Фармацевтическая композиция, набор и способ лечения вич-инфекций

009214 Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, наборам, характеризующимся улучшенной биологической доступностью и способу их использования при лечении ВИЧ. Антивирусные ингибиторы протеазы являются одними из действенных лекарств при обращении с ВИЧ. Инфекция вируса иммунодефицита человека представляет собой новую эпидемию, поражающую большое число людей во всм мире. Она, как правило, поражает молодых людей и является основной причиной заболеваемости и смертности у молодых здоровых людей. Это также влияет на экономику различных наций. Имеются разнообразные лекарства, доступные ныне для их лечения. Они в целом группируются как NRTI, NNRTI и ингибиторы протеазы. Все они эффективны против вируса иммунодефицита человека. Они используются в сочетании. Известно, что некоторые из этих лекарств имеют плохую биологическую доступность и необходимо ее улучшить. В настоящее время доступными антиретровирусными ингибиторами протеазы и их дозировками являются следующие. Формы дозировок доступных в настоящее время антиретровирусных ингибиторов протеазы: Рекомендованная взрослая дозировка для доступных в настоящее время антиретровирусных ингибиторов протеазы: Из вышеприведнного очевидно, что пациент должен потреблять большое число фармацевтических составов для лечения ВИЧ, т.к. более одного антиретровирусного лекарства используются в одно и то же время. Это приводит к снижению требований к соблюдению режима пациентом. Таким образом, важно снизить число форм дозировки, подлежащих потреблению пациентом. В этом также полезно улучшение биологической доступности. Существует много способов увеличения биологической доступности фармацевтического состава. Это включает в себя изменения в структуре молекулы, использование плеоморфной формы активного фармацевтического ингредиента, использование различных наполнителей и т.п. Биологическая доступность лекарства изменяется также пищей, например, введение индинавира с высококалорийной едой, жиром и белком (784 ккал, 48,6 г жира, 31,3 г белка) приводит к снижению на 778% в AUC и снижению на 847% в Смакс (n=10). Обзор литературы показал, что использование для этой цели некоторых трав, например Piperlongum и Piper nigrum, в качестве вспомогательных средств в индийской системе медицины относится ещ к шестому столетию до нашей эры и к третьему столетию до рождества христова (Charaka, et al.,Charak Samhita, 3-е изд., Nirnaya Sagar Press Bombay, 1991 (на санскрите), Kaviraj, K.B. Sushruta Samhita,2-е изд., Chowkhamba Sanskrit Series, vol. 3, Varanasi, India 1953; Vagbmat, Ashtang Hridaya, ChowkhambaBose (Bose K.G. Pharmacopoeia Indica, Bose Laboratories, Calcutta, India 1928) положительно упоминает свойства длинного перца для увеличения эффективности Vasaka в качестве антиастматика. В попытке изучить научное использование вышеупомянутых трав исследовательская группа (UshaZutshi и J.L. Koul, Indian Drugs, 19 (12), 476479, 1982) наблюдала эффект Trikatu (композиция, содержащая Piper nigrum, Piper longumZingiber officinalis в равных весовых долях) в целом на вазицин, приводящий к усилению биологической доступности (а потому и активности) этого лекарства в значительной степени. Как Piper longum, так и Piper nigrum эффективны почти в равной мере, тогда как имбирь(Zingiber officinalis) сам по себе не имеет столь значительного усиливающего эффекта. Патент США 5439891 описывает использование пиперина для улучшения биологической доступности рифампицина. Патент США 5616593 описывает использование пиперина для улучшения биологической доступности веществ, используемых для лечения заболевания сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, желудочно-кишечного лечения и кроветворной системы. Патенты США 5744161 и 5536506 описывают его использование для усиления биологической ценности продуктов питания. Патент США 6017932 описывает его использование для усиления биологической доступностиNSAID. Патент США 5383478 описывает его использование в сигарете для обеспечения улучшенной удовлетворнности. Вместе с тем, авторами настоящего изобретения было установлено, что можно улучшить биологическую доступность ингибиторов протеазы, используемых при лечении ВИЧ. Ингибиторы протеазы,используемые при лечении ВИЧ, включают в себя саквинавир, ритановир, индинавир, нельфинавир, лопинавир, ампренавир. Согласно настоящему изобретению возможно улучшить биологическую доступность ингибиторов протеазы, таких как саквинавир, индинавир, нельфинавир, лопинавир, ампренавир. Кроме того, также установлено, что возможно улучшить биологическую доступность лекарств, используемых при лечении ВИЧ, таких как зидовудин, ставудин, ламивудин, зальцитабин, диданосин, абакавир и т.п. В соответствии с настоящим изобретением, также раскрывается способ лечения ВИЧ, включающий введение фармацевтической композиции или составных частей набора, в которых используется пиперин,его метаболиты, структурные аналоги или его изомеры по меньшей мере с одним антиретровирусным ингибитором протеазы. Он предполагает включение пиперина в малом количестве в фармацевтическую композицию, содержащую антиретровирусный ингибитор протеазы. Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композицией, набором,содержащих антиретровирусный ингибитор протеазы с улучшенной биологической доступностью. Задача настоящего изобретения состоит также в обеспечении способа использования фармацевтических композиций, наборов, содержащих антиретровирусные ингибиторы протеазы с улучшенных эффектом, чтобы снизить количество лекарства, подлежащего потреблению при лечении ВИЧ-инфекций. Задача настоящего изобретения также состоит и в обеспечении способа использования фармацевтических композиций, наборов, содержащих антиретровирусные ингибиторы протеазы, чтобы минимизировать число форм дозировки, подлежащих потреблению при лечении ВИЧ-инфекций, а также снизить частоту прима предписанной дозировки. Подробное описание изобретения Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция, набор содержащие антиретровирусный ингибитор протеазы с улучшенной биологической доступностью, предполагает включение в фармацевтическую композицию пиперина вместе по меньшей мере с одним антиретровирусным ингибитором протеазы. Включение пиперина, его метаболитов или структурных аналогов или его изомеров с антиретровирусным(-ыми) ингибитором(-ами) протеазы приводит к синергическому составу, имеющему неожиданно увеличенную биологическую доступность антивирусного(-ых) ингибитора(-ов) протеазы. Антиретровирусные ингибиторы протеазы выбираются из индинавира, саквинавира, ампренавира, нельфинавира, лопинавира. Нужно также отметить, что пиперин или его метаболиты или структурные аналоги или его изомеры не имеют фармацевтических свойств, но при включении с антивирусным(-ыми) ингибитором(-ами) протеазы дат результат в синергическом эффекте на упомянутый(-ые) антиретровирусный(-ые) ингибитор(-ы) протеазы в виде его улучшенной активности и биологической доступности. Фармацевтическая композиция характеризуется наличием антиретровирусного ингибитора протеазы в количестве, находящемся в диапазоне 1-80 мг/кг веса тела и пиперина - в диапазоне 0,01-2 мг/кг веса тела.-2 009214 В предпочтительном варианте осуществления изобретения количество пиперина может быть в диапазоне от 0,2 до 10% по весу антиретровирусных ингибиторов протеазы. Антиретровирусный ингибитор протеазы может быть выбран из индинавира, саквинавира, ампренавира, нельфинавира, лопинавира. Количество пиперина, требуемое, как правило, для этой цели, находится в диапазоне до 30 мг на форму дозировки, подлежащей введению. Увеличение количества пиперина сверх этого не улучшает далее биологической доступности лекарства. Подобно наполнителям, используемым в фармацевтической композиции, не обнаружено, что пиперин имеет какой-либо терапевтический эффект при лечении ВИЧ,когда используется в этом количестве. Не обнаружено также влияния на химический состав лекарства при объединении с единственной фармацевтической композицией. Поскольку пиперин не имеет никакого воздействия на химический состав лекарства, его можно включать в любую форму дозировки с помощью методов, известных специалистам. Пиперин, (E. E) 1-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-оксо-2,4-пентадиенил]пиперидин является основой составляющей многих видов Piper. Его чаще всего получают из Piper longum (3-5%) или Piper nigrum (39%), которые выращиваются на коммерческой основе. Пиперин в качестве исходной молекулы, и(или) один или более его метаболитов, и(или) его аналогов могут играть роль в улучшении биологической доступности лекарств. Примерами аналогов пиперина являются производные, в которых пипердиновое кольцо заменяется, к примеру, аминогруппой или сложными эфирами (например, С-замещнными 1-6 алкиловыми сложными эфирами) метаболитов, содержащих ОН-группу. Пиперин образует моноклинические призмы из этанола со средней температурой плавления 130 С. Поначалу он безвкусный, но вызывает жгущее ощущение через несколько секунд. Он нейтрален к лакмусу (pea 12,22). Он растворим в бензоле, хлороформе, эфире, этил ацетате, дихлорметане, спирте, уксусной кислоте и нерастворим в воде, петролейном эфире. При щелочном гидролизе он дат основной пипердин и кислоту, а именно 2,4-пентадиеновую кислоту со средней температурой плавления 216 С. Его можно синтезировать путм конденсации двух компонентов при должных условиях. Он имеет следующие спектральные характеристики: УФ (метанол): max 340 mud (32000). ИК (Керр): 1633, 1610, 1580, 1510, 1440, 1250, 1190, 1130, 1030, 995, 930, 842 cm.sup.-1. Пиперин коммерчески доступен. Кроме того, пиперин можно выделить из олео-смолы Piper nigrum(чрный перец) или Piper longum (длинный перец). Растртые в порошок плоды растения (Piper nigrum) экстрагируются дихлорметаном при комнатной температуре с помешиванием в течение 12 ч. Экстракт фильтруется, концентрируется в вакууме и остаток подвергается очистке в глинозмной колонне. Чистый пиперин можно получить либо из нефтяных эфир/этилацетатных фракций, либо из дихлорметана, чтобы дать сырой пиперин. Чистый пиперин можно получить кристаллизацией из этанола. Пиперин можно также получить непосредственно из сырого остатка в меньших количествах экстракцией в спирте,фильтрацией и последующей кристаллизацией. Пипериновые метаболиты, аналоги и изомеры можно приготовить синтетически. 1. Ниже даны примеры фармацевтической композиции с различными составами, содержащими антиретровирусный ингибитор протеазы и пиперин согласно настоящему изобретению. Однако объм данного изобретения не ограничивается ими. Примеры:III на мл раствора Ампренавир 15 мг Пиперин 1,0 мгV Лопинавир раствор на мл раствора Лопинавир 80,0 мг Пиперин 3,0 мгX Индинавир 200 мг Пиперин (Капсула) 5 мг 2. Набор Набор, согласно настоящему изобретению, находится в виде по меньшей мере двух фармацевтических композиций, каждая из которых содержит по меньшей мере один из двух активных ингредиентов согласно настоящему изобретению. Они поставляются как единое целое. Две или более фармацевтических композиции, включнных в набор, находятся в виде жидкости, порошка, капсулы, таблетки или их комбинации. Количество антиретровирусного ингибитора протеазы, включнного в набор, соответствует предоставляемому терапевтическому эффекту при потреблении. Примеры набора, содержащего антиретровирусный ингибитор протеазы с улучшенной биологической доступностью. Однако объм данного изобретения не ограничивается ими. Индинавир:ii) Четыре капсулы, содержащие каждая 200 мг саквинавира, и таблетки, содержащие 20 мг пиперина. 3. Примеры наполнителей иных, чем пиперин, которые можно использовать для приготовления фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению. Однако объм данного изобретения не ограничивается ими. Саквинавир, капсула: средние цепные моно- и диглицериды, повидон и dl-альфа токоферол. Нельфинавир, таблетка: силикат кальция, кросповидон, стеарат магнезии и порошок FDC синего 2. Пероральный порошок: микрокристаллическая целлюлоза, мальтодекстрин, двухосновный фосфат калия, кросповидон, гидроксипропил метилцеллюлоза, аспартам, пальминат сахарозы и естественный или искусственный ароматизатор. Ампренавир, капсула: d-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (TPGS), полиэтиленгликоль 400 (PEG 400) и пропиленгликоль. Лопинавир, капсула: FDC жлтый 6, желатин, глицерин, олеиновая кислота, полиоксил 35 касторовое масло, пропиленгликоль, сорбитол специальный, двуокись титана и вода. Пероральный раствор: ацесульфам калий, спирт, искусственный хлопковый леденцовый ароматизатор, лимонная кислота, глицерин, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, Mangasweet-110 ароматизатор, ментол, естественный или искусственный ванильный ароматизатор, мятное масло, полиоксил 40, гидрогенизированное касторовое масло, повидон, пропиленгликоль, сахарат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия и вода. Индинавир, капсула: безводная лактоза и стеарат магния. 4. Иллюстративные примеры изготовления различных форм дозировки. Однако объм данного изобретения не ограничивается ими: Таблетка: Нельфинавир, пиперин, силикат кальция, кросповидон, стеарат магния и порошок FDC синего 2 пропускаются через сито 40 меш. Частицы большего размера измельчаются и снова пропускаются через сито. Процесс повторяется вновь до тех пор, пока материал не пройдт через сито. Материал смешивается и затем гранулируется. Полученные таким образом гранулы сжимаются в таблетки с помощью вращающейся машины изготовления таблеток. Приготовленная таким образом таблетка оценивается по параметрам контроля качества и пакуется в подходящую упаковку. Капсулы: Индинавир, пиперин, безводная лактоза и стеарат магния берутся после прохождения каждым из них испытаний на их качественные параметры. Каждый из них пропускается через сито 20 меш в механическом грохоте. Частицы большего размера измельчаются в многократной дробилке при большой скорости и снова пропускаются через сито. Полученный таким образом порошок смешивается в восьмиIX-4 009214 угольном смесителе для получения смеси, которая готова для наполнения. Эта смесь переносится к заполняющей капсулы машине. Тврдые желатиновые капсулы заполняются смесью. Они проверяются на вес заполнения, количество активного вещества на капсулу и другие параметры качественного контроля перед окончательной упаковкой. Порошок: Нельфинавир, пиперин, микрокристаллическая целлюлоза, мальтодекстрин, двухосновный фосфат калия, кросповидон, гидроксипропил метилцеллюлоза, аспартам, пальминат сахарозы пропускаются через сито 40 меш. Частицы большего размера измельчаются и пропускаются через сито снова. Процесс повторяется до тех пор, пока весь материал не пройдт через сито. Материал смешивается. Полученный таким образом порошок оценивается на параметры качественного контроля перед упаковкой. 5. Биологическая доступность Нижеследующий пример иллюстрирует улучшение в биологической доступности при приготовлении согласно настоящему изобретению. Установлено, что биологическая доступность фармацевтических композиций, приготовленных согласно настоящему изобретению, заметно улучшилась. А) Индинавир является одним из ингибиторов протеазы. Когда индинавир приготовлен согласно настоящему изобретению, имеется значительное увеличение Смакс и AUC. Имеется уменьшение в Тмакс при общем улучшении биологической доступности. Найдено, что биологическая доступность индинавира почти удваивается по отношению к изготовленному обычным образом. Биологическая доступность единственной дозировки индинавира, содержащей 400 мг индинавира,оценивалась при перекрстном моделировании на людях. Когда фармакокинетические 400 мг традиционно доступного индинавира сравниваются со вновь разработанным фармацевтическим составом, содержащим 400 мг индинавира вместе с 10 мг пиперина, найдено, что биологическая доступность новой композиции увеличивается. Найдено, что биологическая доступность индинавира, приготовленного согласно настоящему изобретению, имеющего 400 мг индинавира вместе с 10 мг пиперина, близка к той,которая может быть получена с 800 мг индинавира. При использовании индинавира в группе здоровых добровольцев было найдено, что среднее Смакс традиционной рецептуры составляет 2,0636 по сравнению с 2,9213 состава согласно настоящему изобретению. Было найдено, что Тмакс улучшается с 1,58 до 1,05. Общий эффект в AUC увеличивался с 4,05 до 9,24. 6. Дозировка Улучшенная биологическая доступность лекарства приводит к изменению в дозировке, принимаемой пациентом. Однако объм данного изобретения не ограничивается ими: а) Фармацевтические композиции, приготовленные согласно настоящему изобретению, могут вводиться способом, одинаковым (по частоте и дозировке) с тем, который определяется количеством антиретровирусного ингибитора протеазы. При использовании в этой схеме концентрации плазмы антиретровирусного ингибитора протеазы будут значительно выше, чем наблюдавшиеся с фармацевтическим составом, изготовленным традиционным способом. б) Фармацевтические композиции, приготовленные согласно настоящему изобретению, могут вводиться с частотой введения, определнной антиретровирусным ингибитором протеазы, присутствующим в составе. При использовании таким образом, количество антиретровирусного ингибитора протеазы,требуемое для введения за один раз, значительно снижается для получения такой же концентрации плазмы. в) Фармацевтические композиции, изготовленные согласно настоящему изобретению, могут водиться в том же количестве, что и изготовленные традиционно. При таких обстоятельствах желательные концентрации плазмы сохраняются на большее время и частота введения антиретровирусного ингибитора протеазы может быть снижена. г) Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться таким образом, что количество антиретровирусного ингибитора протеазы, используемого за день или за любой один раз, снижается вместе с частотой введения. д) Примеры: Нижеследующее является иллюстративным примером введения новых составов, изготовленных согласно настоящему изобретению, по сравнению с традиционно приготовленными и доступными составами. Однако объм настоящего изобретения не ограничивается ими. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере один антиретровирусный ингибитор протеазы, пиперин и физиологически приемлемые наполнители, при этом антиретровирусный ингибитор протеазы выбирается из индинавира, саквинавира, ампренавира, нельфинавира или лопинавира. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой антиретровирусный ингибитор протеазы содержится один или в сочетании с одним или несколькими лекарствами, включающими в себя другой антиретровирусный ингибитор протеазы. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой пиперин содержится в эффективном количестве,предпочтительно от 0,1 до 10 вес.% от фармацевтической композиции. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой пиперин содержится в эффективном количестве,которое составляет предпочтительно от 0,2 до 10 вес.% от антиретровирусного ингибитора протеазы. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой количество пиперина в едином фармацевтическом составе составляет предпочтительно меньше чем 30 мг. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, которая находится в виде жидкого препарата, таблетки,капсулы или гранулы. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, которая находится в виде суспензии активных ингредиентов. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, в котором антиретровирусный ингибитор протеазы присутствует в количестве, находящемся в диапазоне 1-80 мг/кг веса тела, а пиперин присутствует в количестве, находящемся в диапазоне 0,01-2 мг/кг веса тела. 9. Набор, содержащий одну или более фармацевтически приемлемых доз антиретровирусного ингибитора протеазы, выбранного из индинавира, саквинавира, ампренавира, нельфинавира или лопинавира, и одной или более фармацевтически приемлемых доз пиперина. 10. Набор по п.9, в котором фармацевтически приемлемые дозы находятся в виде жидкого препарата, таблетки, капсулы или гранулы. 11. Набор по п.9, в котором фармацевтически приемлемые дозы находятся в виде суспензии активных ингредиентов. 12. Набор по п.9, в котором антиретровирусный ингибитор протеазы присутствует в количестве,находящемся в диапазоне 1-80 мг/кг веса тела, а пиперин присутствует в количестве, находящемся в диапазоне 0,01-2 мг/кг веса тела. 13. Способ лечения ВИЧ, включающий ведение фармацевтической композиции или составных частей набора по любому из пп.1 или 9, в котором упомянутое введение осуществляется раздельно или одновременно. 14. Способ по п.13, в котором упомянутый процесс введения осуществляется раздельно и последовательно. 15. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ, содержащая пиперин и индинавир. 16. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ, содержащая пиперин и саквинавир.-6 009214 17. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ, содержащая пиперин и ампренавир. 18. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ, содержащая пиперин и нельфинавир. 19. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ, содержащая пиперин и лопинавир.