспаления. Приливы крови В еще одном аспекте модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для уменьшения частоты или тяжести приливов крови и/или горячих приливов, которые являются симптомами нарушения. Например, способ включает применение модулирующих сиртуин соединений, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, самостоятельно или в комбинации с другими средствами, в целях снижения частоты или тяжести приливов и/или горячих приливов у пациентов со злокачественным заболеванием. В еще одних вариантах осуществления способ относится к применению модулирующих сиртуин соединений, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина в целях снижения частоты или тяжести приливов крови и/или горячих приливов у женщин в периоде менопаузы и после менопаузы. В еще одном аспекте модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для терапии в целях снижения частоты или тяжести приливов крови и/или горячих приливов, которые являются побочными эффектами терапии другим лекарственным средством, например, приливов, вызываемых лекарственными препаратами. В некоторых вариантах осуществления способ лечения и/или предотвращения приливов, вызываемых лекарственными препаратами, включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, вызывающее приливы, и по меньшей мере одно модулирующее сиртуин соединение, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина. В других вариантах осуществления способ лечения и/или предотвращения приливов, вызванных лекарственным препаратом, включает раздельное введение одного или более соединений, вызывающих приливы, и одного или более модулирующих сиртуин соединений, например, когда модулирующее сиртуин соединение и лекарственный препарат, вызывающий приливы, не формулированы в одних и тех же композициях. В случае применения отдельных композиций модулирующее сиртуин соединение можно вводить (1) одновременно с лекарственным средством, вызывающим приливы; (2) с интервалами с лекарственным средством, вызывающим приливы; (3) в чередовании с лекарственным средством, вызывающим приливы; (4) перед введением лекарственного средства, вызывающего приливы; (5) после введения лекарственного средства, вызывающего приливы, и (6) в различных комбинациях указанного. Приведенные в качестве примера лекарственные средства, вызывающие приливы, например, включают ниацин, фалоксифен, антидепрессанты,антипсихотические препараты, химиотерапевтические препараты, блокаторы кальциевых каналов и антибиотики. В одном варианте осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для подавления побочных эффектов в виде приливов у сосудорасширяющих препаратов и антилипемических средств (включая средства против повышенного содержания холестерина и липотропные препараты). В приведенном в качестве примера варианте осуществления модулирующее сиртуин соединение, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для уменьшения приливов крови, ассоциированных с введением ниацина. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения гиперлипидемии с ослаблением побочных эффектов в виде приливов. В еще одном показательном варианте осуществления способ включает применение модулирующего сиртуин соединения, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина, для подавления побочных эффектов в виде приливов у ралоксифена. В еще одном показательном варианте осуществления способ включает применение модулирующего сиртуин соединения, которое повышает уровень и/или активность белка сиртуина, для ослабления побочных эффектов в виде приливов у антидепрессантов или антипсихотических препаратов. Например, модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать в сочетании (вводить по отдельности или вместе) с ингибитором повторного захвата серотонина или антагониста рецептора 5 НТ 2. В некоторых вариантах осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать в качестве компонента терапии с ингибитором повторного захвата серотонина (SRI) для ослабления приливов. В еще одном показательном варианте осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для подавления побочных эффектов в виде приливов у химиотерапевтических препаратов, таких как циклофосфамид и тамоксифен. В еще одном варианте осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно применять для уменьшения побочных эффектов в виде приливов у блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипик. В еще одном варианте осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для ослабления побочных эффектов в виде приливов у антибиотиков. Например, модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать в комбинации с левофлоксацином. Глазные болезни Одним аспектом настоящего изобретения является способ подавления, снижения или лечения иным образом нарушения зрения введением пациенту терапевтической дозы модулятора сиртуина, выбранного из соединений, раскрытых в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или метаболита. В некоторых аспектах изобретения нарушение зрения вызвано повреждением зрительного нерва или патологий центральной нервной системы. В конкретных вариантах осуществления повреждение зрительного нерва вызвано высоким внутриглазным давлением, как это происходит при развитии глаукомы. В других конкретных вариантах осуществления повреждение зрительного нерва связано с набуханием нерва, которое часто связано с инфекцией или иммунным (например, аутоиммунным) ответом, как это имеет место при неврите зрительного нерва. В некоторых аспектах изобретения нарушение зрения вызвано повреждением сетчатки. В конкретных вариантах осуществления повреждение сетчатки вызвано нарушением притока крови к глазу (например, как это имеет место при атеросклерозе, васкулите). В конкретных вариантах осуществления повреждение сетчатки вызвано повреждением желтого пятна (например, при экссудативной или неэкссудативной макулярной дегенерации). Приведенные в качестве примера заболевания сетчатки включают экссудативную возрастную ма- 25018182 кулярную дегенерацию, неэкссудативную возрастную макулярную дегенерацию, электронный простезис сетчатки и трансплантационную возрастную макулярную дегенерацию RPE, острую мультифокальную плакоидную пигментную эпителиопатию, острый некроз сетчатки, болезнь Беста, окклюзию ветви центральной артерии сетчатки, окклюзию ветви центральной вены сетчатки, ретинопатии, ассоциированные со злокачественной опухолью и аутоиммунным заболеванием, окклюзию центральной артерии сетчатки,окклюзию центральной вены сетчатки, центральную тяжелую хориоретинопатию, болезнь Илса, эпимакулярную фиброзную мембрану, сетчатую дегенерацию сетчатки, макроаневризму, диабетический отек желтого пятна, макулярный отек Ирвина-Гасса, макулярное отверстие, неоваскулярные мембраны под сетчаткой, диффузный унилатеральный подострый нейроретинит, непсевдофакический цистоидный макулярный отек, синдром предполагаемого окулярного гистоплазмоза, экссудативное отслоение сетчатки,постоперационное отслоение сетчатки, пролиферативное отслоение сетчатки, регматогенное отслоение сетчатки, тракционное отслоение сетчатки, пигментный ретинит, ретинит, вызванный CMV, ретинобластому, ретинопатию у недоношенных детей, ретинопатию Бердшота, фоновую диабетическую ретинопатию, пролиферативную диабетическую ретинопатию, ретинопатию при гемоглобинопатии, ретинопатию Пурчера, ретинопатию Вальсальвы, юношеский ретиношиз, старческий ретиношиз, синдром Терсона и синдром белого пятна. Другие приведенные в качестве примера заболевания включают глазные бактериальные инфекции(например, конъюнктивит, кератит, туберкулез, сифилис, гонорею), вирусные инфекции (например, инфекции глаз, вызванные вирусом герпеса простого, вирусом ветряной оспы, ретинит, вызванный цитомегаловирусом, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), а также прогрессирующий некроз наружных слоев сетчатки, вторичный ВИЧ или другие ВИЧ-ассоциированные инфекции), и другие ассоциированные с иммунодефицитом глазные заболевания. Кроме того, глазные болезни включают грибковые инфекции (например, хороидит, вызванный Candida, гистоплазмоз), протозойные инфекции (например, токсоплазмоз) и другие, такие как глазной токсокароз и саркоидоз. Одним аспектом изобретения является способ подавления, снижения или лечения нарушения зрения у субъекта, подвергшегося лечению химиотерапевтическим препаратом (например, нейротоксическим препаратом, препаратом, приводящим к повышению внутриглазного давления, таким как стероид),введением субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтической дозы модулятора сиртуина, раскрытого в данном документе. Другим аспектом изобретения является способ подавления, снижения или лечения нарушения зрения у субъекта, подвергшегося хирургической операции, включая хирургическую операцию на глазах и другие, проведенные на связанных внутренних органах, такие как хирургическая операция на спинном мозге, введением субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтической дозы модулятора сиртуина, раскрытого в данном документе. Глазные хирургические операции включают операции по поводу катаракты, иридотомии и замены хрусталика. Еще одним аспектом изобретения является лечение, включая подавление и профилактическое лечение, связанных с возрастом глазных болезней, в том числе, катаракты, сухого глаза, возрастной макулярной дегенерации (AMD), повреждения сетчатки и тому подобное, введением субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтической дозы модулятора сиртуина, раскрытого в данном документе. Еще одним аспектом изобретения является предотвращение или лечение повреждения глаза, вызванного стрессом, инсульта в результате воздействия химических веществ или радиации, введением субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтической дозы модулятора сиртуина, раскрытого в данном документе. Радиационное или электромагнитное повреждение глаза может включать таковые,вызванные CRT или воздействием солнечного света или УФ. В одном варианте осуществления комбинированная схема лечения может включать лекарственные препараты и соединения для лечения или предотвращения глазных нарушений или вторичных заболеваний, ассоциированных с данными патологическими состояниями. Таким образом, комбинированная схема лечения может включать один или более активаторов сиртуина и одно или более лекарственных средств для лечения заболевания глаз. В одном варианте осуществления модулятор сиртуина можно вводить в сочетании с терапией для снижения внутриглазного давления. В другом варианте осуществления модулятор сиртуина можно вводить в сочетании с терапией, используемой для лечения и/или предотвращения глаукомы. В еще одном варианте осуществления модулятор сиртуина можно вводить в сочетании с терапией, используемой для лечения и/или предотвращения неврита зрительного нерва. В еще одном варианте осуществления модулятор сиртуина можно вводить в сочетании с терапией, используемой для лечения и/или предотвращения ретинопатии, вызванной цитомегаловирусом. В еще одном варианте осуществления модулятор сиртуина можно вводить в сочетании с терапией, используемой для лечения и/или предотвращения рассеянного склероза. Ассоциированные с митохондриями заболевания и нарушения В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения заболеваний или нарушений, при которых повышенная митохондриальная активность будет оказывать положительное действие. Способы включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества активирующего сиртуин соединения. Повышенная митохондриальная активность относится к повышенной активности митохондрий, при сохранении общего количества митохондрий (например, митохондриальной массы), повышенному количеству митохондрий, тем самым, повышенной митохондриальной активности (например, посредством стимуляции биогенеза митохондрий) или комбинаций указанного. В некоторых вариантах осуществления заболевания и нарушения, при которых повышенная митохондриальная активность будет оказывать положительное действие, включают заболевания и нарушения, ассоциированные с дисфункцией митохондрий. В некоторых вариантах осуществления способы лечения заболеваний или нарушений, при которых повышенная митохондриальная активность будет оказывать положительное действие, могут включать идентификацию субъекта, у которого имеется дисфункция митохондрий. Способы диагностики дисфункции митохондрий включают методы молекулярной генетики, патологические и/или биохимические анализы. Заболевания и нарушения, ассоциированные с дисфункцией митохондрий, включают заболевания и нарушения, при которых недостаток активности митохондриальной дыхательной цепи вносит свой вклад в развитие патофизиологии таких заболеваний и нарушений у млекопитающего. Заболевания и нарушения, при которых повышенная митохондриальная активность будет оказывать положительное действие, включают, например, заболевания, при которых нарушение окисления, опосредованного свободными радикалами, приводит к дегенерации тканей, развитию заболеваний, при которых клетки подвергаются неадекватному апоптозу, и заболеваний, при которых клетки не могут подвергнуться апоптозу. В некоторых вариантах осуществления способы лечения заболеваний или нарушений, при которых повышенная митохондриальная активность будет оказывать положительное действие, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, одного или более активирующих сиртуин соединений в комбинации с другим лекарственным средством, например, таким как средство, пригодное для лечения дисфункции митохондрий, или средство, пригодное для ослабления симптома, ассоциированного с заболеванием или нарушением, включающим дисфункцию митохондрий. В приведенных в качестве примера вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения заболеваний или нарушений, при которых повышенная митохондриальная активность будет оказывать положительное действие, введением субъекту терапевтически эффективного количества активирующего сиртуин соединения. Приведенные в качестве примера заболевания и нарушения включают,например, нейромышечные нарушения (например, атаксию Фридриха, мышечную дистрофию, рассеянный склероз и т.д.), нарушения, выражающиеся в нестабильности нейронов (например, судороги, мигрень и т.д.), замедленное развитие, нейродегенеративные нарушения (например, болезнь Альцгеймера,болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз и т.д.), ишемию, почечноканальцевый ацидоз,возрастную нейродегенерацию и снижение когнитивной функции, утомляемость в результате действия химиотерапевтических препаратов, возрастную и индуцированную химиотерапевтическими препаратами менопаузу или нерегулярность менструального цикла или овуляции, митохондриальные миопатии, повреждение митохондрий (например, в результате накопления кальция, экзитотоксичности, воздействия оксида азота, гипоксии и т.д.) и нарушение регуляции митохондрий. Мышечная дистрофия относится к группе заболеваний, включающих нарушение нейромышечной структуры и функции, часто приводящее к атрофии скелетных мышц и дисфункции миокарда, как это имеет место при мышечной дистрофии Дюшенна. В некоторых вариантах осуществления активирующие сиртуин соединения можно использовать для уменьшения скорости снижения функциональной активности мышц и улучшения функционального статуса мышц у пациентов с мышечной дистрофией. В некоторых вариантах осуществления модулирующие сиртуин соединения могут быть пригодными для лечения митохондриальных миопатий. Степень поражения при митохондриальных миопатиях колеблется от незначительной, медленно прогрессирующей слабости внеглазных мышц до тяжелых, фатальных, миопатии у младенцев и полисистемных энцефаломиопатий. Некоторые синдромы точно выделяются с определенными перекрытиями между ними. Известные синдромы, поражающие мышцы, включают прогрессирующую внешнюю офтальмоплегию, синдром Кернса-Сейра (с офтальмоплегией, пигментной ретинопатией, нарушениями проводимости сердца, церебеллярной атаксией и сенсоневральной глухотой), синдром MELAS (митохондриальную энцефаломиопатию, лактоцидоз и инсультоподобные эпизоды), синдром MERFF (миоклоническую эпилепсию и рваные красные волокна), слабость мышц конечностей и миопатию у детей (доброкачественную или тяжелую и фатальную). В некоторых вариантах осуществления активирующие сиртуин соединения могут быть пригодными для лечения пациентов, страдающих токсическим повреждением митохондрий, таким как токсическое повреждение в результате накопления кальция, экзитотоксичности, воздействия оксида азота или гипоксии. В некоторых вариантах осуществления активирующие сиртуин соединения могут быть пригодными для лечения заболеваний или нарушений, связанных с отсутствием регуляции митохондрий. Мышечная производительность В других вариантах осуществления изобретение относится к способам повышения мышечной производительности введением терапевтически эффективного количества активирующего сиртуин соедине- 27018182 ния. Например, активирующие сиртуин соединения могут быть пригодными для повышения физической выносливости (например, способности выполнить физическую задачу, такую как физические упражнения, физический труд, спортивная активность и т.д.), подавления или замедления физической усталости,повышения уровня кислорода в крови, увеличения энергии у здоровых субъектов, повышения работоспособности и выносливости, снижения мышечной усталости, ослабления стресса, повышения сердечной и сердечно-сосудистой функции, повышения сексуальной активности, повышения уровня АТФ в мышцах и/или снижения уровня молочной кислоты в крови. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение количества активирующего сиртуин соединения, повышающего митохондриальную активность, усиливающего биогенез митохондрий и/или увеличивающего массы митохондрий. Атлетическая производительность у спортсменов относится к способности мышц спортсменов функционировать при их участии в спортивных мероприятиях. Повышенную атлетическую производительность, силу, скорость и выносливость определяют по повышению силы мышечного сокращения,увеличению амплитуды мышечного сокращения, сокращению времени реактивности мышц между стимуляцией и сокращением. Спортсмен представляет субъекта, который принимает участие в спортивных мероприятиях на любом уровне и который желает достичь повышенного уровня силы, скорости и выносливости в их производительности, например, это касается тяжелоатлетов, велосипедистов, бегунов на дальние дистанции, бегунов на короткие дистанции и т.д. Повышенная атлетическая производительность в спорте выражается в способности преодолевать мышечную усталость, способности поддерживать активность в течение длительных периодов времени и иметь более эффективные тренировки. В месте проявления мышечной производительности у спортсменов желательно создать условия, которые позволили бы соревноваться или тренироваться с более высоким уровнем устойчивости в течение продолжительного периода времени. Полагается, что способы по настоящему изобретению также будут эффективными для лечения связанных с мышцами патологических состояний, которые включают острую саркопению, например мышечную атрофию и/или кахексию, связанных с ожогами, пребыванием в постели, иммобилизацией конечностей или крупными хирургическими операциями на органах грудной полости, брюшной полости и/или ортопедическими операциями. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к новым пищевым композициям,способу их приготовления и способу применения композиций для улучшения атлетической производительности у спортсменов. Следовательно, обеспечиваются лечебные композиции, продукты питания и напитки, которые функционируют для повышения физической выносливости и/или ослабления физической усталости у людей, занимающихся различными физическими упражнениями, включая спорт, требующими выносливости и труда, требующими мышечных усилий. Такие пищевые композиции могут дополнительно содержать электролиты, кофеин, витамины, углеводы и т.д. Другие применения Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина,можно использовать для лечения или предотвращения вирусных инфекций (таких как грипп, герпес или инфекция, вызванная вирусом папилломы) или в качестве противогрибковых средств. В некоторых вариантах осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно вводить в качестве компонента комбинированной терапии с другим лекарственным средством для лечения вирусных заболеваний. В еще одном варианте осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно вводить в качестве компонента комбинированной терапии с другим противогрибковым средством. Субъекты, которых можно лечить, как описано в данном документе, включают эукариоты, такие как млекопитающие, например люди, овцы, крупный рогатый скот, лошади, свиньи, собаки, кошки, приматы, отличные от людей, мыши и крысы. Клетки, которые можно обрабатывать, включают эукариотические клетки, например, от субъекта, описанного ниже, или растительные клетки, дрожжевые клетки и прокариотические клетки, например бактериальные клетки. Например, модулирующие соединения можно вводить сельскохозяйственным животным для улучшения их способности противостоять дольше неблагоприятным условиям в хозяйстве. Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина,также можно использовать в целях повышения продолжительности существования, резистентности к стрессам и устойчивости к апоптозу у растений. В одном варианте осуществления соединение применяют на растениях, например, на периодической основе, или на грибах. В другом варианте осуществления растения генетически модифицируют для продукции соединения. В еще одном варианте осуществления растения и плоды обрабатывают соединением до сбора и перевозки в целях повышения устойчивости к повреждению во время перевозки. Семена растений также можно подвергнуть контактированию с соединением, описанным в данном документе, например, для их консервации. В еще одних вариантах осуществления модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, можно использовать для модуляции продолжительности существования дрожжевых клеток. Ситуации, в которых может быть желательным увеличить период существования дрожжевых клеток, включают любой процесс, в котором применяют дрожжевые клетки,- 28018182 например, в производстве пива, йогурта, выпечных изделий, например хлеба. Применение дрожжей с длительным периодом существования может привести к использованию меньшего количества дрожжей или дрожжей, которые сохраняют активность в течение более продолжительных периодов времени. Дрожжи или другие клетки млекопитающих, используемые для рекомбинантного получения белков, также можно обработать, как описано в данном документе. Модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина,также можно использовать для увеличения продолжительности существования, резистентности к стрессам и устойчивости к апоптозу у насекомых. В данном варианте осуществления соединения следует применять на насекомых, например пчелах и других насекомых, участвующих в опылении растений. В конкретном варианте осуществления соединения следует применять на пчелах, производящих мед. Как правило, способы, описанные в данном документе, можно применять для любого организма, например эукариота, который имеет промышленное значение. Например, их можно применять для рыб (аквакультур) и птиц (например, кур и диких птиц). Более высокие дозы модулирующих сиртуин соединений, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина, также можно использовать в качестве пестицида посредством воздействия на регуляцию молчащих генов и регуляцию апоптоза во время развития. В данном варианте осуществления соединение можно применять на растениях с использованием метода, хорошо известного в данной области, который гарантирует биодоступность соединения для личинок насекомых, но не для растений. По меньшей мере, в свете наличия взаимосвязи между репродукцией и продолжительностью жизни модулирующие сиртуин соединения, которые повышают уровень и/или активность белка сиртуина,можно применять для воздействия на репродукцию организмов, таких как насекомые, животные и микроорганизмы. 4. Тесты Описаны различные типы тестов для определения активности сиртуина. Например, активность сиртуина можно определить с использованием флуоресцентного анализа, например, с использованием наборов промышленно доступных от Biomol, таких как SIRT1 Fluorimetric Drug Discovery Kit (AK-555),SIRT2 Fluorimetric Drug Discovery Kit (AK-556) или SIRT3 Fluorimetric Drug Discovery Kit (AK-557)(Biomol International, Plymouth Meeting, PA). Другие подходящие методы анализа сиртуина включают тест с выделением никотинамида (Kaeberlein et al., J. Biol. Chem., 280)17, 2005), тест FRET (Marcotte etal., Anal. Biochem., 332:90, 2004) и тест связывания С 14-НАД на борсодержащей смоле (McDonagh et al.,Methods, 36:346, 2005). Еще одни подходящие методы анализа сиртуина включают радиоиммуноанализ(RIA), сцинтилляционные тесты близости, тесты на основе ВЭЖХ и тесты с использованием репортерных генов (например, для транскрипционных факторов-мишеней). Приведенным в качестве примера тестом для определения активности сиртуина является тест на основе флуоресцентной поляризации. Тесты на основе флуоресцентной поляризации описаны в данном документе и также описаны в публикации РСТ WO 2006/094239. В других вариантах осуществления активность сиртуина можно определить с использованием методов анализа на основе масс-спектрометрии. Примеры тестов на основе масс-спектрометрии описаны в данном документе и также описаны в публикации РСТ WO 2007/064902. Также можно использовать клеточные тесты для определения активности сиртуина. Примеры клеточных тестов описаны в данном документе и также описаны в публикации РСТWO 2007/064902 и WO 2008/060400. Еще одни методы, предусмотренные в данном документе, включают скрининговые методы для идентификации соединений или средств, модулирующих сиртуин. Средство может представлять нуклеиновую кислоту, такую как аптамер. Тесты можно проводить в клеточном или бесклеточном формате. Например, тест может включать инкубацию (или контактирование) сиртуина с тестируемым соединением в условиях, при которых сиртуин может подвергаться модуляции под действием соединения, о котором известно, что оно модулирует сиртуин, и мониторинг или определение степени модуляции сиртуина в присутствии тестируемого соединения по сравнению с ситуацией, когда тестируемое соединение отсутствует. Степень модуляции сиртуина можно определить оценкой его способности деацетилировать субстрат. Приведенные в качестве примера субстраты представляют собой ацетилированные пептиды,которые можно получить от Biomol (Plymouth Meeting, PA). Предпочтительные субстраты включают пептиды р 53, такие как содержащие ацетилированный K382. Особенно предпочтительным субстратом является Fluor de Lys-SURT1 (BIOMOL), т.е. ацетилированный пептид Arg-His-Lys-Lys. Другие субстраты представляют пептиды человеческих гистонов Н 3 и Н 4, или ацетилированную аминокислоту. Субстраты могут быть флуорогенными. Сиртуин может представлять собой SIRT1, Sir2, SIRT3 или их фрагмент. Например, рекомбинантный SIRT1 можно получить от BIOMOL. Реакцию можно проводить примерно в течение 30 мин и остановить, например, никотинамидом. Можно использовать флуоресцентный тест определения активности HDAC/набор drug discovery (AK-500, BIOMOL Research Laboratories) для определения степени ацетилирования. Аналогичные тесты описаны Bitterman et al., 2002, J. Biol. Chem., 277: 45099. Степень модуляции сиртуина в тесте можно сравнить со степенью модуляции сиртуина в присутствии одного или более(внесенных по отдельности или одновременно) соединений, описанных в данном документе, которые