Получение полимерных конъюгатов соединений, применяемых в терапии, сельском хозяйстве и в качестве пищевых добавок

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента ПОЛУЧЕНИЕ ПОЛИМЕРНЫХ КОНЪЮГАТОВ СОЕДИНЕНИЙ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В ТЕРАПИИ, СЕЛЬСКОМ ХОЗЯЙСТВЕ И В КАЧЕСТВЕ ПИЩЕВЫХ ДОБАВОК Настоящее изобретение относится к улучшенному способу синтеза полимерных конъюгатов формулы (I), включающих соединения, применяемые в сельском хозяйстве, терапии и в качестве пищевых добавок. В частности, описан способ получения указанных конъюгатов обработкой первичных или вторичных спиртовых групп активного соединения полимерными нуклеофилами с применением реакции Мицунобу или родственных реакций. 015528 Предпосылки изобретения Настоящая заявка претендует на приоритет заявки на патент США, порядковый номер 60/802349,поданной 22 мая 2006 г., содержание которой во всей полноте включено в настоящую заявку. Область техники Настоящее изобретение относится к способу получения полимерных конъюгатов соединений, применяемых в терапии, сельском хозяйстве и в качестве пищевых добавок. Более конкретно, изобретение относится к способу, в котором применяются условия реакции Мицунобу с целью получения конъюгатов, предназначенных для применения при лечении различных заболеваний и расстройств млекопитающих, в частности человека, а также в сельском хозяйстве и в качестве пищевых добавок. В некоторых аспектах изобретение относится к применению условий реакции Мицунобу к спирту, в частности активному соединению, содержащему первичный или вторичный спиртовой фрагмент, и полимерному нуклеофилу, с получением желаемых конъюгатов. Уровень техники Присоединению биологически активных соединений к полимерам уделялось значительное внимание, и такое присоединение стало обычным способом управления различными характеристиками таких соединений, например биораспределением, фармакокинетикой и токсичностью. Для получения полимерных конъюгатов биологически активных соединений часто применяют полиэтиленгликоль (ПЭГ). Его широко используют в качестве ковалентного модификатора как малых, так и больших биологически активных молекул. Обсуждение таких конъюгатов см., например, в Eur. Polym. J. 113, No 12, pp 11771183 (Zaplinsky et al., 1983), Journal of Controlled Release 10 (1989) 145-154 (Veronese et al., 1989) и Advanced Drug Delivery Reviews, 16, 157-182 (Zaplinsky, 1995). В последнее время было обнаружено, что полимерные конъюгаты, например конъюгаты антагонистов 41 (VLA-4), обладают значительно лучшим периодом полужизни в сыворотке. Эти полимерные соединения могут быть получены с применением различных способов синтеза, включая образование карбоксамидов путем взаимодействия сложноэфирной группы молекулы активного вещества с аминогруппой полимера, образование карбаматов с участием аминогруппы молекулы активного вещества и хлорформиатной группы полимера, или образование карбамата с участием изоцианатного фрагмента молекулы активного вещества и спиртовой группы полимера. В целом выходы продуктов по данным способам меньше желаемых, причем способы часто включают многочисленные стадии и средства очистки. Следовательно, необходимо разработать способ, который позволял бы получить конъюгат ингибитора VLA-4 с количественным или почти количественным выходом. Важность такого полимерного конъюгата указывает на то, что существует потребность в удобном и эффективном способе синтеза такого вещества. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к улучшенному способу синтеза полимерных конъюгатов соединений, применяемых в сельском хозяйстве, в качестве терапевтических средств и пищевых добавок. Способ по настоящему изобретению позволяет получить конечные конъюгаты с хорошими, часто отличными выходами. В предпочтительном аспекте изобретение относится к способу получения конъюгатов путем обработки первичных или вторичных спиртовых заместителей действующего соединения полимерными нуклеофилами с применением условий реакции Мицунобу или родственных реакций. В одном из аспектов изобретение относится к способу получения конъюгатов активных соединений, включающему стадии:(a) обработки первичного или вторичного спиртового заместителя по крайней мере одного действующего соединения в условиях реакции Мицунобу или родственных реакций и(b) обработки продукта стадии (а) полимером, содержащим нуклеофильные заместители, активные в условиях реакции Мицунобу или родственных реакций. Подробное описание изобретения В другом аспекте изобретение относится к способу получения конъюгатов активных соединений,включающему стадии а) обработки первичного или вторичного спиртового заместителя по крайней мере одного действующего соединения трехвалентным фосфином, азодикарбонильным соединением и необязательной добавкой третичного амина по крайней мере в одном растворителе и(b) обработки продукта стадии (а) полимером, содержащим нуклеофильные заместители, активные в условиях реакции Мицунобу. В другом аспекте изобретение относится к способу получения конъюгатов антагонистов VLA-4,включающему стадии: а) обработки первичного или вторичного спиртового заместителя по крайней мере одного антагониста VLA-4 трехвалентным фосфином, азодикарбонильным соединением и необязательной добавкой третичного амина по крайней мере в одном растворителе и(b) обработки продукта стадии (а) полимером, содержащим нуклеофильные заместители, активные в условиях реакции Мицунобу. В предпочтительном аспекте изобретение относится к способу получения конъюгатов антагонистовVLA-4, включающему стадии: а) обработки первичного спиртового заместителя по крайней мере одного антагониста VLA-4 трехвалентным фосфином, азодикарбонильным соединением и необязательной добавкой третичного амина по крайней мере в одном растворителе и(b) обработки продукта стадии (а) полимером, содержащим нуклеофильные заместители, активные в условиях реакции Мицунобу. В предпочтительном аспекте изобретение относится к способу получения конъюгатов антагонистовVLA-4, включающему стадии: а) обработки первичного спиртового заместителя по крайней мере одного антагониста VLA-4 трехвалентным фосфином, азодикарбонильным соединением и необязательной добавкой третичного амина по крайней мере в одном растворителе и(b) обработки продукта стадии (а) полимером, содержащим нуклеофильные заместители со значением pKa менее 13. В предпочтительном аспекте изобретение относится к способу получения конъюгатов антагонистовVLA-4, включающему стадии: а) обработки первичного спиртового заместителя по крайней мере одного антагониста VLA-4 трехвалентным фосфином, азодикарбонильным соединением и необязательной добавкой третичного амина по крайней мере в одном растворителе и(b) обработки продукта стадии (а) полимером, содержащим нуклеофильные заместители со значением pKa менее 11. В другом аспекте изобретение относится к способу получения конъюгатов формулы (I) где q представляет собой число от 1 до 100; А в каждом случае независимо представляет собой активное соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль,где Ar1 представляет собой арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN,-галоген, -(Z1)aMbZ2)cRZ) или -DdEeF-,где М представляет собой -С(О)-, -C(S)-, -S(O)- или -S(O)2-, при условии, что если М представляет собой -S(O)- или -S(O)2-, либо а, либо с равно 0;Z1 представляет собой -О-, -S- или -N(RN)-,где RN представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(С 1-С 6)алкенил, -(C1-С 6)алкинил, -(C1 С 6)галогеналкил, -(C1-С 6)алканоил, -(С 3-С 8)циклоалкил, -гетероцикл, -арил, -гетероарил, -(С 3C8)циклоалканоил, -гетероциклоил, -ароил, -гетероароил, -(C1-С 6)алкоксикарбонил или -арил(C1 С 6)алкоксикарбонил, где арил или гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, которые независимо представляют собой -галоген, -NO2, -CN, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил,-(C1-С 6)алканоил или -ароил;F означает связь, -CH(Rf)- или -CH2CH(Rf)-, при условии, что F ковалентно связан с В, где Rf представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил, -(C1-С 6)алкиларил, -(С 3-C8)циклоалкил,-гетероциклоалкил, -гетероарил или совместно с R" образует гетероциклоалкил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимоRB представляет собой -Н, -NO2, -(C1-C6)алкил, -(С 3-С 8)циклоалкил, -арил, -гетероарил, -(C1C6)галогеналкил или (N(RA1)MbZ2)cRZ), при условии, что если b равно 0, с также равно 0, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -CN, -NO2, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ); илиn означает 0, 1 или 2; каждый из R независимо представляет собой -(Z1)aMbZ2)cRZ) или -DdEeF- иW представляет собой -L1-L2-,где L1 представляет собой NR2R3, где R2 и R3 независимо представляют собой -Н или -(C1-C6)алкил,или совместно с атомом азота, который связан с ними, указанные группы образуют гетероцикл, содержащий от 0 до 4 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из -O-, -S- и -N(RN); и где G означает арил или моноциклический гетероарил, содержащий от 1 до 3 атомов азота; иR55 представляет собой -M(Z2RZ); и В представляет собой группу формулы (Ia)q' больше или равно q, определенному в формуле (I);-(NC)С(Н)S(O) 2-, [R4S(O)2]C(H)[S(O)2]-, -[R4S(O)2]C(H)C(O)- или -C(O)O-, где арил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN,-S(O)2R5, -С(O)OR5 или -C(O)R5,где каждый из R5 независимо представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)алкенил, -(C1 С 6)алкинил, -(C1-С 6)галогеналкил, -(С 3-С 8)циклоалкил, -гетероцикл, -арил, -гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещены -(Z1)aMbZ2)cRZ), иR4 представляет собой -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)алкенил, -(C1-С 6)алкинил, -(C1-С 6)галогеналкил, -(С 3 С 8)циклоалкил, -гетероцикл, -гетероарил или -арил, где арил или гетероарил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRz); при условии, что если X представляет собой -О- или -N(RN)-, то m равно 2; и при условии, что еслиR ковалентно связан с В, то n равно 1, и X не является -O-, -S-, -S(O)- или S(O)2-; где способ включает стадии а) обработки по крайней мере в одном растворителе по крайней мере одного активного соединения формулы (Ib) где А соответствует определению, данному в формуле (I), и группа -ОН ковалентно связана с F; с трехвалентным фосфином, азодикарбонильным соединением и необязательной добавкой третичного амина; иb) добавления полимерного нуклеофила формулы (Ic) В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулыR представляет собой -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 14 группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ); и A, D, Е, F, F', G, J, L1, L2, L4, М, Р, R, RA, RB, RN, RZ, Re, Rf, R2, R3, R6, R55, R", T, W, X, Y, Z1, Z2, a,b, c, d, e, f', m, n, q, q', Ar1 и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В вариантах осуществления настоящего изобретения группа Nu-H формулы (Ic) имеет нуклеофильный характер. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулыR представляет собой -(C1-C6)алкил, -(C1-C6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 14 группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2) CRZ);f" означает 0 или 1; и A, D, E, F, G, J, L1, L2, М, Р, R, RA, RB, RN, RZ, Re, Rf, R2, R3, R6, R55, R", T, W, X, Y, Z1, Z2, a, b, c, d,e, m, n, q, q', Ar1 и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы 4(I),где А в каждом случае независимо представляет собой соединение формул (III), (IV), (V) или (VI)Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-,где R4 представляет собой -(C1-C6)алкил, -(C1-C6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген илиF" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);Ar и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только W или R6 ковалентно связаны с В и каждый из этих фрагментов включает только одну связь с В. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где А в каждом случае независимо представляет собой соединение формул (III), (IV), (V) или (VI);Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-С 6) алкил, -(C1-С 6) галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4-5 015528 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMb( (Z2)CRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-С 6) алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил,где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и D, E, F, G, L1, L2, M, Р, R, RA, RB, RN, RZ, Re, Rf, R2, R3, R6, R", W, X, Y, Z1, Z2, a, b, c, d, e, m, n, q, q' 2 и Ar соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только W или R6 ковалентно связаны с В и каждый из этих фрагментов включает только одну связь с В. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае независимо представляет собой соединение формул (III), (IV), (V) или (VI);Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-С 6) алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и D, E, F, G, L1, L2, M, Р, R, RA, RB, RN, RZ, Re, Rf, R2, R3, R6, R", W, Y, Z1, Z2, a, b, c, d, e, n, q, q' и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только W или R6 ковалентно связаны с В и каждый из этих фрагментов включает только одну связь с В. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (VII)W представляет собой -L1-L2-,где L1 представляет собой NR2R3, где R2 и R3 совместно с атомом азота, который связан с ними, образуют гетероцикл, содержащий от 0 до 4 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из -O-,-S- и -N(RN); иNu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-O-, -N(С(О)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' пред-6 015528 ставляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и D, E, F, M, P, R, RN, RZ, Re, Rf, R", Z1, Z2, a, b, c, d, e, n, q, q' и Ar2 соответствуют определениям,данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только фрагмент W ковалентно связан с В и каждый из этих фрагментов включает только одну связь с В. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где в каждом случае А представляет собой соединение формулы (VIII)Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-,где R4 представляет собой -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген илиF" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-C6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, R, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q' и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только фрагмент L2 ковалентно связан с В и каждый из фрагментов L2 включает только одну связь с В. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (IX)Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-,где R4 представляет собой -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген илиF" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, R, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q' и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (IX),Rz представляет собой -Н или -(C1-C6) алкил;Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-C6) алкил, -(C1-C6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-C6) алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, R, RN, Z1, Z2, а, b, с, n, q, q' и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (IX),Rz представляет собой -Н;Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-С 6) алкил, -(С 1-С 6)галогеналкил или -арил,где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN,-галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-С 6) алкил, -(С 1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, R, RN, Z1, Z2, а, b, с, n, q, q' и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (IX),-8 015528Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-O-, -N(С(О)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(С 1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, RN, Z1, Z2, а, b, с, q, q' и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (X)Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-C6)алкил, -(C1-C6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, RN, Z1, Z2, а, b, с, q, q' и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XI)Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);(I). В предпочтительных аспектах только фрагмент -DdEeF- ковалентно связан с В, и каждый фрагмент-DdEeF- содержит только одну связь с В. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XII)Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(О)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);- 10015528 и М, Р, R, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q' и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только фрагмент -DdEeF- ковалентно связан с В, и каждый фрагмент-DdEeF- содержит только одну связь с В. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XIII)Rf представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил, -(C1-С 6)алкиларил, -(С 3 С 8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, R, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, n, q, q' и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XIII);Rf представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил, -(C1-Cs)алкиларил, -(С 3 С 8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил,где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN,-галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, R, RN, Z1, Z2, а, b, с, n, q, q' и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XIII);Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(О)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-С 6)алкил, -(C1-C6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, R, RN, Z1, Z2, а, b, с, n, q, q' и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XIII);Rf представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил, -(C1-С 6)алкиларил, -(С 3C8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(О)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-С 6) алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, RN, Z1, Z2, а, b, с, q, q' и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XIV)Rf представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил, -(С 1-С 6)алкиларил, -(С 3 С 8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)С(Н)С(О)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-C6)алкил, -(C1-C6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, RN, Z1, Z2, а, b, с, q, q' и Ar2 соответствуют определениям, данным для формулы (I). В другой варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XV) где только R6 связан с В, и каждый фрагмент R6 включает только одну связь с В;Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(О)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-C6)алкил, -(C1-C6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);(I). В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XVI)Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-C6)алкил, -(C1-C6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимоRf представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-C6)галогеналкил, -арил, -(C1-С 6)алкиларил, -(С 3C8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,d означает 0 или 1 и е означает 0 или 1; и М, Р, RA, RB, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, q, и q' соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только фрагмент -DdEeF- ковалентно связан с В, и каждый из фрагментов DdEeF- включает только одну связь с В. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XVII)Rf представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(С 1-С 6)галогеналкил, -арил, -(C1-С 6)алкиларил, -(С 3 С 8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, RA, RB, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, q, и q' соответствуют определениям, данным для формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XVII);Rf представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил, -(C1-C6)алкиларил, -(С 3C8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O) - или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-C6)алкил, -(C1-C6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, RA, RB, RN, Z1, Z2, a, b, c, q, и q' соответствуют определениям, данным для формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XVII);Rf представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил, -(C1-С 6)алкиларил, -(С 3 С 8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)CRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, RA, RB, RN, Z1, Z2, a, b, c, q, и q' соответствуют определениям, данным для формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XVIII)W представляет собой -L1-L2-,где L1 представляет собой NR2R3, где R2 и R3 совместно с атомом азота, который связан с ними, образуют гетероцикл, содержащий от 0 до 4 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из -O-,-S- и -N(RN); иNu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)С(Н)С(О)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')-, при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и D, Е, F, М, Р, RA, RB, RN, RZ, Re, Rf, R", Z1, Z2, a, b, c, d, e, q и q' соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только фрагмент W ковалентно связан с В и каждый из фрагментов W включает только одну связь с В. В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XIX)W представляет собой -L1-L2-,где L1 представляет собой NR2R3, где R2 и R3 совместно с атомом азота, связанным с ними, образуют гетероцикл, содержащий от 0 до 4 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из -O-, -S- иNu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(О)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-С 6)алкил, -(C1-C6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRz);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, RA, RB, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, q и q' соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных аспектах только фрагмент L2 ковалентно связан с В и каждый из фрагментов L2 включает только одну связь с В. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XX)Rf представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил, -(C1-C6)алкиларил, -(С 3 С 8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(С 1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(С 1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, RA, RB, RN, RZ, Z1, Z2, a, b, c, q и q' соответствуют определениям, данным для формулы (I). В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XX);Rf представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил, -(C1-С 6)алкиларил, -(С 3 С 8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(О)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-C6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)CRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)CRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, RA, RB, RN, Z1, Z2, a, b, c, q и q' соответствуют определениям, данным для формулы (I). В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I),где А в каждом случае представляет собой соединение формулы (XX);Rf представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил, -(C1-С 6)алкиларил, -(С 3C8)циклоалкил, -гетероциклоалкил или -гетероарил,Nu представляет собой -N(SO2R4)-, -фенил-О-, -N(С(O)CF3)-, -(NC)C(H)C(O)- или -С(O)O-, где R4 представляет собой -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил или -арил, где арил необязательно замещен 1-4 группами, которые независимо представляют собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)cRZ);F" означает связь или -CH(Rf')- при условии, что фрагмент F" ковалентно связан с В, где Rf' представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил, -(C1-С 6)галогеналкил, -арил или -гетероарил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, каждая из которых независимо представляет собой -NO2, -CN, -галоген или -(Z1)aMbZ2)CRZ);f" означает 0 или 1; и М, Р, RA, RB, RN, Z1, Z2, a, b, c, q и q' соответствуют определениям, данным для формулы (I). В предпочтительных вариантах осуществления только J, Ar1 и Т ковалентно связаны с В, и каждый из перечисленных фрагментов включает одну связь с В. В предпочтительном способе по настоящему изобретению азодикарбонильное соединение представляет собой диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат,4-метил-3 Н-1,2,4-триазол-3,5(4 Н)-дион, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид или 1,1'-(азодикарбонил) бис(пиперидин). В предпочтительном способе по настоящему изобретению растворитель представляет собой ароматический растворитель, хлорированный растворитель или простой эфир. В особенно предпочтительном способе по настоящему изобретению растворитель представляет собой дихлорметан или тетрагидрофуран. В предпочтительном способе по настоящему изобретению азодикарбонильное соединение представляет собой диметилазодикарбоксилат, диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, дитрет-бутилазодикарбоксилат, дибензилазодикарбоксилат, бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилат, дифенилазодикарбоксилат, 4-метил-3 Н-1,2, 4-триазол-3,5 (4 Н)-дион, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид, 4,7-диметил-3,5,7-гексагидро-1,2,4,7-тетразоцин-3,8-дион, 1,1'-(азодикарбонил)бис(пиперидин), 1,1'-(азодикарбонил)бис(4-метилпиперазин), 4,4'-(азодикарбонил)бис(морфолин) или N,N'-бис(2-(тбутокси)-2-оксоэтил)азодикарбоксамид. В особенно предпочтительном способе по настоящему изобретению азодикарбонильное соединение представляет собой диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикар- 17015528 боксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)бис(пиперидин), 4-метил-3 Н-1,2,4 триазол-3,5(4 Н)-дион или N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид. В предпочтительном способе по настоящему изобретению необязательная добавка, представляющая собой третичный амин, является триэтиламином, N-этилдиизопропиламином или 4-диметиламинопиридином. В предпочтительном способе по настоящему изобретению трехвалентный фосфин представляет собой трифенилфосфин или три(н-бутил)фосфин. В предпочтительном способе по настоящему изобретению q является числом от 1 до 64. В другом предпочтительном способе по настоящему изобретению q является числом от 1 до 32. В еще одном предпочтительном способе по настоящему изобретению q является числом от 1 до 16. В еще одном предпочтительном способе по настоящему изобретению q является числом от 1 до 8. Величина q может являться целым числом или любым числом, не равным 0, попадающим в пределы указанных выше диапазонов. Так, в способах по настоящему изобретению количество активного соединения, несущего гидроксильную группу, и полимера, содержащего нуклеофильные заместители,должно подвергаться регулированию для достижения в реакционной смеси стехиометрического соотношения, подходящего для получения продукта с желаемым средним количеством активных групп лекарственного средства на полимерную молекулу. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгатов формулы (I), где азодикарбонильное соединение представляет собой диметилазодикарбоксилат, диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, дибензилазодикарбоксилат,бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилат, дифенилазодикарбоксилат, 4-метил-3 Н-1,2,4-триазол-3,5(4 Н)дион, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид, 4,7-диметил-3,5,7-гексагидро-1,2,4,7-тетразоцин-3,8-дион,1,1'-(азодикарбонил)бис(пиперидин), 1,1'-(азодикарбонил)бис(4-метилпиперазин), 4,4'-(азодикарбонил) бис(морфолин), N,N'-БИС(2-(т-бутокси)-2-оксоэтил)азодикарбоксамид, бис(5-норборнен-2-илметил)азодикарбоксилат, бис(1 Н,1 Н,2 Н,2 Н-перфтордецил)азодикарбоксилат, бис(1 Н,1 Н,2 Н,2 Н-перфтороктил)азодикарбоксилат, бис(1 Н,1 Н,2 Н,2 Н,3 Н,3 Н-перфторнонил)азодикарбоксилат или азодикарбонильное соединение на полимерной подложке. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где азодикарбонильное соединение представляет собой диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, 4-метил-3 Н-1,2,4-триазол-3,5(4 Н)-дион, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид или 1,1'-(азодикарбонил)бис(пиперидин). В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где родственные условия реакции означают применение цианометилентриметилфосфорана, цианометилентрибутилфосфорана, бис(трифенилфосфоний)оксида, бис(трифторметансульфоната), 1,1-диоксида 3,3-диметил-5-(трифенилфосфоний)-1,2,5-тиадиазолидин-2-ида, диметил трибутилфосфоранилиденмалоната или любого из ранее перечисленных соединений на полимерной подложке. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где необязательная добавка третичного амина представляет собой триметиламин, триэтиламин,три(н-пропил)амин, триизопропиламин, N-этилдиизопропиламин, трифениламин, три(п-толил)амин, тетраметилэтилендиамин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, N,N-диметилпиперазин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, N,N-диизопропиланилин, N-метилпирролидин, пиридин, пиразин, пиримидин, 1-метилимидазол, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан или 6-(дибутиламино)-1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7 ен. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где трехвалентный фосфин представляет собой трифенилфосфин, триметилфосфин, триэтилфосфин,три(н-пропил)фосфин, триизопропилфосфин, три(н-бутил)фосфин, метил(дифенил)фосфин, диметил(фенил)фосфин, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, 1,5-бис(дифенилфосфино)пентан, 1,6-бис(дифенилфосфино)гексан, (п-диметиламинофенил)дифенилфосфин, дифенил(2-пиридил)фосфин, трис(п-диметиламинофенил)фосфин, т-бутил 3(дифенилфосфино)пропаноат, 2-(триметилсилил)этил 4-(дифенилфосфино)бензоат, 1-(дифенилфосфино)-4-(1 Н,1 Н,2 Н,2 Н-перфтордецил)бензол, ди(4-(1 Н,1 Н,2 Н,2 Н-перфтороктил)фенил)фосфинобензол или любое из перечисленных выше соединений на полимерной подложке. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где растворитель является ароматическим растворителем, хлорированным растворителем или простым эфиром. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где растворитель представляет собой бензол, толуол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, дихлорметан,1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, диэтиловый эфир, бис(2-метоксиэтиловый)эфир, бис(2-этоксиэтиловый)эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-бис(2-метоксиэтокси)этан, диоксан, тетрагидропиран или тетрагидрофуран. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где растворитель представляет собой бензол, толуол, дихлорметан, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где растворитель представляет собой дихлорметан или тетрагидрофуран. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где азодикарбонильное соединение представляет собой диметилазодикарбоксилат, диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, дибензилазодикарбоксилат,бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилат, дифенилазодикарбоксилат, 4-метил-3 Н-1,2,4-триазол-3,5(4 Н)дион, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид, 4,7-диметил-3,5,7-гексагидро-1,2,4,7-тетразоцин-3,8-дион,1,1'-(азодикарбонил)бис(пиперидин), 1,1'-(азодикарбонил)бис(4-метилпиперазин), 4,4'-(азодикарбонил) бис(морфолин) или N,N'-бис(2-(т-бутокси)-2-оксоэтил)азодикарбоксамид. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где азодикарбонильное соединение представляет собой диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)бис(пиперидин), 4-метил-3 Н-1,2,4 триазол-3,5(4 Н)-дион или N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы (I), где необязательная добавка третичного амина представляет собой триэтиламин, Nэтилдиизопропиламин или 4-диметиламинопиридин. В другом варианте осуществления изобретение включает способ получения конъюгата формулы (I),где трехвалентный фосфин представляет собой трифенилфосфин или три(н-бутил)фосфин. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где q является числом от 1 до 64. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где q является числом от 1 до 32. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где q является числом от 1 до 16. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где q является числом от 1 до 8. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу получения конъюгата формулы(I), где q является числом от 1 до 4. Как отмечено выше, в настоящем изобретении разработан способ получения конъюгатов соединений, предназначенных для сельскохозяйственного или терапевтического применения, а также пищевых добавок. Эти конъюгаты включают одно или несколько активных соединений, присоединенных к полимеру на одном или нескольких участках, где полученные конъюгаты обладают активностью того же типа, что и сами активные соединения. Например, если присоединенное соединение само по себе является антагонистом VLA-4, конъюгат также является антагонистом VLA-4. В одном из аспектов активные соединения и получаемые конъюгаты представляют собой соединения, которые ингибируют адгезию лейкоцитов, в частности адгезию лейкоцитов, которая опосредована,по крайней мере частично, интегринами 4. В способе по настоящему изобретению применяется реакция Мицунобу, т.е. реакция конденсации спиртов и нуклеофилов в присутствии трехвалентного фосфина, подходящего азодикарбоксилата и необязательной добавки третичного амина. В предпочтительных реакциях первичный или вторичный спиртовой заместитель по крайней мере одного активного соединения взаимодействует с полимерными нуклеофилами в присутствии трехвалентного фосфина, азодикарбонильного реагента и необязательной добавки третичного амина, по крайней мере в одном растворителе, приводя к получению описываемых конъюгатов. Типы связей, которые могут образовываться при реакции первичного или вторичного спиртового заместителя активного соединения с полимерным нуклеофилом, являются различными; например, как может понять специалист в данной области техники, при реакции с подходящим нуклеофилом могут образовываться такие типы связей, как связи углерод-кислород, связи углерод-азот, связи углерод-сера и связи углерод-углерод. Нуклеофильные функциональные группы, которые взаимодействуют с первичными или вторичными спиртовыми заместителями активных соединений, включают, например, карбоновые кислоты, фенолы, -кетоэфиры, сульфонамиды, трифторацетамиды, арилтиолы, -цианоацетаты и т.п. Другие примеры нуклеофилов, которые могут найти применение в способе по настоящему изобретению, можно найти вOrganic Reactions, 1992, 42, 335-656, причем указанный источник включен в настоящее изобретение во всей его полноте с помощью ссылки. Примеры трехвалентных фосфинов включают, не ограничиваются перечисленными, трифенилфосфин, триметилфосфин, триэтилфосфин, три(н-пропил)фосфин, триизопропилфосфин, три(нбутил)фосфин, метил(дифенил)фосфин, диметил(фенил)фосфин, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 1,3 бис(дифенилфосфино)пропан, 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, 1,5-бис(дифенилфосфино)пентан, 1,6 бис(дифенилфосфино)гексан, (п-диметиламинофенил)дифенилфосфин, дифенил(2-пиридил)фосфин,- 19015528 трис(п-диметиламинофенил)фосфин, т-бутил 3-(дифенилфосфино)пропаноат, 2-(триметилсилил)этил 4(дифенилфосфино)бензоат,1-(дифенилфосфино)-4-(1 Н,1 Н,2 Н,2 Н-перфтордецил)бензол,ди(4(1 Н,1 Н,2 Н,2 Н-перфтороктил)фенил)фосфинобензол, а также любой из перечисленных выше фосфинов,ковалентно связанный с полимерной подложкой. Предпочтительными трехвалентными фосфинами являются трифенилфосфин и три(н-бутил)фосфин. Азодикарбонильные реагенты в основном представляют собой сложные эфиры или амиды азодикарбоновых кислот и включают, не ограничиваясь перечисленным, диметилазодикарбоксилат, диэтилазокарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат, дибензилазодикарбоксилат, бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилат, дифенилазодикарбоксилат, 4-метил-3 Н-1,2,4-триазол 3,5(4 Н)-дион, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид, 4,7-диметил-3,5,7-гексагидро-1,2,4,7-тетразоцин 3,8-дион, 1,1'-(азодикарбонил)бис(пиперидин), 1,1'-(азодикарбонил)бис(4-метилпиперазин), 4,4'-(азодикарбонил)бис(морфолин), N,N'-бис(2-(т-бутокси)-2-оксоэтил)азодикарбоксамид, бис(5-норборнен-2 илметил)азодикарбоксилат,бис(1 Н,1 Н,2 Н,2 Н-перфтордецил)азодикарбоксилат,бис(1 Н,1 Н,2 Н,2 Нперфтороктил)азодикарбоксилат, бис(1 Н,1 Н,2 Н,2 Н,3 Н,3 Н-перфторнонил)азодикарбоксилат или любое из перечисленных выше азодикарбонильных соединений, ковалентно связанных с полимерной подложкой. Получение конъюгатов по настоящему изобретению с применением условий родственных реакций включает применение реагентов, которые активируют первичные и вторичные спиртовые группы для реакции с нуклеофилами за счет предполагаемого образования алкоксифосфониевого промежуточного соединения, которое является общим для всех этих способов. Такие реагенты включают цианометилентриметилфосфоран и цианометилентрибутилфосфоран (Tsunoda et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 5081-2;Tsunoda et al., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 2459-62; Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 2003, 51, 474-6),бис(трифенилфосфоний)оксид бис(трифторметансульфонат) (Elson et al., Org. Biomol. Chem., 2003, 1,2958-65), 1,1-диоксид 3,3-диметил-5-(трифенилфосфоний)-1,2,5-тиадиазолидин-2-ида (Castro et al.,J.Org.Chem., 1994, 59, 2289-91), диметилтрибутилфосфоранилиденмалонат (McNulty et al., J. Org. Chem.,2003, 68, 1597-600), а также любое из перечисленных соединений на полимерной подложке. Определения Термин "активное соединение" в настоящем описании означает любое соединение, применяемое в терапии, сельском хозяйстве или в качестве пищевой добавки, которое демонстрирует полезное фармакодинамическое действие при введении человеку или животному. Примеры активных соединений включают антагонисты VLA-4, определенные в настоящем изобретении. Термин "алифатический" в настоящем изобретении означает любую группу, содержащую алкильную, алкенильную или алкинильную группу, соответствующие данным в изобретении определениям. Термин "алканоил" в настоящем изобретении означает алкильную группу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через карбонильную группу, соответствующую данному в изобретении определению. Типовые примеры алканоила включают,не ограничиваясь перечисленными, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1 оксопентил. Термин "алкенил" в настоящем изобретении означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по крайней мере одну двойную углерод-углеродную связь. Типовые примеры алкенила включают, не ограничиваясь указанными, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил,4-пентенил и 5-гексенил. Термин "алкокси" в настоящем изобретении означает алкильную группу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через атом кислорода. Типовые примеры алкоксигрупп включают, не ограничиваясь перечисленными, метокси, этокси, нпропокси, 2-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и н-гексилокси. Термин "алкоксикарбонил" в настоящем изобретении означает алкоксигруппу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через карбонильную группу, соответствующую данному в изобретении определению. Типовые примеры алкоксикарбонила включают, не ограничиваясь перечисленными, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Термин "алкил" в настоящем изобретении означает линейную или разветвленную углеводородную цепь. Типовые примеры алкила включают, не ограничиваясь перечисленными, метил, этил, н-пропил,изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и неопентил. Термин "алкиларил" в настоящем изобретении означает алкильную группу, соответствующую данному в изобретении определению, ковалентно связанную с остальной частью молекулы через арильную группу, соответствующую данному в изобретении определению. Термин "алкиленоксид" в настоящем изобретении означает гетероцикл, соответствующий данному в изобретении определению, в котором имеется только один атом кислорода. Этот гетероцикл может быть насыщенным или ненасыщенным, но не ароматическим. Примеры алкиленоксидов включают, не ограничиваясь перечисленными, этиленоксид, пропиленоксид, 2-бутилоксиран, 2,3-диэтилоксиран, оксетан, 2-метилоксетан, тетрагидрофуран, 2,3-дигидропиран и тетрагидропиран.- 20015528 Термин "алкиленгликоль" в настоящем изобретении означает алкилдиол. Примеры алкиленгликолей включают, не ограничиваясь перечисленными, этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,4-бутандиол, 1,5 пентандиол, 1,6-гександиол и 1,2-гександиол. Термин "алкинил" в настоящем изобретении означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по крайней мере одну тройную связь углерод-углерод. Типовые примеры алкинилов включают, не ограничиваясь перечисленными, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2 пентинил и 1-бутинил. Термин "антагонист" в настоящем изобретении означает соединение, способное вызывать фармакодинамический эффект in vivo или in vitro, путем ингибирования нормальной физиологической функции биологического рецептора конкурентным или неконкурентным образом. Термин "ароилм" в настоящем изобретении означает арильную группу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через карбонильную группу,соответствующую данному в изобретении определению. Типовые примеры ароила включают, не ограничиваясь указанными, бензоил и нафтоил. Термин "арил" в настоящем изобретении означает фенил или "бициклический арил", или "трициклический арил". "Бициклический арил" означает нафтил или фенил, конденсированный с циклоалкилом,или фенил, конденсированный с циклоалкенилом. Бициклический арил присоединен к остальной части молекулы по любому из атомов углерода, входящих в бициклический арил. Типовые примеры бициклических арилов включают, не ограничиваясь перечисленным, дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталинил и тетрагидронафталинил. "Трициклический арил" представляет собой антрацен или фенантрен, или бициклический арил, конденсированный с циклоалкилом, или бициклический арил, конденсированный с циклоалкенилом, или бициклический арил, конденсированный с фенилом. Трициклический арил присоединен к остальной части молекулы по любому из атомов углерода, входящих в состав трициклического арила. Типовые примеры трициклических арилов включают, не ограничиваясь перечисленными, дигидроантраценил, флуоренил и тетрагидрофенантренил. Термин "арилалкокси" в настоящем изобретении означает арильную группу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через алкоксигруппу, соответствующую данному в изобретении определению. Арильная группа связана с алкоксигруппой через любой атом углерода алкоксигруппы, а алкоксигруппа и остальная часть молекулы связаны через концевой атом кислорода алкоксигруппы. Примеры арилалкоксигрупп включают, не ограничиваясь приведенными, бензилокси, нафт-2-илметокси и 9-флуоренилметокси. Термин "арилалкоксикарбонил" в настоящем изобретении означает арилалкоксигруппу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через карбонильную группу, соответствующую данному в изобретении определению. Типовые примеры арилалкоксикарбонилов включают, не ограничиваясь указанными, бензилоксикарбонил, нафт-2-илметоксикарбонил и 9-флуоренилметоксикарбонил. Термин "карбонил" в настоящем изобретении означает группу -С(O)-. Термин "циклический" в настоящем изобретении означает любой арил, гетероарил, циклоалкил и гетероцикл, соответствующие данным в изобретении определениям. Термин "циклоалканоил" в настоящем изобретении означает циклоалкильную группу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через карбонильную группу, соответствующую данному в изобретении определению. Типовые примеры циклоалканоила включают, не ограничиваясь перечисленным, циклопропилкарбонил, 2-циклобутилкарбонил и циклогексилкарбонил. Термин "циклоалкил" в настоящем описании относится к насыщенной моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной циклической системе, включающей от трех до четырнадцати атомов углерода и ни одного гетероатома. Типовые примеры циклоалкильных групп включают, не ограничиваясь указанными, циклопропил, циклопентил, бицикло[3.1.1]гептил и адамантил. Термин "концевая группа" в настоящем описании означает фрагмент, ковалентно присоединенный к концу полимера, соответствующего данному в изобретении определению. Термины "гало" или "галоген" в настоящем изобретении означают -Cl, -Br, -I или -F. Термин "галогеналкил" в настоящем изобретении означает по крайней мере один галоген, соответствующий данному в изобретении определению, присоединенный к остальной части молекулы через алкильную группу, соответствующую данному в изобретении определению. Типовые примеры галогеналкила включают, не ограничиваясь перечисленными, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, 2,2,2 трифторэтил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил. Термин "гетероароил" в настоящем изобретении означает гетероарильную группу, соответствующую данному в изобретении определению, присоединенную к остальной части молекулы через карбонильную группу, соответствующую данному в изобретении определению. Типовые примеры гетероароила включают, не ограничиваясь указанными, фур-3-илкарбонил, 1 Н-имидазол-2-илкарбонил, 1 Нимидазол-4-илкарбонил, пиридин-3-илкарбонил, пиридин-4-илкарбонил, пиримидин-5-илкарбонил, пиримидин-2-илкарбонил, тиен-2-илкарбонил и тиен-3-илкарбонил.- 21015528 Термин "гетероарил" в настоящем изобретении означает "моноциклический гетероарил" или "бициклический гетероарил". "Моноциклический гетероарил" представляет собой 5- или 6-членный цикл. 5 членный цикл содержит две двойных связи и один, два, три или четыре атома азота и необязательно один атом кислорода или серы. 6-членный цикл содержит три двойные связи и один, два, три или четыре атома азота. 5- или 6-членный гетероцикл связан с остальной частью молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в гетероариле. Типовые примеры моноциклического гетероарила включают, не ограничиваясь перечисленными, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил,тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. "Бициклический гетероарил" состоит из моноциклического гетероарила, конденсированного с фенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с циклоалкилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с циклоалкенилом, или моноциклического гетероарила, конденсированного с моноциклическим гетероарилом. Бициклический гетероарил соединен с остальной частью молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в бициклическом гетероариле. Типовые примеры бициклического гетероарила включают, не ограничиваясь перечисленным, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксадиазолил, циннолинил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, фуропиридинил, индазолил, индолил,изохинолинил, нафтиридинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил и тиенопиридинил. Термин "гетероцикл" или "гетероциклический" в настоящем описании означают "моноциклический гетероцикл", или "бициклический гетероцикл", или "трициклический гетероцикл". "Моноциклический гетероцикл" представляет собой 3-, 4-, 5-, 6-или 7-членный цикл, содержащий по крайней мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из О, N и S. 3- или 4-членный цикл содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S. 5-членный гетероцикл не содержит ни одной двойной связи или одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранных из группы,состоящей из О, N или S. 6-или 7-членные циклы не содержат ни одной двойной связи, или одну, или две двойных связи, а также один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. Моноциклический гетероцикл связан с остальной частью молекулы через любой атом углерода или азота, содержащийся в моноциклическом гетероцикле. Типовые примеры моноциклических гетероциклов включают, не ограничиваясь перечисленными, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3 диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксодиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил,пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил,тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолинсульфон), тиопиранил и тритианил. "Бициклический гетероцикл" представляет собой моноциклический гетероцикл,конденсированный с фенильной группой, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с циклоалкилом, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с циклоалкенилом, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероциклом, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероарилом. Бициклический гетероцикл связан с остальной частью молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, входящий в бициклический гетероцикл. Типовые примеры бициклического гетероцикла включают, не ограничиваясь перечисленными,1,3-бензодиоксолил, 1,3-бензодитиолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 2,3-дигидро-1-бензофуранил,2,3-дигидро-1-бензотиенил, 2,3-дигидро-1 Н-индолил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил. Трициклический гетероцикл представляет собой бициклический гетероцикл, конденсированный с фенилом, или бициклический гетероцикл, конденсированный с циклоалкилом, или бициклический гетероцикл, конденсированный с циклоалкенилом, или бициклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероциклом, или бициклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероарилом. "Трициклический гетероцикл" связан с остальной частью молекулы через любой атом углерода или любой атом азота,входящий в трициклический гетероцикл. Типовые примеры трициклических гетероциклов включают, не ограничиваясь перечисленными, 2,3,4,4 а,9,9 а-гексагидро-1 Н-карбазолил, 5 а,6,7,8,9,9 агексагидродибензо[b,d]фуранил и 5 а,6,7,8,9,9 а-гексагидродибензо[b,d]тиенил. Термин "гетероциклоил" в настоящем изобретении означает гетероцикл, соответствующий данному в описании определению, присоединенный к остальной части молекулы через карбонильную группу,соответствующую данному в описании определению. Упомянутый гетероцикл может быть связан с карбонилом по любому атому углерода или гетероатому, входящему в гетероцикл. Термин "узловая молекула" в настоящем описании означает молекулу, которая ковалентно связана с двумя полимерными, олигомерными и/или мономерными фрагментами. Неограничивающими примерами таких узловых молекул являются этиленгликоль, пропиленгликоль, ,-алкилдиолы, фталевая кислота, изофталевая кислота, терефталевая кислота, янтарная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, адипиновая кислота, ,-алкилдикарбоновые кислоты, ацетилендикарбоновые кислоты. Кроме того, в изобретении используется термин "разветвляющие узловые молекулы", в который включены молекулы, ковалентно связанные с тремя или более полимерными, олигомерными и/или мономерными- 22015528 фрагментами. Примеры разветвляющих узловых молекул включают, не ограничиваясь перечисленным,глицерин (1,2,3-пропантриол), пентаэритрит, 1,2,4-бензтриол, глюкозу (в пиранозной форме), этилендиаминтетрауксусную кислоту, аминокислоты, 3- или 4-аминосалициловые кислоты, 1,3,5 бензолтрикарбоновые кислоты, 1,3-диамино-2-гидроксипропан, глюкозамин, сиаловую кислоту и дендримеры, определенные в настоящем изобретении. Термин "мономер" в настоящем изобретении означает любую индивидуальную молекулу, которую можно использовать при получении полимера, чтобы она стала частью повторяющегося полимерного звена. Примеры мономеров включают, не ограничиваясь перечисленным, метилметакрилат, метилакрилат, акрилонитрил, акриловую кислоту, N,N-диметилакриламид, стирол, малеиновый ангидрид, эпихлоргидрин, винилхлорид, винилацетат, капролактон, капролактам, этиленгликоль, этиленоксид, пропиленгликоль, пропиленоксид, тетрагидрофуран, 1,6-диаминогексан, 1,6-гександикарбоновую кислоту, 1,6 гександиоилхлорид, 2-этил-1,3-оксазол, этилендиамин, гидрохинон, 1,4-диацетоксибензол, 1,4 дииодбензол, 1,4-диэтинилбензол, фталевый ангидрид, терефталевую кислоту, изофталевую кислоту,терефталоилхлорид, перфторбифенил и норборнен. Термин "нуклеофил" в настоящем изобретении означает реагент, который несет электронную пару субстрату. Термин "нуклеофильный" в настоящем описании означает либо реакцию, в которой реагент несет электронную пару субстрату, либо реагент или функциональную группу, способную вступать в реакцию в качестве нуклеофила, соответствующего данному в описании определению. Термин "ПЭГ" в настоящем изобретении относится к полиэтиленгликолю. Термин "мПЭГ" или "м-ПЭГ" в настоящем изобретении относятся к монометиловому эфиру полиэтиленгликоля. Термин "олигомер" в настоящем изобретении означает макромолекулу, состоящую из мономеров,соответствующих данному в описании определению, где макромолекула состоит из менее чем 10 мономеров. Термин "полимер" в настоящем изобретении относится к биосовместимым, водорастворимым, в основном неиммуногенным макромолекулам, образованным из большого числа мономерных звеньев, как правило, более 10 мономерных звеньев, соответствующих данному в описании определению. Предпочтительно, полимер является неионным и биосовместимым, что определяют по отсутствию токсичности при данной молекулярной массе и применяемых дозировках. Примеры подходящих полимеров включают, не ограничиваясь перечисленными, поли(этиленгликоль), поли(виниловый спирт), поли(аллиламин),поли(4-гидроксистирол), декстран, целлюлозу, поли(L-аспарагиновую кислоту), поли(L-лизин), поли(Lглутаминовую кислоту) и поли(N-(2-гидроксипропил)метакриламид). Кроме того, в термин "полимер" входят термины "сополимеры", "привитые" или "гребенчатые полимеры", "звездообразные полимеры","сверхразветвленные полимеры" и "дендритные полимеры" или "дендримеры". Полимер может состоять из мономеров только одного типа или комбинации двух или нескольких мономеров. В первом случае полимер может быть атактическим, синдиотактическим или изотактическим. Во втором случае речь идет о "сополимере", который может быть статистическим, чередующимся, "блок-" или "мультиблок"сополимером. "Блок-сополимер" содержит по одному фрагменту каждого из двух индивидуальных полимеров, ковалентно связанных друг с другом; в качестве альтернативы два этих полимера могут быть ковалентно соединены через узловую молекулу, определенную в настоящем описаниии. "Мультиблоксополимер" состоит из индивидуальных полимеров, соединенных концевыми частями в последовательность непосредственно друг за другом или через узловую молекулу, так чтобы образовывалась линейная молекула; каждый индивидуальный полимер может совпадать с другими или отличаться от них. В случае блок- и мультиблок-сополимеров каждый индивидуальный полимер в их структуре может быть атактическим, синдиотактическим или изотактическим. Примеры сополимеров и блок-сополимеров включают коммерчески доступные поли(стирол-малеиновый ангидрид), поли(дивиниловый эфир-малеиновый ангидрид), бис[поли(этиленгликоль)] адипат диол, бис[поли(этиленгликоль)] фталат диол и т.п. Другим классом полимеров, охваченных настоящим описание, являются "привитые" или "гребенчатые полимеры", в которых один или несколько полимеров ковалентно связаны со вторым полимером на одном или нескольких участках цепи первого полимера, что хорошо известно специалистам в данной области техники. Например, поли(поли(монометиловый эфир полиэтиленгликоля)метакрилат) представляет собой привитой или гребенчатый полимер, в котором полимерные цепи поли(монометилового эфира этиленгликоля) ковалентно связаны с полимерной цепью поли(метакриловой кислоты). Описываемый термин также охватывает "звездообразные полимеры", в которых 3 или более полимерных цепи присоединены к разветвляющей узловой молекуле, определенной в настоящем описании; каждая из полимерных цепей звездообразного полимера может быть одинаковой или же они могут быть различными. Примеры звездообразных полимеров включают, не ограничиваясь перечисленными, простой эфир глицеринтрис[поли(этиленгликоль)], простой эфир пентаэритрит-тетракис[поли(этиленгликоль)] и простой эфир гексаглицерин-гексакис[поли(этиленгликоль)]. Описываемый термин также включает "дендритные полимеры" или "дендримеры", которые представляют собой полимеры, полученные путем повторяющихся химических реакций, начиная с разветвляющей узловой или узловой молекулы, определенной в настоя- 23015528 щем описании. С другой стороны, дендримеры могут являться фрагментами, полученными путем ковалентного связывания индивидуальных дендримеров с разветвляющей узловой или узловой молекулой; в этом случае могут использоваться одинаковые дендримеры или же один или более дендримеров могут отличаться от других. Примеры подходящих дендримеров включают, не ограничиваясь перечисленными,РАМАМ (полиамидоаминовые) и поли(пропилениминовые) дендримеры. Кроме того, в описываемое определение включены "сверхразветвленные полимеры", в которых имеются многочисленные случайные точки ветвления, благодаря наличию 3 или более реакционноспособных участков, которые имеются в одном или нескольких мономерах, применяемых для их получения. Например, добавление 1,3,5 бензолтрикарбоновой кислоты при получении поли(эфира) приведет к образованию сверхразветвленного поли(эфира). Термин "поли(оксиалкилены)" в настоящем изобретении означает полимеры, соответствующие данному в описании определению, полученные из алкиленоксидных или алкиленгликолевых мономеров,соответствующих данным в описании определениям. Примеры поли(оксиалкиленов) включают, не ограничиваясь перечисленными, поли(этиленгликоль), поли(пропиленгликоль), поли(изопропиленгликоль),поли(тетрагидрофуран), поли(этиленоксид), поли(пропиленоксид) и т.п. Термин "полимерный нуклеофил" в настоящем изобретении означает полимер, соответствующий данному в описании определению, содержащий нуклеофильные фрагменты, соответствующие данному в описании определению, в виде либо части полимерного скелета, части боковой группы, концевой группы, либо любой комбинации перечисленных фрагментов, определенных в настоящем описании. Примеры полимерных нуклеофилов включают ПЭГ бис-N-(п-толил)сульфонамид, ПЭГ бис(моноамид янтарной кислоты), поли(4-гидроксистирол) и поли(акриловую кислоту). Термин "PPG" в настоящем изобретении означает поли(пропиленгликоль). Термин "первичный спирт" в настоящем изобретении означает любое соединение, содержащее функциональную группу -ОН, где атом углерода, к которому присоединен кислород, сам по себе связан простой связью лишь с одним заместителем, который не является водородом. Примеры первичных спиртов включают, не ограничиваясь перечисленными, метанол, этанол, н-пропанол, бензиловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт, циклопропилметанол, 2-тиофенметанол, 2-метил-1-пропанол и 2,2 диметил-1-пропанол. Термин "первичный амин" в настоящем изобретении означает любое соединение, содержащее функциональную группу -NH2. Примеры первичных аминов включают, не ограничиваясь перечисленными, метиламин, н-пропиламин, циклогексиламин, анилин, изопропиламин и 2-аминопиридин. Термин "вторичный спирт" в настоящем изобретении означает любое соединение, содержащее функциональную группу -ОН, в котором атом углерода, к которому присоединен кислород, сам по себе связан только с двумя другими заместителями, которые не являются водородами. Атом углерода, к которому присоединен кислород, может быть частью циклоалкила или гетероциклоалкила, определенных в настоящем описании. Примеры вторичных спиртов включают изопропанол, 2-бутанол, 2-пентанол, 3 пентанол, циклопропанол, циклогексанол, 4-гидрокси-1-метилпиперидин, 1-фенилэтанол и 1-(2 нафтил)этанол. Термин "боковая группа" в настоящем изобретении относится к любому химическому фрагменту,ковалентно связанному простой связью с полимерной цепью. Термин "третичный амин" в настоящем описании означает любое соединение, содержащее азот, в котором атом азота образует три простых связис заместителями, которые не являются атомами водорода. Атом азота может быть эндо- или экзоциклическим, но не может входить в состав амидного, имидного, сульфонамидного или сульфинамидного фрагмента. Примеры третичных аминов включают триэтиламин, N-этилдиизопропиламин, трициклогексиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, пиридин,пиразин, пиримидин, триэтаноламин и N,N-диметиланилин. Получение конъюгатов Для ясности изложения приведенные ниже схемы получения полимерных нуклеофилов и конъюгатов активных соединений, проиллюстрированы применением мПЭГ и м-ПЭГ-NH2 в качестве исходных веществ. Специалист в данной области техники поймет, что вместо мПЭГ и м-ПЭГ-NH2 могут применяться любые полимеры, содержащие группы -ОН и -NH2. Кроме того, специалист в данной области техники поймет, что в любом полимере может присутствовать несколько функциональных групп, которые могут использоваться в соответствии со способом настоящего изобретения. На схемах 1-5 n зависит от молекулярной массы полимера, Р означает защитную группу и R означает любую функциональную группу, которая не оказывает отрицательного влияния на требуемую реакционную способность по мнению специалиста в данной области техники. Некоторые полимерные нуклеофилы по настоящему изобретению могут быть получены способами, изображенными на схеме 1. При использовании в качестве исходного соединения полимера с первичной аминогруппой, в качестве составной части концевой группы или боковой группы взаимодействие с сульфонилхлоридом, содержащим дополнительные функциональные группы, приводит к получению сульфонамида структуры Nu-1. В сульфонилхлориде может присутствовать любая функциональная группа, которая не мешает протеканию указанной реакции. Примеры подходящих сульфонилхлоридов включают алкил-, циклоалкил-, арил- и гетероарилсульфонилхлориды, каждый из которых может содержать дополнительные функциональные группы, которые не мешают проявлению необходимой реакционной способности. Примеры алкилсульфонилхлоридов, которые могут применяться согласно настоящему изобретению, включают 1-бутансульфонилхлорид, 1-гексансульфонилхлорид, 1-пропансульфонилхлорид, 2,2,2 трифторэтансульфонилхлорид, изобутансульфонилхлорид, 2-пропансульфонилхлорид, 3-[2,5-бис(бромметил)-4-метоксифенокси]-1-пропансульфонилхлорид,3-(4-метоксифенокси)-1-пропансульфонилхлорид, фенилметансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, нонафтор-1-бутансульфонилхлорид, трихлорметансульфонилхлорид и трифторметансульфонилхлорид. Примеры циклоалкилсульфонилхлоридов, которые могут применяться согласно настоящему изобретению, включают циклопропансульфонилхлорид и 10-камфорсульфонилхлорид. Примеры арилсульфонилхлоридов, которые подходят для применения по настоящему изобретению,включают, не ограничиваясь перечисленными, бензолсульфонилхлорид, 1-нафталинсульфонилхлорид, 2 нафталинсульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, о-толуолсульфонилхлорид, 4-ацетамидобензолсульфонилхлорид, 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорид, 4-бромбензолсульфонилхлорид, 2-карбоксибензолсульфонилхлорид, 4-цианобензолсульфонилхлорид, 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид, 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорид, 3,4-диметоксибензолсульфонилхлорид, 3,5-ди(трифторметил)бензолсульфонилхлорид, 4-фторбензолсульфонилхлорид, 4-метоксибензолсульфонилхлорид, 2-метоксикарбонилбензолсульфонилхлорид, 4-метиламидобензолсульфонилхлорид, 4-нитробензолсульфонилхлорид, 4-трифторметилбензолсульфонилхлорид,4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид,2,4,6-триметилбензолсульфонилхлорид. Примеры гетероарилсульфонилхлоридов, которые могут применяться согласно настоящему изобретению, включают 2-тиофенсульфонилхлорид, 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорид, 2,5-дихлор-4-тиофенсульфонилхлорид, 2-тиазолсульфонилхлорид, 2-метил-4-тиазолсульфонилхлорид, 1-метил-4-имидазолсульфонилхлорид, 1-метил-4-пиразолсульфонилхлорид, 5-хлор-1,3-диметил-4-пиразолсульфонилхлорид,- 25015528 3-пиридинсульфонилхлорид, 2-пиримидинсульфонилхлорид и т.п. Если это желательно, вместо сульфонилхлорида в приведенных выше реакциях можно применять сульфонилфторид, сульфонилбромид или ангидрид сульфоновой кислоты. Количество нуклеофилов, присоединенных к полимеру, может быть увеличено с помощью реакции концевой или боковой первичной аминогруппы с N-сульфонилазиридином, как показано на схеме 2. Амин может взаимодействовать с двумя эквивалентами N-сульфонилазиридина, что приводит к увеличению количества доступных N-сульфонамидных нуклеофильных групп, вступающих в реакцию с активными соединениями, до двух раз. Примеры подходящих N-сульфонилазиридинов включают, не ограничиваясь перечисленными, 1-(бензилсульфонил)азиридин, 1-(п-толил)азиридин, 1-(фенилсульфонил) азиридин, метилсульфонилазиридин, 1-(н-бутилсульфонил)азиридин и т.п. Полимерные нуклеофилы, содержащие N-трифторацетильные группы, например Nu-2 на схеме 1,могут быть получены обработкой полимера, содержащего аминогруппу, ангидридом трифторуксусной кислоты или трифторацетилхлоридом. Полимерные нуклеофилы, содержащие фенольные группы, как, например Nu-3 на схеме 1, могут быть получены сочетанием аминогруппы полимера с защищенной гидроксибензойной кислотой в дегидратирующих условиях, с применением сшивающих реагентов, таких как дициклогексилкарбодиимид(DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид (EDC), Nциклогексил-N'-(2-морфолиноэтил)карбодиимида мето-п-толуолсульфонат (CMC), диэтилазодикарбоксилат (DEAD) и трифенилфосфин, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР), гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол 1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-бис(тетраметиленурония) (HBPyU), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)дипиперидинокарбения (HBPipU),гексафторфосфат бромтрипирролидинфосфония (PyBroP), тетрафторборат O-(3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3 бензотриазин-3-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TDBTU), тетрафторборат О-(2-оксо-1-(2 Н)пиридил)N,N,N',N'-тетраметилурония (TPTU), гексафторфосфат О-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N',N'бис(тетраметилен)урония (HPPyU), тетрафторборат O-[(этоксикарбонил)цианометиленамино]-N,N,N',N'тетраметилурония (TOTU), гексафторфосфат бромтрис(диметиламино)фосфония (BroP), гексафторфосфат хлортрипирролидинофосфония (PyCloP), гексафторфосфат хлордипирролидинокарбения (PyClU),гексафторфосфат хлордипиперидинокарбения (PipClU), тетрафторборат хлор-N,N,N',N'-бис(тетраметилен)формамидиния, гексафторфосфат 2-хлор-1,3-диметилимидазолидиния, тетрафторборат 2-хлор-1,3 имидазолидиния, тетрафторборат S-(1-оксидо-2-пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилтиурония (ТОТТ), 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) и т.п. в присутствии третичного амина,с получением амида. Применимые третичные амины включают, не ограничиваясь перечисленными, триэтиламин, этилдиизопропиламин и N,N-диметиламинопиридин. Подходящие, защитные группы включают, не ограничиваясь перечисленными, трет-бутил и бензил. Удаление защиты спиртовой группы в условиях, хорошо известных специалисту в данной области техники, приводит к получению нуклеофильного полимера, содержащего фенольные группы, что проиллюстрировано получением Nu-3 на схеме 1. Аналогично полимерные нуклеофилы, содержащие тиофенольные группы, например Nu-4 на схеме 1, могут быть получены путем сочетания полимера, включающего аминогруппы, с защищенной меркаптобензойной кислотой в дегидратирующих условиях с образованием амида. Как показано на схеме 1,может применяться 4,4'-дитиодибензойная кислота, причем связь между двумя атомами серы действует в качестве защитной группы для тиофенола. В качестве альтернативы можно применять защищенную меркаптобензойную кислоту, например 4-(трет-бутилтио)бензойную кислоту. Удаление защитной группы тиола в условиях, хорошо известных специалисту в данной области, или восстановление дитиопромежуточного соединения с помощью дитиотрейтола (DTT), дитиоэритрейтола (DET), 2 меркаптоэтанола, восстановленного глутатиона (GSH), трис(2-карбоксиэтил)фосфина, трибутилфосфина,2,3-дигидролипоевой кислоты, 2,3-димеркаптопропанола (британское средство против люизита, BAL),2,3-димеркапто-1-пропансульфоната, боргидрида натрия или подобных реагентов приводит к получению нуклеофильных полимеров, содержащих тиофенольные группы, что проиллюстрировано получениемNu-4 на схеме 1. Полимерные нуклеофилы, содержащие N-(альфа-цианоацетильные) группы, например Nu-5 на схеме 1, могут быть получены путем сочетания полимера, содержащего аминогруппы, с цианоуксусной ки- 26015528 слотой в дегидратирующих условиях с получением амида. Полимерные нуклеофилы, содержащие карбоксильные группы, например Nu-6 на схеме 1, могут быть получены взаимодействием циклического ангидрида с полимером, содержащим аминогруппы, с получением групп карбоксамовой кислоты. Подходящие циклические ангидриды включают, не ограничиваясь перечисленными, янтарный ангидрид, 3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2, 4-дион, ангидрид 3,3 тетраметиленглутаровой кислоты, ангидрид 1,2-циклогександикарбоновой кислоты, дигликолевый ангидрид, ангидрид (+) камфорной кислоты, ангидрид 1-циклопентен-1,2-дикарбоновой кислоты, ангидрид 2,2-диметилглутаровой кислоты, ангидрид 2,2-диметилянтарной кислоты, ангидрид 2,3-дихлормалеиновой кислоты, ангидрид 2,3-диэтилмалеиновой кислоты, ангидрид 2,3-дифенилмалеиновой кислоты, малеиновый ангидрид, ангидрид бицикло [2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты, ангидрид 1,2-циклогександикарбоновой кислоты, глутаровый ангидрид и ангидрид гексафторглутаровой кислоты. Как показано на схеме 3, полимерные нуклеофилы по настоящему изобретению также могут быть получены исходя из полимеров со спиртовыми функциональными группами, таких как мПЭГ или поли(виниловый спирт). В условиях, сходных с описанными на схеме 1 для получения Nu-3 - Nu-6, могут быть получены аналогичные полимерные нуклеофилы Nu-7 - Nu-10, в которых имеется сложноэфирная,а не амидная связь. Nu-11 на схеме 3 может быть получен из спирта и N-сульфонилазиридина для введения N-сульфонамидной нуклеофильной группы. В отличие от Nu-1a на схеме 2 спирт может взаимодействовать только с одним эквивалентом N-сульфонилазиридина, следовательно, увеличение количества нуклеофильных групп невозможно. На завершающей стадии осуществляется сшивание первичной или вторичной спиртовой группы активных соединений формулы (Ib) с полимерными нуклеофилами формулы (Ic) путем проведения реакции Мицунобу или родственных реакций, которые хорошо известны специалисту в данной области техники, как показано на схеме 4. Условия реакции Мицунобу включают присутствие трехвалентного фосфина, азодикарбонильного соединения и необязательно третичного амина, причем образование связи происходит за счет дегидратации. Нуклеофил, например (Ic), применяемый в реакции Мицунобу, для проявления активности в условиях реакции должен содержать атом водорода с pKa менее 13. Предпочтительно pKa атома водорода составляет менее 11. В результате осуществления реакции Мицунобу получают конъюгаты формулы (I). Как показано на схеме 5, в реакции Мицунобу любая из связей многих типов может быть образована из полимерного нуклеофила и спиртового заместителя активного соединения А. Используя полимерные нуклеофилы, Nu-1 и Nu-3 - Nu-6 получают конъюгаты С-1-С-5. В случае конъюгата С-1 Nсульфониламидный нуклеофил, т.е. Nu-1, взаимодействует с образованием связи C-N. В случае конъюгата С-2 образуется С-O связь между фенольным нуклеофилом, т.е. Nu-3, и активным соединением, что в данном случае приводит к получению конъюгата с эфирной связью. Аналогично связь C-S образуется между тиофенольным нуклеофилом, т.е. Nu-4, и активным соединением, что приводит к получению конъюгата С-3. С-С связь образуется при применении альфа-цианоацетамидного нуклеофила, т.е. Nu-5, приводя к получению С-4. Наконец, сложноэфирная связь между полимерным нуклеофилом Nu-6 и активным соединением образуется при реакции нуклеофильной карбоновой кислоты с активным соединением, что приводит к получению конъюгата С-5. При получении конъюгата может необязательно применяться гетерофункциональный полимер, который содержит две или более значительно различающихся концевых или боковых групп, по крайней мере одна из которых защищена подходящим образом. Примером такого полимера мог бы являться показанный на схеме 6 ПЭГ с одной концевой аминогруппой и другой концевой карбоксильной группой,защищенной путем образования трет-бутилового сложного эфира. За счет защиты одного из концов полимерной цепи могут быть прикреплены два различных активных соединения. Например, взаимодействие концевой аминогруппы с сульфонилхлоридом приводит к получению нуклеофила Nu-12. Дальнейшее взаимодействие с активным соединением A1-OH в описанных ранее условиях приводит к получению конъюгата С-6. Затем, снятие защиты с оставшейся концевой группы в условиях, хорошо известных специалисту в данной области техники, приводит к получению карбоновой кислоты Nu-13, которую можно ввести в реакцию сочетания со вторым активным соединением, т.е. А 2-ОН, что в итоге приведет к получению конъюгата С-7, в котором активные соединения, присоединенные к различным концам полимерной цепи,отличаются друг от друга. Подходящие защищенные концевые группы включают, не ограничиваясь перечисленными, трет-бутиловые сложные эфиры, т-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ) и- 28015528 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc). Как обсуждалось выше, предпочтительными активными соединениями по настоящему изобретению являются антагонисты VLA-4. Подходящие для применения в способе по настоящему изобретению антагонисты VLA-4 могут быть получены из легкодоступных исходных веществ с применением известных методик и легкодоступных реагентов или, если исходные соединения неизвестны или коммерчески недоступны, эти соединения могут быть легко получены с применением известных в литературе методик. Способы получения антагонистов VLA-4 были подробно описаны ранее в заявке на патент США 11/177748, поданной 8 июля 2005 г. и включенной в настоящую заявку с помощью ссылки. Однако может появиться необходимость присоединить к одному из известных ранее антагонистов VLA-4 короткую линкерную группу с целью введения спиртового заместителя, который подходит для взаимодействия в условиях реакции Мицунобу. Как показано на схеме 7, антагонисты VLA-4, полученные согласно способам из приведенного выше источника, представленные структурными формулами А-3 и А-4, которые содержат 1,3-дигидро-2 Нимидазо[4,5-b]пиридин-2-оновую и пиперазиновую группы, соответственно, могут быть присоединены к подходящему линкеру, имеющему на конце первичную или вторичную спиртовую группу, для применения в способах по настоящему изобретению. В качестве примера в реакцию с А-3 или А-4 вводят необязательно замещенную гидроксикислоту в условиях, способствующих образованию связи при дегидратации, например при обработке DCC, что обсуждалось выше, с получением сложных эфиров А-3-ОН и А 4-OH, соответственно. Подходящие необязательно замещенные гидроксикислоты включают, не ограничиваясь перечисленными, гликолевую кислоту, 3-фенилмолочную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, 2-гидроксигексановую кислоту, 2-гидроксиизокапроновую кислоту, 2-гидрокси-3 метилмасляную кислоту, (4-трифторметил)миндальную кислоту, (4-метокси)миндальную кислоту, гексагидроминдальную кислоту, 2-гидрокси-3,3-диметилмасляную кислоту, 2-гидрокси-4-фенилмасляную кислоту, трифтормолочную кислоту, 4-бромминдальную кислоту, 2-гидроксиоктановую кислоту, 4 фторминдальную кислоту,2-хлорминдальную кислоту,4-хлорминдальную кислоту,2 гидрокситетрадекановую кислоту, 16-гидрокситетрадекановую кислоту, 15-гидроксипентадекановую кислоту, 12-гидроксидодекановую кислоту, 11-гидроксиундекановую кислоту, 10-гидроксидекановую кислоту, N-Boc-L-серин, N-Boc-L-треонин, N-Boc-L-гомосерин, N-Boc-L-гомотреонин, транс-4 гидрокси-L-пролин, троповую кислоту, 3-гидроксимасляную кислоту и 4-(гидроксиметил)бензойную кислоту. На заключительной необязательной стадии синтеза, после образования конъюгата в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, могут быть удалены любые защитные группы, необходимые для стадии реакции Мицунобу или применявшиеся на более ранних стадиях синтеза. Например, присутствующие в активном соединении карбоксильные группы должны быть защищены путем образования, например, трет-бутиловых сложных эфиров при сшивании по реакции Мицунобу во избежание образования нежелательных побочных продуктов. На заключительной стадии, после образования полимерного конъюгата по реакции Мицунобу, разрушение трет-бутилового эфира действием трифторуксусной кислоты или 96% муравьиной кислоты приводит к получению свободных карбоксильных групп, входящих в состав конъюгата. Типовые конъюгаты, которые могут быть получены способом по настоящему изобретению, включая их фармацевтически приемлемые соли, приведены в следующей таблице, где m представляет собой 0 или 1, q соответствует определению, приведенному для формулы (I), n зависит от числа групп, которые могут быть ковалентно связаны с Н, и n' и n" зависят от молекулярной массы полимера.