Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 15751

Опубликовано: 30.12.2011

Авторы: Се Юнпин, Чопиук Грегори С., Ренхауэ Пол, Пан Шифенг, Сендцик Мартин, Чжан Гобао, Чжан Чэньчжи, Ван Син, Ван Ся, Хуан Шэньлинь, Албо Памела, Дин Цян, Чжан Цюн, Жэнь Пинда, Лю Цзошэн, Пун Дэниел

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы I

Рисунок 1

где А представляет собой пиразол, необязательно замещенный одним или двумя радикалами R₃, где R₃выбирают из водорода, C_1-6алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами F, -XOR_4a, -XCN, -XC(O)OR_4a,
-XC(O)R_4b, -XNR_4aR_4a, -XNR_4aXNR_4aR_4a, -XC(O)NR_4aXNR_4aR_4a, -XC(O)NR_4aXR_4b, -XNR_4aXOR_4a,
-XC(O)NR_4aXOR_4a, -XNR_4aXCF₃, XC(O)NR_4aR_4a и -XR_4b; где каждый X независимо выбирают из связи и C_1-3алкилена; R_4a выбирают из водорода и C_1-6алкила или два R_4a на одном и том же атоме соединены с образованием 6-членного кольца, содержащего вплоть до двух гетероатомов, выбранных из N и О; R_4b выбирают из циклопропила, морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинил-1,1-диоксида и тиоморфолинила; где любой указанный циклоалкил или гетероциклоалкил R_4b необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из C_1-6алкила и -NR_4cR_4d; где каждый R_4c и R_4d независимо выбирают из водорода и C_1-6алкила;

В представляет собой фенил или пиридинил, замещенный 1-3 радикалами, независимо выбранными из С_1-6алкила и галогена;

Z представляет собой СН;

R₁ выбирают из -XNR₅R₆, -XNR₅XNR₅R₆, -XNR₅XR₅, -XNR₅XOR₆, -XNR₆XC(O)OR₅, -XNR₆XC(O)NR₆R₆,
-XOR₅, -XR₅и -XS(O)_0-2R₅; где X выбирают из связи и C_1-3алкилена, R₅ выбирают из водорода C_1-6алкила, пиридинила, циклопропила, морфолинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 3-оксопиперазинила и азетидинила; каждый R₆ независимо выбирают из водорода и C_1-6алкила; или R₅ и R₆вместе с атомом азота, к которому присоединены оба R₅и R₆, образуют пиридинил; или R₁вместе с N1 пиримидинового кольца, к которому присоединен R₁, образует 2,3-дигидроимидазо[1,2-f]пиримидинил;

где любой указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил R₅или комбинация R₅ и R₆ могут быть необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из гидрокси, C_1-6алкила, -XOR₇ и
-XR₉; где X представляет собой связь или C_1-3алкилен; R₇выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила; и R₉ представляет собой морфолинил;

R₂ выбирают из -R₁₁, -CONHR₁₁, -NHC(O)R₁₁ и -NHC(O)NHR₁₁; где R₁₁ выбирают из фенила, пиридинила, тиазолила, бензимидазолила, изоксазолила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, бензотиазолила, бензо[d][1,2,3]триазолила, 2,3-дигидробензофуранила и 2,3-дигидро-3,3-диметилбензофуран-5-ила; где любой указанный арил, гетероарил или гетероциклоалкил R₁₁необязательно замещен 1-3 радикалами, выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, С_1-7алкила, C_1-6алкокси, галогензамещенного C_1-6алкила, цианозамещенного C_1-6алкила, гидроксизамещенного C_1-6алкила, галогензамещенного C_1-6алкокси, -X₂R₁₃,
-X₂NR₁₂R₁₂, -X₂NR₁₂R₁₃, -X₂NR₁₂X₂R₁₃, -X₂NR₁₂NR₁₂R₁₂, -X₂NR₁₂X₂OR₁₂, -Х₂С(O)NR₁₂R₁₃ и
-X₂NR₁₂S(O)_0-2R₁₃; где Х₂выбирают из связи, С_1-4алкилена, необязательно замещенного 1-2 метильными группами, и С_2-4алкенилена; R₁₂ выбирают из водорода, C_1-6алкила и гидроксизамещенного C_1-6алкила; R₁₃ выбирают из C_1-6алкила, пиразолила, имидазолила, циклопропила, циклобутила, циклогексила, пиперазинила, пиперазин-2-она, пиперидинила, морфолино, пирролидинила, азетидинила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиридинила; и где любой указанный гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R₁₃необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, циано, гидрокси, C_1-6алкила, галогензамещенного C_1-6алкила, гидроксизамещенного C_1-6алкила, C_1-6алкокси, циклопропила, -X₃NR₇X₃OR₇и -X₃NR₇R₈; где Х₃ выбирают из связи и С_1-4алкилена, необязательно замещенного двумя метильными группами; R₇и R₈ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-3алкила; и R₂₀ представляет собой водород или морфолинил;

и его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, выбранное из формул Ib, Ic и Id

Рисунок 2

где Y выбирают из СН и N.

3. Соединение по п.1 или 2, где R₃ выбирают из водорода, метила, морфолиноэтила, этоксикарбонила, трифторметила, (метилпиперидинил)(метил)аминометила, метиламинокарбонила, гидроксиметила, диметиламинометила, метиламинометила, морфолинометила, диэтиламиноэтиламинометила, метилпиперазинилметила, метилпиперазинилэтиламинометила, диметиламинопропиламинометила, ((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метила, этиламинометила, трифторметиламинометила, диметиламиноэтиламинокарбонила, пиперидинилэтиламинокарбонила, морфолиноэтиламинокарбонила, морфолинокарбонила, аминокарбонила, диметиламинокарбонила, диметиламинопирролидинилметила, диметиламинопирролидинилкарбонила, тиоморфолинометила, 1,1-диоксотиоморфолинометила, 1-оксотиоморфолинометила, метоксиэтилпиперазинилметила, метоксиэтиламинокарбонила, цианометила, (2,6-диметилморфолино)метила, (2,6-диметилпиперидинил)этиламинокарбонила и циклопропиламинокарбонила.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R₁ выбирают из морфолиноэтиламино, метиламино, метилпиперазинилэтиламино, циклопропиламино, гидроксиэтилпиперазиниламино, изопропиламино, диметиламиноэтиламино, метилпиперазиниламино, амино, 2,6-диметилморфолиноэтиламино, гидроксипиперидинилэтиламино, аминоэтиламино, 3-оксопиперазин-1-илэтиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, метилсульфанила, метокси, сульфанила, пиридинилэтиламино, пиридинилметиламино, морфолинометилпиридиниламино, карбоксипропиламино, карбоксиметиламино, азетидин-3-иламино, азетидин-3-илметиламино, карбоксиэтиламино и гидроксипирролидинила.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R₂ выбирают из -R₁₁, -CONHR₁₁, -NHC(O)R₁₁ и -NHC(O)NHR₁₁; где R₁₁ выбирают из фенила, пиридинила, тиазолила, бензимидазолила, изоксазолила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, бензотиазолила, бензо[d][1,2,3]триазолила, 2,3-дигидробензофуранила и 2,3-дигидро-3,3-диметилбензофуран-5-ила; где указанный фенил, пиридинил, тиазолил, изоксазолил и 2,3-дигидро-3,3-диметилбензофуран-5-ил R₂ необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из трифторметила, хлора, фтора, брома, изопропила, метилсульфонила, гидрокси, метилсульфониламино, 1-(2-гидроксиэтиламино)циклопропила, 3-(3-гидроксипропиламино)циклобутила, 3-(2-гидроксиэтиламино)циклобутила, изопропиламиноциклобутила, 2-(2-гидроксиэтиламино)пропан-2-ила, 3-аминопроп-1-енила, изопропил-3-аминопроп-1-енила, изопропиламинопропила, изопропиламиноэтила, гидроксиэтил-3-аминопроп-1-енила, метиламино, 1,2-дигидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, (3-гидроксиазетидин-1-ил)метила, (3-метоксиазетидин-1-ил)метила, 2-метилморфолинометила, (3-метоксипирролидин-1-ил)метила, (2-гидрокси-2-метилпропиламино)метила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, пиперидин-4-ила, (4-этилпиперазин-1-ил)метила, пирролидинил-1-илметила, 1-(этиламино)этила, 4-(2-гидроксипропил)-1-пиперазинила, 3-трифторметил-4-метил-1-пиперазинила, дифторметила, 4-метил-1-имидазолила, метилсульфонилэтиламинокарбонила, гидроксипропиламинокарбонила, 4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинила, 4-(1-карбоксиэтил)пиперазин-1-ила, 4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, этокси, 4-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксопиперазин-1-ила, 4-метил-2-оксопиперазин-1-ила, 2-оксопиперазин-1-ила, метокси, этила, пиразолила, 2-цианобутан-2-ила, 1-цианоциклопропила, 2-гидроксипропан-2-ила, дифторметила, 3-этилпентан-3-ила, метилпиперазинила, этилпиперазинила, трет-бутила, трет-бутокси, 1,2-дигидроксипропила, 2-гидроксиметилэтила, гидроксиэтиламиноэтила, циклопропил-1-пиперазинила, 4-метилсульфонилэтил-1-пиперазинила, 2-гидроксипропиламинометила, (тетрагидрофуран-2-иламино)метила, (2,3-дигидроксипропиламино)метила), (1,3-дигидроксипропан-2-иламино)метила, (1-гидрокси-2-метилпропан-2-иламино)метила, циклобутиламинометила, 4-гидроксипиперидинила, (1-гидроксипропан-2-иламино)метила, диметиламинометила, метоксиаминометила, гидроксиаминометила, 2-гидроксиметилпирролидин-1-илметила, пирролидинилэтокси, 3-гидроксипирролидинила, 3-гидроксиазетидин-1-ила, 3-(метоксикарбонил)-4-метилпиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-3-гидроксиметилпиперазин-1-ила, 4-метоксикарбонилпиперидинила, 4-карбоксипиперидинила, пиперазинила, 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ила, 2-гидроксициклопент-1-иламинометила, аминокарбонилметила, диметиламинопропил(метил)амино, (2-(диметиламино)этил)(метил)амино, метоксиэтил(метил)амино, диметиламиноэтокси, нитро, 1-метил-4-пиперидинилокси, морфолино, морфолинометила, 2-метилморфолино, 4-этилпиперазин-1-илметила, этиламинометила, циклопропиламинометила, диэтиламиноэтила, азетидин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, гидроксиэтиламинометила, пропиламинометила, 3-гидроксиазетидин-1-илметила, 4-метоксиэтил-1-пиперазинила, 2-метил-4-метоксиэтил-1-пиперазинила, метоксиэтиламинометила, 4-этоксиэтил-1-пиперазинила, бутиламиноэтила, трет-бутиламинометила, гидроксициклогексиламинометила, аминометила, гидроксипропиламинометила, гидроксиэтил(метил)аминометила, 4-гидроксипропил-1-пиперазинила, 4-карбоксиметилпиперазинила, диметиламинометила, изопропиламинометила, 4-диметиламинокарбонилметил-1-пиперазинила, 4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ила, гидроксиэтилпиперазинила, метила, циклопропила, трифторметокси, дифторметокси, 2-фторпропан-2-ила, 2-метоксипропан-2-ила, 1,1-дифторэтила, 1-метил-1-фторэтила, 1-метил-1-метоксиэтила, дифторэтилпиперазинила, 4-(2,2-дифторэтил)-2-метилпиперазин-1-ила, 1-метил-1-фторэтила, 1-метил-1-метилэтила, 2-гидроксипропан-2-ила, 2-метоксипропан-2-ила, 2-цианопропан-2-ила, 3-цианопропан-2-ила, 2,3-дифторпропан-2-ила, цианоциклопропила, 1,2-диметипиперазинила, гидроксиэтил(метил)амино, 4-гидроксиметилпиперидинила, диметиламиноэтил(метил)амино, амино, метиламинометила, диэтиламинометила, метоксикарбонила, диметиламинопропокси, метоксиэтила, бутиламинометила, гидроксиэтиламино, 3-трифторметилпиперазин-1-ила, 4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, 3,3-(дифторазетидин-1-ил)метила, 3,3-(дифторпирролидин-1-ил)метила, 2,2-((дифторэтил)амино)метила и 1,1-диоксидотиоморфолино,

и его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение по п.1, выбранное из

N-(4-метил-3-{2-метил-4-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3-трифторметилбензамида,

N-(4-метил-3-{1-метил-4-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3-трифторметилбензамида,

N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3-трифторметилбензамида,

N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,

N-[4-метил-3-(5-метил-2-{6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-2H-пиразол-3-иламино)фенил]-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифтометилбензамида,

N-{3-[4-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-2-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-[4-метил-3-(2-метил-4-{6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-2Н-пиразол-3-иламино)фенил]-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[4-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-[4-метил-3-(1-метил-4-{6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-3-иламино)фенил]-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,

N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,

N-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-(4-этилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,

3-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-5-трифторметилбензамида,

3-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-5-трифторметилбензамида,

N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,

3-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-5-трифторметилбензамида,

N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3-трифторметилбензамида,

(3-трифторметилфенил)амида 5-метил-6-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]пиридин-2-карбоновой кислоты,

(3-трифторметилфенил)амида 5-метил-6-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]пиридин-2-карбоновой кислоты,

(3-трифторметилфенил)амида 5-метил-6-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}пиридин-2-карбоновой кислоты,

N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3-трифторметилбезамида,

N-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[2-(6-аминопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,

N-[3-(2-{6-[2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-4-метилфенил]-3-трифторметилбензамида,

N-[3-(2-{6-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-4-метилфенил]-3-трифторметилбензамида,

N-[4-метил-3-(5-метил-2-{6-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этиламино]пиримидин-4-ил}-2Н-пиразол-3-иламино)фенил]-3-трифторметилбензамида,

N-(3-{2-[6-(2-аминоэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино}-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамида,

2-трет-бутил-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

2-трет-бутил-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

N-{4-метил-3-[4-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{4-метил-3-[4-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{4-метил-3-[1-метил-4-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,

3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-N-{4-метил-3-[1-метил-4-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-иламино]фенил}-5-трифторметилбензамида,

N-{3-[4-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензамида,

N-{3-[4-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-5-трифторметилбензамида,

N-(3-{2-[6-(2-гидроксиэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино}-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамида,

N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[2-(2,3-дигидроимидазо[1,2-c]пиримидин-7-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

2-трет-бутил-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

N-{3-[2-(6-метоксипиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2H-пиразол-3-иламино]фенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[2-(6-аминопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[2-(6-меркаптопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-пиридин-3-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3-трифторметилбензамида,

4-(6-{3-метил-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]пиразол-1-ил}пиримидин-4-иламино)масляной кислоты,

(6-{3-метил-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]пиразол-1-ил}пиримидин-4-иламино)уксусной кислоты,

N-(3-{2-[6-(азетидин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-5-метил-2H-пиразол-3-иламино}-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамида,

3-(6-{3-метил-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]пиразол-1-ил}пиримидин-4-иламино)пропионовой кислоты,

N-(3-{2-[6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино}-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамида,

N-[3-(2-{6-[(азетидин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-4-метилфенил]-3-трифторметилбензамида,

N-[4-метил-3-(5-метил-2-{6-[(пиридин-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-2Н-пиразол-3-иламино)фенил]-3-трифторметилбензамида,

4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилфенил]бензамида,

трет-бутилового эфира (4-метил-3-{5-метил-2-[6-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]-2H-пиразол-3-иламино}фенил)карбаминовой кислоты,

5-метил-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)никотинамида,

(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)амида 3-циклопропилизоксазол-5-карбоновой кислоты,

3,4-дихлор-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

3-фтор-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-5-трифторметилбензамида,

N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-4-трифторметилбензамида,

3,5-дихлор-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

4-фтор-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3-трифторметилбензамида,

N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3-трифторметоксибензамида,

3-бром-4-хлор-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

3-дифторметокси-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

3-хлор-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

3-(1-метокси-1-метилэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

2-(цианодиметилметил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

3-(цианодиметилметил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

3-(1,1-дифторэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

3-(1-цианоциклопропил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)амида 3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты,

4-метил-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3-трифторметилбензамида,

2-(цианодиметилметил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

3-(цианодиметилметил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

3-(1-цианоциклопропил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

2-(1-цианоциклопропил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

3-(1,1-фторэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

3-(1-метокси-1-метилэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

этилового эфира 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

метиламида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

N-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-гидроксиметил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-диметиламинометил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-метиламинометил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-(3-{2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[(2-диэтиламиноэтиламино)метил]-2Н-пиразол-3-иламино}-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-илметил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-[3-(2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-{[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино]метил}-2Н-пиразол-3-иламино)-4-метилфенил]-3-трифторметилбензамида,

N-(3-{2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[(3-диметиламинопропиламино)метил]-2Н-пиразол-3-иламино}-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-этиламинометил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-(3-{2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[(2,2,2-трифторэтиламино)метил]-2Н-пиразол-3-иламино}-4-метилфенил)-3-трифторметилбензамида,

(2-диметиламиноэтил)амида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

(2-пиперидин-1-илэтил)амида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

(2-морфолин-4-илэтил)амида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

N-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

амида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

диметиламида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

N-{3-[2-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-(3-диметиламинопирролидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

(2-метоксиэтил)амида 1-(6-циклопропиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

метиламида 1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

N-{4-метил-3-[5-метиламинометил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-трифторметилбензамида,

метиламида 1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-{2-метил-5-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилбензоиламино]фениламино}-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

метиламида 1-(6-метиламино-2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

метиламида 5-{5-[3-(1,1-дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

метиламида 5-{5-[3-(цианодиметилметил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

метиламида 5-{5-[3-(1-цианоциклопропил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

N-{3-[5-цианометил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

(2-морфолин-4-илэтил)амида 1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

циклопропиламида 1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

5-трет-бутил-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)никотинамида,

5-трет-бутил-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)никотинамида,

5-трет-бутил-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)никотинамида,

N-[5-(1-фтор-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]бензамида,

N-[5-(1-метокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]бензамида,

N-[5-(1-фтор-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида,

N-[5-(1-метокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида,

4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}-N-(4-трифторметилпиридин-2-ил)бензамида,

N-(3-трет-бутилфенил)-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида,

N-(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]бензамида,

N-(3-трет-бутилфенил)-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]бензамида,

N-[3-(цианодиметилметил)фенил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]бензамида,

4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-N-(4-трифторметилпиридин-2-ил)бензамида,

(6-{5-[5-(6-трет-бутил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2-метилфениламино]-3-метилпиразол-1-ил}пиримидин-4-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)амина,

(6-{3-метил-5-[2-метил-5-(6-трифторметил-1Н-бензоимидазол-2-ил)фениламино]пиразол-1-ил}пиримидин-4-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)амина,

N-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида,

4-фтор-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-трифторметилбензамида,

4-фтор-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3-трифторметилбензамида,

метиламида 5-[5-(4-фтор-3-трифторметилбензоиламино)-2-метилфениламино]-1-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

метиламида 5-[5-(4-фтор-3-трифторметилбензоиламино)-2-метилфениламино]-1-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

(2-морфолин-4-илэтил)амида 5-[5-(4-фтор-3-трифторметилбензоиламино)-2-метилфениламино]-1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

метиламида 5-[5-(2-трет-бутилпиридин-4-илкарбамоил)-2-метилфениламино]-1-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

(2-морфолин-4-илэтил)амида 5-{5-[3-(1,1-дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

N-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3-трифторметилбензамида,

3-(1,1-дифторэтил)-N-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

3-(цианодиметилметил)-N-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

2-трет-бутил-N-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

5-трет-бутил-N-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)никотинамида,

2-(цианодиметилметил)-N-(4-метил-3-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

2-(цианодиметилметил)-N-{3-[5-{[(2-гидроксиэтил)метиламино]метил}-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2H-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}изоникотинамида,

3-(цианодиметилметил)-N-{3-[5-{[(2-гидроксиэтил)метиламино]метил}-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}бензамида,

2-трет-бутил-N-{3-[5-{[(2-гидроксиэтил)метиламино]метил}-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}изоникотинамида,

2-трет-бутил-N-{3-[5-[2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил]-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}изоникотинамида,

2-(цианодиметилметил)-N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

3-(цианодиметилметил)-N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}бензамида,

3-(1-цианоциклопропил)-N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}бензамида,

2-(1-цианоциклопропил)-N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

3-(1-циано-1-метилпропил)-N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}бензамида,

2-трет-бутил-N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2H-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

3-(1,1-дифторэтил)-N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}бензамида,

3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}бензамида,

3-(1-метокси-1-метилэтил)-N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}бензамида,

5-трет-бутил-N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}никотинамида,

2-трет-бутил-N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}амида 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты,

2-(1-фтор-1-метилэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

2-(1-фтор-1-метилэтил)-N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

2-(1-фтор-1-метилэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

2-(1-метокси-1-метилэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

2-(1-метоксиэтил)-N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

2-(1-метокси-1-метилэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-N-{4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

3-(1-цианоциклопропил)-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}бензамида,

3-(цианодиметилметил)-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}бензамида,

2-(цианодиметилметил)-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

2-(1-цианоциклопропил)-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

3-(1,1-дифторэтил)-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}бензамида,

3-(1-метокси-1-метилэтил)-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}бензамида,

3-(1-гидрокси-1-метилэтил)-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}бензамида,

2-(1-фтор-1-метилэтил)-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

2-(1-метокси-1-метилэтил)-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

5-трет-бутил-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}никотинамида,

N-[3-(цианодиметилметил)фенил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида,

N-(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида,

5-(1-фтор-1-метилэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)никотинамида,

5-(1-метокси-1-метилэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)никотинамида,

5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)никотинамида,

2-(1,1-дифторэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

N-{3-[2-(6-аминопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-(1,1-дифторэтил)бензамида,

3-(1,1-дифторэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

3-(1,1-дифторэтил)-N-(4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

N-{3-[2-(6-аминопиримидин-4-ил)-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-2-трет-бутилизоникотинамида,

2-трет-бутил-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

2-трет-бутил-N-[3-(2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-иламино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-4-метилфенил]изоникотинамида,

5-трет-бутил-N-[3-(2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-иламино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-4-метилфенил]никотинамида,

N-(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-3-(2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-иламино]пиримидин-4-ил}-5-метил-2Н-пиразол-3-иламино)-4-метилбензамида,

N-(5-трет-бутилпиридин-3-ил)-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида,

N-[2-(1-метокси-1-метилэтил)пиридин-4-ил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида,

N-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]бензамида,

N-[2-(цианодиметилметил)пиридин-4-ил]-4-метил-3-[5-метил-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]бензамида,

5-(1-фтор-1-метилэтил)-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}никотинамида,

N-{3-[2-(6-аминопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-2-трет-бутилизоникотинамида,

3-(1,1-дифторэтил)-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}бензамида,

2-трет-бутил-N-(3-{2-[6-(2-диметиламиноацетиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}-4-метилфенил)изоникотинамида,

N-[2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил]-4-метил-3-{5-метил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}бензамида,

(2-морфолин-4-илэтил)амида 5-{5-[3-(1,1-дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

5-трет-бутил-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}никотинамида,

5-трет-бутил-N-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)никотинамида,

2-(цианодиметилметил)-N-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

2-(цианодиметилметил)-N-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

метиламида 5-{5-[3-(цианодиметилметил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

метиламида 5-{5-[3-(цианодиметилметил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

2-трет-бутил-N-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

2-трет-бутил-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2H-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

2-трет-бутил-N-{4-метил-3-[2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

2-трет-бутил-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-метилкарбамоил-2H-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

2-трет-бутил-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

метиламида 5-[5-(3-трет-бутилбензоиламино)-2-метилфениламино]-1-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

2-хлор-6-метокси-N-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

2-хлор-6-метокси-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

2-хлор-6-метокси-N-{4-метил-3-[2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

2-хлор-6-метокси-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}изоникотинамида,

2-хлор-6-метокси-N-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

N-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-6-пиразол-1-илникотинамида,

N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-метилкарбамоил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-6-пиразол-1-илникотинамида,

N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-6-пиразол-1-илникотинамида,

N-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-6-пиразол-1-илникотинамида,

метиламида 5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3-трифторметилбензамида,

(2-морфолин-4-илэтил)амида 5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

метиламида 1-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-5-[2-метил-5-(3-трифторметилбензоиламино)фениламино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-6-трифторметоксиникотинамида,

N-{4-метил-3-[2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-6-трифторметоксиникотинамида,

N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-метилкарбамоил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-6-трифторметоксиникотинамида,

N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-6-трифторметоксиникотинамида,

N-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-6-трифторметоксиникотинамида,

2-(цианодиметилметил)-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

метиламида 5-{5-[3-(1-циано-1-метилпропил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

3-(1-циано-1-метилпропил)-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

метиламида 5-{5-[3-(1-циано-1-метилпропил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

метиламида 5-{5-[3-(1-метокси-1-метилэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

3-(1-метокси-1-метилэтил)-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

3-(цианодиметилметил)-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

5-трет-бутил-N-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)никотинамида,

5-трет-бутил-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)никотинамида,

метиламида 5-{5-[3-(1,1-дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

3-(1,1-дифторэтил)-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

метиламида 5-{5-[3-(1,1-дифторэтил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

2-трет-бутил-N-(4-метил-3-{5-метилкарбамоил-2-[6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил]-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)изоникотинамида,

4-трет-бутил-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

4-метансульфонил-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

4-хлор-3-метансульфонил-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

4-трет-бутокси-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

4-метокси-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3-трифторметилбензамида,

3-трет-бутокси-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

3-метансульфонил-N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)бензамида,

N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-4-трифторметоксибензамида,

N-(4-метил-3-{2-[6-(2-морфолин-4-илэтиламино)пиримидин-4-ил]-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино}фенил)-3-трифторметоксибензамида,

(2-морфолин-4-илэтил)амида 5-{5-[3-(цианодиметилметил)бензоиламино]-2-метилфениламино}-1-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты,

5-трет-бутил-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}никотинамида,

{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}амида 1-изопропил-1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты,

{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}амида 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты,

{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}амида 2-метилбензотиазол-5-карбоновой кислоты,

3-(1,1-диэтилпропил)-N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-морфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}бензамида,

N-{3-[5-(3-диметиламинопирролидин-1-илметил)-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[5-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-илметил]-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[5-(2,6-диметилморфолин-4-илметил)-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-[4-метил-3-(2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-{[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]метил}-2Н-пиразол-3-иламино)фенил]-3-трифторметилбензамида,

N-{3-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилфенил}-3-трифторметилбензамида,

N-{4-метил-3-[2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-5-тиоморфолин-4-илметил-2Н-пиразол-3-иламино]фенил}-3-трифторметилбензамида,

5-трет-бутил-N-(3-(3-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)никотинамида,

N-(2-(2-фторпропан-2-ил)пиридин-4-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

5-трет-бутил-N-(3-(3-(2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)этилкарбамоил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)никотинамида,

5-(2-метоксипропан-2-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)никотинамида,

5-(2-фторпропан-2-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)никотинамида,

N-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(4-(2-фторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

5-(5-(2-трет-бутилпиридин-4-илкарбамоил)-2-метилфениламино)-1-(6-(изопропиламино)пиримидин-4-ил)-N-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамида,

5-(5-(2-трет-бутилпиридин-4-илкарбамоил)-2-метилфениламино)-N-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида,

N-(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-3-(морфолинометил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-3-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)-2-(6-метиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилбензамида,

2-трет-бутил-N-(3-(1-(6-(изопропиламино)пиримидин-4-ил)-3-(метилкарбамоил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)изоникотинамида,

N-(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-3-(1-(6-(изопропиламино)пиримидин-4-ил)-3-(морфолинометил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилбензамида,

N-(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-3-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илметил)-2-(6-изопропиламинопиримидин-4-ил)-2Н-пиразол-3-иламино]-4-метилбензамида,

2-трет-бутил-N-(3-(1-(6-(изопропиламино)пиримидин-4-ил)-3-(морфолинометил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)изоникотинамида,

N-(4-(2-фторпропан-2-ил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(5-трет-бутил-4-метилтиазол-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(5-трет-бутил-4-метилтиазол-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(4-(2-цианопропан-2-ил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(2-(2-метоксипропан-2-ил)пиридин-4-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(2-морфолиноэтиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(5-трет-бутил-4-метилтиазол-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(2-морфолиноэтиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(4-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(4-(1,1-дифторэтил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(4-трет-бутилпиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(4-трет-бутилпиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

3-(1-(6-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-N-(5-трет-бутил-4-метилтиазол-2-ил)-4-метилбензамида,

3-(1-(6-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-N-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)-4-метилбензамида,

N-(4-(2-метоксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(4-(2-метоксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(6-метил-5-(3-метил-1-(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)бензамида,

N-(6-метил-5-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)бензамида,

2-трет-бутил-N-(6-метил-5-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)пиридин-3-ил)изоникотинамида,

2-трет-бутил-N-(6-метил-5-(3-метил-1-(6-(4-метилпиперазин-1-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)пиридин-3-ил)изоникотинамида,

N-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-3-(1-оксотиоморфолинометил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(трифторметил)бензамида,

N-(3-(1-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)-3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(1-метилпиперидин-4-илокси)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-морфолино-5-(трифторметил)бензамида,

(S)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(2-метилморфолино)-5-(трифторметил)бензамида,

(R)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(2-метилморфолино)-5-(трифторметил)бензамида,

1-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины,

1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

1-(3-(4-этилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(1,1-диоксотиоморфолино)-5-(трифторметил)бензамида,

(R)-3-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(R)-3-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-N-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-5-(трифторметил)фенил)бензамида,

N-(3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

2-(1,1-дифторэтил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)изоникотинамида,

метил 1-метил-4-(3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамидо)-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-2-карбоксилата,

N-(3-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

3-(1,1-дифторэтил)-N-(3-(3-(гидроксиметил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)бензамида,

N-(3-(3-(гидроксиметил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)-3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,

4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-иламино)-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида,

метил 1-(3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамидо)-5-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоксилата,

1-(3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамидо)-5-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты,

N-(3-(3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(3-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(3-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

1-(3-(1,1-дифторэтил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

1-(2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

1-(3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

N-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-N-(3-(метилсульфонамидо)-5-(трифторметил)фенил)бензамида,

2-метокси-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-6-(трифторметил)изоникотинамида,

4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамида,

N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

N-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

3-((3-(диметиламино)пропил)(метил)амино)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-нитро-5-(трифторметил)бензамида,

3-амино-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

1-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(6-метил-5-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)пиридин-3-ил)мочевины,

3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(3-(3-(гидроксиметил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)мочевины,

3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамидо)-5-(трифторметил)метилбензоата,

3-(2-(диметиламино)этокси)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(3-(диметиламино)пропокси)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-гидрокси-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(1-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамида,

1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(3-(1-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)мочевины,

1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(2-морфолиноэтиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

3-(1-(6-(3-гидроксипропиламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метил-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамида,

3-(дифторметил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,

3-(дифторметил)-N-(3-(3-(гидроксиметил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)бензамида,

1-(3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-N-(3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида,

N-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-N-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)бензамида,

1-(3-(1,1-дифторэтил)фенил)-3-(3-(3-(гидроксиметил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)мочевины,

4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-N-(3-(2-(метилсульфонил)этилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида,

N-(3-(3-гидроксипропилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-N-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)бензамида,

1-(3-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

1-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-3-(морфолинометил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(3-(3-((диметиламино)метил)-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-4-метилфенил)мочевины,

3-бром-5-(1,1-дифторэтил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,

(R)-1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-3-((2-метилморфолино)метил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

трет-бутил 4-(3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

2-(4-(3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты,

3-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(4-(2-(метилсульфонил)этил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(S)-2-(4-(3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)-5-(трифторметил)бензамида,

2-этокси-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-6-(трифторметил)изоникотинамида,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(трифторметил)-5-(3-(трифторметил)пиперазин-1-ил)бензамида,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)-5-(трифторметил)бензамида,

трет-бутил 4-(3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенилкарбамоил)-5-(трифторметил)фенил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(2-оксопиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-2-(метиламино)-6-трифторметил)изоникотинамида,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(4-метил-3-(трифторметил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензамида,

2-(2-(диметиламино)этиламино)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-6-(трифторметил)изоникотинамида,

2-(2-гидроксиэтиламино)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-6-(трифторметил)изоникотинамида,

(R)-3-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(S)-3-(4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(3-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)-N-(3-(пирролидин-1-илметил)-5-(трифторметил)фенил)бензамида,

N-(3-((диметиламино)метил)-5-(трифторметил)фенил)-4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)бензамида,

3-((диметиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(пирролидин-1-илметил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((изопропиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-((метиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,

1-(3-((диметиламино)метил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

1-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(3-(пирролидин-1-илметил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины,

1-(3-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)мочевины,

3-((этиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((циклопропиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(1,1-дифторэтил)-5-((изопропиламино)метил)-N-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,

3-(1,1-дифторэтил)-5-((изопропиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,

3-((диэтиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(азетидин-1-илметил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(азетидин-1-илметил)-N-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((2-гидроксиэтиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-((пропиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(1,1-дифторэтил)-5-((диметиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,

3-((циклопропиламино)метил)-5-(1,1-дифторэтил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,

3-((3-гидроксипропиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(1,1-дифторэтил)-5-((этиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,

3-((2-метоксиэтиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((бутиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((трет-бутиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(1,1-дифторэтил)-5-((4-гидроксициклогексиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,

3-((циклопропиламино)метил)-5-(1,1-дифторэтил)-N-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,

3-(аминометил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

2-((диметиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-6-(трифторметил)изоникотинамида,

3-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(1,2-дигидроксиэтил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((1-гидроксипропан-2-иламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((2,2-диметилгидразинил)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((метоксиамино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((гидроксиамино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(S)-3-((2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(S)-3-((2-гидроксипропиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(R)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,

(R)-3-((2,3-дигидроксипропиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(S)-3-((2,3-дигидроксипропиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((1,3-дигидроксипропан-2-иламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((1-гидрокси-2-метилпропан-2-иламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((циклобутиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((диметиламино)метил)-N-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(((1S,2R)-2-гидроксициклопентиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(S)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(((тетрагидрофуран-2-ил)метиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,

(R)-3-((2-гидроксипропиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(морфолинометил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-хлор-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-((диметиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-хлор-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-((изопропиламино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-хлор-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(пирролидин-1-илметил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((изопропиламино)метил)-N-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-метил-3-(1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(пирролидин-1-илметил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(1-(этиламино)этил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(S)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-((2-метилморфолино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,

(R)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-((2-метилморфолино)метил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((2-гидрокси-2-метилпропиламино)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида,

N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(1-гидроксиэтил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(3-(2-гидроксиэтиламино)циклобутил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(3-(изопропиламино)циклобутил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(Е)-3-(3-аминопроп-1-енил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(Е)-3-(3-(изопропиламино)проп-1-енил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(Е)-3-(3-(2-гидроксиэтиламино)проп-1-енил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(3-(изопропиламино)пропил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(2-(изопропиламино)этил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(2-(2-гидроксиэтиламино)этил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(S)-3-(1-(этиламино)этил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(R)-3-(1-(этиламино)этил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(R)-3-(1-(диметиламино)этил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(S)-3-(1-(диметиламино)этил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(S)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(1-(пирролидин-1-ил)этил)-5-(трифторметил)бензамида,

(R)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-3-(1-(пирролидин-1-ил)этил)-5-(трифторметил)бензамида,

(S)-3-(1-(изопропиламино)этил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(R)-3-(1-(изопропиламино)этил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-хлор-5-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,

3-хлор-5-(4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,

3-хлор-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,

(S)-3-(4-(2-метоксиэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(R)-3-(4-(2-метоксиэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(R)-3-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(S)-3-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

3-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

(R)-3-(4-(2,2-дифторэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

рац-3-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,

рац-3-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида и

3-((2,2-дифторэтил)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом.

Текст

Смотреть все

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки Данное изобретение предлагает новый класс соединений формулы I фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и способы применения указанных соединений для лечения или профилактики заболеваний или расстройств, связанных с аномальной или нарушенной киназной активностью, в частности заболеваний или расстройств,которые включают аномальную активацию киназ Abl, ARG, BCR-Abl, BRK, EphB, Fms, Fyn, KDR,c-Kit, LCK, PDGF-R, b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 и TrkB. 015751 Перекрестная ссылка на родственные заявки По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США 60/827873, поданной 2 октября 2006 г. Полное описание указанной заявки включено в полном объеме и для всех целей в настоящее описание посредством ссылки. Предпосылки создания изобретения Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение предлагает новый класс соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения указанных соединений для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, связанных с аномальной или неконтролируемой активностью киназ, в частности заболеваний или нарушений, которые связаны с патологической активацией киназ Abl, ARG, BCRAbl, BRK, EphB, Fms, Fyn, KDR, c-Kit, LCK, PDGF-R, b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 и TrkB. Предшествующий уровень техники Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции большого разнообразия клеточных процессов и поддержании контроля над функционированием клеток. Частичный неограничивающий перечень таких киназ включает рецепторные тирозинкиназы, такие как рецепторная киназа тромбоцитарного фактора роста (PDGF-R), рецептор фактора роста нервов (trkB) и рецептор фактора роста фибробластов (FGFR3); нерецепторные тирозинкиназы, такие какAbl и гибридная киназа BCR-Abl, Lck, Bmx и c-src; и серин/треонинкиназы, такие как киназы b-RAF,c-RAF, sgk, MAP (например, MKK4, MKK6 и т.д.) и SAPK2 и SAPK2. Аберрантную киназную активность наблюдали при многих болезненных состояниях, включая доброкачественные и злокачественные пролиферативные расстройства, а также заболевания, являющиеся следствием несоответствующей активации иммунной и нервной систем. Новые соединения по данному изобретению ингибируют активность одной или нескольких протеинкиназ и поэтому, как ожидают, будут полезны при лечении киназа-ассоциированных заболеваний. Краткое изложение существа изобретения В одном аспекте настоящее изобретение предлагает соединения формулы I где А представляет собой 5-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из -N=, -NR3-, -О- и -S-; где R3 выбирают из водорода, галогена, замещенного или незамещенного C1-6 алкила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкинила, -XOR4a, -XCN, -XC(O)OR4a, -XC(O)R4b, -XNR4aR4a, -XNR4aXNR4aR4a,-XC(O)NR4aXNR4aR4a, -XC(O)NR4aXR4b, -XC(O)NR4aXNR4aR4b, -XC(O)NR4aXOR4a, -XNR4aXNR4aR4b,-XNR4aXOR4a, -XNR4aXCF3, -XC(O)NR4aR4a и -XR4b; где каждый Х независимо выбирают из связи и С 1-4 алкилена; R4a выбирают из водорода и замещенного или незамещенного C1-6 алкила и два R4a на одном и том же или соседних атомах могут быть необязательно соединены с образованием (5-6)-членного кольца, содержащего вплоть до двух гетероатомов, выбранных из N, О и S, в качестве членов кольца; и R4b выбирают из С 6-10 арила, C1-10 гетероарила, С 3-10 циклоалкила и С 3-10 гетероциклоалкила; где любой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил R4b необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из С 1-6 алкила и -NR4cR4d; где каждый R4c и R4d независимо выбирают из водорода и замещенного или незамещенного C1-6 алкила и R4c и R4d могут быть необязательно соединены с образованием(5-6)-членного кольца, содержащего N и необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; при условии, что кольцо А не является имидазолом; где любое кольцо А может быть необязательно замещено одним или двумя радикалами R3 при условии, что R3 не является галогеном, когда он непосредственно связан с атомом азота; В представляет собой 5- или 6-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из -N=, -NR21-, -О- и -S-; где R21 выбирают из водорода, С 1-6 алкила,галогензамещенного C1-6 алкила и галогена; где В может быть необязательно замещен 1-3 радикалами,независимо выбранными из С 1-6 алкила, галогензамещенного С 1-6 алкила и галогена;Z выбирают из СН и N;R1 выбирают из -XNR5R6, -XNR5XNR5R6, -XNR5XR5, -XNR5XOR6, -XNR6XC(O)OR5,-XNR6XC(O)NR6R6, -XOR5, -XC(O)R5, -XR5 и -XS(O)0-2R5; где X выбирают из связи и С 1-4 алкилена, необязательно замещенного 1-2 С 1-6 алкильными радикалами; R5 выбирают из водорода, замещенного или незамещенного C1-6 алкила, С 6-10 арил-С 0-4 алкила, С 1-10 гетероарил-С 0-4 алкила, С 3-10 циклоалкил-С 0-4 алкила и С 3-10 гетероциклоалкил-С 0-4 алкила; и каждый R6 независимо выбирают из водорода и замещенного или незамещенного С 1-6 алкила; или R5 и R6 образуют гетероарил или гетероциклоалкил, который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве члена кольца; или R1 вместе сN1 пиримидинового кольца, к которому присоединен R1, образует 2,3-дигидроимидазо[1,2-f]пиримидин; где любой арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил R5 или комбинация R5 и R6 могут быть необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси,C1-6 алкила, С 1-6 алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного алкокси, -XNR7R8, -XOR7,-XNR7S(О)2R8, -XNR7S(O)R8, -XNR7SR8, -XC(O)NR7R8, -XC(O)NR7XNR7R8, -XNR7C(O)NR7R8,-XNR7XNR7R8, -XNR7XOR7, -XNR7C(=NR7)NR7R8, -XS(O)2R9, -XNR7C(O)R8, -XNR7C(O)R9, -XR9,-XC(O)OR8, -XS(O)2NR7R8, -XS(O)NR7R8 и -XSNR7R8; где X представляет собой связь или С 1-4 алкилен;R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С 1-4 алкила, и где R7 и R8 на одном атоме азота могут быть необязательно циклизованы, образуя(5-6)-членное кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве члена кольца; и R9 выбирают из С 3-10 гетероциклоалкила и C1-10 гетероарила; где указанный гетероциклоалкил или гетероарил R9 необязательно замещен радикалом, выбранным из группы, состоящей из С 1-4 алкила, -XNR7XNR7R7, XNR7XOR7 и -XOR7;-NR10C(O)NR10R11; где R10 выбирают из водорода и замещенного или незамещенного С 1-6 алкила; R11 выбирают из С 6-10 арила, C1-10 гетероарила, С 3-10 циклоалкила и С 3-10 гетероциклоалкила; где R10 и R11 на одном и том же атоме азота могут быть необязательно циклизованы с образованием (5-6)-членного кольца,которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S, в качестве члена кольца,и любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R11 необязательно замещен 1-3 радикалами,выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, замещенного или незамещенного С 1-6 алкила,C1-6 алкокси, галогензамещенного С 1-6 алкила, цианозамещенного С 1-6 алкила, гидроксизамещенного-X2S(O)0-2NR12R13; где Х 2 выбирают из связи, С 1-4 алкилена и С 2-4 алкенилена; R12 выбирают из водорода,C1-6 алкила и гидроксизамещенного C1-6 алкила; R13 выбирают из замещенного или незамещенного С 1-6 алкила, С 6-10 арила, C1-10 гетероарила, С 3-10 циклоалкила и С 3-10 гетероциклоалкила; где две группы R12 или R12 и R13 на одном и том же атоме азота могут быть необязательно циклизованы с образованием(5-6)-членного кольца, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S, в качестве члена кольца, любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R13 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, циано, гидрокси, нитро, амино,C1-6 алкила, галогензамещенного С 1-6 алкила, гидроксизамещенного С 1-6 алкила, цианозамещенного С 1-6 алкила, С 1-6 алкокси, галогензамещенного С 1-6 алкокси, -X3NR7R8, -X3NR7X3OR7, С 6-10 арил-С 0-4 алкила,С 1-10 гетероарил-С 0-4 алкила, С 3-10 циклоалкил-С 0-4 алкила, С 3-10 гетероциклоалкил-С 0-4 алкокси и С 3-10 гетероциклоалкил-С 0-4 алкила; где Х 3 выбирают из связи и С 1-4 алкилена; R7 и R8 являются такими, как описано выше, и где любые арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклоалкильные заместителиR13 дополнительно необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6 алкила, галогензамещенного С 1-6 алкила, гидроксизамещенного C1-6 алкила, C1-6 алкокси,С 3-10 гетероциклоалкила и галогензамещенного C1-6 алкокси;R20 выбирают из водорода, замещенного или незамещенного C1-6 алкила и N(R21)2, где каждый R21 представляет собой независимо Н или замещенный или незамещенный C1-6 алкил и где две группы R21 на одном и том же атоме азота могут циклизоваться с образованием (5-6)-членного кольца, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и их N-оксидные производные, производные пролекарства, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смесь указанных изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, гидраты) указанных соединений. Во втором аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы I или его N-оксидное производное, индивидуальные изомеры и смесь указанных изомеров; или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или несколькими подходящими эксципиентами. В третьем аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения заболевания у животного, при котором ингибирование киназной активности, в частности активности Abl, ARG, BCR-Abl, BRK, EphB,Fms, Fyn, KDR, c-Kit, LCK, PDGF-R, b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 и/или TrkB, может предотвращать,ингибировать или уменьшать проявления патологии и/или симптоматологии киназа-опосредованного заболевания, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его N-оксидного производного, индивидуальных изомеров или смеси указанных изомеров либо его фармацевтически приемлемой соли. В четвертом аспекте настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения заболевания у животного, при котором киназная активность, в частности активность Abl, ARG, BCR-Abl, BRK, EphB, Fms, Fyn, KDR, c-Kit, LCK, PDGF-R,b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 и/или TrkB, вносит вклад в патологию и/или симптоматологию заболевания.-2 015751 В пятом аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения соединений формулы I и ихN-оксидных производных, производных пролекарств, защищенных производных, их индивидуальных изомеров и смеси указанных изомеров, и их фармацевтически приемлемых солей. Подробное описание изобретения Определения Используемые в данном описании термины "алкил," "алкенил" и "алкинил" имеют свое обычное значение и включают одновалентные углеводородные радикалы с прямой цепью, разветвленной цепью и циклической структурой, и комбинации из них, которые содержат только С и Н, если они являются незамещенными. "Алкильные" группы являются насыщенными, поэтому они не содержат каких-либо (много)кратных углерод-углеродных связей; "алкенильные" группы содержат по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь и "алкинильные" группы содержат по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь. Примеры включают метил, этил, изобутил, циклогексил, циклопентилэтил,2-пропенил, 3-бутинил и т.п. Иногда в каждой такой группе указывается общее число углеродных атомов, например, когда группа может содержать вплоть до десяти атомов углерода, это может быть представлено в виде 1-10C или в виде C1-C10 или C1-10. Обычно алкильные, алкенильные и алкинильные заместители по данному изобретению содержат 1-10 С (алкил) или 2-10 С (алкенил или алкинил). Предпочтительно они содержат 1-6 С (алкил) или 2-6 С(алкенил или алкинил). Иногда они содержат 1-4 С (алкил) или 2-4 С (алкенил или алкинил). Отдельная алкенильная или алкинильная группа может включать более чем один тип (много)кратной связи, или более чем одну (много)кратную связь; такие группы входят в определение термина "алкенил", если они содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную связь, и входят в определение термина "алкинил",если они содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Пока используемый в данном описании "алкил" включает циклоалкильные и циклоалкилалкильные группы, термин "циклоалкил" может быть использован для описания карбоциклической неароматической группы, которая присоединена через атом углерода кольца, и "циклоалкилалкил" может быть использован для описания карбоциклической неароматической группы, которая присоединена к молекуле через алкильный линкер. Аналогично, "гетероциклил" может быть использован для описания неароматической циклической группы, которая содержит по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца и которая присоединена к молекуле через атом кольца, который может представлять собой С или N; и"гетероциклилалкил" может быть использован для описания указанной выше группы, которая присоединена к другой молекуле посредством линкера. Размеры и заместители, которые являются подходящими для циклоалкильных, циклоалкилалкильных, гетероциклических и гетероциклилалкильных групп, являются такими, как размеры и заместители, описанные выше для алкильных групп. Кроме того, эти термины также включают кольца, которые содержат одну двойную связь или две, поскольку такое кольцо является неароматическим."Гетероалкил", "гетероалкенил" и "гетероалкинил" и т.п. определяют аналогично соответствующим гидрокарбильным (алкил, алкенил и алкинил) группам, но термины "гетеро" относят к группам, которые содержат 1-3 гетероатома О, S или N или их комбинации в пределах остатка основной цепи; таким образом, по меньшей мере один атом углерода соответствующей алкильной, алкенильной или алкинильной группы заменен одним из определенных выше гетероатомов, образуя при этом гетероалкильную, гетероалкенильную или гетероалкинильную группы. Конкретные и предпочтительные размеры гетероформ алкильных, алкенильных и алкильных групп обычно являются такими, как для соответствующих углеводородных групп, и заместители, которые могут присутствовать на гетероформах, являются такими, как они описаны выше для гидрокарбильных групп. По причинам химической стабильности также очевидно,если не указано иное, что такие группы не включают более чем два соседних гетероатома, за исключением тех случаев, когда при N или S имеется оксогруппа, как в нитро или сульфонильной группе. Алкильные, алкенильные и алкинильные группы и соответствующие циклические группы, гетероформы таких групп и кольца, образованные в результате соединения вместе двух из указанных групп,часто являются замещенными в той степени, в которой осуществление такого замещения возможно химически. Конкретные заместители включают, но не ограничиваясь ими, галоген, =O, =N-CN, =N-OR,=NR, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR,COR и NO2, где каждый R представляет собой независимо Н, C1-C8 алкил, C2-С 8 гетероалкил, C1-C8 ацил, C2-C8 гетероацил, C2-C8 алкенил, C2-C8 гетероалкенил, C2-C8 алкинил, C2-C8 гетероалкинил,C6-C10 арил или С 5-С 10 гетероарил, и каждый R необязательно замещен галогеном, =O, =N-CN, =N-OR',=NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2,OOCR', COR' и NO2, где каждый R' представляет собой независимо Н, С 1-С 8 алкил, С 2-С 8 гетероалкил,С 1-С 8 ацил, С 2-С 8 гетероацил, С 6-С 10 арил или С 5-С 10 гетероарил. Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть также замещены С 1-С 8 ацилом, С 2-С 8 гетероацилом, С 6-С 10 арилом или С 5-С 10 гетероарилом, каждый из которых может быть замещен заместителями, которые являются подходящими для конкретной группы. Используемый в данном описании термин "алкокси" относится к алкильной группе, присоединенной через кислород. Например, C1-4 алкокси включает метокси, этокси и т.п. Подобным образом описаны-3 015751 и другие замещенные алкильные группы. Галогензамещенный С 1-6 алкил, используемый в данном описании, включает трифторметил, пентафторэтил, дифторметил и т.п., а также комбинации их изомеров. Алкилен, используемый в данном описании, представляет собой двухвалентный алкильный радикал, который может иметь прямую цепь, разветвленную цепь или циклическую структуру. Например, С 1-4 алкилен включает циклобутил и т.п. Используемый в данном описании термин "ацил" охватывает группы, содержащие алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный или арилалкильный радикал, присоединенный в одном из двух доступных по валентности положений атома углерода карбонила, и гетероацил относится к соответствующим группам, в которых по меньшей мере один углерод, исключая углерод карбонила, заменен гетероатомом, выбранным из N, О и S. Таким образом, гетероацил включает, например, -C(=O)OR и -C(=O)NR2,a также -С(=O)-гетероарил. Ацильные и гетероарильные группы связаны с любой группой или молекулой, к которой они присоединены, посредством свободной валентности атома углерода карбонила. Обычно они представляют собой С 1-С 8 ацильные группы, которые включают формил, ацетил, пивалоил и бензоил, и С 2-С 8 гетероацильные группы, которые включают метоксиацетил, этоксикарбонил и 4-пиридиноил. Гидрокарбильные группы, арильные группы и гетероформы таких групп, которые содержат ацильную или гетероацильную группу, могут быть замещены заместителями, описанными в данном описании, как правило,подходящими заместителями для каждого соответствующего компонента ацильной или гетероацильной групп."Ароматический" часть или "арильный" фрагмент относится к моноциклической или конденсированной бициклической группе, имеющей известные признаки ароматичности; примеры включают фенил и нафтил. Аналогично, "гетероароматический" и "гетероарил" относятся к таким моноциклическим или конденсированным бициклическим системам, которые содержат в качестве членов кольца один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N. Включение гетероатома допускает ароматичность в 5-членных кольцах, а также 6-членных кольцах. Конкретные гетероароматические системы включают моноциклические С 5-С 6 ароматические группы, такие как пиридил, пиримидил, пиразинил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, тиазолил, оксазолил и имидазолил, и конденсированные бициклические фрагменты, полученные путем конденсации одной из таких моноциклических групп с фенильным кольцом или с любой из гетероароматических моноциклических групп, с образованием С 8-С 10 бициклической группы, такие как индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, изохинолил, хинолил,бензотиазолил, бензофуранил, пиразолопиридил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил и т.п. В это определение входит любая моноциклическая или конденсированная бициклическая система, которая имеет признаки ароматичности в смысле распределения электронов по всей кольцевой системе. Данное определение также включает бициклические группы, где, по меньшей мере, кольцо, которое непосредственно присоединено к остатку молекулы, имеет признаки ароматичности. Как правило, кольцевые системы содержат 5-12 атомов кольца. Предпочтительно моноциклические гетероарилы содержат 5-6 членов кольца и бициклические гетероарилы содержат 8-10 членов кольца. Арильные и гетероарильные группы могут быть замещены различными заместителями, включая С 1-С 8 алкил, С 2-С 8 алкенил, С 2-С 8 алкинил, C5-C12 арил, C1-C8 ацил и гетероформы приведенных выше заместителей, каждый из которых, как таковой, может быть также замещенным; другие заместители для арильных и гетероарильных групп включают галоген, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R,NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR и NO2, где каждый R представляет собой независимо Н, С 1-С 8 алкил, С 2-С 8 гетероалкил, C2-С 8 алкенил, С 2-С 8 гетероалкенил, С 2-С 8 алкинил, C2-C8 гетероалкинил, C6-C10 арил, C5-C10 гетероарил, С 7-С 12 арилалкил или С 6-С 12 гетероарилалкил, и каждый R необязательно замещен, как описано выше для алкильных групп. Замещающие группы на арильной или гетероарильной группе могут быть, конечно, дополнительно замещены группами, описанными выше, как подходящие для каждого типа таких заместителей или для каждого компонента заместителя. Так, например, арилалкильный заместитель может быть замещен на арильной части заместителями, описанными выше как типичные для арильных групп, и, кроме того, он может быть замещен на алкильной части заместителями, описанными выше как типичные или подходящие для алкильных групп. Аналогично, "арилалкил" и "гетероарилалкил" относятся к ароматическим и гетероароматическим кольцевым системам, которые связаны с местом их присоединения посредством связывающей группы,такой как алкилен, включая замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные, циклические или ациклические линкеры. Обычно линкер представляет собой С 1-С 8 алкил или его гетероформу. Такие линкеры могут также включать карбонильную группу, тем самым делая их способными обеспечить заместители в виде ацильной или гетероацильной группы. Арил или гетероарил в арилалкильной или гетероарилалкильной группах может быть замещен такими заместителями, как описано выше для арильных групп. Предпочтительно арилалкильная группа включает фенильное кольцо, необязательно замещенное группами, определенными выше для арильных групп, и С 1-С 4 алкилен, который является незамещенным или замещенным одной или двумя С 1-С 4 алкильными группами или гетероалкильными группами, и такие алкильные или гетероалкильные группы могут быть необязательно циклизованы с-4 015751 образованием кольца, такого как циклопропан, диоксолан или оксациклопентан. Аналогично, гетероарилалкильная группа предпочтительно включает С 5-С 6 моноциклическую гетероарильную группу, которая необязательно замещена группами, описанными выше в качестве заместителей, типичных для арильных групп, и С 1-С 4 алкилен, который является незамещенным или замещенным одной или двумя С 1-С 4 алкильными группами или гетероалкильными группами, или она включает необязательно замещенное фенильное кольцо или С 5-С 6 моноциклический гетероарил и С 1-С 4 гетероалкилен, который является незамещенным или замещен одной или двумя С 1-С 4 алкильными группами или гетероалкильными группами, и такие алкильные или гетероалкильные группы могут быть необязательно циклизованы с образованием кольца, такого как циклопропан, диоксолан или оксациклопентан. В тех случаях, когда арилалкильная или гетероарилалкильная группы описаны как необязательно замещенные, заместители могут находиться либо на алкильной или гетероалкильной части, либо на арильной или гетероарильной части группы. Заместители, необязательно имеющиеся на алкильной или гетероалкильной части, являются в основном такими, как заместители, описанные выше для алкильных групп; заместители, необязательно имеющиеся на арильной или гетероарильной части, в основном являются такими, как заместители, описанные выше для арильных групп."Арилалкильные" группы, используемые в данном описании, являются гидрокарбильными группами, если они являются незамещенными, и характеризуются общим числом углеродных атомов в кольце и алкилене или аналогичном линкере. Так, например, бензильная группа представляет собой С 7 арилалкильную группу и фенилэтил представляет собой С 8-арилалкил."Гетероарилалкил", описанный выше, относится к части, содержащей арильную группу, которая присоединена через связывающую группу, и отличается от "арилалкила" тем, что по меньшей мере один атом кольца арильной части или один атом в связывающей группе представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S. Гетероарилалкильные группы характеризуют в соответствии с общим числом атомов в кольце и линкере, и они включают арильные группы, связанные через гетероалкильный линкер; гетероарильные группы, связанные через гидрокарбильный линкер, такой как алкилен; и гетероарильные группы, связанные через гетероалкильный линкер. Так, например, С 7-гетероарилалкил может включать пиридилметил, фенокси и N-пирролилметокси."Арилен" означает двухвалентный радикал, полученный из арильной группы. Кольцо, описанное как "ненасыщенное", содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную (много)кратную связь и может быть ароматическим; кольцо, описанное как "частично ненасыщенное", содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную (много)кратную связь, однако оно не является ароматическим."Гетероарил" является таким, как определено для арила выше, в котором один или несколько из членов кольца представляют собой гетероатом. Например, C1-10 гетероарил, используемый в данном описании, включает пиридил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил,бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил,изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил и т.д. Гетероарил может также включать частично ненасыщенные кольцевые системы, такие как 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил и т.п."Циклоалкил" означает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, конденсированную бициклическую или соединенную мостиковой связью полициклическую структуру, содержащую указанное число атомов в кольце. Например, С 3-10 циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д."Гетероциклоалкил" означает циклоалкил, определенный в данном описании, при условии, что один или несколько из указанных углеродов кольца, заменены группой, выбранной из -O-, -N=, -NR-,-С(О)-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, где R представляет собой водород, С 1-4 алкил или азотзащитную группу. Например, С 3-8 гетероциклоалкил, используемый в данном описании для описания соединений по данному изобретению, включает морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил,пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дек-8-ил и т.д."Галоген" (или гало) предпочтительно представляет собой хлор или фтор, однако, может также быть бромом или йодом. Как правило, любая алкильная, алкенильная, алкинильная, ацильная или арильная либо арилалкильная группы или любая гетероформа одной из указанных групп, которая содержится в заместителе,может, сама по себе, необязательно быть замещенной дополнительными заместителями. Природа таких заместителей аналогична природе заместителей, перечисленных в отношении первичных заместителей,как таковых, если заместители не обозначены иначе. Так, в тех случаях, когда вариантом осуществления,например, R7 является алкил, данный алкил может быть необязательно замещен оставшимися заместителями, перечисленными как варианты осуществления для R7, если это имеет химический смысл и если это не нарушает предела размера, предусматриваемого для алкила, как такового; например, алкил, замещенный алкилом или алкенилом, может просто увеличить верхний предел атомов углерода для таких вариантов осуществления, и его не включают. Однако алкил, замещенный арилом, амино, алкокси, =O и т.п.,обычно не выходит за объем данного изобретения, и атомы таких замещающих групп не входят в число,используемое для описания алкильной, алкенильной и т.д. группы, которая подлежит описанию. В тех случаях, когда число заместителей не оговаривается, каждая такая алкильная, алкенильная, алкинильная,-5 015751 ацильная или арильная группы могут быть замещены заместителями в количестве, которое соответствует имеющимся в ней валентностям; в частности, любая из таких групп может быть замещена, например,атомами фтора в любой или всех ее доступных валентностях. Используемый в данном описании термин "замещенный" указывает на то, что конкретная группа или группы, которые подлежат описанию, могут иметь один или несколько заместителей, не являющихся водородом. Термин "необязательно замещенный" указывает на то, что группа может иметь или может не иметь заместителей, которые не являются водородом. Если не указано иное, то общее число таких заместителей, которые могут присутствовать, равно числу атомов H, имеющихся в незамещенной форме группы, подлежащей описанию. Когда необязательный заместитель присоединен посредством двойной связи,такой как кислород карбонила (=O), группа занимает две имеющиеся валентности и поэтому общее число заместителей, которое может быть включено, снижается согласно числу доступных валентностей."Панель киназ" представляет собой перечень киназ, включающий Abl (человека), Abl (T315I), JAK2,JAK3, ALK, JNK11, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, B1k, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII(крыса), Met, CDK1/циклинВ, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFR, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2,c-RAF, PKA(h), CSK, PKB, cSrc, PKC, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-I, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3,SAPK2, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3, Syk, IGF-1R, Tie-2, IKK, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK,AMPK(крыса), LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2, BrSK2, Lyn (h), SAPK3, BTK, MAPKAP-K3, SAPK4,CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/циклинА, MINK, SRPK1, CDK3/циклинЕ, MKK4(m), TAK1, CDK5/p25,MKK6(h), TBK1, CDK6/циклин D3, MLCK, TrkA, CDK7/циклин/МАТ 1, MRCK, TSSK1, CHK1, MSK1,Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit(D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, DDR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1,PAR-1B, EphA1, PDGFR, EphA2, Pim-1, EphA5, PKB, EphB2, PKCI, EphB4, PKC5, FGFR1, PKC,FGFR2, PKC, FGFR4, PKD2, Fgr, PKG1, Flt1, PRK2, Hck, PYK2, HIPK2, Ret, IKK, RIPK2, IRR, ROCKII(человека), JNK22, Rse, JNK3, Rsk1(h), PI3K, PI3K и PI3-K. Соединения по данному изобретению скринируют по отношению к панели киназ (дикого типа и/или их мутаций) и они ингибируют активность по меньшей мере одной киназы из указанной выше панели киназ. Термин "мутантные формы BCR-Abl" означает наличие одной или нескольких замен в аминокислотах в последовательности дикого типа. Мутации в BCR-ABL действуют путем разрушения крайне необходимых точек контакта между белком и ингибитором (например, Gleevec и т.п.), чаще всего путем индуцирования перехода из неактивного состояния в активное состояние, т.е. в конформацию, при которойBCR-ABL и Gleevec не способны связываться. Из анализов клинических проб набор мутаций, обнаруженных в связи с устойчивым фенотипом, медленно, но монотонно возрастал с течением времени. Повидимому, мутации объединяются в кластеры в четырех основных областях. Одна группа мутаций(G250E, Q252R, Y253F/H, E255K/V) включает аминокислоты, которые образуют фосфат-связывающую петлю для АТФ (также известная как Р-петля). Вторая группа (V289A, F311L, T315I, F317L) может быть обнаружена в сайте связывания Gleevec и взаимодействует непосредственно с ингибитором посредством водородных связей или ван-дер-ваальсовых сил. Третья группа мутаций (М 351 Т, E355G) объединяется в кластеры в непосредственной близости к каталитическому домену. Четвертая группа мутаций (H396R/P) локализуется в активационной петле, чья конформация представляет собой молекулярный переключатель, регулирующий развитие по пути активация/инактивация киназ. Точечные мутации BCR-ABL, связанные с резистентностью Gleevec, обнаруженные у CML и ALL пациентов, включают: M224V, L248V,G250E, G250R, Q252R, Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G, Т 277 А, V289A, F311L, T315I,T315N, F317L, М 343 Т, М 315 Т, E355G, F359V, F359A, V379I, F382L, L387M, L387F, Н 396 Р, H396R,А 397 Р, S417Y, E459K и F486S (положения аминокислот, указанные одиночным буквенным кодом, являются положениями для GenBank последовательности, инвентарный номер ААВ 60394, и соответствуют типу 1a ABL; Martinelli et al., Haematologica/The Hematology Journal, 2005, April; 90-4). Если не указано иное для данного изобретения, то Bcr-Abl относится к дикого типа и мутантной формам фермента. Термины "лечить", "лечение" и "терапия" относятся к способу облегчения или ослабления заболевания и/или его сопутствующих симптомов. Описание предпочтительных вариантов осуществления Слитый белок BCR-Abl является результатом взаимной транслокации, которая приводит к слиянию прото-онкогена Abl с геном Bcr. Далее, BCR-Abl оказывается способной к трансформации В-клеток через увеличение митогенной активности. Такое увеличение приводит к снижению чувствительности к апоптозу, а также изменению адгезии и хомингу недифференцированных клеток-предшествеников CML. Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения связанных с киназой заболеваний, в частности заболеваний, связанных с киназами Abl, ARG, BCR-Abl, BRK, EphB, Fms, Fyn,KDR, c-Kit, LCK, PDGF-R, b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 и TrkB. Например, лейкоз и другие пролиферативные расстройства, связанные с BCR-Abl, могут быть подвергнуты лечению посредством ингибирования дикого типа и мутантных форм Bcr-Abl.-6 015751 В одном варианте осуществления, имеющем отношение к соединениям формулы I, предлагаются соединения формулы Ia где А представляет собой 5-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из -N=, -NR3-, -О- и -S-; где R3 выбирают из водорода, галогена, галогензамещенного C1-6 алкила, С 1-6 алкила, -XOR4a, -XCN, -XC(O)OR4a, -XC(O)R4b, -XNR4aR4a, -XNR4aR4b,-XNR4aXNR4aR4a, -XC(O)NR4aXNR4aR4a, -XC(O)NR4aXR4b, -XC(O)NR4aXNR4aR4b, -XC(O)NR4aXOR4a,-XNR4aXNR4aR4b, -XNR4aXOR4a, -XNR4aXCF3, -XC(O)NR4aR4a и -XR4b; где X выбирают из связи и С 1-4 алкилена; R4a выбирают из водорода и C1-6 алкила и R4b выбирают из С 6-10 арила, C1-10 гетероарила,С 3-10 циклоалкила и С 3-10 гетероциклоалкила; где любой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил R4b необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из C1-6 алкила и -NR4cR4d; где каждый R4c и R4d независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила; при условии, что кольцо А не является имидазолом; где любое кольцо А может быть необязательно замещено радикалом R3;R1 выбирают из -XNR5R6, -XNR5XNR5R6, -XNR5XR5, -XNR5XOR6, -XNR6XC(O)OR5,-XNR6XC(O)NR6R6, -XOR5, -XC(O)R5, -XR5 и -XS(O)0-2R5; где X выбирают из связи и С 1-4 алкилена, необязательно замещенного 1-2 C1-6 алкильными радикалами; R5 выбирают из водорода, C1-6 алкила,С 6-10 арил-С 0-4 алкила, C1-10 гетероарил-С 0-4 алкила, С 3-10 циклоалкил-С 0-4 алкила и С 3-10 гетероциклоалкилС 0-4 алкила; и каждый R6 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому присоединены оба R5 и R6, образуют гетероарил или гетероциклоалкил; или R1 вместе с N1 пиримидинового кольца, к которому R1 присоединен, образует 2,3-дигидроимидазо[1,2f]пиримидин; где любой арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил R5 или комбинация R5 и R6 могут быть необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси,C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного алкокси, -XNR7R8, -XOR7,-XNR7S(О)2R8, -XNR7S(O)R8, -XNR7SR8, -XC(O)NR7R8, -XC(O)NR7XNR7R8, -XNR7C(O)NR7R8,-XNR7XNR7R8, -XNR7XOR7, -XNR7C(=NR7)NR7R8, -XS(O)2R9, -XNR7C(O)R8, -XNR7C(O)R9, -XR9,-XC(O)OR8, -XS(O)2NR7R8, -XS(O)NR7R8 и -XSNR7R8; где X представляет собой связь или С 1-4 алкилен;R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-4 алкила; и R9 выбирают из С 3-10 гетероциклоалкила и C1-10 гетероарила; где указанный гетероциклоалкил или гетероарил R9 необязательно замещен радикалом, выбранным из группы, состоящей из С 1-4 алкила, -XNR7XNR7R7, -XNR7XOR7 и -XOR7;-NR10C(O)NR10R11; R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила; R11 выбирают из С 6-10 арила, C1-10 гетероарила,С 3-10 циклоалкила и С 3-10 гетероциклоалкила; где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R11 необязательно замещен 1-3 радикалами, выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, С 1-6 алкила, С 1-6 алкокси, галогензамещенного C1-6 алкила, цианозамещенного C1-6 алкила, гидроксизамещенногоC1-6 алкокси,-X2R13,-X2NR12C(O)R13,-X2NR12C(O)NR12R13,-X2NR12R13,-X2NR12X2R13,-X2NR12NR12R12,-X2NR12X2OR12,-X2C(O)NR12R13,-X2NR12R12,-X2NR12S(O)0-2R13 и -X2S(O)0-2NR12R13; где R12 выбирают из водорода, C1-6 алкила и гидроксизамещенного С 1-6 алкила; где Х 2 выбирают из связи и C1-4 алкилена и С 2-4 алкенилена; R13 выбирают из С 6-10 арила,C1-10 гетероарила, С 3-10 циклоалкила и С 3-10 гетероциклоалкила; где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R13 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена,циано, гидрокси, нитро, амино, C1-6 алкила, галогензамещенного C1-6 алкила, гидроксизамещенного C16 алкила, цианозамещенного C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогензамещенного C1-6 алкокси, -X3NR7R8,-X3NR7X3OR7, С 6-10 арил-С 0-4 алкила, C1-10 гетероарил-С 0-4 алкила, С 3-10 циклоалкил-С 0-4 алкила, С 310 гетероциклоалкил-С 0-4 алкокси и С 3-10 гетероциклоалкил-С 0-4 алкила; где Х 3 выбирают из связи и С 14 алкилена; R7 и R8 являются такими, как описано выше, и где любые арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклоалкильные заместители R13 дополнительно необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6 алкила, галогензамещенного C1-6 алкила,гидроксизамещенного С 1-6 алкила, C1-6 алкокси, С 3-10 гетероциклоалкила и галогензамещенного C16 алкокси; и-7 015751 В другом варианте осуществления предлагается соединение, выбранное из формул Ib, Ic и Id где R1 выбирают из -XNR5R6, -XNR5XNR5R6, -XNR5XR5, -XNR5XOR6, -XNR6XC(O)OR5,-XNR6XC(O)NR6R6, -XOR5, -XC(O)R5, -XR5 и -XS(O)0-2R5; где X выбирают из связи и С 1-4 алкилена, необязательно замещенного 1-2 C1-6 алкильными радикалами; R5 выбирают из водорода, C1-6 алкила,С 6-10 арил-С 0-4 алкила, C1-10 гетероарил-С 0-4 алкила, С 3-10 циклоалкил-С 0-4 алкила и С 3-10 гетероциклоалкилС 0-4 алкила и каждый R6 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому присоединены оба R5 и R6, образуют гетероарил или гетероциклоалкил; или R1 вместе сN1 пиримидинового кольца, к которому R1 присоединен, образует 2,3-дигидроимидазо[1,2-f]пиримидин; где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R5 или комбинация R5 и R6 могут быть необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, С 1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогензамещенного алкила, галогензамещенного алкокси, -XNR7R8,-XOR7, -XNR7S(O)2R8, -XNR7S(O)R8, -XNR7SR8, -XC(O)NR7R8, -XC(O)NR7XNR7R8, -XNR7C(O)NR7R8,-XNR7XNR7R8, -XNR7XOR7, -XNR7C(=NR7)NR7R8, -XS(O)2R9, -XNR7C(O)R8, -XNR7C(O)R9, -XR9,XC(O)OR8, -XS(O)2NR7R8, -XS(O)NR7R8 и -XSNR7R8; где Х представляет собой связь или С 1-4 алкилен; каждый R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С 1-4 алкила, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому присоединены оба R7 и R8, образуют гетероарил или гетероциклоалкил; и R9 выбирают из С 3-10 гетероциклоалкила и C1-10 гетероарила; где указанный гетероциклоалкил или гетероарил-NR10C(O)NR10R11; где R10 выбирают из водорода и C1-6 алкила; R11 выбирают из С 6-10 арила, С 1-10 гетероарила, С 3-10 циклоалкила и С 3-10 гетероциклоалкила; где R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому присоединены оба R10 и R11, могут необязательно образовывать гетероарил или гетероциклоалкил, и любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R11 необязательно замещен 1-3 радикалами, выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогензамещенного C1-6 алкила,цианозамещенного C1-6 алкила, гидроксизамещенного С 1-6 алкила, галогензамещенного C1-6 алкокси,-X2R13, -X2NR12C(O)R13, -X2NR12C(O)NR12R13, -X2NR12R12, -X2NR12R13, -X2NR12X2R13, -X2NR12NR12R12,-X2NR12X2OR12, -X2C(O)NR12R13, -X2S(O)0-2R12, -X2NR12S(O)0-2R13 и -X2S(O)0-2NR12R13; где Х 2 выбирают из связи С 1-4 алкилена и С 2-4 алкенилена; R12 выбирают из водорода, С 1-6 алкила и гидроксизамещенного С 16 алкила; R13 выбирают из С 6-10 арила, C1-10 гетероарила, С 3-10 циклоалкила и С 3-10 гетероциклоалкила; где дваR12 из NR12R12 или R12 и R13 из NR12R13 вместе с атомом, к которому оба присоединены, необязательно образуют гетероарил или гетероциклоалкил, и любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R13 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, циано, гидрокси,нитро, амино, C1-6 алкила, галогензамещенного-C1-6 алкила, гидроксизамещенного С 1-6 алкила, цианозамещенного C1-6 алкила, C1-6 алкокси, галогензамещенного C1-6 алкокси, -X3NR7R8, -X3NR7X3OR7,С 6-10 арил-С 0-4 алкила, С 1-10 гетероарил-С 0-4 алкила, С 3-10 циклоалкил-С 0-4 алкила, С 3-10 гетероциклоалкилС 0-4 алкокси и С 3-10 гетероциклоалкил-С 0-4 алкила; где Х 3 выбирают из связи и С 1-4 алкилена; R7 и R8 являются такими, как описано выше, и где арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклоалкильные заместители R13 дополнительно необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C1-6 алкила, галогензамещенного C1-6 алкила, гидроксизамещенного C16 алкила, C1-6 алкокси, С 3-10 гетероциклоалкила и галогензамещенного C1-6 алкокси;-XR4b; где X выбирают из связи и C1-4 алкилена; R4a выбирают из водорода и C1-6 алкила; и R4b выбирают из С 6-10 арила, C1-10 гетероарила, С 3-10 циклоалкила и С 3-10 гетероциклоалкила; где два R4a из NR4aR4a вместе с атомом азота, к которому оба присоединены, необязательно образуют гетероарил или гетероциклоалкил, и любой циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил R4b необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из С 1-6 алкила и -NR4cR4d; где каждый R4c и R4d независимо выбирают из водорода и С 1-6 алкила и R4c и R4d из NR4cR4d вместе с атомом азота, к которому R4c и R4d присоединены,необязательно образуют гетероарил или гетероциклоалкил; и Y выбирают из СН и N. В другом варианте осуществления R3 выбирают из водорода, метила, морфолиноэтила, этоксикарбонила, хлора, трифторметила, (метилпиперидинил)(метил)аминометила, метиламинокарбонила, гидроксиметила, диметиламинометила, метиламинометила, морфолинометила, диэтиламиноэтиламинометила,метилпиперазинилметила,метилпиперазинилэтиламинометила, диметиламинопропиламинометила,2-гидроксиэтил)(метил)амино)метила, этиламинометила, трифторметиламинометила, диметиламино-8 015751 этиламинокарбонила, пиперидинилэтиламинокарбонила, морфолиноэтиламинокарбонила, морфолинокарбонила, аминокарбонила, диметиламинокарбонила, диметиламинопирролидинилметила, диметиламинопирролидинилкарбонила, тиоморфолинометила, метоксиэтилпиперазинилметила, метоксиэтиламинокарбонила, цианометила, (2,6-диметилморфолино)метила, (2,6-диметилпиперидинил)этиламинокарбонила и циклопропиламинокарбонила. В другом варианте осуществления R2 выбирают из морфолиноэтиламино, метиламино, метилпиперазинилэтиламино, циклопропиламино, гидроксиэтилпиперазиниламино, изопропиламино, диметиламиноэтиламино, метилпиперазиниламино, амино, 2,6-диметилморфолиноэтиламино, гидроксипиридинилэтиламино, аминоэтиламино, 3-оксопиперазин-1-илэтиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, метилсульфанила, метокси, сульфанила, пиридинилэтиламино, пиридинилметиламино, морфолинометилпиридиниламино, карбоксипропиламино, карбоксиметиламино, азетидин-3-иламино, азетидин-3 илметиламино, карбоксиэтиламино и гидроксипирролидинила. В другом варианте осуществления R2 выбирают из -R11, -CONHR11, SO2NHR11, -NHR11, -NHC(O)R11,-NHS(O)0-2R11 и -NHC(О)NHR11; где R11 выбирают из фенила, пиридинила, тиазолила, бензимидазолила,изоксазолила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, бензотиазолила, бензо[d][1,2,3]триазола, 2,3-дигидробензофурана и 2,3-дигидро-3,3-диметилбензофуран-5-ила; где указанный фенил, пиридинил, тиазолил, изоксазолил и 2,3-дигидро-3,3-диметилбензофуран-5-ил R2 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, изопропила, метилсульфонила, гидрокси, метилсульфониламино, 1-(2 гидроксиэтиламино)циклопропила, 3-(3-гидроксипропиламино)циклобутила, изопропиламиноциклобутила, 2-(2-гидроксиэтиламино)пропан-2-ила, 3-аминопроп-1-енила, изопропил-3-аминопроп-1-енила,изопропиламинопропила, изопропиламиноэтила, гидроксиэтил-3-аминопроп-1-енила, метиламино, 1,2 дигидроксиэтила, 2-гидроксиэтила, (3-гидроксиазетидин-1-ил)метила, (3-метоксиазетидин-1-ил)метила,2-метилморфолинометила, (3-метоксипирролидин-1-ил)метила, (2-гидрокси-2-метилпропиламино)метила, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, пиперидин-4-ила, (4 этилпиперазин-1-ил)метила, пирролидинил-1-илметила, 1-(этиламино)этила, 4-(2-гидроксипропил)-1 пиперазинила, 3-трифторметил-4-метил-1-пиперазинила, дифторметила, 4-метил-1-имидазолила, метилсульфонилэтиламинокарбонила, гидроксипропиламинокарбонила, 4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинила, 4-(1-карбоксиэтил)пиперазин-1-ила, 4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ила, этокси, 4-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксопиперазин-1-ила, 4-метил-2-оксопиперазин-1-ила, 2-оксопиперазин-1-ила, метокси, этила,пиразолила, трифторметила, 2-цианобутан-2-ила, 1-цианоциклопропила, 2-гидроксипропан-2-ила, дифторметила, 3-этилпентан-3-ила, метилпиперазинила, этилпиперазинила, трет-бутила, трет-бутокси, 1,2 дигидроксипропила, 2-гидроксиметилэтила, циклопропил-1-пиперазинила, 4-метилсульфонилэтил-1 пиперазинила, 2-гидроксипропиламинометила, (тетрагидрофуран-2-иламино)метила, (2,3-дигидроксипропиламино)метила), (1,3-дигидроксипропан-2-иламино)метила, (1-гидрокси-2-метилпропан-2-иламино)метила, циклобутиламинометила, 4-гидроксипиперидинила, (1-гидроксипропан-2-иламино)метила,диметиламинометила, метоксиаминометила, гидроксиаминометила, 2-гидроксиметилпирролидин-1 илметила, пирролидинилэтокси, 3-гидроксипирролидинила, 3-гидроксиазетидин-1-ила, 3-(метоксикарбонил)-4-метилпиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метил-3-гидроксиметилпиперазин-1-ила, 4 метоксикарбонилпиперидинила, 4-карбоксипиперидинила, пиперазинила, 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ила,2-гидроксициклопент-1-иламинометила,аминокарбонилметила,диметиламинопропил(метил)амино, (2-(диметиламино)этил)(метил)амино, метоксиэтил(метил)амино, диметиламиноэтокси, нитро, 1-метил-4-пиперидинилокси, морфолино, 2-метилморфолино, 4-этилпиперазин-1-илметила,этиламинометила, циклопропиламинометила, диэтиламиноэтила, азетидин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, гидроксиэтиламинометила, пропиламинометила, 3-гидроксиазетидин-1-илметила,4-метоксиэтил-1-пиперазинила, метоксиэтиламинометила, бутиламиноэтила, трет-бутиламинометила,гидроксициклогексиламинометила, аминометила, гидроксипропиламинометила, гидроксиэтил(метил)аминометила, 4-гидроксипропил-1-пиперазинила, 4-карбоксиметилпиперазинила, диметиламинометила, изопропиламинометила, 4-диметиламинокарбонилметил-1-пиперазинила, 4-(2-гидроксипропил)пиперазин-1-ила, гидроксиэтилпиперазинила, метила, циклопропила, галогена, трифторметокси,дифторметокси, 2-фторпропан-2-ила, 2-метоксипропан-2-ила, 1,1-дифторэтила, 1-метил-1-фторэтила, 1 метил-1-метоксиэтила, 2-гидроксипропан-2-ила, 2-метоксипропан-2-ила, 2-цианопропан-2-ила, 3 цианопропан-2-ила, 2,3-дифторпропан-2-ила и цианоциклопропила. Предпочтительные соединения выбирают из(S)-3-(1-(изопропиламино)этил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,(R)-3-(1-(изопропиламино)этил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,3-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1 Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,3-хлор-5-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин 4-ил)-1 Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,3-хлор-5-(4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4 ил)-1 Н-пиразол-5-иламино)фенил)бензамида,3-хлор-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,(S)-3-(4-(2-метоксиэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,(R)-3-(4-(2-метоксиэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,(R)-3-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,(S)-3-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,3-3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Нпиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,3-3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)1 Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,(R)-3-(4-(2,2-дифторэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,рац-3-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4 ил)-1 Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида,рац-3-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4 ил)-1 Н-пиразол-5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида и 3-2,2-дифторэтил)метил)-N-(4-метил-3-(3-метил-1-(6-(метиламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол 5-иламино)фенил)-5-(трифторметил)бензамида. Дополнительные предпочтительные соединения по данному изобретению подробно описаны в примерах и таблице ниже. Фармакология и полезность Соединения по данному изобретению модулируют активность киназ и как таковые являются полезными для лечения заболеваний и расстройств, при которых киназы способствуют возникновению патологии и/или симптоматологии заболевания. Примеры киназ, которые ингибируются соединениями и композициями, описанными в данном описании, и против которых используют описываемые в данном описании способы, включают, но не ограничиваясь ими, Abl, BCR-Abl (дикого типа и мутантные формы), ARG, BRK, EphB, Fms, Fyn, KDR, c-Kit, LCK, PDGF-R, b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 и TrkB.Abelson тирозинкиназа (т.е. Abl, с-Abl) участвует в регуляции клеточного цикла, в клеточном ответе на генотоксичный стресс и в переносе информации о клеточном окружении посредством передачи сигнала с участием интегринов. В целом, по-видимому, Abl белок выполняет сложную роль в качестве клеточного модуля, который интегрирует сигналы от различных внеклеточных и внутриклеточных источников и который оказывает влияние на выбор относительно клеточного цикла и апоптоза клеток. Abelson тирозинкиназа включает производные подтипов, такие как химерный гибридный (онкогенный белок)BCR-Abl с нерегулируемой активностью тирозинкиназы или v-Abl. BCR-Abl играет определяющую роль в патогенезе 95% случаев хронического миелогенного лейкоза (CML) и 10% острого лимфолейкоза. STI571 (Gleevec) представляет собой ингибитор онкогенной тирозинкиназы BCR-Abl и его используют для лечения хронического миелоидного лейкоза (CML). Однако некоторые пациенты в состоянии бластного криза CML оказываются устойчивыми к STI-571 вследствие мутаций в киназе BCR-Abl. На сегодняшний день известно о 22 мутациях, при этом наиболее общими являются G250E, E255V, T315I, F317L и М 351 Т. Соединения по данному изобретению ингибируют киназу abl, особенно киназу v-abl. Соединения по данному изобретению также ингибируют киназу BCR- Abl дикого типа и мутации киназы BCR-Abl и поэтому являются подходящими для лечения Bcr-abl-положительного рака и опухолевых заболеваний,таких как лейкозы (особенно хронический миелоидный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз, где обнаружены, главным образом, апоптические механизмы действия), и, кроме того, оказывают воздействия на подгруппу лейкозных стволовых клеток, а также имеют потенциал в применении для очистки таких клеток in vitro после удаления указанных клеток (например, удаления костного мозга) и реимплантации клеток сразу после устранения раковых клеток (например, реимплантации очищенных клеток костного- 26015751 мозга). Малярия вызывается протозойными паразитами рода Plasmodium. Четыре вида Plasmodium могут продуцировать заболевание в его различных формах: Plasmodium falciparum (молниеносная трехдневная малярия); Plasmodium vivax (трехдневная малярия); Plasmodium ovale (малярия овале) и Plasmodium malaria (малярия). P. falciparum, наиболее широко распространенный и опасный, может привести к развитию фатальной мозговой формы малярии при отсутствии лечения. Активность протеинтирозинкиназы равномерно распределена по всем стадиям созревания паразитов P. Falciparum, и ингибиторы киназ по данному изобретению могут быть использованы для лечения связанных с Plasmodium заболеваний. Анализ in vitro, представленный ниже, используют в качестве способа определения активности соединений по данному изобретению в отношении различных штаммов малярийных паразитов. Сигнальный путь Ras-Raf-MEK-ERK опосредует клеточную реакцию на сигналы роста. Ras мутируется в онкогенную форму в 15% форм рака человека. Семейство Ras относится к серин/треонинпротеинкиназе, и оно включает три представителя, A-Raf, B-Raf и c-Raf (или Raf-1). Фокусирование на Raf, представляющей собой лекарственную мишень, сконцентрировано на взаимосвязи Raf,как расположенного ниже (по ходу сигнального пути) эффектора Ras. Однако последние данные свидетельствуют о том, что B-Raf может играть заметную роль в образовании некоторых опухолей без требования наличия активированного аллеля Ras (Nature, 417, 949-954 (01 Jul., 2002), в частности мутации BRaf были обнаружены в большом проценте случаев злокачественных меланом. Существующие методы лечения меланом ограничены по своей эффективности действия, особенно для меланом поздней стадии. Соединения по данному изобретению также ингибируют клеточные процессы с участием киназы b-Raf, обеспечивая новую терапевтическую перспективу для лечения различных форм рака у людей, особенно для лечения меланомы. Соединения по данному изобретению также ингибируют клеточные процессы с участием киназыc-Raf. c-Raf активируется онкогеном ras, который мутируется в большом числе различных форм рака у людей. Поэтому ингибирование киназной активности c-Raf может обеспечить способ предотвращенияPDGF (тромбоцитарный фактор роста) представляет собой очень часто встречающийся фактор роста, который играет важную роль как при нормальном росте, так и патологической пролиферации клеток,как, например, наблюдается при канцерогенезе и при заболеваниях гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, например, при атеросклерозе и тромбозе. Соединения по данному изобретению могут ингибировать активность рецептора (PDGFR) PDGF и поэтому являются подходящими для лечения опухолевых заболеваний, таких как глиомы, саркомы, опухоли предстательной железы и опухоли ободочной кишки, молочной железы и яичника. Соединения по данному изобретению могут быть использованы не только в качестве опухольингибирующего вещества, например, при мелкоклеточном раке легких, но также и в качестве средства для лечения незлокачественных пролиферативных расстройств, таких как атеросклероз, тромбоз, псориаз, склеродермия и фиброз, а также для защиты стволовых клеток, например, для борьбы с гемотоксическим действием химиотерапевтических средств, таких как 5-фторурацил, и для лечения астмы. Соединения по данному изобретению могут быть, главным образом, использованы для лечения заболеваний, которые реагируют на ингибирование рецепторной киназы PDGF. Соединения по данному изобретению демонстрируют полезные воздействия при лечении нарушений, возникших в результате трансплантации, например аллогенной трансплантации, особенно отторжения ткани, как, например, в случае констриктивного бронхиолита (ОВ), т.е. хронического отторжения аллогенных трансплантатов легкого. В отличие от пациентов без ОВ, пациенты с ОВ часто показывают повышенную концентрацию PDGF в бронхоальвеолярных промывных жидкостях. Соединения по данному изобретению оказываются также эффективными при заболеваниях, связанных с миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов (где PDGF и PDGF-R часто также играют роль), таких как рестеноз и атеросклероз. Такие воздействия и их последствия для пролиферации или миграции сосудистых гладкомышечных клеток in vitro и in vivo могут быть продемонстрированы путем введения соединений по данному изобретению, а также при исследовании их действия на утолщение внутренней оболочки сосуда после механического повреждения in vivo. Семейство trk нейротрофиновых рецепторов (trkA, trkB, trkC) стимулирует выживание, рост и дифференциацию нейронных тканей и тканей, не относящихся к нервным клеткам. Белок trkB экспрессируется в клетках нейроэндокринного типа в тонкой кишке и ободочной кишке, в альфа-клетках поджелудочной железы, в моноцитах и макрофагах лимфатических узлов и селезенки, и в зернистых слоях эпидермиса (Shibayama and Koizumi, 1996). Экспрессия белка trkB оказалась связанной с неблагоприятным прогрессированием опухолей Wilms и нейробластом. TkrB, кроме того, экспрессируется в раковых клетках простаты, но не экспрессируется в нормальных клетках. Путь передачи сигнала через рецепторы trk,расположенные по ходу каскада передачи сигнала, включает каскад активации MAPK через Shc, активированные гены Ras, ERK-1 и ERK-2 и PLC-gammal путь трансдукции (Sugimoto et al., 2001). Киназа c-Src передает онкогенные сигналы многих рецепторов. Например, сверх-экспрессия EGFR или HER2/neu в опухолях ведет к конститутивной активации src, которая характерна для злокачествен- 27015751 ной клетки, но отсутствует в нормальной клетке. С другой стороны, мыши, ощущающие недостаток в экспрессии c-src, демонстрируют относящийся к остеопетрозу фенотип, что указывает на ключевое участие c-src в функционировании остеобласта и возможное участие в родственных расстройствах. Киназа семейства Tec, Bmx, нерецепторная протеинтирозинкиназа, контролирует пролиферацию эпителиальных раковых клеток млекопитающего. Рецептор 3 фактора роста фибробластов, как было показано, оказывает негативное регуляторное действие на рост костной ткани и ингибирование пролиферации хондроцита. Летальная дисплазия вызывается различными мутациями в рецепторе 3 фактора роста фибробластов, и одна мутация, TDII FGFR3,имеет конститутивную активность тирозинкиназы, которая активирует фактор транскрипции Statl, что приводит к экспрессии ингибитора клеточного цикла, задержке роста и аномальному развитию кости (Suet al., Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3 также часто экспрессируется при раке типа множественной миеломы. Ингибиторы активности FGFR3 используют для лечения Т-клетка-опосредованных воспалительных или аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит (RA); артрит, связанный с нарушением коллагена II; рассеянный склероз (MS), системную красную волчанку(SLE), псориаз, ювенильный диабет, болезнь Шегрена, болезнь щитовидной железы, саркоидоз, аутоиммунный увеит, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), глютеновую болезнь и тяжелую псевдопаралитическую миастению. Активность сывороточной и глюкокортикоид-регулируемой киназы (SGK) коррелируется с нарушением активностей ионных каналов, в частности активностей ионных каналов натрия и/или калия, и поэтому соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения гипертензии.Lin et al. (1997) J. Clin. Invest., 100, 8: 2072-2078 и Р. Lin (1998) PNAS, 95, 8829-8834 обнаружили ингибирование роста и васкуляризации опухолей, а также снижение метастазирования в легких во время аденовирусных инфекций или во время инъекций внеклеточного домена Tie-2 (Tek) на моделях опухоли молочной железы и ксенотрансплантата меланомы. Ингибиторы Tie2 могут быть использованы в ситуациях, когда реваскуляризация протекает неподходящим образом (т.е. при диабетической ретинопатии,хроническом воспалении, псориазе, саркоме Капоши, хронической неоваскуляризации вследствие дегенерации желтого пятна, ревматоидном артрите, юношеской гемангиоме и различных формах рака).Lck играет роль в передаче сигнала Т-клетками. Мыши, которые не имеют гена Lck, обладают недостаточной способностью вырабатывать тимоциты. Функционирование Lck в качестве положительного активатора передачи сигнала Т-клетками дает возможность предположить, что ингибиторы Lck могут быть использованы для лечения аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит.JNK, наряду с другими MAPK, активно задействованы в опосредование клеточного ответа на рак,индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов, иммунодефицитные состояния, аутоиммунные заболевания, некроз клеток, аллергии, остеопороз и заболевания сердца. Терапевтические мишени,имеющие отношение к активации пути JNK, включают хронический миелогенный лейкоз (CML), ревматоидный артрит, астму, остеоартрит, ишемию, рак и нейродегенеративные заболевания. В результате значимости активации JNK, связанной с заболеванием печени или эпизодами печеночной ишемии, соединения по данному изобретению могут быть также использованы для лечения различных печеночных расстройств. Существует информация о роли JNK в проявлении сердечно-сосудистого заболевания, такого как инфаркт миокарда или застойная сердечная недостаточность, так было обнаружено, что JNK опосредует гипертрофические реакции на различные формы сердечного стресса. Было показано, что JNK каскад также играет роль в активации Т-клеток, включая активацию IL-2 промотора. Таким образом, ингибиторы JNK могут иметь терапевтическое значение, внося изменения в патологические иммунные ответы. Кроме того, была установлена роль активации JNK в различных формах рака, что указывает на потенциальную возможность использования ингибиторов JNK для лечения рака. Например, конститутивно активированную JNK связывают с HTLV-1-опосредованным онкогенезом [Oncogene, 13:135-42(1996)]. JNK может играть роль в саркоме Капоши (KS). Другие пролиферирующие действия других цитокинов, задействованных в пролиферации KS, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста(VEGF), IL-6 и TNF, могут быть также опосредованы JNK. В дополнение, регуляция гена c-jun в р 210BCR-ABL трансформированных клетках соответствует активности JNK, предполагая роль ингибиторовJNK в лечении хронического миелогенного лейкоза (CML) [Blood, 92:2450-60 (1998)]. Некоторые аномальные пролиферативные состояния, как предполагают, связаны с экспрессией raf и поэтому как предполагают, чувствительны к ингибированию экспрессии raf. Аномально высокие уровни экспрессии белка raf также задействованы в трансформации и аномальной клеточной пролиферации. Аномальные пролиферативные состояния, как предполагают, также чувствительны к ингибированию экспрессии raf. Например, экспрессия белка c-raf, как предполагают, играет роль в аномальной пролиферации клеток, поскольку было сообщение о том, что 60% всех клеточных линий карциномы легкого экспрессируют необыкновенно высокие уровни мРНК и белка c-raf. Дополнительными примерами аномальных пролиферативных состояний являются гиперпролиферативные нарушения, такие как виды рака,опухоли, гиперплазия, пневмофиброз, развитие кровеносных сосудов, псориаз, атеросклероз и пролиферация гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах, как например, при стенозе или рестенозе после ангиопластики. Клеточный путь передачи сигналов, частью которого является raf, оказался также вовле- 28015751 ченным в воспалительные заболевания, характеризуемые пролиферацией Т-клеток (активация и рост Т-клеток), такие как, например, отторжение тканевого трансплантата, эндотоксиновый шок и гломерулярный нефрит. Стресс-активированные протеинкиназы (SAPK) представляют собой семейство протеинкиназ, которые представляют предпоследнюю стадию в путях сигнальной трансдукции, приводящих к активации фактора трансдукции c-jun и экспрессии генов, регулируемой c-jun. В частности, c-jun задействован в транскрипции генов, которые кодируют белки, вовлеченные в репарацию ДНК, которая повреждена вследствие генотоксических поражений. Поэтому средства, которые ингибируют активность SAPK в клетке, предотвращают репарацию ДНК и повышают чувствительность клеток в отношении средств,которые вызывают повреждение ДНК или ингибируют синтез ДНК и индуцируют апоптоз клеток или которые ингибируют клеточную пролиферацию. Митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) являются элементами консервативных путей сигнальной трансдукции, которые активируют факторы транскрипции, факторы трансляции и другие молекулы-мишени в ответ на различные внеклеточные сигналы. MAPK активируются фосфорилированием на мотиве двойного фосфорилирования, имеющем последовательность Thr-X-Tyr, митогенактивированными киназами протеинкиназы (MKK). В высших эукариотах физиологическая роль передачи сигнала с участием MAPK находится в связи с клеточными событиями, такими как пролиферация,онкогенез, развитие и дифференцировка. Соответственно возможность регулировать сигнальную трансдукцию при помощи таких путей (в частности, с помощью MKK4 и МКК 6) может привести к разработке способов лечения и профилактики заболеваний у людей, связанных с MAPK передачей сигнала, таких как воспалительные заболевания,аутоиммунные заболевания и рак. Семейство рибосомальных протеинкиназ S6 человека состоит по меньшей мере из 8 представителейS6 выполняют важные плейотропные функции, среди них ключевая заключается в регуляции трансляции мРНК во время биосинтеза белков (Eur. J. Biochem, 2000, November; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov.,25, 1999; 253 (1):100-9, Mol. Cell Endocrinol., May 25, 1999; 151(1-2):65-77). Фосфорилирование рибосомального белка S6 посредством p70S6 вовлечено в регуляцию подвижности клеток (Immunol. Cell Biol.,2000, August; 78(4):447-51) и рост клеток (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000; 65:101-27) и, следовательно, может иметь значение для метастазирования опухоли иммунной реакции и репарации тканей, а также других состояний заболеваний.SAPK (также называемые "jun N-концевые киназы", или "JNK") представляют собой семейство протеинкиназ, которые представляют предпоследнюю стадию в путях сигнальной трансдукции, которые приводят к активации фактора трансдукции c-jun и экспрессии генов, регулируемой c-jun. В частности, cjun вовлечен в транскрипцию генов, которые кодируют белки, задействованные в репарации ДНК, которая повреждена вследствие генотоксических поражений. Средства, которые ингибируют активностьSAPK в клетке, препятствуют репарации ДНК и делают клетки чувствительными к тому терапевтическому воздействию на рак, которое действует, вызывая повреждение ДНК.BTK играет роль в патогенезе аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, такого как системная красная волчанка (SLE), ревматоидный артрит, множественные васкулиты, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP), тяжелая псевдопаралитическая миастения и астма. Вследствие ролиBTK в активации В-клеток, ингибиторы BTK могут быть использованы в качестве ингибиторов Вклетка-опосредованной патогенной активности, такой как продуцирование аутоантител, и являются полезными при лечении В-клеточной лимфомы и лейкоза.CHK2 является представителем семейства серин/треонинпротеинкиназ с контрольной точкой и участвует в механизме, используемом для контроля повреждения ДНК, такого как повреждение, вызванное мутагенами окружающей среды и эндогенными, содержащими активный кислород частицами. В результате этого она выступает в качестве супрессора опухоли и мишени для раковой терапии.CSK оказывает влияние на метастатический потенциал раковых клеток, в частности рака ободочной кишки.Fes представляет собой нерецепторную протеинтирозинкиназу, которая вовлечена в целый ряд путей сигнальной трансдукции с участием цитокинов, а также участвует в дифференцировке миелоидных клеток. Fes является ключевым компонентом механизма дифференцировки гранулоцитов. Активность рецепторной тирозинкиназы Flt3 задействована в лейкозах и синдроме аномалии развития головного мозга. Приблизительно в 25% случаев AML лейкозные клетки экспрессируют конститутивно активную форму аутофосфорилированной тирозинкиназы (р)FLT3 на клеточной поверхности. Активность p-FLT3 придает лейкозным клеткам преимущество в росте и выживании. Пациенты с острым лейкозом, лейкозные клетки которых экспрессируют активность p-FLT3 киназы, имеют неблагоприятный общий клинический прогноз. Ингибирование активности киназы p-FLT3 продуцирует апоптоз (программируемая гибель клеток) лейкозных клеток. Ингибиторы IKK и IKK (1 и 2) представляют собой терапию заболеваний, которые включают ревматоидный артрит, отторжение трансплантата, воспалительное заболевание кишечника, остеоартрит,- 29

МПК / Метки

МПК: A61P 35/00, C07D 417/14, C07D 403/14, C07D 403/04, C07D 405/14, A61K 31/506, C07D 401/14

Метки: композиции, качестве, соединения, протеинкиназ, ингибиторов

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-15751-soedineniya-i-kompozicii-v-kachestve-ingibitorov-proteinkinaz.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ</a>

Похожие патенты