Соединения пиридо[2,3-d]пиримидинона и их применение в качестве pi3 ингибиторов

Настоящее изобретение относится к новым определенным соединениям 4 метилпиридопиримидинона и их солям, в частности, таким как 2-амино-6-(5-фтор-6 метоксипиридин-3-ил)-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-он; 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4 метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-он; 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4 метил-6-хинолин-3-илпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она и т.д., фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающих введением указанных соединений и применению этих соединений в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы альфа (PI3-K). Чэн Хэнмяо, Бхумралкар Дилип, Дресс Клаус Рупрехт, Хоффман Джэки Элизабет,Джонсон Мэри Кэтрин, Кания Роберт Стивен, Ле Фыонг Тхи Куи, Намбу Митчелл Дэвид, Пэйриш Мейсон Алан, Плу Майкл Бруно, Тран Кханх Туан (US) 016388 По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США 60/845065, поданной 15 сентября 2006, предварительной заявке США 60/947852, поданной 3 июля 2007, и предварительной заявке США 60/952628, поданной 30 июля 2007, содержание которых включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым соединениям 4-метилпиридопиримидинона, их солям,их синтезу и их применению в качестве модуляторов или ингибиторов фермента фосфоинозитид-3 киназа альфа (PI3-K). Соединения настоящего изобретения можно использовать для модулирования(например, ингибирования) PI3-K активности и для лечения заболеваний или состояний, опосредствованных PI3-K, таких как, например, болезненные состояния, связанные с аномальным клеточным ростом, такие как раковые заболевания. Уровень техники Фосфоинозитид-3-киназы (PI3-K) катализируют синтез фосфатидилинозитола (PI) вторичных мессенджеров PI(3)Р, PI(3,4)Р 2 и PI(3,4,5)Р 3 (PIP3) (Fruman et al., Phosphoinositide kinases, Annu. Rev. Biochem. 67 (1998), p. 481-507; Knight et al., A Pharmacological Map of the PI3-K Family Defines a Role forp110 in Insulin Signaling, Cell 125 (2006), p. 733-747). В соответствующем клеточном контексте три указанных липида контролируют различные физиологические процессы, включая клеточный рост, выживание, дифференциацию и хемотаксис (Katso et al., Cellular function of phosphoinositide 3-kinases: implications for development, homeostasis, and cancer, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 (2001), p. 615-675). СемействоPI3-K включает по меньшей мере 15 различных ферментов, субклассифицированных по гомологичности структур, с конкретными субстратными специфичностями, схемами экспрессии и типами регуляции. Основной изоформой PI3-киназы в раковых заболеваниях является класс I PI3-K, состоящий из каталитических (p110) и адаптерных (р 85) субъединиц (Stirdivant et al., Cloning and mutagenesis of the p110subunit of human phosphoinositide 3'-hydroxykinase, Bioorg. Med. Chem. 5 (1997), p. 65-74). Генерируемые PI3-K 3-фосфорилированные фосфолипиды (PIP3) действуют как вторичные мессенджеры, рекрутирующие киназы со связывающими липиды доменами (включая участки плекстрин гомологичности (РН, такими как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1) (VivancoSawyers,The Phosphatidylinositol 3-Kinase-Akt Pathway In Human Cancer, Nature Reviews Cancer 2 (2002), p. 489501). Связывание Akt с мембранными PIP3 вызывает транслокацию Akt в плазменную мембрану, связывая Akt при контактировании с PDK1, что отвечает за активацию Akt. Опухоль-супрессор фосфатаза,PTEN, дефосфорилирует PIP3 и поэтому действует в качестве негативного регулятора активации Akt.PI3-K, Akt и PDK1 играют важную роль в регулировании множества клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферацию, выживание, апоптоз и подвижность, и являются важными компонентами молекулярных механизмов заболеваний, таких как рак, диабет и иммунные воспаления. Некоторые компоненты пути PI3-K/Akt/PTEN участвуют в онкогенезе. В дополнение к тирозинкиназам рецепторов факторов роста рецепторы интегрин-зависимой клеточной адгезии и рецепторы, связанные сG-белком, активируют PI3-K как непосредственно, так и косвенно, через адаптерные молекулы. Функциональная утрата PTEN (наиболее часто мутированный опухоль-супрессорный ген при раке после р 53),онкогенные мутации в гене PIK3CA, кодирующем PI3-K, амплификация PIK3CA гена и сверхэкспрессия Akt были установлены для многих злокачественных образований (см., например, Samuels, et al., HighPI3-K являются, таким образом, привлекательной мишенью для создания противораковых лекарственных средств, так как можно ожидать, что такие агенты будут ингибировать пролиферацию и преодолевать устойчивость раковых клеток к цитотоксическим агентам. Существует необходимость в создании новых ингибиторов PI3-K, которые являются хорошими кандидатами в качестве лекарственных средств. Они должны быть биодоступными, метаболически стабильными и должны обладать благоприятными фармакокинетическими характеристиками. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к новым соединениям 4-метилпиридопиримидинона или их солям. Одним аспектом настоящего изобретения являются соединения 4-метилпиридопиримидинона, которые выбирают из группы, состоящей из 2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4 метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4 метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-хинолин-3-илпиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-1 016388 метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-(1 Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-6-бром-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин 7(8 Н)-она; 2-амино-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-(1 Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-(транс-4-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]оксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4 метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-хинолин-3-илпиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4 метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4 метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-6-бром-8-[цис-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)она; 2-амино-6-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4 метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-(транс-4-[2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин 8(7 Н)-ил]циклогексилокси)ацетамида; метил(транс-4-[2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3d]пиримидин-8(7 Н)-ил]циклогексилокси)ацетата; 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-(1 Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метил-6-(1-метил-1 Н-пиразол-4 ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-(цис-4-[2-амино-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7 Н)ил]циклогексилокси)ацетамида; 2-(цис-4-[2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин 8(7 Н)-ил]циклогексилокси)ацетамида; 2-(цис-4-[2-амино-4-метил-7-оксо-6-(1 Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-8(7 Н)ил]циклогексилокси)ацетамида; 2-(цис-4-[2-амино-4-метил-6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7 Н)ил]циклогексилокси)ацетамида; 2-(цис-4-[2-амино-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7 Н)ил]циклогексилокси)ацетамида; 2-[цис-4-(2-амино-4-метил-7-оксо-6-хинолин-3-илпиридо[2,3-d]пиримидин-8(7 Н)ил)циклогексил]оксиацетамида; 2-(транс-4-[2-амино-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7 Н)ил]циклогексилокси)ацетамида; 2-[транс-4-(2-амино-4-метил-7-оксо-6-хинолин-3-илпиридо[2,3-d]пиримидин-8(7 Н)ил)циклогексил]оксиацетамида; 2-(транс-4-[2-амино-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7 Н)ил]циклогексилокси)ацетамида; 2-(транс-4-[2-амино-4-метил-7-оксо-6-(1 Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-8(7 Н)ил]циклогексилокси)ацетамида; 2-(транс-4-[2-амино-4-метил-6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7 Н)ил]циклогексилокси)ацетамида; 2-амино-8-[транс-3-(2-гидроксиэтокси)циклобутил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-[транс-3-(2-гидроксиэтокси)циклобутил]-4 метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-[транс-3-(2-гидроксиэтокси)циклобутил]-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4 метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-(транс-3-[2-амино-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7 Н)ил]циклобутилокси)ацетамида; 2-(транс-3-[2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин 8(7 Н)-ил]циклобутилокси)ацетамида; 2-(транс-3-[2-амино-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7 Н)-2 016388 ил]циклобутилокси)ацетамида или их солей. Другим аспектом настоящего изобретения являются соединения 4-метилпиридопиримидинона, которые выбирают из группы, состоящей из 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-7-оксо-N-1 Н-пиразол-5-ил-7,8 дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида; 2-амино-N-(1-этил-1 Н-пиразол-5-ил)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-7-оксо-7,8 дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида;(1 Н-пиразол-3-ил)амида 8-циклопентил-4-метил-2-метиламино-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-6-карбоновой кислоты; 2-амино-8-изопропил-4-метил-7-оксо-N-1 Н-пиразол-5-ил-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6 карбоксамида; 2-амино-N-(1-этил-1 Н-пиразол-5-ил)-8-изопропил-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-6-карбоксамида; 8-циклопентил-N-[(1-этил-1 Н-пиразол-4-ил)метил]-4-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8 дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида; 8-циклопентил-4-метил-2-(метиламино)-7-оксо-N-пиридин-2-ил-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-6-карбоксамида и 8-циклопентил-N-изоксазол-3-ил-4-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-6-карбоксамида или их солей. Еще одним аспектом настоящего изобретения являются соединения 4-метилпиридопиримидинона,которые выбирают из группы, состоящей из 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-(цис-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-6-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-хинолин-3-илпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)она; 2-амино-6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4 метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-(цис-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-6-(6-этоксипиридин-3-ил)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-6-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-8-(цис-4-гидроксициклогексил)-4-метилпиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-(транс-4-метоксициклогексил)-4-метил-6-(1 Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин 7(8 Н)-она; 2-амино-8-(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-4-метил-6-(1 Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-(1 Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин 7(8 Н)-она; 2-амино-8-(цис-4-гидроксициклогексил)-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метилпиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метилпиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-(этиламино)-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4 метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-(этиламино)-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метилпиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8 Н)-она; 2-амино-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-метил-6-(1 Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-3 016388 7(8 Н)-она; 2-[(2,2-дифторэтил)амино]-8-(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4 метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она или их солей. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение 4-метилпиридопиримидинона, как описано выше, или его соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста или любого опосредствованного PI3-K заболевания или состояния у нуждающегося в этом млекопитающего,включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения 4-метилпиридопиримидинона, как описано выше, или его соли. Например, в одном из вариантов аномальный клеточный рост является ростом раковых клеток. В другом варианте осуществления аномальный клеточный рост является ростом злокачественных клеток. Настоящее изобретение относится далее к способу ингибирования ферментативной активности PI3K, включающему осуществление контактирования PI3-K фермента с ингибирующим PI3-K количеством по меньшей мере одного соединения 4-метилпиридопиримидинона, как описано выше, или его соли. Настоящее изобретение далее относится к применению любого из соединений 4 метилпиридопиримидинона, как описано выше, или его солей при получении лекарственного средства для лечения аномального клеточного роста у млекопитающих. Настоящее изобретение далее относится к любому из раскрытых выше соединений или их солей,конкретно к 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-ону или его фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение далее относится к 2-амино-6-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-8-[транс-4(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-ону или его фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлен пример зависимой от дозы противоопухолевой эффективности 2-амино-8(транс-4-гидроксициклогексил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она(соединение 152) на модели опухоли РС 3. На фиг. 2 представлен пример зависимой от дозы противоопухолевой эффективности соединения 152 на модели опухоли SKOV3. На фиг. 3 представлен пример зависимой от дозы противоопухолевой эффективности соединения 152 на модели опухоли U87MG. Подробное описание предпочтительного варианта изобретения Как использовано в данном описании, термины "включающий" и "включая" используются в их обычном, не ограничивающем смысле. Термин "циано" относится к -CN группе. Термин "аминогруппа" относится к -NH2 группе. Термин "гидроксигруппа" относится к -ОН группе. Термин "силильная группа" относится к -Si(R)3 группе. Термин "сольват" используют для описания молекулярного комплекса, образованного между соединением настоящего изобретения и молекулами растворителя. Примеры сольватов включают, но не ограничиваются ими, соединения настоящего изобретения в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, диметилсульфоксидом (ДМСО), этилацетатом, уксусной кислотой, этаноламином или их смесью. Термин "гидрат" можно использовать, если указанным растворителем является вода. Специально рассматривается вариант, при котором в настоящем изобретении одна молекула растворителя ассоциирована с одной молекулой соединения настоящего изобретения, такой как гидрат. Кроме того, специально рассматривается вариант, при котором более одной молекулы растворителя ассоциировано с одной молекулой соединения настоящего изобретения, такой как дигидрат. Кроме того, конкретно рассматривается вариант, при котором менее одной молекулы настоящего изобретения может быть ассоциировано с одной молекулой настоящего изобретения, такой как полугидрат. Более того, сольваты настоящего изобретения рассматриваются как сольваты соединений настоящего изобретения, которые сохраняют биологическую эффективность негидратной формы указанного соединения. Термин "фармацевтически приемлемая соль", как использовано в данном описании, означает соль соединения настоящего изобретения, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований конкретных производных и которая не является биологически или по другим причинам нежелательной.-4 016388 Термин "фармацевтически приемлемая композиция", как использовано в данном описании, означает комбинацию соединения настоящего изобретения или его соли, или сольвата и носителя, разбавителя и/или эксципиента (эксципиентов), которые совместимы с соединением настоящего изобретения и не являются вредными для их реципиента. Фармацевтические композиции можно получить способами, известными специалистам в данной области. Например, соединения настоящего изобретения можно объединить с обычными эксципиентами, разбавителями или носителями и изготовить в форме таблеток, капсул и т.п. Примеры эксципиентов, разбавителей и носителей, которые можно использовать в композициях, включают следующие: наполнители и увеличивающие объем агенты, такие как крахмал, сахара, маннит и кремниевые производные; связующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие агенты, такие как глицерин; дезинтегрирующие агенты, такие как повидон, натрийкрахмалгликолят, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; агенты для замедления растворения, такие как парафин; ускорители резорбции, такие как соединения четвертичного аммония; поверхностно-активные агенты, такие как цетиловый спирт, глицеринмоностеарат; адсорптивные носители, такие как каолин и бентонит; и лубриканты, такие как тальк, кальций и стеарат магния и твердые полиэтиленгликоли. Конечными фармацевтическими формами могут быть пилюли, таблетки, порошки, пастилки, саше или стерильные упаковки порошков и т.п., в зависимости от типа используемого эксципиента. Кроме того, специально обращается внимание на то, что фармацевтически приемлемая композиции настоящего изобретения может содержать более одного активного ингредиента. Например, такие композиции могут содержать более чем одно соединение в соответствии с настоящим изобретением. Альтернативно, такие композиции могут содержать одно или более из соединений настоящего изобретения и один или более из дополнительных агентов, которые снижают аномальный клеточный рост. Термин "PI3-K-ингибирующее количество", как использовано в данном описании, относится к количеству соединения настоящего изобретения или его соли, или сольвата, которое необходимо для ингибирования ферментативной активности PI3-K in vivo у млекопитающего или in vitro. Количество таких соединений, которое необходимо для того, чтобы вызвать такое ингибирование, можно определить без сложного экспериментирования, используя раскрытые в данном описании способы и такие способы, которые известны специалистам в данной области. Термин "ингибирование ферментативной активности PI3-K", как использовано в данном описании, означает уменьшение активности или функционирования фермента PI3-K или in vitro, или in vivo у млекопитающего, такого как человек, путем осуществления контактирования фермента с соединением настоящего изобретения. Термин "PI3-K", как использовано в данном описании, означает PI3-K или его мутант, или любой из известных изоформных вариантов сплайсинга PI3-K. Термин "терапевтически эффективное количество", как использовано в данном описании, означает количество соединения настоящего изобретения или его соли, которое при введении нуждающемуся в таком лечении млекопитающему оказывается достаточным для эффективного лечения, как определено в данном описании. Так, терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения или его соли является количеством, которого достаточно для модулирования или ингибирования активностиPI3-K фермента таким образом, что болезненное состояние, которое опосредствовано активностью фермента PI3-K, ослабляется или облегчается. Термины "обрабатывать", "лечить" и "лечение" в отношении аномального клеточного роста или любого заболевания или состояния, опосредствованного PI3-K у млекопитающих, в частности у человека, включают: (i) профилактику заболевания или состояния заболевания или наблюдающегося у субъекта состояния, который может быть предрасположен к такому состоянию таким образом, чтобы лечение состояло из профилактических мероприятий в отношении патологического состояния; (ii) модулирование или ингибирование заболевания или состояния, то есть прекращение его развития; (iii) ослабление заболевания или состояния, то есть вызывая регрессию заболевания или состояния; или (iv) ослабление и/или облегчение заболевания или состояния, или симптомов, обусловленных указанным заболеванием или состоянием, например, снимая воспалительную реакцию, не затрагивая нежелательное заболевание или состояние. Что касается аномального клеточного роста, такого как при раковом заболевании, указанные термины просто означают, что ожидаемая длительность жизни индивидуума, пораженного аномальным клеточным ростом, будет увеличена или что будет ослаблен один или более из симптомов указанного заболевания. Если не указано иное, все приведенные в данном описании ссылки на соединения настоящего изобретения включают ссылки на их соли, сольваты и комплексы, включая полиморфы, стереоизомеры, таутомеры и их меченные изотопами варианты. Например, соединениями настоящего изобретения могут быть фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сольваты. Термин "аномальный клеточный рост", как использовано в данном описании, если не указано иное,относится к такому росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, при утрате контактного ингибирования), включая аномальный рост нормальных клеток и рост ано-5 016388 мальных клеток. Это включает, но не ограничиваясь ими, аномальный рост опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют за счет экспрессии мутантной тирозинкиназы или за счет экспрессии рецепторной тирозинкиназы; доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация тирозинкиназы; любых опухолей, которые пролиферируют за счет рецепторных тирозинкиназ; любых опухолей, при которых происходит пролиферация за счет активации аберрантной серин/треонинкиназы; доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация серин/треонинкиназы; опухолей как доброкачественных, так и злокачественных, экспрессирующих активированный Ras онкоген; опухолевых клеток как доброкачественных, так и злокачественных, в которыхRas белок активируется в результате онкогенной мутации в другом гене; доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная Ras активация. Примерами таких доброкачественных пролиферативных заболеваний являются псориаз, доброкачественная гипертрофия простаты, человеческий вирус папилломы (HPV) и рестеноз. Термин "аномальный клеточный рост" также относится к и включает аномальный рост клеток как доброкачественных, так и злокачественных, возникающий в результате активности фермента фарнезил-протеинтрансферазы. Термины "аномальный клеточный рост" и "гиперпролиферативные нарушения" в рассматриваемом описании используют взаимозаменяемо. Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но отличаются в отношении расположения их атомов или групп в пространстве. В частности, термин "энантиомеры" относится к двум стереоизомерам соединения, которые не являются взаимоналагаемыми зеркальными отображениями друг друга. Термины "рацемический" или "рацемическая смесь", как использовано в данном описании, относятся к смеси 1:1 энантиомеров конкретного соединения. Термин"диастереоизомеры", с другой стороны, относится к взаимоотношению между парой стереоизомеров,которые содержат два или более асимметрических центра и не являются зеркальными отображениями друг друга. В соответствии с принятыми в данной области обозначениями символ используют в данном описании в структурных формулах для изображения связи, которая является точкой присоединения фрагмента или заместителя к ядру или скелету структуры. В соответствии с другим общепринятым обозначением в некоторых структурных формулах в данном описании атомы углерода и связанные с ними атомы водорода подробно не изображены, например представляет метильную группу,представляет этильную группу,представляет циклопентильную группу и т.д. Соединения настоящего изобретения могут содержать асимметричные атомы углерода. Углеродуглеродные связи соединений настоящего изобретения можно изобразить, используя сплошную линию сплошной клин или пунктирный клин Использование сплошной линии для изображения связи означает, что включены все возможные стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и т.д.) при указанном атоме углерода. Использование простого или пунктирного клина для обозначения связи с асимметричными атомами углерода означает, что включен только один стереоизомер. Возможен вариант, при котором соединения настоящего изобретения могут содержать более одного асимметричного атома углерода. В таких соединениях использование простой линии для обозначения связи с асимметричным атомом углерода указывает на то, что включены все возможные стереоизомеры. Например, если не указано иное, следует понимать, что соединения настоящего изобретения могут существовать как энантиомеры и диастереоизомеры или как рацематы и их смеси. Использование простой линии для обозначения связи с одним или более из асимметричных атомов углерода в соединении настоящего изобретения и использование простого или пунктирного клина для обозначения связи с другим асимметричным атомом углерода в том же соединении означает, что присутствует смесь диастереоизомеров. Общепринятые методики получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из соответствующих оптически чистых предшественников или повторное растворение рацемата, используя, например, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим оптически активным соединением, например спиртом, или в том случае, если соединение содержит кислотный или щелочной фрагмент, с кислотой или основанием, таким как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученную диастереоизомерную смесь можно разделить, используя хроматографию и/или фракционированную кристаллизацию и один или оба из диастереоизомеров преобразовать в соответствующие чистые энантиомеры способами, хорошо известными специалистам в данной области. Хиральные соединения настоящего изобретения (и их хиральные предшественники) можно получить в-6 016388 энантиомерно обогащенной форме, используя хроматографию, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле,и мобильную фазу, состоящую из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. В результате концентрирования элюата получают обогащенную смесь. Конгломераты стереоизомеров можно разделить обычными способами, известными специалистам в данной области. См., например, "Stereochemistryof Organic Compounds" by E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994), содержание которой включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Если соединение настоящего изобретения содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможно существование геометрических цис/транс (или Z/E) изомеров. Если соединение содержит, например, кетогруппу или группу оксима, или ароматический фрагмент, тогда может существовать таутомерный изомеризм (таутомеризм). Примеры таутомеризма включают кето и енольные таутомеры. У отдельного соединения может существовать более одного типа изомеров. В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений настоящего изобретения, включая соединения, демонстрирующие более одного типа изомеризма, и смеси одного или более из них. Цис-/транс-изомеры можно разделить обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области, например с помощью хроматографии и фракционированной кристаллизации. Соединения настоящего изобретения можно вводить в виде пролекарств. Так некоторые соединения 4-метилпиридопиримидинона, которые сами по себе могут обладать слабой фармакологической активностью или не обладать ею вовсе, после введения млекопитающему могут преобразовываться в соединения, обладающие необходимой активностью, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называют "пролекарствами". Пролекарства можно, например, получить, заменяя соответствующие функциональные группы, присутствующие в соединении 4-метилпиридопиримидинона,определенными фрагментами, известными специалистам в данной области. См., например, "Pro-drugs asDrug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E.В. Roche, American Pharmaceutical Association), содержание которых включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Некоторые примеры таких пролекарств включают сложноэфирный фрагмент вместо функциональной группы карбоновой кислоты; эфирный фрагмент или амидный фрагмент вместо спиртовой функциональной группы и амидный фрагмент вместо первичной или вторичной функциональной аминогруппы. Например, соединение, представленное далее как пример 31, служит одним из примеров, в котором водород спиртового фрагмента заменяют амидной функциональной группой. Другие примеры заменяющих групп известны специалистам в данной области. См., например, "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985), содержание которого включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Возможно также, что некоторые соединения 4-метилпиридопиримидинона сами могут действовать как пролекарственные формы других соединений 4-метилпиридопиримидинона. Соли настоящего изобретения можно получить в соответствии со способами, известными специалистам в данной области. Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, ацетат, акрилат, бензолсульфонат, бензоат (такой как хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат и метоксибензоат), бикарбонат, бисульфат, бисульфит, битартрат, борат, бромид, бутин-1,4-диоат, кальцийэдетат,камсилат, карбонат, хлорид, капроат, каприлат, клавуланат, цитрат, деканоат, дигидрохлорид, дигидрофосфат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллат, гликоллиларсанилат, гептаноат, гексин-1,6-диоат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, -гидроксибутират, йодид, изобутират, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат,малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метафосфат, метансульфонат, метилсульфат, моногидрофосфат, мукат, напсилат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фенилацетаты, фенилбутират, фенилпропионат, фталат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, пропансульфонат, пропионат, пропиолат, пирофосфат, пиросульфат,салицилат, стеарат, субацетат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфонат, сульфит, таннат, тартрат, теоклат,тозилат, триэтиодод и валерат. Соединения настоящего изобретения, которые являются основными по своей природе, способны образовывать широкий круг различных солей с различными неорганическими или органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто бывает желательно сначала выделить соединение настоящего изобретения из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, и затем просто преобразовать указанную соль снова в соединение в виде свободного основания путем обработки щелочным реагентом и затем преобразовать указанное свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотноаддитивные соли основных соединений настоящего изобретения можно получить, обрабатывая основные соединения практически эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После выпаривания растворителя получают требуемую твердую соль. Требуемую кислую соль можно также высадить из раствора свободного основания в органическом растворителе, добавляя к полученному раствору соответствующую минеральную или органическую кислоту.-7 016388 Такие соединения настоящего изобретения, которые являются кислотными по своей природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов и соли щелочно-земельных металлов, и особенно соли натрия и калия. Все указанные соли получают обычными способами. Химическими основаниями,которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей настоящего изобретения, являются такие основания, которые образуют нетоксичные основные соли с кислотными соединениями настоящего изобретения. Такие нетоксичные основные соли включают соли,полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций и магний, и т.д. Указанные соли можно получить, обрабатывая соответствующие кислотные соединения водным раствором, содержащим необходимые фармакологически приемлемые катионы, и затем выпаривая полученный раствор досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, их можно также получить, смешивая вместе растворы кислотных соединений в низших спиртах и соответствующие алкоксиды щелочных металлов, и затем выпаривая полученные растворы досуха таким же образом, как указано выше. В любом случае, предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов,чтобы обеспечить полноту реакции и максимальные выходы необходимого конечного продукта. Если соединением настоящего изобретения является основание, требуемую соль можно получить любым подходящим доступным способом, например обрабатывая свободное основание неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или обрабатывая органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидрокси кислота,такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота или т.п. Если соединением настоящего изобретения является кислота, требуемую соль можно получить любым подходящим способом, например обрабатывая свободную кислоту неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочно-земельного металла, или т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиак, первичные, вторичные и третичные амины и циклические амины, такие как пиперидин, морфолин и пиперазин,и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка,алюминия и лития. В случае агентов, которые являются твердыми, специалистам в данной области будет понятно, что соединения настоящего изобретения, агенты и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, причем все они включены в объем настоящего изобретения и в формулу изобретения. Изобретение также включает меченные изотопами соединения настоящего изобретения, где один или более атомов заменен атомом с тем же атомным номером, но атомная масса которого или массовое число отличаются от атомной массы или массового числа обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, пригодных для включения в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, такие как 2 Н и 3 Н, изотопы углерода, такие как 11 С, 13 С и 14 С, изотопы хлора, такие как 36Cl, изотопы фтора, такие как 18F, изотопы йода, такие как 123I и 125I, изотопы азота, такие как 13N и 15N, изотопы кислорода, такие как 15O, 17O и 18O, изотопы фосфора, такие как 32 Р, и изотопы серы, такие как 35S. Некоторые меченные изотопами соединения настоящего изобретения, например, такие, в которые включены радиоактивные изотопы, можно использовать в исследованиях по распределению лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Для таких целей особенно подходят радиоактивные изотопы тритий, 3 Н, и углерод-14, 14 С, с точки зрения простоты их введения и легкости их детектирования. Замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, 2 Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества,обусловленные более высокой метаболической стабильностью, например увеличенным in vivo сроком полураспада или пониженными требованиями к величине доз, и, следовательно, они могут в некоторых случаях оказаться предпочтительными. Замену испускающими позитроны изотопами, такими как 11 С,18F, 15 О и 13N, можно использовать при исследованиях распределения рецепторов в субстрате с помощью позитронной эмиссионной топографии (PET). Меченные изотопами соединения настоящего изобретения обычно можно получить общепринятыми, известными специалистам в данной области способами или способами, аналогично раскрытыми в данном описании, используя соответствующие меченные изотопами реагенты вместо немеченых изотопами реагентов, используемых в других случаях. Соединения настоящего изобретения можно сформировать в виде фармацевтических композиций,как раскрыто ниже, в любой фармацевтически подходящей форме, известной специалистам в данной области. Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения и инертный, фармацевти-8 016388 чески приемлемый носитель или разбавитель. Для лечения или профилактики заболеваний или состояний, опосредствованных PI3-K, фармацевтические композиции настоящего изобретения вводят в виде подходящей композиция, полученной путем объединения терапевтически эффективного количества (то есть для достижения терапевтической эффективности модулирования, регулирования или ингибирования PI3-K) по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения (в виде активного ингредиента) с одним или более фармацевтически подходящими носителями, которые могут быть выбраны, например, из разбавителей, эксципиентов и вспомогательных агентов, которые облегчают переработку активного соединения в конечный фармацевтический препарат. Используемые фармацевтические носители могут быть или твердыми, или жидкими. Примерами твердых носителей являются лактоза, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, акация, стеарат магния,стеариновая кислота и т.п. Примерами жидких носителей являются сиропы, арахисовое масло, оливковое масло, вода и т.п. Аналогично, композиции настоящего изобретения могут включать замедляющие или обеспечивающие указанное время высвобождения материалы, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или с воском, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилметакрилат или т.п. Могут быть добавлены другие добавки или эксципиенты для достижения необходимых свойств композиции. Например, могут быть добавлены усилители биодоступности, такие как Labrasol,Gelucire или т.п., или способствующие формированию композиции агенты, такие как CMC (карбоксиметилцеллюлоза), PG (пропиленгликоль) или PEG (полиэтиленгликоль). Например, если получают композицию в виде капсул, может быть добавлен Gelucire, полутвердый носитель, который защищает активные ингредиенты от света, влаги и окисления. Если используют твердый носитель, препараты могут быть в форме таблеток, могут быть помещены в твердые желатиновые капсулы, могут быть в виде порошков или шариков, или могут быть в форме драже или пастилок. Количество твердого носителя может меняться, но обычно составляет приблизительно от 25 мг до приблизительно 1 г. Если используют жидкий носитель, препараты могут быть в форме сиропа, эмульсии, могут быть заключены в мягкие желатиновые капсулы, могут быть в форме стерильных растворов или суспензий для инъекций в ампулах или пузырьках, или могут быть в виде неводных жидких суспензий. Если используют полутвердый носитель, препараты могут быть в форме композиций в твердых или мягких желатиновых капсулах. Композиции настоящего изобретения получают в единичной дозированной форме, подходящей для способа введения, например парентерального или перорального введения. Для получения стабильной растворимой в воде дозированной формы соль соединения настоящего изобретения можно растворить в водном растворе органической или неорганической кислоты, таком как 0,3 М раствор янтарной кислоты или лимонной кислоты. Если нельзя получить соединение в виде растворимой соли, агент можно растворить в подходящем со-растворителе или в комбинации сорастворителей. Примеры подходящих со-растворителей включают спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, глицерин и т.п. в концентрациях в интервале от 0 до 60% полного объема. В примере варианта осуществления соединение настоящего изобретения растворяют в ДМСО и разбавляют водой. Композиция может быть также в форме раствора солевой формы активного ингредиента в соответствующем водном носителе, таком как вода или изотонический солевой раствор, или раствор декстрозы. Подходящая форма композиции зависит от выбранного способа введения композиции. Для инъекций агенты соединений настоящего изобретения могут быть получены в форме водных растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнка, раствор Рингера или забуференный физиологический солевой раствор. Для трансмукозального введения в композициях используют агенты, обеспечивающие проницаемость через соответствующий барьер. Такие способствующие проницаемости агенты хорошо известны специалистам в данной области. Для перорального введения соединения можно сформулировать, объединяя активные соединения с фармацевтически приемлемыми носителями, известными специалистам в данной области. Такие носители облегчают формулирование соединения настоящего изобретения в виде таблеток, пилюль, драже,капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п. для перорального введения подлежащим лечению субъектам. Фармацевтические препараты для перорального введения можно получить, используя твердый эксципиент в смеси с активным ингредиентом (агентом), необязательно измельчая полученную смесь и обрабатывая полученную смесь гранул после добавления соответствующих вспомогательных веществ, и при желании, получая таблетки или ядра драже. Подходящие эксципиенты включают наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; и препараты целлюлозы,например кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин,смола, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон (PVP). При желании можно добавить дезинтегрирующие агенты, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота, или ее соли, такие как альгинат натрия. На ядра драже наносят соответствующие покрытия. Для этой цели можно использовать концентри-9 016388 рованные сахарные растворы, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, поливинилпирролидон, Carbopol гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены в покрытия для таблеток или драже с целью идентификации или для того, чтобы охарактеризовать различные комбинации активных агентов. Фармацевтические препараты, которые можно использовать для перорального введения, включают плотно закрытые капсулы из желатина, также как и мягкие запаянные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Закрывающиеся капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активные агенты могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла,жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Все композиции для перорального введения должны быть в дозах, подходящих для такого способа введения. Для буккального введения композиции могут быть в форме таблеток или пастилок, полученных обычными способами. Для интраназального введения или введения путем ингаляции соединения, предназначенные для использования в соответствии с настоящим изобретением, обычно могут доставляться в форме аэрозольных спреев в контейнерах под давлением или в форме распылителей с использованием подходящих жидкостей под давлением в аэрозольном баллончике, таких как дихлордифторметан, трихлорфторметан,дихлортетрафторэтан, углекислый газ или другие подходящие газы. В случае аэрозольных баллончиков дозовые порции можно задать, снабжая баллончики клапанами-дозаторами, обеспечивающими поступление отмеренного количества спрея. Капсулы и желатиновые картриджи для использования в ингаляторах или аппаратах для вдувания и т.п. могут быть изготовлены в виде содержащих порошковую смесь соединений и подходящих порошковых оснований, таких как лактоза или крахмал. Соединения могут быть сформулированы в форме для парентерального введения путем инъекций,например для болюсной инъекции или для непрерывного вливания. Композиции для инъекций могут быть представлены в виде единичных дозированных форм, например в виде ампул или мультидозовых контейнеров, в которые добавляют консерванты. Композиции могут принимать формы, такие как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы активного соединения в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных агентов можно получить в виде соответствующих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза,сорбит или декстран. Указанные суспензии могут также необязательно содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений, для получения высококонцентрированных растворов. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть в форме порошков для объединения их с подходящими носителями непосредственно перед применением, например со стерильной апирогенной водой. Помимо раскрытых выше композиций, соединения настоящего изобретения могут быть также получены в виде депо-препаратов. Такие композиции длительного действия можно вводить путем имплантаций (например, подкожных или внутримышечных) или путем внутримышечных инъекций. Так, например, соединения могут быть сформулированы с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсий в приемлемом масле), или ионообменными смолами, или в виде слаборастворимых производных, например в виде слаборастворимых солей. Фармацевтическим носителем для гидрофобных соединений является система со-растворителей, включающая бензиловый спирт,неполярный поверхностно-активный агент, смешиваемый с водой органический полимер и водную фазу. Системой со-растворителей может быть система со-растворителей VPD. VPD представляет собой раствор 3% мас./об. бензилового спирта, 8% мас./об. неполярного поверхностно-активного агента, полисорбата 80 и 65% мас./об. полиэтиленгликоля 300, доведенный до нужного объема абсолютным этанолом. Система со-растворителей VPD (VPD: 5W) содержит VPD разведенный 1:1 5% декстрозой в водном растворе. Такая система со-растворителей хорошо растворяет гидрофобные соединения, и сама обладает низкой токсичностью при системном введении. Пропорции со-растворителей в системе можно соответствующим образом варьировать, не нарушая характеристики растворимости и токсичности системы. Более того, идентичность компонентов со-растворителя может меняться: например, другие малотоксичные неполярные поверхностно-активные агенты можно использовать вместо полисорбата 80; может меняться фракционный размер полиэтиленгликоля; вместо полиэтиленгликоля можно использовать другие биосовместимые полимеры, например поливинилпирролидон; и вместо декстрозы можно использовать другие сахара или полисахариды. Альтернативно, можно использовать другие системы доставки для гидрофобных фармацевтических- 10016388 соединений. Липосомы и эмульсии являются известными примерами носителей для доставки или носителей для гидрофобных лекарственных средств. Можно использовать некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид, хотя обычно ценой более высокой токсичности, связанной с токсичной природой самого ДМСО. Кроме того, соединения можно доставлять, используя систему с замедленным высвобождением, такую как полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтический агент. Были предложены и хорошо известны специалистам в данной области различные материалы, обеспечивающие замедленное высвобождение. Капсулы с замедленным высвобождением могут в зависимости от их химической природы высвобождать соединения в течение нескольких недель, вплоть до более 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента можно использовать дополнительные подходы для стабилизации белка. Фармацевтические композиции могут содержать подходящие твердофазные или гелевые носители,или эксципиенты. Указанные носители и эксципиенты могут обеспечивать заметное повышение биодоступности плохо растворимых лекарственных средств. Примеры таких носителей или эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли. Кроме того, можно использовать добавки или эксципиенты,такие как Гелукир, Каприол, Лабрафил, Лабразол, Лаурогликоль, Плурол, Пецеол, Транскутол и т.п. Далее, фармацевтическая композиция может быть включена в кожный пластырь для доставки лекарственного средства непосредственно в кожу. Следует учитывать, что реальные дозы агентов настоящего изобретения будут меняться в зависимости от конкретно используемого агента, конкретной формы композиции, способа введения и конкретного места (сайта) введения и подлежащего лечению заболевания. Специалисты в данной области, используя обычные тесты дозозависимости с учетом экспериментальных данных для конкретного соединения, могут определить оптимальные дозы для конкретного комплекса состояний. Для перорального введения примерная, обычно используемая дневная доза составляет приблизительно от 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела, причем курс лечения повторяется с соответствующими интервалами. Кроме того, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения могут содержать соединение настоящего изобретения или его соль либо сольват в количестве приблизительно от 10 до приблизительно 2000 мг, или приблизительно от 10 до приблизительно 1500 мг, или приблизительно от 10 до приблизительно 1000 мг, или приблизительно от 10 до приблизительно 750 мг, или приблизительно от 10 до приблизительно 500 мг, или приблизительно от 25 до приблизительно 500 мг, или приблизительно от 50 до приблизительно 500 мг, или приблизительно от 100 до приблизительно 500 мг. В дополнение фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения могут содержать соединение настоящего изобретения или его соль либо сольват в количестве приблизительно от 0,5% до приблизительно 95% мас./мас., или приблизительно от 1% до приблизительно 95% мас./мас., или приблизительно от 1% до приблизительно 75% мас./мас., или приблизительно от 5% до приблизительно 75% мас./мас., или приблизительно от 10% до приблизительно 75% мас./мас., или приблизительно от 10% до приблизительно 50% мас./мас. Соединения настоящего изобретения или их соли либо сольваты можно вводить млекопитающим,страдающим аномальным клеточным ростом, таким как люди, или отдельно, или как часть фармацевтически приемлемой композиции, один раз в день, дважды в день, трижды в день или четыре раза в день,или даже более часто. Специалистам в данной области будет понятно, что в том, что касается соединений настоящего изобретения, конкретных фармацевтических композиций, доз и количества доз, вводимых в день нуждающимся в таком лечении млекопитающим, все они могут быть выбраны специалистом в данной области в рамках его знаний и определены без излишнего экспериментирования. Соединения настоящего изобретения можно использовать для модулирования или ингибирования активности PI3-K. Соответственно указанные соединения можно использовать для профилактики и/или лечения болезненных состояний, связанных с аномальным клеточным ростом, таких как рак, отдельно или в комбинации с другими противораковыми агентами. Настоящее изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающих, включая людей, включающему введение указанному млекопитающему такого количества соединения 4-метилпиридопиримидинона, как определено выше, или его соли, или сольвата, которое эффективно при лечении аномального клеточного роста. В одном из вариантов осуществления указанного способа аномальным клеточным ростом являются раковые заболевания, включая, но, не ограничиваясь ими, мезотелиому, гепатобиллиарию (печеночных и желчных протоков), первичные или вторичные опухоли ЦНС, первичные или вторичные опухоли мозга,рак легких (NSCLC и SCLC), костный рак, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи,кожную или внутриглазную меланому, рак яичников, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак в анальной области, рак желудка, желудочно-кишечный рак (желудка, колоректальный и двенадцатиперстной кишки), рак груди, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному- 11016388 шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак эзофагуса, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паратироидной железы, рак надпочечников, саркома мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак простаты, рак яичек, хроническую или острую лейкемию, хроническую миелоидную лейкемию, лимфому лейкоцитов, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточников, карциному почечных клеток, карциному почечных лоханок, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, неходжкинскую лимфому, опухоли спинного мозга, глиому ствола мозга, аденому гипофиза, адренокортикальный рак, рак желчного пузыря,множественную миелому, холангиокарциному, фибросаркому, нейробластому, ретинобластому или комбинации одного или более из перечисленных выше раковых заболеваний. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения рак выбирают из рака легких(NSCLC и SCLC), рака головы или шеи, рака яичников, рака толстой кишки, ректального рака, рака анального участка, рака желудка, рака груди, рака почек или мочеточников, карциномы клеток почек,карциномы почечных лоханок, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), первичной ЦНС лимфомы, неходжскинской лимфомы, опухоли спинного мозга или комбинации одного или более из перечисленных выше раковых заболеваний. В другом варианте осуществления настоящего изобретения рак выбирают из рака легких (NSCLC иSCLC), рака яичников, рака толстой кишки, ректального рака, рака анального участка или комбинации одного или более из перечисленных выше раковых заболеваний. В другом варианте осуществления настоящего изобретения рак выбирают из рака легких (NSCLC иSCLC), рака яичников, рака толстой кишки, ректального рака или комбинации одного или более из перечисленных выше раковых заболеваний. В другом варианте осуществления указанного способа указанный аномальный клеточный рост представляет собой доброкачественное пролиферативное заболевание, включая, но, не ограничиваясь ими, псориаз, доброкачественную гипертрофию простаты или рестеноз. Настоящее изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему такого количества соединения настоящего изобретения или его соли либо сольвата, которое эффективно для лечения аномального клеточного роста в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, дополнительных антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологических реакций, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения противоопухолевый агент, который используют в комбинации с соединением настоящего изобретения и описанными в данном описании фармацевтическими композициями, представляет собой агент антиангиогенеза, ингибитор киназы, ингибитор панкиназы или ингибитор факторов роста. Предпочтительные ингибиторы панкиназы включаютSutent(санитиниб), раскрытый в патенте США 6573293 (Pfizer, Inc., NY, USA). Агенты антиангиогенеза включают, но не ограничиваются ими, следующие агенты, такие как ингибиторы EGF, ингибиторы EGFR, ингибиторы VEGF, ингибиторы VEGFR, ингибиторы TIE2, ингибиторы IGF1R, ингибиторы СОХ-II (циклооксигеназа II), ингибиторы ММР-2 (матриксметаллопротеиназа 2) и ингибиторы ММР-9Inc./Gilead/Eyetech), IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA) и ангиозим, синтетический рибозим от Ribozyme (Boulder, Colorado) и Chiron (Emeryville, California) и их комбинации.VEGF ингибиторы, которые можно использовать в практике настоящего изобретения, раскрыты в патентах США 6534524 и 6235764, оба из которых включены в данное описание во всей своей полноте для любых целей. Дополнительные ингибиторы VEGF раскрыты, например, в WO 99/24440, в WO 95/21613, WO 99/61422, в патенте США 5834504, WO 98/50356, в патенте США 5883113, в патенте США 5886020, в патенте США 5792783, в патенте США 6653308, WO 99/10349, WO 97/32856, WO 97/22596,WO 98/54093, WO 98/02438, WO 99/16755 и WO 98/02437, все из которых включены в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки. Другие антиангиогенные соединения включают ацитретин, фенретинил, талидомин, золедроновую кислоту, ангиостатин, аплидин, циленгтид, комбретастатин А-4, эндостатин, галофугионон, ребимастат,ремоваб, ревлимид, скваламин, украин, витаксин и их комбинации. Другие противопролиферативные агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторы рецепторов тирозинкиназы PDGFr, включая соединения, раскрытые и заявленные в следующем: в патенте США 6080769; в патенте США 6194438; в патенте США 6258824; в патенте США 6586447; в патенте США 6071935; в патенте США 6495564 и в патенте США 6150377; в патенте США 6596735; в- 12016388 патенте США 6479513; WO 01/40217; U.S. 2003-0166675. Каждый из перечисленных патентов и патентных заявок включен в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Ингибиторы PDGRr включают, но не ограничиваются ими, те, что раскрыты в международных патентных публикациях заявок WO 01/40217 и WO 2004/020431, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте для любых целей. Предпочтительные ингибиторыPDGFr включают Pfizer's CP-673451 и СР-868596 и их соли. Предпочтительные ингибиторы GARF включают Pfizer's AG-2037 (пелитрексол и его соли). Ингибиторы GARF, которые можно использовать в практике настоящего изобретения, раскрыты в патенте США 5608082, который включен в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте для любых целей. Примеры подходящих ингибиторов СОХ-II, которые можно использовать в комбинации с соединением 4-метилпиридопиримидинона и фармацевтическими композициями, раскрытыми в данном описании, включают CELEBREX (целекоксиб), парекоксиб, деракоксиб, АВТ-963, MK-663 (эторикоксиб),СОХ-189 (лумиракоксиб), BMS 347070, RS 57067, NS-398, Bextra (валдекоксиб), паракоксиб, Vioxx (рофекоксиб),SD-8381,4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)-1 Н-пиррол,2-(4 этоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)-1 Н-пиррол, Т-614, JTE-522, S-2474, SVT-2016, СТ-3, SC58125 и Arcoxia (эторикоксиб). Кроме того, ингибиторы СОХ-II раскрыты в патентных заявках США 2005-0148627 и 2005-0148777, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте для любых целей. В конкретном варианте осуществления противоопухолевым агентом является целекоксиб (патент США 5466823), валдекоксиб (патент США 5633272), парекоксиб (патент США 5932598), деракоксиб (патент США 5521207), SD-8381 (патент США 6034256, пример 175), АВТ-963 (WO 2002/24719), рофекоксиб (CAS162011-90-7), MK-663 (или эторикоксиб), как раскрыто в WO 1998/03484, СОХ-189 (лумиракоксиб), как раскрыто WO 1999/11605, BMS-347070 (патент США 6180651), NS-398 (CAS 123653-11-2), RS 57067 (CAS 17932-91-3), 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4 сульфамоилфенил)-1 Н-пиррол, 2-(4-этоксифенил)-4-метил-1-(4-сульфамоилфенил)-1 Н-пиррол или мелоксикам. Другие полезные ингибиторы, которые можно использовать в качестве противоопухолевых агентов в комбинации с соединениями настоящего изобретения и фармацевтическими композициями, раскрытыми в данном описании, включают аспирин и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), которые ингибируют фермент, который создает простагландины (циклооксигеназы I и II),что приводит к более низким уровням содержания простагландинов, включают, но не ограничиваются ими, следующие: сальсалат (амигесик), дифлунисал (долобид), ибупрофен (мотрин), кетопрофен (орудис), набуметон (релафен), пироксикам (фелден), напроксен (алев, напросин), диклофенак (вольтарен),индометацин (индоцин), сулиндак (клинорил), толметин (толектин), этодолак (лодин), кеторолак (торадол), оксапрозин (дайпро) и их комбинации. Предпочтительные ингибиторы COX-I включают ибупрофен (мотрин), нуприн, напроксен (алев),индометацин (индоцин), набуметон (релафен) и их комбинации. Целевые агенты, используемые в комбинациях с соединениями настоящего изобретения и фармацевтическими композициями, описанными в данном описании, включают ингибиторы EGFr, такие какIressa (гефитиниб, AstraZeneca), Tarceva (эрлотиниб или OSI-774, OSI Pharmaceuticals Inc.), Erbitux (цетуксимаб, Imclone Pharmaceuticals, Inc.), EMD-7200 (Merck AG), ABX-EGF (Amgen Inc. и Abgenix Inc.),HR3 (Cuban Government), IgA антитело (University of Erlangen-Nuremberg), TP-38 (IVAX), EGFR гибридный белок, EGF-вакцину, анти-EGFr иммунолипосомы (Hermes Biosciences Inc.) и их комбинации. Предпочтительные ингибиторы EGFr включают Iressa, Erbitux, Tarceva и их комбинации. Другие противоопухолевые агенты включают агенты, выбранные из ингибиторов рецепторов panerb или ингибиторов рецепторов ErbB2, таких как СР-724,714 (Pfizer, Inc.), CI-1033 (канертиниб, Pfizer,Inc.), Herceptin (трастузумаб, Genentech Inc.), Omitarg (2C4, пертузумаб, Genentech Inc.), TAK-165(Research Institute for Rad BiologyMedicine), трифункциональное бисептическое антитело (University ofMunich) и mAB AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc.) и mAB 2B-1 (Chiron), и их комбинации. Предпочтительные erb селективные противоопухолевые агенты включают Herceptin, TAK-165, СР 724,714, ABX-EGF, HER3 и их комбинации. Предпочтительные ингибиторы рецепторов pan erbb включают GW572016, CI-1033, EKB-569 и Omitarg, и их комбинации. Дополнительные ингибиторы erbB2 включают ингибиторы, раскрытые в WO 98/02434, WO 99/35146, WO 99/35132, WO 98/02437, WO 97/13760, WO 95/19970, в патенте США 5587458 и в патенте США 5877305, каждый из которых включен в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Ингибиторы рецепторов ErbB2, которые можно использовать в настоящем изобретении, также раскрыты в патентах США 6465449 и 6284764 и в WO 2001/98277, каждый из которых включен в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте для любых целей.- 13016388 Кроме того, другие противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: BAY43-9006 (Onyx Pharmaceuticals Inc.), Genasense (feuvthjcty, Genta), Panitumumab (Abgenix/Amgen), Zevalin(Roche/Antisoma), тимитага (Eximias), темодара (темозоломид, Schering Plough) и Revilimd (Celegene), и их комбинаций. Другие противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: CyPat (ципротерон ацетат), Histerelin (гистрелин ацетат), Plenaixis (абареликс депо), Atrasentan (ABT-627), Satraplatin (JM216), таломида (Thalidomide), тератопа, темилифена (DPPE), ABI-007 (паклитаксел), Evista (ралоксифен),Atamestane (Biomed-777), Xyotax (полиглутамат паклитаксела), Targetin (бексаротин) и их комбинаций. Кроме того, другие противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: Trizaone (тирапазамин), Aposyn (эксисулинд), Nevastat (AE-941), Ceplene (гистамин дигидрохлорид), Orathecin (рубитекан), Virulizin, Gastrimmune (G17DT), DX-8951f (эксатекан мезилат), Onconase (ранпирназ),ВЕС 2 (митумоаб), Xcytrin (мотексафин гадолиний) и их комбинаций. Следующие противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: CeaVac (СЕА), NeuTrexin (триметресат глюкуронат) и их комбинаций. Дополнительные противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: OvaRex (ореговомаб), Osidem (IDM-1) и их комбинаций. Дополнительные противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: Advexin (ING 201), Tirazone (тирапазамин) и их комбинаций. Дополнительные противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: RSR13(эфапроксирал), Cotara (131I chTNT 1/b), NBI-3001 (IL-4) и их комбинаций. Дополнительные противоопухолевые агенты могут быть выбраны из следующих агентов: Canvaxin, GMK вакцина, PEG Interon A,Taxoprexin (DHA/пацилтаксел) и их комбинаций. Другие противоопухолевые агенты включают Pfizer's MEK1/2 ингибитор PD325901, ArrayBiopharm's MEK ингибитор ARRY-142886, Bristol Myers' CDK2 ингибитор BMS-387,032, Pfizer's CDK ингибитор PD0332991 и AstraZeneca's AXD-5438, и их комбинации. Кроме того, можно также использовать ингибиторы mTOR, такие как CCI-779 (Wyeth) и производные рапамицина RAD001 (Novartis), и АР-23573 (Ariad), ингибиторы HDAC, SAHA (Merck Inc./AtonPharmaceuticals) и их комбинации. Дополнительные противоопухолевые агенты включают ингибиторaurora 2 VX-680 (Vertex) и ингибитор Chk1/2 XL844 (Exilixis). Следующие цитотоксические агенты можно использовать в комбинациях с соединениями настоящего изобретения и фармацевтическими композициями, раскрытыми в данном описании, например один или более, выбранных из группы, состоящей из эпирубицина (Ellence), доцетаксела (Taxotere), паклитаксела, Zinecard (дексразоксан), ритуксимаба (Rituxan), иматиниба мезилата (Gleevec) и их комбинаций. Настоящее изобретение также включает применение соединений настоящего изобретения совместно с гормональной терапией, включая, но, не ограничиваясь ими, экземестан (Aromasin, Pfizer Inc.), леупрорелин (Lupron или Leuplin, TAP/Abbott/Takeda), анастрозол (Arimidex, Astrazeneca), госрелин(Zoladex, AstraZeneca), доксаркалциферол, фадрозол, форместан, тамоксифенцитрат (тамоксифен, Nolvadex, AstraZeneca), Casodex (AstraZeneca), Abarelix (Praecis), Trelstar и их комбинации. Настоящее изобретение также относится к применению соединений настоящего изобретения вместе с агентами гормональной терапии, такими как антиэстрогены, включая, но, не ограничиваясь ими, флувестрант, торемифен, ралоксифен, лазофоксифен, летрозол (Femara, Novartis), антиандрогены, такие как бикалутамид, флутамид, мифепристон, нилутамид, Casodex (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2 гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид, бикалутамид) и их комбинации. Далее, в настоящем изобретении предложены соединения настоящего изобретения отдельно или в комбинации с одним или более из поддерживающих продуктов, например продуктов, выбранных из группы, состоящей из филграстима (Neupogen), ондастерона (Zofran), фрагмина, Procrit, Aloxi, Emend или их комбинаций. Особенно предпочтительные цитотоксические агенты включают Camptosar, Erbitux, Iressa, Gleevec,Taxotere и их комбинации. Следующие ингибиторы топоизомеразы I могут быть использованы в качестве противоопухолевых агентов: камптотектин; иринотекан HCl (Camptosar); эдотекарин; оратецин (Supergen); экзатекан(Daiichi); BN-80915 (Roche) и их комбинации. Наиболее предпочтительные ингибиторы топоизомеразы II включают эпирубицин (Ellence). Алкилирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбоквон, тиотепа, ранимустин, нимустин,темозоломид, AMD-473, алтретамин, АР-5280, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, кармустин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, мафосфамид и митолактол; платинокоординационные алкилирующие соединения включают, но не ограничиваются ими, цисплатин, параплатин (карбоплатин), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, элоксатин (оксалиплатин, Sanofi) или сатрплатин и их комбинации. Наиболее предпочтительные алкилирующие агенты включают элексатин (оксалиплатин).- 14016388 Антиметаболиты включают, но не ограничиваются ими, метотрексат, 6-меркаптопуринрибозид,меркаптопурин, 5-фторурацил (5-FU) отдельно или в комбинации с леуковорином, тегафуром, UFT, доксифлуридином, кармофуром, цитарабином, цитарабин окфосфатом, эноцитабином, S-1, Alimta (преметрекседдинатрием, LY231514, МТА), Gemzar (гемуитабином, Eli Lilly), флударабином, 5-азацитидином,капецитабином, кладрибином, клофарабином, децитабином, эфлорнитином, этинилцитидоном, цитозинарабинозидом, гидроксимочевиной, TS-1, мелфаланом, неларабином, нолатрекседом, окфосфатом, динатрийпреметрекседом, пентостатином, пелитрексолом, ралтитрекседом, триапином, триметрексатом,видарабином, винкристином, винорелбином; или, например, одним из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в европейской патентной заявке 239362, таким как N-(5-[N-(3,4-дигидро-2-метил-4 оксохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]-2-теноил)-L-глутаминовая кислота, и их комбинациями. Антибиотики включают вспомогательные антибиотики и включают, но не ограничиваются ими: акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, галарубицин, идарубицин, митомицин С, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин и их комбинации. Противоопухолевые вещества, полученные из растений, включают, например, такие, которые выбирают из ингибиторов митоза, например винбластина, доцетаксела (Taxotere), паклитаксела и их комбинаций. Цитотоксические агенты, ингибирующие топоизомеразу, включают один или более из агентов, выбранных из группы, состоящей из акларубицина, амонафида, белотекана, камптотецина, 10 гидроксикамптотецина, 9-аминокамптотецина, дифломотекана, иринотекан HCl (Camptosar), эдотекарина, эпирубицина (Ellence), этопозида, эксатекана, гиматекана, луртотекана, митоксантрона, пирарубицина, пиксанторона, рубитекана, собузоксана, SN-38, тафлурозида, топотекана и их комбинаций. Предпочтительные цитотоксические ингибирующие топоизомеразу агенты включают один или более из агентов, выбранных из группы, состоящей из камптотецина, 10-гидроксикамптотецина, 9 аминокамптотецина, иринотекана HCl (Camptosar), эдотекарина, эпирубицина (Ellence), этопозида, SN38, топотекана и их комбинаций. Иммунологические агенты включают интерфероны и множество других повышающих иммунитет агентов. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2 а, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, интерферон гамма-1b (Actimmune) или интерферон гамма-n1 и их комбинации. Другие агенты включают филграстин, лентинан, сизофилан, TheraCys, убенимекс, WF-10,альдеслейкин, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазин, даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб, озогамицин,ибритумомаб, имиквимод, ленограстим, лентинан, меланома вакцину (Corixa), молграмостин, OncoVAXCL, сарграмостин, тазонермин, теклейкин, тималазин, тозитумаб, Virulizin, Z-100, эпратузумаб, митомомаб, ореговомаб, пемтумомаб (Y-muHMFG1), Provenge (Dendreon) и их комбинации. Модификаторами биологических реакций являются агенты, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические реакции, такие как выживание, рост или дифференциация клеток тканей, придавая им противоопухолевую активность. Такие агенты включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил, убенимекс и их комбинации. Другие противораковые агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают алитретиноин, амплиген, атрасентан бексаротен, бортезомиб, бозентан,калцитрион, экзисулинд, финастреид, фотемустин, ибандроновую кислоту, милтефозин, митоксантрон,1-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пегаспарагазу, пентостатин, тазаротон, Telcyta (TLK-286, Telik Inc.), Velcade (боратмазиб, Millenium), третиноин и их комбинации. Содержащие платину координационные соединения включают, но не ограничиваются ими, цисплатин, карбоплатин, недаплатин, оксалиплатин и их комбинации. Производные камптотецина включают, но не ограничиваются ими, камптотецин, 10 гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан, SN-38, эдотекарин, топотекан и их комбинации. Другие противоопухолевые агенты включают митоксантрон, 1-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин, третиноин и их комбинации. Можно также использовать противоопухолевые агенты, способные повысить противоопухолевые иммунные реакции, такие как CTLA4 (цитотоксический лимфоцитный антиген 4) антитела, и другие агенты, способные блокировать CTLA4, такие как MDX-010 (Medarex) и CTLA4, соединения, раскрытые в патенте США 6682736; и противопролиферативные агенты, такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, например ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы. Кроме того, специфическиеCTLA4 антитела, которые можно использовать в комбинации с соединениями настоящего изобретения,включают такие, которые раскрыты в патентах США 6682736 и 6682736, содержания которых включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Специфические IGF1R антитела, которые можно использовать в комбинациях в способах настоящего изобретения, включают раскрытые в WO 2002/053596, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.- 15016388 Специфические CD40 антитела, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают раскрытые в WO 2003/040170, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Агенты генной терапии можно также использовать в качестве противоопухолевых агентов, такие как TNFerade (GeneVec), который экспрессирует TNF-альфа в реакции на радиационную терапию. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения статины могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения и их фармацевтическими композициями. Статины(ингибиторы HMG-CoA редуктазы) могут быть выбраны из группы, состоящей из производных аторвастатина (Lipitor, Pfizer Inc.), провастатина (Pravachol, Bristol-Myers Squibb), ловастатина (Mevacor,Merck Inc.), смвастатина (Zocor, Merck Inc.), флувастатина (Lescol, Novartis), церивастатина(Baycol, Bayer), розувастатина (Crestor, AstraZeneca), ловастатина и ниацина (Advicor, Kos Pharmaceuticals), и их комбинации. В предпочтительном варианте осуществления статин выбирают из группы, состоящей из производных аторвастатина и ловастатина, и их комбинации. Другие агенты, которые можно использовать в качестве противоопухолевых агентов, включают Caduet. В следующих примерах получения и примерах "Ас" означает ацетил, "Me" означает метил, "Et" означает этил, "Ph" означает фенил, "ВОС", "Boc" или "boc" означает N-трет-бутоксикарбонил, "DCM"(CH2Cl2) означает метиленхлорид, "DIPEA" или "DIEA" означает диизопропилэтиламин, "DMA" означает N,N-диметилацетамид, "ДМФА" означает N-N-диметилформамид, "ДМСО" означает диметилсульфоксид, "DPPP" означает 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан, "НОАс" означает уксусную кислоту, "IPA" означает изопропиловый спирт, "NMP" означает 1-метил 2-пирролидинон, "TEA" означает триэтиламин,"TFA" означает трифторуксусную кислоту, "DCM" означает дихлорметан, "EtOAc" означает этилацетат,"MgSO4" означает сульфат магния, "Na2SO4" означает сульфат натрия, "МеОН" означает метанол, "Et2O" означает диэтиловый эфир, "EtOH" означает этанол, "H2O" означает воду, "HCl" означает хлористоводородную кислоту, "POCl3" означает оксихлорид фосфора, "K2CO3" означает карбонат калия, "ТГФ" означает тетрагидрофуран, "DBU" означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, "LiHMDS" или "LHMDS" означает литийгексаметилдисилазид, "ТВМЕ" или "МТВЕ" означает трет-бутилметиловый эфир, "LDA" означает литийдиизопропиламид, "н." означает нормальный, "М" означает молярный, "мл" означает миллилитр, "ммоль" означает миллимоль, "мкмоль" означает микромоль, "экв." означает эквивалент,"оС" означает градусы Цельсия, "Па" означает Паскаль. Способы получения Соединения настоящего изобретения можно получить, используя описанные ниже типы реакций и схемы синтеза, используя известные специалистам в данной области методики и используя исходные вещества, которые легко доступны. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения описаны подробно в следующих примерах, но специалистам в данной области будет очевидно, что раскрываемые способы получения можно легко адаптировать для осуществления других вариантов осуществления настоящего изобретения. Например, синтез не представленных в примерах соединений в соответствии с настоящим изобретением можно осуществить путем очевидных для специалистов в данной области модификаций, например путем защиты влияющих на реакцию групп, путем замены другими известными специалистам в данной области подходящими реагентами или осуществляя рутинные модификации условий реакций. Альтернативно, другие реакции, на которые сделаны ссылки, или известные специалистам в данной области можно рассматривать как адаптируемые для получения других соединений настоящего изобретения. В одном из общих способов синтеза соединений, структура которых представлена формулой 3, получают в соответствии со способом А. Способ А Соединение 1, где X представляет собой Cl, Br или I, и получение раскрыто в WO 2005105801, преобразовывают в соединение 2 путем обработки амином формулы R1NH2 в подходящем растворителе,например диоксане, в присутствии основания, например триэтиламина, при повышенной температуре в интервале от 40 до 220 С в течение промежутка времени в интервале от нескольких часов до нескольких дней. Соединение 2 преобразовывают в соединение 3 путем обработки бороновой кислотой формулы R3B(OH)2 или соответствующим эфиром бороновой кислоты в соответствии с условиями модифицированной реакции Сузуки, известной специалистам в данной области. В другом общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной соединением 8, получают в соответствии со способом В. Соединение 4 преобразовывают в соединение 5, осуществляя взаимодействие с акрилатным эфиром в присутствии N-циклогексил-N-метилциклогексанамина, тетрафторбората три-трет-бутилфосфония,хлорида лития и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0), в подходящем растворителе, например в 1,4 диоксане, при температуре в интервале от 50 до 75 С в течение от получаса до нескольких дней. Соединение 5 преобразовывают в соединение 6 путем гидрирования. Гидролиз производного эфира 6 с последующим образованием амида приводит к получению соединения формулы 8. В другом общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной формулой 11, получают в соответствии со способом С. Способ С Соединение 9 преобразовывают в соединение 10 путем обработки триметилборатом и бутиллитием в подходящем растворителе, например ТГФ, при низкой температуре в интервале от -40 до -90 С. Соединение 10 преобразовывают в соединение 11, осуществляя взаимодействие с R3-X в соответствии с условиями реакции Сузуки, известными специалистам в данной области. В другом общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной формулой 16, получают в соответствии со способом D. Способ D Соединение 12 подвергают взаимодействию со спиртом формулы R2OH в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в подходящем растворителе, например ТГФ, при температуре в интервале от комнатной температуры 0 до 60 С, получая соединение формулы 13. Соединение 13 преобразовывают в соединение 14 путем обработки бороновой кислотой формулы R3-В(ОН)2 или соответствующим эфиром бороновой кислоты в соответствии с модифицированными условиями реакции Сузуки, известными специалистам в данной области. Соединение 14 окисляют, получая соединение 15,используя реагенты, такие как, например, м-хлорпербензойная кислота (МСРВА). Обработка соединения 15 амином формулы R1NH2 приводит к получению соединения 16. В другом общем способе синтеза соединения, представленные формулой 21, получают в соответствии со способом Е.Cl, Br или I, в присутствии основания, например гидрида натрия, в подходящем растворителе, таком как,например, ДМФА, при температуре в интервале от 25 до 100 С. Соединение 18 преобразовывают в соединение 19 путем обработки бороновой кислотой формулы R3-В(ОН)2 или соответствующим эфиром бороновой кислоты в соответствии с условиями реакции Сузуки, известными специалистам в данной области. Соединение 19 окисляют, получая соединение 20, используя реагенты, такие как, например,МСРВА. Обработка соединения 20 амином формулы R1NH2 в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ, в условиях кипячения с обратным холодильником приводит к получению соединения формулы 21. В другом общем способе синтеза соединения общей структуры, представленной формулой 28, получают в соответствии со способом F. Способ F Коммерчески доступное соединение 22 преобразовывают в соединение 23, осуществляя взаимодействие с амином формулы R2-NH2 в подходящем растворителе, таком как, например, диметилацетамид, в присутствии оснований, таких как карбонат калия и диизопропилэтиламин, при повышенной температуре в интервале от 40 до 220 С в течение промежутка времени в интервале от нескольких часов до нескольких дней. Соединение 23 преобразовывают в соединение 24, где X представляет собой Cl, Br или I,путем обработки N-галогенсукцинамидом в подходящем растворителе, таком как хлороформ или четыреххлористый углерод, при температуре окружающей среды, в течение промежутка времени в интервале от 30 мин до нескольких часов. Соединение 24 преобразовывают в соединение 25, осуществляя взаимодействие с акрилатным эфиром в присутствии три-о-толилфосфина, ацетата палладия(II) и триэтиламина при повышенной температуре. Соединение 25 преобразовывают в соединение 26, нагревая раствор соединения 25, тиофенола или KOtBu, и органических оснований, таких как триэтиламин и DBU, в подходящем растворителе, таком как диметилацетамид, при повышенной температуре в интервале от 40 до 220 С в течение промежутка времени в интервале от нескольких часов до нескольких дней. Соединение 26 преобразовывают в соединение 27 путем обработки N-галогенсукцинамидом в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре окружающей среды в течение промежутка времени в интервале от 30 мин до нескольких часов. Соединение 27 затем преобразовывают в соединение 28, осуществляя взаимодействие с бороновой кислотой формулы R3-B(OH)2 или с эфиром бороновой кислоты, в присутствии основания, например карбоната калия, и бис-(трифенилфосфин)палладий(II) хлорида в подходя- 18016388 щем растворителе, таком как ДМФА и водный раствор, при повышенной температуре в интервале от 70 до 120 С, в течение промежутка времени от нескольких часов до нескольких дней. Способ F можно использовать, например, для получения соединения 28, где R2 представляет собой необязательно замещенную спироциклическую группу. Способ G В боксе с перчатками в 2,0-мл реакционную микроволновую пробирку (Personal Chemistry Microwave) помещают одну треугольную мешалку, соответствующий раствор арилгалогенида 29 в ДМФА(300 мкл, 75 мкмоль, 1,0 экв., 0,25 М), соответствующую бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты в ДМФА (300 мкл, 75 мкмоль, 1,0 экв., 0,25 М), катализатор Pd(PPh3)4 в безводном ТГФ (300 мкл, 3,75 мкмоль, 0,05 экв., 0,0125 М) и K2CO3 в дегазированной DI воде (94 мкл, 188 мкмоль, 2,5 экв., 2,0 М). Микроволновую пробирку закрывают мембранной крышкой и уже вне бокса с перчатками реакционную смесь нагревают в персональном химическом микроволновом синтезаторе в течение 15 мин при 130 С. Реакционные смеси переносят в тестовую пробирку размером 13100 мм. Микроволновые пробирки промывают ДМФА (1,0 мл) и промывки ДМФА объединяют с исходно перенесенным веществом. Растворители удаляют и в каждую пробирку добавляют EtOAc (1 мл) и DI воду (1 мл). После перемешивания и центрифугирования надосадочную жидкость переносят в новую тестовую пробирку размером 13100 мм. Водную фазу экстрагируют еще два раза свежим EtOAc (1 мл). Осуществляют обратную экстракцию объединенных органических фаз DI водой (1 мл) и водным раствором NaCl (1 мл). Органическую фазу фильтруют через шприц с фильтром и полученный фильтрат выпаривают. Остатки снова растворяют в ДМСО и неочищенный продукт очищают ВЭЖХ, используя смесь ацетонитрил/вода с 0,05%TFA в качестве мобильной фазы и колонку Agilent Zorbax Extend C18. Способ Н Коммерчески доступное соединение 31 преобразовывают в соединение 32, осуществляя взаимодействие с амином формулы R2-O-A-NH2, где А необязательно замещен С 3-10 циклоалкилом, в подходящем растворителе, таком как, например, диметилацетамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия и диизопропилэтиламин, при повышенной температуре в интервале от 40 до 220 С в течение промежутка времени в интервале от нескольких часов до нескольких дней. Соединение 32 преобразовывают в соединение 33, где X представляет собой Cl, Br или I, путем обработки N-галогенсукцинамидом в подходящем растворителе, таком как хлороформ или четыреххлористый углерод, при температуре окружающей среды в течение промежутка времени в интервале от 30 мин до нескольких часов. Соединение 33 преобразовывают в соединение 34, осуществляя взаимодействие с акрилатным эфиром в присутствии три-о-толилфосфина, ацетата палладия(II) и триэтиламина при повышенной температуре. Соединение 34 преобразовывают в соединение 35, нагревая раствор соединения 34, тиофенол или KOtBu и органические основания, такие как триэтиламин и DBU, в подходящем растворителе, таком как диметилацетамид, при повышенной температуре в интервале от 40 до 220 С в течение промежутка времени в интервале от нескольких часов до нескольких дней. Соединение 35 преобразовывают в соединение 36 путем обработкиN-галогенсукцинамидом в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре окружающей среды в течение промежутка времени в интервале от 30 мин до нескольких часов. Соединение 36 затем преобразовывают в соединение 37, осуществляя взаимодействие с бороновой кислотой формулы R3B(OH)2 или соответствующим эфиром бороновой кислоты, в присутствии основания, например карбоната калия и бис-(трифенилфосфин)палладий(II) хлорида, в подходящем растворителе, таком как ДМФА и водный раствор, при повышенной температуре в интервале от 70 до 150 С, в течение промежутка времени от нескольких часов до нескольких дней. Способ I Соединение формулы 34 можно также получить, как описано в способе I. Соединение 38 преобразовывают в соединение 39, осуществляя взаимодействие с амином формулы HO-A-NH2 в подходящем растворителе, таком как, например, диметилацетамид, в присутствии основания, такого как карбонат калия и диизопропилэтиламин, при повышенной температуре в интервале от 40 до 220 С в течение промежутка времени в интервале от нескольких часов до нескольких дней. Соединение 39 преобразовывают в соединение 40, осуществляя взаимодействие с R2X в подходящем растворителе, таком как ДМФА, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, при температуре в интервале от комнатной температуры до 100 С. Соединение 40 преобразовывают в соединение 41, обрабатывая его гидроксиламином в водном этаноле при температуре в интервале от комнатной температуры до 80 С. Соединение 41 преобразовывают в соединение 34, осуществляя взаимодействие с акрилатным эфиром в присутствии три-отолилфосфина, ацетата палладия(II) и триэтиламина при повышенной температуре. Соединение 34 затем преобразовывают в соединение формулы 37 в соответствии со способом, описанным в способе Н. Примеры Представленные ниже примеры и примеры получения иллюстрируют и представляют примеры соединений настоящего изобретения и способы получения таких соединений. В примерах 1-100 представлены стадии синтеза соединений 101, 104-107, 109, 113, 114, 116, 120-121, 123, 129, 130, 132, 133, 147152, 179, 192, 193, 247-252, 263, 264, 267-270, 275, 284 и 285 настоящего изобретения. В табл. 1 представлены соединения настоящего изобретения, которые были получены с использованием описанных выше общих способов A-I. В табл. 2 представлены результаты биохимического и клеточного анализа для соединений настоящего изобретения. В табл. 3 представлены данные по эффективности в отношении мышиных ксенотрансплантатов для представительного соединения 152 настоящего изобретения. В табл. 4 представлены данные по фармакокинетической и фармакодинамической (PK-PD) корреляции на модели для ксенотрансплантатов. Следует понимать, что объем настоящего изобретения никоим образом не ограничен объемом представленных ниже примеров и способов получения. В представленных ниже примерах молекулы с единственным хиральным центром, если не указано иное, или если это не следует из структурной формулы или химического наименования, существуют в виде рацемической смеси. Молекулы с двумя или более хиральными центрами, если не указано иное или если это не следует из структурной формулы или химического наименования, существуют в виде рацемической смеси диастереоизомеров. Отдельные энантиомеры/диастереоизомеры можно получить способами, известными специалистам в данной области. Различные исходные вещества и другие реагенты закупают у коммерческих поставщиков, таких какAldrich Chemical Company, и используют без дальнейшей очистки, если не указано иное. 1 Н-ЯМР спектры записаны на приборе Bruker с рабочей частотой 300 или 400 МГц и 13 С-ЯМР спектры записаны при рабочей частоте 75 МГц. ЯМР спектры соединений получают как растворы в CDCl3(представлены в м.д.), используя хлороформ в качестве сравнительного стандарта (7,25 м.д. и 77,00 м.д.) или в ДМСО-D6 (2,50 м.д. и 39,51 м.д.), или в CD3OD (3,4 м.д. и 4,8 м.д., и 49,3 м.д.), или при необходимости в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилан (0,00 м.д.). Другие растворители для ЯМР также используют при необходимости. Если приведены данные о мультиплетности сигналов, тогда используют следующие сокращения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), м (мультиплет), шир (уширенный), дд(дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Если приведены константы взаимодействия, их выражают в Герцах (Гц). Пример 1. 2-Амино-8-циклопентил-6-(3-гидроксифенил)-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он К раствору 2-амино-6-бром-8-циклопентил-4-метилпиридо[2,3-d] пиримидин-7(8H)-она (100 мг,0,31 ммоль), 3-гидроксифенилбороновой кислоты (50 мг, 1,2 экв.), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(II) (6,5 мг, 009 ммоль), ДМФА (2 мл) в 10-мл микроволновой пробирке добавляют карбонат калия (3 М, 0,8 мл). Полученный раствор дегазируют N2 в течение 10 мин перед тем, как пробирку закрывают и нагревают в микроволновом реакторе в течение 10 мин при 120 С. После окончания реакционную смесь разбавляют 1 н. NaOH (10 мл) и EtOAc (50 мл). Слой EtOAc выделяют, сушат над MgSO4,фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией. Получают указанное в заголовке соединение (82,1 мг, 79% выход). LRMS: 337 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 9,37 (1 Н, с), 7,87 (1 Н, с), 7,19 (3 Н, м), 7,11 (1 Н, с), 7,03 (1 Н, д), 6,746,71 (1 Н, м), 6,04-5,99 (1 Н, м), 2,55 (3 Н, с), 2,24-2,22 (2 Н, м), 2,02 (2 Н, м), 1,77-1,75 (2 Н, м), 1,60-1,58 (2 Н,м). Пример 2. 2-Амино-6-бром-8-циклопентил-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-он(0,80 г, 2,16 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют гидроксид аммония (30%, 2,6 мл). Полученную смесь затем нагревают при 110 С в запаянной пробирке в течение 30 мин. Полученный раствор концентрируют в вакууме и экстрагируют этилацетатом (330 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат (безводный сульфат натрия), фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого кристаллического вещества (0,65 г, 93%). LRMS: 324 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 8,34 (1 Н, с), 7,27 (2 Н, шир.с), 6,01-5,93 (1 Н, м), 2,51 (3 Н, с), 2,16-2,13 К раствору 2-амино-6-бром-8-циклопентил-4-метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (100 мг, 0,31 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразол-1-карбоксилата (110 мг,1,2 экв.), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(II) (6,5 мг, 009 ммоль), ДМФА (2 мл) в 10-мл микроволновой пробирке добавляют карбонат калия (3 М, 0,8 мл). Полученный раствор дегазируют N2 в течение 10 мин перед тем, как герметизируют, и нагревают в микроволновом реакторе в течение 10 мин при 120 С. После окончания реакционную смесь разбавляют 1 н. NaOH (10 мл) и EtOAc (50 мл). Слой EtOAc промывают 3 н. HCl, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией. Указанное в заголовке соединение получают с выходом 62,5 мг, 65%. LRMS: 311 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 8,26 (2 Н, шир.с), 8,13 (1 Н, с), 7,09 (2 Н, шир.с), 6,04-5,99 (1 Н, м), 2,59 Раствор 6-бром-8-циклопентил-4-метил-2-метиламино-8 Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (150 мг,0,15 ммоль) и тетраэтиламмонийцианида (946 мг, 0,30 ммоль); DABCO (33 мг, 0,30 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивают при 22 С в течение 3 дней. Реакция считается завершенной по данным ЖХМС, полученную смесь выпаривают и очищают колоночной хроматографией (70,6 мг, 61% выход).(90 мг, 3,20 ммоль) в 3 М HCl (10 мл) перемешивают при 110 С в течение 24 ч. Реакция считается завершенной по данным ЖХМС, полученную смесь выпаривают и очищают колоночной хроматографией 6-Бром-8-циклопентил-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-он (336 мг, 1,0 ммоль), 1-(винилокси)бутан (501 мг, 5,0 ммоль), N-циклогексил-N-метилциклогексанамин (254 мг, 1,3 ммоль), тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (8,70 мг, 0,03 ммоль), хлорид лития (127 мг, 3,0 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0 (27,5 мг, 0,03 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) добавляют в реакционную пробирку, снабженную мешалкой. Реакционную пробирку продувают азотом, герметизируют и нагревают при 75 С в течение 75 мин. По данным ЖХМС получены оба промежуточных соединения, виниловый эфир и продукт (4:6). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры,фильтруют через Целит и промывают диоксаном (10 мл). Полученный фильтрат и промывки объединяют и добавляют моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (761 мг, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К этому моменту по данным ЖХМС- 22016388 оказывается, что все промежуточные соединения винилового эфира гидролизовались до нужного продукта. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая остаток, добавляют этилацетат (120 мл) и промывают водным раствором карбоната калия (5% мас./об.), водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении,получая остаток желтого цвета, который кристаллизуют из кипящего гептана. После охлаждения до температуры окружающей среды образуются кристаллы желтого цвета, которые отделяют фильтрованием,получая указанное в заголовке соединение (190 мг, 62% выход) за две стадии. ЖХМС: 301 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 8,49 (с, 1 Н), 5,79-6,19 (м, 1 Н), 5,23-5,76 (м, 1 Н), 3,10 (д, J=4,78 Гц, 3 Н),2,72 (с, 3 Н), 2,60 (с, 3 Н), 2,34-2,54 (м, 2 Н), 1,98-2,15 (м, 2 Н), 1,80-1,94 (м, 2 Н), 1,65-1,78 (м, 2 Н). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 8,35 (с, 1 Н), 7,81-8,21 (м, 1 Н), 5,75-6,05 (м, 1 Н), 2,90 (т, J=5,41 Гц,3 Н), 2,60 (с, 1 Н), 2,53-2,57 (м, 5 Н), 2,20-2,42 (м, 2 Н), 1,91-2,11 (м, 2 Н), 1,70-1,85 (м, 2 Н), 1,52-1,69 (м, 2 Н). Пример 9. (Е)-Этил 3-(8-циклопентил-4-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-6-ил)акрилат 6-Бром-8-циклопентил-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-он (375 мг, 1,1 ммоль), этилакрилат (442 мг, 4,42 ммоль), N-циклогексил-N-метилциклогексанамин (280 мг, 1,43 ммоль),тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (9,61 мг, 0,03 ммоль), хлорид лития (42,4 мг, 3,3 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (30,3 мг, 0,03 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) помещают в реакционную пробирку, снабженную мешалкой. Реакционную пробирку продувают азотом, герметизируют и нагревают при 75 С в течение 75 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Целит и промывают этилацетатом. Полученный фильтрат и промывки объединяют и летучие удаляют при пониженном давлении, получая остаток в виде желтого твердого вещества. Указанный твердый остаток кристаллизуют из кипящей смеси гептан:этилацетат (50 мл:50 мл). После охлаждения до температуры окружающей среды образуются иглоподобные желтые кристаллы, которые отделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение в виде бета-, транс-изомера (356 мг, 90% выход). ЖХМС: 357 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,88 (с, 1 Н), 7,71 (д, J=15,86 Гц, 1 Н), 6,96 (д, J=15,86 Гц, 1 Н), 6,03 (с,1 Н), 5,46 (с, 1 Н), 4,25 (кв, J=7,22 Гц, 2 Н), 3,09 (д, J=5,04 Гц, 3 Н), 2,58 (с, 3 Н), 2,42 (с, 2 Н), 1,91-2,19 (м,3 Н), 1,86 (с, 2 Н), 1,28-1,37 (м, 3 Н). Пример 10. Этил 3-(8-циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3d]пиримидин-6-ил)пропаноат (соединение 132)(Е)-этил 3-(8-циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6 ил)акрилат (525 мг, 1,4 ммоль), полученный аналогично способу примера 9, растворяют в этаноле (150 мл) в 500 мл реакторе Парра и полученный раствор дегазируют азотом в течение 5 мин. Добавляют Pd/C(450,0 мг) (Aldrich 330108-50G, партия 08331KC, палладий, 10 мас.%, в расчете на сухую массу на активированном угле, влажный, Degussa type E101 NE/W, вода примерно 50%). Реакционную смесь гидрируют при давлении водорода 50 psi при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывают и промывают этанолом (20 мл). Полученный фильтрат и промывки объединяют и летучие удаляют при пониженном давлении, получая твердый остаток. Остаток кристаллизуют из кипящего гептана (30 мл). После охлаждения до температуры окружающей среды образуются иглоподобные кристаллы белого цвета, которые отделяют фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (338 мг, 64% выход). ЖХМС: 373 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,55 (с, 1 Н), 5,83-6,12 (м, J=17,88, 8,81, 8,56 Гц, 1 Н), 5,21 (с, 1 Н), 4,12 3-(8-циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6- 23016388 ил)пропаноат (167 мг, 0,45 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) в реакционной пробирке, снабженной мешалкой. Гидроксид лития (35 мг, 1,46 ммоль) растворяют в воде (5 мл) и затем добавляют в реакционную пробирку. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Летучие удаляют при пониженном давлении, получая остаток в виде белого твердого вещества. Добавляют водную хлористо-водородную кислоту (3,26 ммоль, 3,26 мл, 1,0 М раствор). Образующееся белое твердое вещество отделяют фильтрованием в виде указанного в заголовке соединения (125 мг, 81% выход). ЖХМС: 345 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (D2O, 400 МГц): 7,54 (с, 1 Н), 5,56-5,81 (м, 1 Н), 3,22 (кв, J=7,22 Гц, 2 Н), 2,60 (т, J=7,55 Гц,2 Н), 2,31-2,38 (м, 5 Н), 1,91-2,05 (м, 2 Н), 1,77-1,90 (м, 2 Н), 1,58-1,71 (м, 2 Н), 1,46-1,58 (м, 2 Н), 1,06 (т,J=7,30 Гц, 3 Н). Пример 12. 3-(8-Циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин 6-ил)-N,N-диметилпропанамид (соединение 121)(HATU, 104 мг, 0,2 7 ммоль) и ДМФА (3,0 мл) добавляют в реакционную пробирку, снабженную мешалкой. Реакционную смесь нагревают при 50 С в течение 26 ч. Реакцию гасят водой (2 мл) и летучие удаляют при пониженном давлении, получая остаток. Добавляют этилацетат (70 мл) и воду (30 мл) и тщательно встряхивают. Органический слой отделяют, промывают водой (230 мл), насыщенным раствором соли (30 мл) и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая остаток, который очищают, используя диоксид кремния (100% петролейный эфир до 100% этилацетат). Фракции объединяют и летучие удаляют, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (55 мг, 54% выход). ЖХМС: 372 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,66 (с, 1 Н), 5,85-6,07 (м, 1 Н), 3,38-3,60 (м, 2 Н), 3,03 (с, 3 Н), 2,94 (с, 3 Н),2,88 (т, J=7,30 Гц, 2 Н), 2,68 (т, J=7,43 Гц, 2 Н), 2,54 (с, 3 Н), 2,34-2,48 (м, 2 Н), 1,97-2,14 (м, 2 Н), 1,78-1,91 Этил-3-(8-циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6 ил)пропаноат (60 мг, 0,16 ммоль) растворяют в этаноле (5 мл) и метаноле (2 мл). К реакционному раствору медленно добавляют боргидрид натрия (18 мг, 0,48 ммоль). За ходом реакции следят с помощью ЖХМС. Добавляют порциями дополнительно боргидрид натрия, чтобы реакция завершилась через 20 ч при температуре окружающей среды. Реакцию гасят водой и растворители удаляют при пониженном давлении досуха. Добавляют воду (15 мл) и полученный продукт экстрагируют этилацетатом (330 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении,получая остаток, который очищают, используя ВЭЖХ. Солевую TFA форму продукта переводят в свободное основание с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 61% выход). ЖХМС: 331(трифенилфосфин)палладий(II) (5 мг, 0,007 ммоль). Полученную смесь дегазируют N2, запаивают и нагревают в течение 30 мин при 110 С. Полученную смесь выливают в насыщенный раствор соли и экстрагируют EtOAc. Слой EtOAc сушат (безводный сульфат натрия), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией, получая указанное в заголовке соединение (12 мг, 22%). LRMS: 409 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,73 (1 Н, с), 7,28-7,33 (1 Н, м), 7,09-7,20 (2 Н, м), 6,79-6,89 (1 Н, м), 5,906,10 (1 Н, м), 5,13-5,88 (1 Н, м), 3,54 (2H, д, J=6,32 Гц), 2,58 (3 Н, с), 2,25-2,49 (2 Н, м), 1,96-2,18 (2 Н, м),1,79-1,95 (2 Н, м), 1,63-1,77 (4 Н, м), 1,31 (6 Н, с). Пример 15. 6-Бром-8-циклопентил-2-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-4-метилпиридо[2,3d]пиримидин-7(8H)-он(600 мг, 1,62 ммоль) и 1-амино-2-метилпропан-2-ола (294 мг, 2,34 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляют триэтиламин (1,2 мл, 8,6 ммоль). Полученную смесь затем нагревают при 110 С в запаянной пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор выливают в насыщенный раствор соли и экстрагируют этилацетатом. Органические фракции сушат (безводный сульфат натрия), фильтруют и концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (565 мг, 88%). LRMS: 395, 397 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 8,07 (1 Н, с), 5,91-6,13 (1 Н, м), 5,46-5,90 (1 Н, м), 3,52 (2 Н, д, J=6,32 Гц),2,54 (3 Н, с), 2,17-2,43 (2 Н, м), 1,95-2,16 (2 Н, м), 1,76-1,95 (2 Н, м), 1,56-1,74 (3 Н, м), 1,30 (6 Н, с). Пример 16. 8-Циклопентил-2-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4 метилпиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-он (соединение 116) К раствору 6-бром-8-циклопентил-2-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)-4-метилпиридо[2,3d]пиримидин-7(8H)-она (50 мг, 0,26 ммоль), 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (21 мг, 0,137 ммоль), карбоната калия (3 М, 0,06 мл) в ДМФА (1,2 мл) добавляют дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(II) (4,5 мг, 0,0064 ммоль). Полученную смесь дегазируют N2, запаивают и нагревают в течение 30 мин при 110 С. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищают хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (23,6 мг, 44%). LRMS: 424 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 8,31 (1 Н, д, J=2,27 Гц), 7,97 (1 Н, дд, J=8,59, 2,53 Гц), 7,72 (1 Н, с), 6,81 К перемешиваемому раствору 6-бром-8-изопропил-4-метил-2-(метилсульфинил)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8H)-она (175 мг, 0,508 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) добавляют метиламин (0,80 мл, 2,0 М в ТГФ, 1,6 ммоль). Полученную смесь запаивают и нагревают при 110 С в микроволновой печи в течение 15 мин. Растворитель выпаривают, и неочищенный продукт промывают смесью EtOAc/гексан,получая указанное в заголовке соединение (158 мг, 76%). LRMS: 311, 313 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 8,06 (1 Н, с), 5,55-6,19 (1 Н, м), 5,19-5,46 (1 Н, м), 3,07 (3 Н, д, J=5,05 Гц),2,52 (3 Н, с), 1,62 (6 Н, д, J=6,32 Гц). Пример 20. 6-Бром-8-изопропил-4-метил-2-(метилсульфинил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он(340 мг, 77%, 1,52 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин (от -20 до 0 С), полученную смесь гасят насыщенным водным раствором NaHCO3, экстрагируют EtOAc, сушат и выпаривают. Неочищенный продукт промывают смесью EtOAc/гексан, получая указанное в заголовке соединение (190 мг, 48%). К суспензии NaH (120 мг, 5,00 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют 6-бром-4-метил-2(метилтио)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-он (572 мг, 2 ммоль). Полученную смесь нагревают до 46 С. Полученный раствор слегка охлаждают и добавляют 2-йодопропан (0,30 мл, 3,0 ммоль). Полученную смесь нагревают при 46 С в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу сушат (MgSO4) и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь EtOAc/гексан, с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, 59%). LRMS: 328, 330 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 8,60 (1 Н, с), 5,45-5,99 (1 Н, м), 2,64 (3 Н, с), 2,58 (3 Н, с), 1,54 (6 Н, д,J=6,82 Гц). К раствору 8-циклопентил-4-метил-2-(метиламино)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-6 илбороновой кислоты (30 мг, 0,099 ммоль), гидрохлорида 3-бром-4-фторбензиламина (28,7 мг, 0,119 ммоль), карбоната калия (3 М, 0,10 мл) в DME (0,5 мл) и EtOH (0,5 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 0,005 ммоль). Полученную смесь дегазируют N2, запаивают и нагревают в течение 1 ч при 100 С в микроволновой печи. Полученную смесь выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (16,4 мг, 43,3%). LRMS: 382 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 7,73 (1 Н, с), 7,46 (1 Н, д, J=6,06 Гц), 7,29-7,40 (1 Н, м), 7,07 (1 Н, т, J=8,84 Гц), 6,14-6,73 (1 Н, м), 5,78-6,12 (1 Н, м), 3,84-4,11 (2 Н, м), 3,08 (3 Н, д, J=4,80 Гц), 2,48-2,67 (4 Н, м), 2,32 К перемешиваемому и охлаждаемому (-78 С) раствору 6-бром-8-циклопентил-4-метил-2(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (1,00 г, 2,94 ммоль) и триметилбората (1,40 мл, 12,6 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляют BuLi (9,5 мл, 1,6 М, 15,2 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин полученную смесь гасят, используя небольшое количество 2 н. HCl и воды, экстрагируют EtOAc (3 раза), сушат и выпаривают. Неочищенную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле,получая указанное в заголовке соединение (157,2 мг, 18%). LRMS: 303 (М+Н)+. 1 К раствору 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метилсульфинил)пиридо[2,3-d]пиримидин 7(8H)-она (147 мг, 0,445 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) добавляют метиламин (1,1 мл, 2,0 М в ТГФ, 2,2 ммоль). Полученную смесь запаивают и нагревают при 110 С в микроволновой печи в течение 10 мин. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая твердый продукт. Неочищенное твердое вещество промывают водой и EtOAc, перекристаллизовывают из смеси ДМСО/EtOAc, получая указанное в заголовке соединение (80 мг, 61%). LRMS: 298 (М+Н)+. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 11,68-12,05 (1 Н, м), 8,50 (1 Н, д, J=l,77 Гц), 8,05 (1 Н, дд, J=8,59, 2,53 Гц), 8,02 (1 Н, с), 7,23-7,71 (1 Н, м), 6,86 (1 Н, д, J=8,59 Гц), 3,89 (3 Н, с), 2,86 (3 Н, д, J=4,29 Гц), 2,54 (3 Н, с). Пример 25. 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он В соответствии с методикой, описанной в примере 20, используя 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4 метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он вместо 6-бром-8-изопропил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2, 3-d]пиримидин-7(8H)-она, получают указанное в заголовке соединение, которое используют без очистки на следующей стадии. LRMS: 331 (М+Н)+.(6,13 мг, 0,008 ммоль), ДМФА (2 мл) в 5-мл микроволновой пробирке добавляют карбонат калия (3 М,1,1 экв.). Полученный раствор дегазируют N2 в течение 10 мин перед тем, как герметизируют пробирку,и нагревают в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 100 С. Реакционную смесь выливают в 20 мл насыщенного раствора соли и полученный осадок отделяют фильтрованием. Его очищают далее, используя хроматографию (80% этилацетат/гексан). Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества (30 мг, 55% выход). LRMS: 315,0 (ES+). 1 В соответствии с методикой, описанной в примере 24, используя 8-циклобутил-6-(6 метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-он вместо 6-бром-8 изопропил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она, получают указанное в заголовке соединение, которое используют без очистки на следующей стадии. LRMS: 385 (М+Н)+. Пример 29. 8-Циклобутил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3d]пиримидин-7(8H)-онDEAD (852 мг, 4,89 ммоль). Через 2 ч полученную смесь выливают в насыщенный раствор соли, экстрагируют этилацетатом, сушат (безводный Na2SO4) и выпаривают. Полученную смесь очищают хроматографией, получая соединение 100 (97 мг, 16%) и соединение 99 (180 мг, 30%). LRMS: 340, 342 (М+Н)+. Соединение 100: 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 8,18 (1 Н, с), 5,78-6,12 (1 Н, м), 3,03-3,34 (2 Н, м), 2,66 Через раствор 8-циклопентил-6-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-метил-2(метилсульфонил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она (80 мг, 0,17 ммоль) в 5 мл 1,4-диоксана барботируют газообразный аммиак в течение 10 мин. Реакционную пробирку запаивают и нагревают при 100 С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор соли и полученный осадок отделяют фильтрованием. Затем твердый продукт снова растворяют в 5 мл метанола, добавляют несколько капель концентрированной HCl и полученную смесь нагревают при 50 С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток тщательно растирают со смесью этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение (33 мг,54% выход). ЖХМС: 355,20 (ES+). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 8,44 (с, 1 Н), 8,17 (д, J=4,29 Гц, 2 Н), 7,11 (с, 2 Н), 6,21-6,02 (м, 1 Н),4,96 (с, 1 Н), 4,23 (т, J=5,56 Гц, 2 Н), 3,81 (т, J=5,18 Гц, 2 Н), 2,64 (с, 3 Н), 2,39-2,22 (м, 2 Н), 2,19-2,06 (м,2 Н), 1,88-1,74 (м, 2 Н), 1,74-1,56 (м, 2 Н). Пример 32. 8-Циклопентил-6-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-1 Н-пиразол-4-ил)-4-метил-2(метилсульфонил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-онm-CPBA (209 мг, 2,0 экв.) добавляют к раствору 8-циклопентил-6-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-1 Нпиразол-4-ил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8 Н)-она (200 мг, 0,46 ммоль) в 10 мл метиленхлорида при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток очищают хроматографией (от 30 до 80% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (166 мг, 77% выход). ЖХМС: 462,1 (ES+). 1