Фосфонатные и фосфинатные соединения в качестве активаторов глюкокиназы

Обеспечены соединения, которые являются фосфонатными и фосфинатными активаторами и, таким образом, являются полезными при лечении диабетов и связанных заболеваний и имеют структурную формулу (I), где формула (II) представляет собой гетероарильное кольцо; R4 представляет собой -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7)(OR8), -(CH2)n-Z-(CH2)mPO(OR7)R9, -(CH2)n-Z-(CH2)m-OPO(OR7)R9, -(CH2)n-Z-(CH2)m-OPO(R9)(R10) или -(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(R9)(R10); R5 и R6 независимо выбраны из H, алкила и галогена; Y представляет собой R7(CH2)8 или отсутствует; X, n, Z, m, R4, R5, R6, R7 и s являются такими, как определено в настоящем описании; или их фармацевтически приемлемая соль. Также обеспечен способ лечения диабетов и связанных заболеваний, использующий указанные выше соединения. 015228 Область техники Настоящее изобретение относится к новым фосфонатным и фосфинатным соединениям, которые являются активаторами фермента глюкокиназы и, таким образом, являются полезными при лечении диабетов, а также к способу лечения диабетов, в особенности диабета 2-го типа, используя указанные соединения. Уровень техники Фермент глюкокиназа (GK), который в основном обнаруживается в -клетках поджелудочной железы и клетках паренхимы печени, катализирует превращение глюкозы в глюкозофосфат, что является первым этапом метаболизма глюкозы. Глюкокиназа является также регулирующим скорость ферментом метаболизма глюкозы в -клетках поджелудочной железы и клетках паренхимы печени, которые играют важную роль в гомеостазе глюкозы всего организма.Liag, Y. et al. (Biochem. J., 1995, 309:167-173) сообщают, что диабет 2-го типа (диабет зрелого возраста) у молодых (MODY-2) вызывается нарушающими функцию мутациями в гене глюкокиназы, что предполагает, что глюкокиназа также функционирует у людей в качестве сигнализатора глюкозы. Таким образом, соединения, которые активируют глюкокиназу и, таким образом, повышают чувствительность глюкокиназной чувствительной системы, тем самым вызывают увеличение секреции инсулина, будут полезны в лечении гипергликемии и диабета 2-го типа. Активаторы глюкокиназы продемонстрировали эффективность в усилении: 1) действия глюкозы на высвобождение инсулина из изолированных панкреатических островков крыс и людей и 2) индукции глюкозой глюкокиназы панкреатических островков в изолированных культурах островков крыс (например, Matschinsky, F.M. et al. Diabetes, 2006, 55:1 и "Glucokinase and Glycemic Disease,from Basics to Novel Therapeutics", опубликованный Karger, 2004; F.M. Matschinsky and M.A. Magnuson,eds., Ch. 6, p. 360-378). В исследованиях с животными моделями диабета активаторы глюкокиназы продемонстрировали стимуляцию высвобождения инсулина, усиление синтеза гликогена и снижение продукции глюкозы в печени в исследованиях с повреждением поджелудочной железы. Важно, что активаторы глюкокиназы продемонстрировали дозозависимое снижение уровней глюкозы в крови в различных стандартных животных моделях диабета 2-го типа, таких как ob/ob мышь, db/db мышь и Zucker в острых однодозовых исследованиях, и также эффективно улучшали амплитуду уровня глюкозы и у нормальных мышей C57/BL6J, и у ob/ob мышей при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе (например, в "Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics", опубликовано Karger,2004; F.M. Matschinsky and M.A. Magnuson, eds., Ch. 6, p. 360-37, а также в Fyfe, M.C. et al. Diabetologia,2007, 50:1277). Активаторы глюкокиназы также продемонстрировали противодиабетическую эффективность в хронических животных моделях диабета 2-го типа. Например, в 9-дневном исследовании на мышах ob/ob активатор глюкокиназы улучшал общий профиль глюкозы, в то же время показывая сравнимое противогипергликемическое действие в пероральных тестах на толерантность к глюкозе в начале и в конце исследования (Fyfe, M.C. et al. Diabetologia, 2007, 50:1277). В других случаях в хроническом 40-дневном исследовании активатор глюкокиназы предотвратил развитие гипергликемии у мышей с ожирением, вызванным диетой, которые были толерантны к глюкозе. Мыши с ожирением, вызванным диетой, пролеченные активатором глюкокиназы, показали заметное улучшение амплитуды уровня глюкозы в пероральном тесте на толерантность к глюкозе в конце исследования относительно контрольной группы-1 015228 Сущность изобретения В соответствии с одним из аспектов объектом изобретения являются соединения структурной формулы I где R1 представляет собой гетероарил, замещенный R4 и необязательно замещенный одним или двумя заместителями R5 и R6;R7 и R8 являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из C1-8 алкила илиR7 и R8 могут быть циклизованы в кольцоR9 и R10 являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из C1-8 алкила илиR9 и R10 могут быть циклизованы в кольцоR7 и R9 могут быть циклизованы в кольцоR5 и R6 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из водорода,С 1-8 алкила, галогена и карбокси, или отсутствуют;p имеет значение 0 или 1; его стереоизомеры, пролекарство в виде эфира или его фармацевтически приемлемая соль. Остаток каждый из которых может быть необязательно замещен карбокси;R4 более предпочтительно представляет собой (CH2)n-Z-(CH2)m-PO-(OR7)(OR8), где Z представляет собой C1-8 алкилен или C2-8 алкенилен.-4 015228 Примеры предпочтительных соединений в соответствии с настоящим изобретением включают, но без ограничения, следующие: Наиболее предпочтительным соединением является Соединения по настоящему изобретению активируют или усиливают активность фермента глюкокиназы. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения множества заболеваний или расстройств, связанных с дефицитом глюкокиназы, таких как диабет и ассоции-9 015228 рованные состояния, микрососудистые осложнения диабета, макрососудистые осложнения диабета, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром и составляющие его состояния и другие болезни. Примеры заболеваний или расстройств, связанных с дефицитом активности фермента глюкокиназы,которые могут быть предотвращены, подавлены или пролечены в соответствии с настоящим изобретением, включают, помимо прочего, диабет, гипергликемию, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, ретинопатию, нейропатию, нефропатию, замедленное заживление ран, атеросклероз и его последствия, патологическое функционирование сердца, ишемию миокарда, инсульт, метаболический синдром, гипертензию, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень ЛВП, высокий уровень ЛВП, несердечную ишемию, инфекцию, рак, рестеноз сосудов, панкреатит, нейродегенеративное заболевание, липидные расстройства, когнитивные нарушения и деменцию, болезнь костей, липодистрофию, связанную с ВИЧ протеазой, и глаукому. Соединения по изобретению могут быть использованы в виде монотерапии, в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или более другим(и) терапевтическим(и) агентом(ами). Подробное описание изобретения Соединения, раскрытые в настоящем описании, могут иметь асимметричные центры. Соединения по настоящему изобретению, содержащие асимметрично замещенный атом, могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. Среднему специалисту хорошо известны способы получения оптически активных форм, такие как разделение рацемических форм или синтез из оптически активных исходных продуктов. Большинство геометрических изомеров олефинов, C=N двойных связей и им подобные могут также присутствовать в соединениях, описанных в настоящем описании, и все такие стабильные изомеры рассмотрены в настоящем изобретении. Описаны цис- и транс- геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению и могут быть выделены как смеси изомеров или как отдельные изомерные формы. Подразумеваются все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структурной формулы, если специфическая стереохимия или изомерная форма конкретно не обозначена. Термин "замещенный", как используют в настоящем описании, означает, что любой один или большее количество атомов водорода на обозначенном атоме или кольце замещены путем выбора из обозначенной группы при условии, что нормальная валентность обозначенных атомов не превышена и что замещение приведет к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой кето (т.е.=O), тогда 2 атома водорода на атоме являются замещенными. Когда любая переменная (например, Ra) встречается более чем один раз в любом компоненте или формуле соединения, ее определение при каждом появлении не зависит от ее определения при каждых других появлениях, таким образом, например, если группа представлена как замещенная 0-2 Ra, тогда указанная группа может необязательно быть замещена вплоть до двух Ra группами и Ra при каждом появлении выбран независимо от определения Ra. Также комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Когда связь с заместителем представлена как перекрестная связь, связывающая два атома в кольце,тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом на кольце. Когда заместитель представлен без указания атома, через который такой заместитель связан с оставшимся соединением данной формулы, тогда такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Если иное не указано, термин "низший алкил", "алкил" или "алк", как применяют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, включает обе: прямую и разветвленную цепи углеводородов, содержащих от 1 до 20 атомов углевода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углевода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углевода в нормальной цепи, такой как метил, этил, пропил, изопропил,бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил,2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил; различная разветвленная цепь их изомеров и им подобные, также как такие группы, могут необязательно включать 1-4 заместителей, таких как галоген,например F, Br, Cl или I, или CF3, алкил, алкокси, арил, арилокси, арил(арил) или диарил, арилалкил,арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, гидрокси, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано,тиол, галогеналкил, тригалогеналкил и/или алкилтио, также как (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb,-N(алкил)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc-SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra,-C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-4 алкилен)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-4 алкилен)NRaRb, -NRaC(=O)Rb,-NRaCO2Rb, -NRa(C1-4 алкилен)CO2Rb, =N-OH, =N-O-алкил, где Ra и Rb являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, CO2H CO2(алкила), C3-7 циклоалкила, фенила, бензила, фенилэтила, нафтила, 4-7-членного гетероцикло или 5-6-членного гетероарила или, когда присоединенная к тому же самому атому азота, может быть объединена, чтобы образовать гетероцикло- 10015228 или гетероарил; Rc выбран из той же самой группы, что и Ra и Rb, но не является водородом. Каждая группа Ra и Rb, отличная от водорода, и каждая группа Rc необязательно имеют до трех дополнительных заместителей, присоединеных на любом доступном атоме углерода или атоме азота из Ra,Rb и/или Rc, указанные заместители являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из (C1-6)алкила, (C2-6)алкенила, гидрокси, галогена, циано, нитро, CF3, O(C1-6 алкила),OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-6 алкила), CO2H, CO2(C1-6 алкила), NHCO2(C1-6 алкила), -S(C1-6 алкила),-NH2,NH(C1-6 алкила),N(C1-6 алкила)2,N(CH3)3+,SO2(C1-6 алкила),C(=O)(C1-4 алкилена)NH2,C(=O)(C1-4 алкилен)NH(алкила), C(=O)(C1-4 алкилен)N(C1-4 алкила)2, C3-7 циклоалкила, фенила, бензила,фенилэтила, фенилокси, бензилокси, нафтила, 4-7-членного гетероцикло или 5-6-членного гетероарила. Когда замещенный алкил замещен арилом, гетероцикло, циклоалкилом или гетероарильной группой,указанные кольцевые системы являются теми, как определено ниже и, таким образом, могут иметь ноль,один, два или три заместителя, как определено ниже. Если иное не указано, термин "циклоалкил", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, включает насыщенные или частично ненасыщенные (содержащие 1 или 2 двойные связи) циклические углеводородные группы, содержащие от 1 до 3 колец, включая моноциклический алкил, бициклический алкил (или бициклоалкил) и трициклический алкил, содержащие в целом от 3 до 20 атомов углевода, образующих кольцо, предпочтительно от 3 до 10 атомов углевода, образующих кольцо, и которые могут быть конденсированы с 1-2 ароматическими кольцами, как описано для арила, которые включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил и циклододецил, циклогексенил любая из этих групп может быть необязательно замещена 1-4 заместителями, такими как галоген, алкил,алкокси, гидрокси, арил, арилокси, арилалкил, циклоалкил, алкиламидо, алканоиламино, оксо, ацил,арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиол и/или алкилтио, и/или любым из заместителей для алкила. Если иное не указано, термин "низший алкенил" или "алкенил", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, относится к прямой или разветвленной цепи радикалов,содержащей от 2 до 20 атомов углевода, предпочтительно от 2 до 12 атомов углевода и более предпочтительно от 1 до 8 атомов углевода в нормальной цепи, которые включают от одной до шести двойных связей в нормальной цепи, такой как винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил,2-гексенил, 3-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 3-октенил, 3-ноненил, 4-деценил,3-ундеценил, 4-додеценил, 4,8,12-тетрадекатриенил и им подобные, и которые могут быть необязательно замещены 1-4 заместителями, а именно галогеном, галогеналкилом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом, амино, гидрокси, гетероарилом, циклогетероалкилом, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиолом, алкилтио, и/или любым из алкильных заместителей, представленных в настоящем описании. Если иное не указано, термин "низший алкинил" или "алкинил", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, относится к прямой или разветвленной цепи радикалов,содержащей от 2 до 20 атомов углевода, предпочтительно от 2 до 12 атомов углевода и более предпочтительно от 2 до 8 атомов углевода в нормальной цепи, которые включают одну тройную связь в нормальной цепи, такой как 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил,2-гептинил, 3-гептинил, 4-гептинил, 3-октинил, 3-нонинил, 4-децинил, 3-ундецинил, 4-додецинил и им подобные, и которые могут быть необязательно замещены 1-4 заместителями, а именно галогеном, галогеналкилом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом, амино, гидрокси, гетероарилом, циклогетероалкилом, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро,циано, тиолом, алкилтио, и/или любым из алкильных заместителей, представленных в настоящем описании. Там, где алкильные группы, как определено выше, имеют простые связи для присоединения к другим группам по двум различным атомам углерода, они определены как "алкиленовые" группы и могут необязательно быть замещены, как определено выше, для термина "алкил". Там, где алкенильные группы, как определено выше, и алкинильные группы, как определено выше,соответственно имеют простые связи для присоединения на двух различных атомах углерода, они определены как "алкениленовые группы" и "алкиниленовые группы" соответственно и могут необязательно быть замещены, как определено выше для терминов "алкенил" и "алкинил".- 11015228 Термин "галоген" или "гало", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, относится к хлору, брому, фтору и йоду, так же как CF3 с хлором или фтором, которые являяются предпочтительными. Если иное не указано, термин "арил", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим группам, содержащим от 6 до 10 атомов углевода в части кольца (такие как фенил, бифенил или нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил), которые могут необязательно включать от 1 до 3 дополнительных колец, конденсированных с карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом (такие как арильные, циклоалкильные, гетероарильные или циклогетероалкильные кольца), например Арильная группа может быть необязательно замещена через доступные атомы углерода, содержащие 1, 2 или 3 заместителя, например водород, галоген, галогеналкил, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкенил, трифторметил, трифторметокси, алкинил, циклоалкилалкил, циклоалкил,циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил,арилалкокси, арилтио, арилазо, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилгетероарил, гетероарилокси, гидрокси, нитро, циано, амино, замещенный амино, где амино включает 1 или 2 заместителя (которыми являются алкил, арил или любые другие арильные соединения, упомянутые в определениях),тиол и алкилтио, арилтио, гетероарилтио, арилтиоалкил, алкоксиарилтио, алкилкарбонил, арилкарбонил,алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, арилсульфинил, арилсульфинилалкил, арилсульфониламино или арилсульфонаминокарбонил, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(алкил)3+, -NR3SO2,-NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Rb, -C(=O)NRaRb,-C(=O)(C1-4 алкилен)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-4 алкилен)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb или-NRa(C1-4 алкилен)CO2Rb, где Ra, Rb и Rc являются теми, как определено выше для замещенных алкильных групп и являются также, в свою очередь, необязательно замещенными, как представлено выше. Кроме того, два заместителя, присоединенные к арилу, в особенности к фенильной группе, могут объединяться,чтобы образовать дополнительное кольцо, такое как конденсированное или спирокольцо, например циклопентил или циклогексил или конденсированный гетероцикло или гетероарил. Когда арил замещен дополнительным кольцом (или имеет второе кольцо, к тому же конденсированное), указанное кольцо, в свою очередь, необязательно замещено 1-2 заместителями, такими как (C1-4)алкил, (C2-4)алкенил, галоген,гидрокси, циано, нитро, CF3, O(C1-4 алкил), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4 алкил), CO2H, CO2(C1-4 алкил),NHCO2(C1-4 алкил), -S(C1-4 алкил), -NH2, NH(C1-4 алкил), N(C1-4 алкил)2, N(C1-4 алкил)3+, SO2(C1-4 алкил),C(=O)(C1-4 алкилен)NH2, C(=O)(C1-4 алкилен)NH(алкил) и/или C(=O)(C1-4 алкилен)N(C1-4 алкил)2, и/или любым из алкильных заместителей, представленных в настоящем описании. Если иное не указано, термин "низший алкокси", "алкокси", "арилокси" или "аралкокси", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, включает любую из указанных выше алкильных, аралкильных или арильных групп, связанных с атомом кислорода. Если иное не указано, термин "амино", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, относится к амино, который может быть замещен одним или двумя заместителями,которые могут быть одинаковыми или различными, такими как алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил,- 12015228 гидроксиалкил, алкоксиалкил или тиоалкил. Указанные заместители могут быть, кроме того, замещены карбоновой кислотой и/или любой из R3 групп или заместителями для R3, как представлено выше. Кроме того, аминозаместители могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены,чтобы образовать 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-азепинил, 4-морфолинил, 4-тиаморфолинил,1-пиперазинил, 4-алкил-1-пиперазинил, 4-арилалкил-1-пиперазинил, 4-диарилалкил-1-пиперазинил,1-пирролидинил, 1-пиперидинил или 1-азепинил, необязательно замещенные алкилом, алкокси, алкилтио, галогеном, трифторметилом или гидрокси. Если иное не указано, термин "низший алкилтио", "алкилтио", "арилтио" или "аралкилтио", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, включает любую из указанных выше алкильных, аралкильных или арильных групп, связанных с атомом серы. Если иное не указано, термин "низший алкиламино", "алкиламино", "ариламино" или"арилалкиламино", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы,включает любую из указанных выше алкильных, арильных или арилалкильных групп, связанных с атомом азота. Термин "ацил", сам по себе или как часть другой группы, относится к карбонильной группе, связанной с органическим радикалом, в особенности к группе C(=O)Re, так же как двухвалентные группы-C(=O)- или -C(=O)Re-, которые связаны с органическими радикалами. Группа Re может быть выбрана из алкила, алкенила, алкинила, аминоалкила, замещенного алкила, замещенного алкенила или замещенного алкинила, как определено в настоящем описании, или, когда предназначено, соответствующей двухвалентной группы, например алкиленовой, алкениленовой и им подобным. Термин "гетероцикло", или "гетероциклическое", или "гетероциклил", или "циклогетероалкил" относится к замещенным и незамещенным неароматическим 3-7-членным моноциклическим группам,7-11-членным бициклическим группам и 10-15-членным трициклическим группам, в которых по крайней мере одно из колец имеет по крайней мере один гетероатом (O, S или N) (также указан как циклогетероалкил или гетероциклоалкил). Каждое кольцо гетероциклогруппы, содержащее гетероатом, может включать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце равно четырем или меньше, и, кроме того, при условии, что кольцо включает по крайней мере один атом углерода. Конденсированные кольца, заполненные бициклическими и трициклическими группами, могут включать только атомы углерода и могут быть насыщенные, частично насыщенные или ненасыщенные. Атомы азота и серы могут необязательно быть окислены и атомы азота могут необязательно быть кватернизированы. Гетероциклогруппа может быть присоединена по любому доступному атому азота или углерода. Гетероциклокольцо может включать ноль, один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, трифторметила,трифторметокси, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, нитро,циано, оксо (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, N(алкил)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb,-SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-4 алкилен)NRaRb,-C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-4 алкилен)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1-4 алкилен)CO2Rb, =N-OH,=N-O-алкила, арила, циклоалкила, гетероцикло и/или гетероарила, где Ra, Rb и Rc являются теми, как определено выше для замещенных алкильных групп, и являются также, в свою очередь, необязательно замещенными, как представлено выше. Когда гетероцикл замещен дополнительным кольцом, указанное кольцо, в свою очередь, необязательно замещено 1-2 заместителями, такими как (C1-4)алкил,(C2-4)алкенил, галоген, гидрокси, циано, нитро, CF3, О(C1-4 алкил), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4 алкил),CO2H, CO2(C1-4 алкил), NHCO2(C1-4 алкил), -S(C1-4 алкил), -NH2, NH(C1-4 алкил), N(C1-4 алкил)2,N(C1-4 алкил)3+,SO2(C1-4 алкил),C(=O)(C1-4 алкилен)NH2,C(=O)(C1-4 алкилен)NH(алкил) и/илиC(=O)(C1-4 алкилен)N(C1-4 алкил)2. Типичные моноциклические группы включают азетидинил, пирролидинил, оксетанил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидил,пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил,4-пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил и им подобные. Типичные бициклические гетероциклогруппы включают хинуклидинил. Предпочтительные гетероциклогруппы в соединениях формулы (I) включают которые необязательно могут быть замещенными.- 13015228 Термин "гетероарил", сам по себе или как часть другой группы, относится к замещенным и незамещенным ароматическим 5- или 6-членным моноциклическим группам, 9- или 10-членным бициклическим группам и 11-14 членным трициклическим группам, которые имеют по крайней мере один гетероатом (O, S или N) по крайней мере в одном из колец. Каждое кольцо гетероарильной группы, содержащее гетероатом, может включать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце равно четырем или меньше и каждое кольцо имеет по крайней мере один атом углерода. Конденсированные кольца, заполненные бициклическими и трициклическими группами, могут включать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными и могут включать арил, циклоалкил, гетероарил или циклогетероарил. Атомы азота и серы могут необязательно быть окислены и атомы азота могут необязательно быть кватернизированы. Гетероарильные группы, которые являются бициклическими или трициклическими, могут включать по крайней мере одно полностью ароматическое кольцо, но другое конденсированное кольцо или кольца могут быть ароматическими или неароматическими. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому доступному атому азота или углерода любого кольца. Гетероарильная кольцевая система может включать ноль, один, два или три заместителя, которые могут быть любыми из заместителей, представленных для алкила и могут быть выбраны из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторметокси, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, нитро, циано, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(алкил)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, SO2Rc -SO2NRaRb,-SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-4 алкилен)NRaRb,-C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-4 алкилен)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1-4 алкилен)CO2Rb, арила,циклоалкила, гетероцикло и/или гетероарила, где Ra, Rb и Rc являются теми, как определено выше для замещенных алкильных групп, и являются также, в свою очередь, необязательно замещенными,как представлено выше. Когда гетероарил замещен дополнительным кольцом, указанное кольцо, в свою очередь, необязательно замещено 1-2 заместителями, такими как (C1-4)алкил, (C2-4)алкенил, галоген, гидрокси, циано, нитро, CF3, O(C1-4 алкил), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4 алкил), CO2H, CO2(C1-4 алкил),NHCO2(C1-4 алкил), -S(C1-4 алкил), -NH2, NH(C1-4 алкил), N(C1-4 алкил)2, N(C1-4 алкил)3+, SO2(C1-4 алкил),C(=O)(C1-4 алкилен)NH2, C(=O)(C1-4 алкилен)NH(алкил) и/или C(=O)(C1-4 алкилен)N(C1-4 алкил)2. Типичные моноциклические гетероарильные группы включают пирролил, пиразолил, пиразолинил,имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и им подобные. Типичные бициклические гетероарильные группы включают индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил и им подобные. Типичные трициклические гетероарильные группы включают карбазолил, бензидолил, фенантроллинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и им подобные. В соединениях формулы (I) предпочтительные гетероарильные группы включают- 14015228 Термин "гетероциклилалкил", или "гетероциклоалкил", или "циклогетероалкилалкил", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, относится к гетероциклильным группам, как определено выше, связанным через атом C или гетероатом с алкильной цепью. Термин "гетероарилалкил" или "гетероарилалкенил", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, относится к гетероарильной группе, как определено выше, связанной через атом C или гетероатом с алкильной цепью, алкиленом или алкениленом, как определено выше. Термин "циано", как используют в настоящем описании, относится к -CN группе. Термин "нитро", как используют в настоящем описании, относится к -NO2 группе. Термин "гидрокси", как используют в настоящем описании, относится к -OH группе. Если иное не указано, когда ссылка относится к конкретно названному арилу (например, фенилу),циклоалкилу (например, циклогексилу), гетероцикло (например, пирролидинилу) или гетероарилу (например, имидазолилу), если иное конкретно не обозначено, ссылка предназначена включать кольца,имеющие 0-3, предпочтительно 0-2 заместителей, выбранных из тех, которые упомянуты выше для арила, циклоалкила, гетероцикло и/или гетероарильных групп как подходящие. Термин "гетероатом" включает кислород, серу и азот. Термин "карбоциклический" означает насыщенное или ненасыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, в котором все атомы всех колец представляют собой атом углерода, таким образом,термин включает циклоалкильные и арильные кольца. Карбоциклическое кольцо может быть замещенным, в этом случае заместители выбирают из тех, которые упомянуты выше для циклоалкильных и арильных групп. Когда термин "ненасыщенный", используемый в настоящем описании, относится к кольцу или группе, кольцо или группа могут быть полностью ненасыщенными или частично ненасыщенными. На протяжении всего описания группы и их заместители могут быть выбраны средним специалистом для обеспечения стабильных остатков и соединений, а также соединений, пригодных в качестве фармацевтически приемлемых соединений, и/или промежуточных соединений, пригодных для получения фармацевтически приемлемых соединений. Выражение "фармацевтически приемлемая", применяемое в настоящем описании, относится к таким соединениям, продуктам, композициям и/или дозируемым формам, которые находятся в границе медицинского заключения, пригодным для применения в контакте с тканями человека или животного,без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений,соразмерным с разумным соотношением польза/риск. Как используют в настоящем описании, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют путем получения солей его кислоты или основания. Термины фармацевтически приемлемые "соль" и "соли" могут относиться к основным солям, образованным с неорганическими и органическими основаниями. Такие соли включают аммонийные соли; соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия и калия (которые являются предпочтительными); соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли с органическими основаниями, такие как соли, подобные амину (например, соль дициклогексиламина, соли бензатина, N-метил-D-глюкамина и гидрабамина); соли с аминокислотами, подобные аргинину, лизину и им подобным; и цвиттероны, так называемые "внутренние соли." Нетоксичные фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными, хотя другие соли являются также полезными, например, при отделении или очистке продукта. Термин фармацевтически приемлемая "соль" и "соли" также включает кислотно-аддитивные соли. Они образованы, например, с сильными неорганическими кислотами, такими как неорганические кислоты, например серная кислота, фосфорная кислота, или галогеноводородные кислоты, такие как HCl илиHBr, с сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как алканкарбоновые кислоты, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, которые являются незамещенными или замещенными, например, с помощью галогена, например, уксусная кислота, такая как насыщенная или ненасыщенная дикарбоновая кислота, например щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, фталевая или терефталевая кислота, такие как гидроксикарбоновые кислоты, например аскорбиновая, гликолевая, молочная, яблочная, винная или лимонная кислота, такие как аминокислоты (например аспарагиновая или глутаминовая кислота, или лизин или аргинин) или бензойные кислоты, или органические сульфоновые кислоты, такие как (C1-C4)алкил, или арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещенными,например, с помощью галогена, например метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный остаток, с помощью обычных химических способов. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободной кислотной или основной формы указанных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смесях; как правило, являются предпочтительными безводная среда, аналогичная эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу. Перечни подходящих солей представлены в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed.,- 15015228Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, раскрытие которых является ссылкой. На протяжении всего описания группы и их заместители могут быть выбраны средним специалистом для обеспечения стабильных остатков и соединений, а также соединений, пригодных в качестве фармацевтически приемлемых соединений и/или промежуточных соединений, пригодных для получения фармацевтически приемлемых соединений. Любое соединение, которое может быть превращено in vivo для обеспечения биоактивного агента(т.е. соединения формулы I) представляет собой пролекарство в границе и духе изобретения. Термин "пролекарство" представляет собой соединение, которое при введении субъекту подвергается химическому преобразованию путем метаболических или химических процессов, чтобы получить соединение формулы и/или его соль и/или сольват. Например, соединения, содержащие карбоксигруппу,могут формировать физиологически гидролизуемые эфиры, которые служат в качестве пролекарства путем гидролизации в организме, чтобы получить формульные соединения per se. Такие пролекарства,предпочтительно вводимые перорально после гидролиза, в большинстве случаев встречаются преимущественно при воздействии пищеварительных ферментов. Парентеральное вводение может быть использовано, где эфир per se является активным, или в тех случаях, где гидролиз происходит в крови. Термин "пролекарство", как используют в настоящем описании, включает эфиры и карбонаты, образованные путем взаимодействия одного или большего количества гидроксилов соединений формулы I с алкилом, алкокси или арилзамещенными агентами ацилирования, использующих методики, известные среднему специалисту, для образования ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов и им подобные. Различные формы пролекарств хорошо известны среднему специалисту и описаны в следующих источниках:d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer (Wiley-VCH,2003). Указанные источники включены в настоящее описание как ссылка. Примеры физиологически гидролизуемых эфиров соединений формулы I включают C1-6 алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, C1-6 алканоилокси-C1-6 алкил, например ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил, C1-6 алкоксикарбонилокси-C1-6 алкил, например метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4 ил)метил и др., хорошо известные физиологически гидролизуемые эфиры, используемые, например, в области пенициллина и цефалоспорина. Такие эфиры могут быть получены с помощью обычных методик, известных среднему специалисту. Примеры пролекарственного эфира включают (1-алканоилокси)алкил, такой как где Rz, Rt и Ry представляют собой H, алкил, арил или арилалкил; однако RzO не может быть HO. Примеры таких пролекарственных эфиров включают Другие примеры подходящих пролекарственных эфиров включают где Rz может быть H, алкилом (таким как метил или трет-бутил), арилалкилом (таким как бензил) или арилом (таким как фенил);Ru представляет собой алкил, арил, арилалкил или алкоксил иn имеет значение 0, 1 или 2. Термин "таутомер" относится к соединениям формулы I и их солям, которые могут существовать в их таутомерной форме, в которой атомы водорода смещены к другим частям молекул и химические связи между атомами молекул, следовательно, перегруппированы. Должно быть понятно, что все таутомерные формы, поскольку они могут существовать, включены в границы изобретения. Кроме того, соединения формулы I при их последующем получении предпочтительно выделяют и очищают, чтобы получить композицию, содержащую количество, по весу эквивалентное или большее чем 99% соединения формулы I ("в основном чистое" соединение I), которые затем используют или составляют, как описано в настоящем описании. Такие "в основном чистые" соединения формулы I также рассмотрены в настоящем описании как часть настоящего изобретения. Все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению рассмотрены или в смеси, или в чистом виде, или в основном чистом виде. Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры по любому из атомов углерода, включая любой один из R заместителей и/или демонстрирущих полиморфизм. Поэтому соединения формулы I могут существовать в энантиомерных или диастереомерных формах или их смесях. В способах получения могут применять рацематы, энантиомеры или диастереомеры в виде исходных продуктов. Когда получают диастереомерные или энантиомерные продукты, они могут быть разделены с помощью обычных способов, например хроматографической или фракционной кристаллизацией. Термин "стабильное соединение" и "стабильная структурная формула" предназначен, чтобы обозначить соединение, которое является достаточно сильным, чтобы перенести выделение из реакционной смеси до полезной степени чистоты и составить эффективный терапевтический агент. Настоящее изобретение предназначено, чтобы воплотить стабильные соединения. Термин "терапевтически эффективное количество" предназначен, чтобы включать количество соединения по настоящему изобретению само по себе, или количество из комбинаций заявленных соединений, или количество соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами, эффективными для лечения или профилактики диабетов и/или ожирения. Как используют в настоящем описании, термин "лечение" или "обработка" охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего, в особенности у человека, и включает:(a) предупреждение болезненного состояния, происходящего у млекопитающего, в особенности,когда такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не диагностировано,как имеющее его;(c) снятие болезненного состояния, т.е. вызывание регрессии болезненного состояния. Синтез Соединения формул I и Ia могут быть получены, как показано на следующих реакционных схемах и их описании, так же как подходящие методики из уровня техники, которые могут быть использованы средним специалистом. Типичные реагенты и методики для указанных реакций представлены ниже и в рабочих примерах. Введение защиты и снятие защиты на схемах, представленных ниже могут быть осуществлены с помощью методик, как правило, известных среднему специалисту (см., например, Greene,T.W. and Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]). Синтез амидных соединений формулы I, где X= и когда Y отсутствует, показан на схеме 1.- 17015228 Карбоновую кислоту 1 связывают с амином 2, следуя обычным условиям из уровня техники, таким как:(1) применение оксалилхлорида с каталитическим количеством ДМФА, чтобы образовать промежуточный хлорангидрид кислоты с последующей реакцией с амином 2 в присутствии аминового основания; или(2) обработка смеси соединений 1 и 2 реагентом связывания, таким как DEPBT (Li et al. Org. Lett.,1999, 1:91), где гетероароматическое кольцо R1 изображено на схеме 1 и на всех последующих схемах,описанных ниже, необязательно могут присутствовать кольцевые заместители R5 и R6. Схема 1 Подходящие примеры методик синтеза карбоновой кислоты 1 могут быть найдены в уровне техники (ссылки включают, но без ограничения, описания международных заявок PCT: для X-1 - WO 2000/058293, WO 2001/083465, WO 2001/085706, WO 2001/085707, WO 2002/046173,WO 2003/095438, WO 2004/052869, WO 2004/072031, WO 2004/063194, WO 2004/072066,WO 2005/103021, WO 2006/016194, WO 2006/016174, WO 2006/016178; для X-2 - WO 2002/008209, WO 2004/063194; для X-4 - WO 2001/044216, WO 2004/072031, WO 2004/072066, WO 2004/063194, WO 2002/014312,WO 2005/103021, WO 2006/016194; для X-5 - WO 2004/063179; для X-6 - WO 2003/000262, WO 2003/000267, WO 2003/080585, WO 2003/015774, WO 2004/045614,WO 2004/046139, WO 2004/076420, WO 2005/121110; WO 2006/040528, WO 2006/040529,WO 2006/125972, WO 2007/007040, WO 2007/007041, WO 2007/007042, WO 2007/0017649; для X-7 - WO 2001/083478; для X-8 - WO 2002/048106; для X-9 - WO 2004/031179. Синтез соединений мочевины формулы I, где показан на схеме 2. Амин 3 может быть обработан реагентом,таким как карбонилдиимидазол,4-нитрофенилхлорформиат, фосген или производное фосгена, такое как дифосген или трифосген, с последующим добавлением амина 2, чтобы получить требуемое производное мочевины формулы I. Альтернативно, амин 2 может быть вначале обработан реагентом, таким как карбонилдиимидазол (или другими аналогичными реагентами, как описано выше), путем добавления амина 3, чтобы обеспечить мочевины формулы I-A. Схема 2 альтернативно, Подходящие примеры методик синтеза амина 3 доступны из уровня техники (ссылки включают описания международных заявок PCT WO 2003/055482 и WO 2004/002481 и Castellano et al. Bioorg. Med.Chem. Lett. 2005,15:1501). Схема 3 описывает общий способ синтеза амина 2A, гдеm и n=0,т.е. где получившаяся фосфонатная группа непосредственно присоединена к гетероароматическому кольцу R1. Защищенный аминозамещенный гетероарил 4 с соответствующим активированным водородным заместителем депротонируют сильным основанием, таким как LDA или н-бутиллития. Полученный анион взаимодействует с диалкилхлорфосфатом 5, что приводит непосредственно к присоединению фосфонатной группы к R1. Удаление защитной группы обеспечивает амин 2A. Альтернативно, галогензамещенный гетероарил 6 может также быть превращен в то же самое анионное промежуточное соединение через металл-галогенный обмен путем взаимодействия с основанием, таким как н-бутиллития. Указанный способ может также быть распространен на синтез фосфиновой кислоты путем применения реагента, такого как N,N-диэтилхлорметилфосфонамид, для взаимодействия с промежуточным анионом (Rumthao et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:5165-5170). В качестве примера защищенный тиазоламин 7 может быть депротонирован, как показано на схеме 3, используя основание, такое как LDA или n-BuLi, и фосфонилирован, как описано, что дает, после снятия защиты,5-фосфонатзамещенный тиазоламин 2B (South et al., J. Het. Chem., 1991, 28:1017). Схема 3 Реакции, описанные на схеме 3 и на схемах 4-8, могут также быть проведены на соединениях, где группа Y-X-CO- уже ацилирована амином 2 и где химия возможна за счет совместной структуры вY-X-CO- и/или применения подходящих защитных групп. Схема 4 описывает еще один способ синтеза амина 2A. Защищенный гетероариламин 8, содержащий заместитель, такой как бром, йод или трифлат, связывают с диалкилфосфитом 9 в присутствии каталитического количества палладиевого(0) катализатора, такого как тетракис-трифенилфосфин палладий(0) для обеспечения, после снятия защиты, фосфонатзамещенного гетероариламина 2A (Hirao et al.,Synthesis, 1981, 56-57). Применение реагента 10 в данной реакции обеспечивает соответствующий фосфинат 2C (Rumthao et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:5165-5170). В качестве примера реакция между бромпиридином 11 и диалкилфосфитом 9 в присутствии катализатора Pd(Ph3P)4 обеспечивает фосфонилированное пиридиновое соединение I-B. Соединение 11 получают путем связывания кислоты 1 с 5-бром-2-аминопиразином в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной на схеме 1. Схема 5 описывает синтез соединений формулы I, в которыхm и n=0,таким образом связывая фосфонатную группу с гетероароматическим кольцом двухуглеродным линкером. Соответствующим образом защищенный гетероариламин 8 связывают с винилфосфонатом 12 в присутствии каталитического количества Pd(II) катализатора, такого как Pd(OAc)2, и фосфинового лиганда, такого как три-о-толилфосфин, что дает защищенный промежуточный винилфосфонатный продукт (Xu et al., Synthesis, 1983, 556-558). Удаление защитной группы дает на выходе винилфосфонатный амин 2D, который превращают в соединение I-D, соответствующее соединение формулы I, где Z=алкен(винил) в соответствии с методиками, аналогичными методикам, описанным на схемах 1 и 2. Гидрогенизация в присутствии каталитического количества Pd(0) соединений 2D и 1D, обеспечивает соответствующие этиленовые (двухуглеродные) связанные фосфонатные соединения, 2E и 1-E. Как упомянуто ранее, указанное преобразование может быть осуществлено на полностью разработанном промежуточном соединении, таком как описанное превращение аминопиразинового амида 11 в винилфосфонатный замещенный пиразиновый продукт I-F. Схема 5- 20015228 Схема 6 описывает синтез соединений формулы I, в которых фосфонатные или фосфинатные группы в R4 включены, используя реакции по Арбузову (Arbusov) (Engel, R., Handbook OrganophosphorasOrganophosphorus Chemistry, 1992 [Marcel Dekker]). В реакции по Арбузову алкилгалоид 13 нагревают с триалкилфосфитом 14, чтобы получить на выходе, после удаления защитной группы, амин 2F. Амин 2F превращают в соединения формулы IG с помощью способов, описанных на схемах 1 и 2. Когда осуществляют процесс с использованием R9P(OR7)2 вместо триалкилфосфита 14, получают соответствующий продукт в виде фосфинового эфира (т.е. где R4=-(CH2)n-Z-(CH2)m-PO-(R9)(OR7) (Kapustin et al., Org. Lett.,2003, 5:3053-3057). В реакции по Михаэлису-Бекеру соединение 13 взаимодействует с диалкилфосфитом 15 в присутствии основания, чтобы получить на выходе, после удаления защитной группы, амин 2F. Амин 2F может быть превращен в соединения формулы I-G с помощью способов, описанных на схемах 1 и 2. В качестве примера Boc-защищенный 5-бромметилпиразин может быть нагрет с триалкилфосфитом 14, что дает после удаления Boc-группы фосфонометилзамещенный пиразинамин 2G, который может быть превращен в соединения формулы I, как описано выше. Схема 6 Схема 7 описывает синтез соединений формулы I, в которых R1 гетероароматическое кольцо представляет собой тиазол. В указанной схеме фосфонатная или фосфинатная группы введены в ациклический предшественник с образованием гетероароматического кольца. В обычном тиазольном синтезе по Хантишу (Hantzsch) галогенкетон 16 взаимодействует с тиомочевиной 17, чтобы образовать 4-замещенный 2-аминотиазол 2H. В качестве примера ацетилфосфоновую кислоту 18 обрабатывают бромом, чтобы образовать -галогенкетон 19. Реакция соединения 19 с тиомочевиной 17 дает 5-фосфоно-2 аминотиазол 2J (Ohler et al., Chem. Ber., 1984, 117:3034-3047). Аминотиазолы 2H и 2I могут быть превращены в соединения формулы I, как описано на схемах 1 и 2. Схема 7- 21015228 Схема 8 описывает синтез соединений формулы I, в которыхn=0, 1, 2,т.е. соединения, в которых R4 содержит гидроксизамещенный метилен [Z=CH(OH)], расположенный между гетероароматическим кольцом R1 и фосфонатной группой. В уравнении (1) реакция диалкилфосфита 9 с альдегидом 22 в присутствии основания, такого как триэтиламин или DBN, дает гидроксифосфонатный продукт I-H (Caplan et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 2000,3:421-437), представляющий соединение формулы I, в котором Z=CH(OH), n=0, 1, 2 и m=0. В уравнении(2) алкилфосфонат 23 обрабатывают основанием, таким как n-BuLi, с последующим добавлением альдегида 22, что дает гидроксифосфонатный продукт I-I (Mikolajczyk et al., Synthesis, 1984, 691-694), представляющий соединение формулы I, в котором Z=CH(OH), n=0, 1, 2 и m=1. В качестве примеров пиразин 24 и тиазол 25 превращают, как показано, в соответствующие гидроксифосфонаты I-J и I-K. Схема 8 например, Схема 9 описывает синтез соединений формулы I, в которыхn=0, 1, 2,т.е. соединения, в которых R4 содержит алкоксизамещенный метилен [Z=CH(OR9)], расположенный между гетероароматическим кольцом R1 и фосфонатной группой. В уравнении (1) гидроксилфосфонатные продукты схемы 8 могут быть алкилированы подходящими активными алкилгалоидами 26, что дает -алкоксифосфонаты I-L (Wrobleski et al., TetrahedronAsymmetry, 2002, 13:845-850). Альтернативно, уравнение (2) описывает реакцию замещения в присутствии катализатора родия спиртов 28 -диазофосфонатами 27, которая также обеспечивает соединения I-L(Cox, G. et al., Tetrahedron, 1994, 50:3195-3212; Moody, C. et al., Tetrahedron Asymmetry, 2001, 12:16571661). Получение -диазофосфонатов 28 описано путем непосредственного диазопревращения в соответствующий кетон 29a (Regitz, M., Tetrahedron Lett., 1968, 9:3171-3174). Альтернативно, диазофосфонаты 28 могут быть получены через основной катализ распада -толуолсульфонилгидразидинов, полученных из соответствующих кетофосфонатов 29b (Marmor, R. et al., J. Org. Chem., 1971, 36:128-136).-кетофосфонаты 29 а могут быть синтезированы непосредственно из -гидроксифосфонатов (I-H) путем- 22015228 окисления, используя реагент, такой как CrO3 (Kaboudin, B. et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41:3169-2171). Альтернативно, реакция по Арбузову между хлорангидридом кислоты и триалкилфосфитом дает на выходе соответствующий -кетофосфонат (Marmor, R., et al., J. Org. Chem., 1971, 36:128-136). Способы синтеза фосфонатов, таких как 29a, описаны выше. Схема 9 Схема 10 описывает синтез соединений формулы I, в которыхn=0, 1,2. т.е. соединения, в которых R4 содержит аминозамещенный метилен [Z=CH(NHR9)], расположенный между гетероароматическим кольцом R1 и фосфонатной группой. На схеме 10 альдегид 22 может взаимодействовать с диалкилфосфитом 9 и амином 30, что дает-аминозамещенный фосфонат I-M, путем проведения реакции в присутствии силикагеля и микроволнового облучения (Zhan et al., Chem. Lett., 2005, 34:1042-1043). Другие способы касаются предварительного образования соответствующего имина, полученного путем конденсирования альдегида 22 и амина 30 с последующей реакцией с диалкилфосфитом 9 в присутствии различных катализаторов, таких как кислоты Льюиса (Laschat and Kunz, Synthesis, 1992, 90). Кроме того, другие катализаторы могут быть использованы для синтеза в одном реакторе, описанного на схеме 10 (например, применение SmI2, описанного у Схема 11 описывает синтез соединений формулы I, в которых-(CH2)n-Z-(CH2)m-O-PO-R9R10. Реакция предшественника спирта 31 с фосфонилхлоридом 32 или фосфинилхлоридом 33 в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, дает на выходе фосфонатное соединение I-N(уравнение 1) или фосфинатное соединение I-O (уравнение 2). В дополнение к реакции, показанной для синтеза фосфонатов I-N, другие способы включают непосредственную этерификацию фосфоновой кислоты или применение реакции по Митсунобу (Saady et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:2239-2242). Получение фосфиновых эфиров диметилфосфиновой кислоты (I-O, где R9 и R10=Me) описано с использованием диметилфосфинилхлорида и тетразола в присутствии пиридина для получения промежуточного фос- 23015228 финилтетразолида (WO 2000/078763). Схема 11 Схема 12 описывает синтез соединений формулы I, в которыхn=0, 1 или 2. Реакция соответствующего активированного галогензамещенного гетероароматического промежуточного соединения 8 с тиоцианатом калия дает промежуточный тиоцианат 34. В указанной точке защитные группы могут быть удалены и полученное аминогетероароматическое соединение связывают с кислотой 1, используя обычные средства, такие как EDC-HOBt, что дает промежуточное соединение 35,Обработка тиоцианата 35 NaBH4 дает на выходе соответствующий промежуточный тиол, который алкилируют замещенным галоидом 36, что дает соединения формулы I, где Z=S (I-P). Обработка продукта I-P агентами окисления, такими как пероксид водорода или оксон, дает соединения формулы I, где Z=SO2(I-Q). В качестве примера обработка HBr соли 2-амино-5-бромтиазолом (37), например тиоцианатом калия, дает тиоцианат 38. Аминотиоцианатный продукт ацилируют кислотой 1, используя обычные средства, что дает амид 39. Восстановление тиоцианатной группы 39 реагентом, таким как NaBH4, с последующим алкилированием полученного свободного тиола с йодметилфосфонатом 40 дает фосфонатные соединения формулы I, где Z=S, m=1 и n=0 (I-P). Схема 12- 24015228 Схема 13 описывает синтез соединений формулы I, в которыхn=0, 1 или 2. Реакция соответствующего активированного галогензамещенного гетероароматического промежуточного соединения 41 с гидроксизамещенным промежуточным фосфонатом 42 в присутствии оксида серебра дает на выходе соединение I-R, фосфонатное соединение формулы I, в котором Z=O, m=1 или 2 и n=0, 1 или 2 (Flor et al., J. Med. Chem., 1999, 42:2633-2640). Схема 13 Схема 14 описывает общий синтез амина 2D, где фосфонатный или фосфинатный остаток (в настоящем описании представлен фосфонатный остаток) связывают с гетероциклом R1 с помощью атома азота, предпочтительнее чем с атомом углерода. Защищенный (Pro)аминогетероцикл, такой как соединение 43, может быть депротонирован основанием с последующим алкилированием подходящим галоидом, содержащим фосфонатный/фосфинатный остаток с последующим снятием защиты, что дает амин 2D. Указанная реакция представлена с помощью примера N-Boc-защищенного триазола 44, который депротонируют основанием (например, NaH), затем алкилируют йодметилфосфонатом 45, Снятие защитной N-Boc-группы обеспечивает аминотриазолфосфонат 46. С другой стороны, в некоторых случаях аминогетероцикл не должен быть защищен, как представлено в случае пиразола 47, который может быть депротонирован основанием, таким как KOtBu, и алкилирован предпочтительно по кольцевому азоту с электрофилами, таким как йодметилфосфонат 45, чтобы образовать продукт 48. Схема 14 Альтернативный пример способа с N-алкилированными фосфонатами/фосфинатами показан на схеме 15, Амин 43 может быть депротонирован подходящим основанием с последующим взаимодействием с иодидом, таким как 49 (содержащий функциональную группу Xa, например Cl, Br, OTs), что дает Nалкилированный гетероцикл 51. Альтернативно, амин может взаимодействовать с иодидом, таким как соединение 50 (содержащее, например, защищенную гидроксильную группу OP2, с которой может быть- 25015228 впоследствии снята защита и превращена в галоид через известные способы, например Ph3P/CBr4), для обеспечения N-алкилированного гетероцикла 51. Указанное промежуточное соединение затем может взаимодействовать или с триалкилфосфатом (реакция по Арбузову), как описано на схеме от 6, чтобы обеспечить фосфонат, или как показано на данной схеме. Когда галоид 51 взаимодействует с фосфонитом 52, продукт представляет собой соответствующий фосфиновый эфир 2E (Kapustin et al. Org. Lett.,2003, 5:3053-3057). Схема 15 Схема 16 описывает синтез соединений формулы I-S, который включает циклические фосфонатные эфиры. Фосфонатный диэфир промежуточного амина 2F защищают (например, как трет-бутилкарбамат или как бензилкарбамат), что дает фосфонат 53, который деалкилируют агентом, таким как бромтриметилсилан. Полученный бис-триметилсилилфосфоновой кислоты эфир взаимодействует непосредственно с оксалилхлоридом, что дает фосфорилдихлорид 54. Промежуточное соединение 54 превращают в требуемый циклический фосфонат 55 путем взаимодействия с подходящим диолом 54 а в присутствии основания (Notter et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17:113-117). Снятие защиты с соединения 55 дает соответствующий амин, который затем легко превращают в соединения формулы I-S с помощью способов,ранее описанных на схемах 1 и 2. Схема 16 Аналогичным образом схема 17 описывает синтез соединений формулы I-T, который включает циклические фосфиноксиды. Фосфорилдихлорид 54 может взаимодействовать с реагентом Гриньяра,образованным из дибромида 56 и магния для обеспечения циклического фосфиноксида 57 (R. Polniaszeket. al., J. Org. Chem., 1991, 56:3137-3146). Снятие защиты с соединения 57 дает соответствующий амин,который затем превращают в соединения формулы I-T с помощью способов, ранее описанных на схемах 1 и 2. Схема 18 описывает синтез соединений формулы I-U, который включает циклические фосфинаты. Этилдихлорфосфат взаимодействует с реагентом Гриньяра, образованным из дибромида 56 и магния, что дает циклический фосфинатный эфир 58 (ссылка: R. Polniaszek et. al., J. Org. Chem., 1991, 56:3137-3146). Эфир 58 деалкилируют (например, бромтриметилсиланом). Полученный триметилсилилфосфоновой кислоты эфир взаимодействует непосредственно с агентом хлорирования (например, оксалилхлоридом),что дает фосфорилхлорид 59, который затем взаимодействует со спиртом 31 в присутствии основания,что дает соединения формулы I-U. Схема 18 Применение и комбинации А. Применение. Соединения по настоящему изобретению обладают способностью усиливать активность фермента глюкокиназы и, таким образом, могут применяться в лечении заболеваний, связанных с активностью глюкокиназы. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть введены млекопитающим,предпочтительно людям, для лечения множества состояний и расстройств, включая помимо прочего лечение, профилактику или замедление прогрессирования диабета и ассоциированных состояний, микрососудистых осложнений диабета, макрососудистых осложнений диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и составляющих его состояний и других болезней. Соответственно, полагают, что соединения по настоящему изобретению могут применяться в профилактике, подавлении или лечении диабета, гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности,гиперинсулинемии, ретинопатии, нейропатии, нефропатии, замедленного заживления ран, атеросклероза и его последствий, патологического функционирования сердца, ишемии миокарда, инсульта, метаболического синдрома, гипертензии, ожирения, дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии,гиперхолестеринемии, низкого уровня ЛВП, высокого уровня ЛВП, несердечной ишемии, инфекции,рака, рестеноза сосудов, панкреатита, нейродегенеративного заболевания, липидных расстройств, когнитивных нарушений и деменции, болезни костей, липодистрофии, связанной с ВИЧ протеазой, и глаукомы. Метаболический синдром или "Синдром X" описан в Ford et al., J. Am. Med. Assoc, 2002, 287:356359 и Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm. Endoc. Metab. Agents, 2001, 1:1-24. В. Комбинации. Настоящее изобретение включает в свой объем фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по формуле I, одного или в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем. По необходимости, соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве монотерапии, в комбинации с другими соединениями по изобретению или в комбинации с одним или более другим(и) терапевтическим(и) агентом(ами), например с противодиабетическим агентом или другим фармацевтически активным веществом.- 27015228 Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с другими усилителями активности глюкокиназы или одним или более другими подходящими терапевтическими агентами, применимыми в лечении вышеупомянутых расстройств, включая противодиабетические агенты,противогипергликемические агенты, противогиперинсулинемические агенты, противоретинопатические агенты, противонейропатические агенты, противонефропатические агенты, противоатеросклеротические агенты, противоинфекционные агенты, противоишемические агенты, противогипертензивные агенты,агенты против ожирения, противодислипидемические агенты, противогиперлипидемические агенты,противогипертриглицеридемические агенты, противогиперхолестеринемические агенты, противоишемические агенты, противораковые агенты, противоцитотоксические агенты, агенты против рестенозов,агенты против панкреатита, снижающие липиды агенты, подавляющие аппетит средства, улучшающие память агенты и когнитивные агенты. Примеры подходящих противодиабетических агентов для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению включают инсулин и аналоги инсулина: LysPro инсулин, ингаляционные препараты, содержащие инсулин; глюкагоноподобные пептиды; препараты сульфонилмочевины и аналоги: хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетогексамид, глипизид, глибурид, глимепирид, репаглинид, меглетинид; бигуаниды: метформин, фенформин, буформин; 2-антагонисты и имидазолины: мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан; другие стимуляторы секреции инсулина; линоглирид, инсулинотропин, эксендин-4, BTS-67582, A-4166; тиазолидиндионыMetabolex); PPAR-альфа агонисты; PPAR-альфа/гамма двойные агонисты; PPAR-дельта агонисты, PPARальфа/гамма/дельта общие агонисты; SGLT2 ингибиторы; ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (DPP4); ингибиторы альдозоредуктазы; RXR агонисты: JTT-501, MX-6054, DRF2593, LG100268; ингибиторы окисления жирных кислот: кломоксир, этомоксир; ингибиторы -глюкозидазы: прекоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат, воглибоза, MDL-25,637 камиглибоза, MDL-73,945; бета-агонисты: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316,243, TAK-667, AZ40140; ингибиторы фосфодиэстеразы обоих типов cAMP и cGMP: силденафил, L686398: L-386,398; антагонисты амилина: прамлинтид, AC-137; ингибиторы липоксигеназы: мазопрокал; аналоги соматостатина: BM-23014, сеглитид, октреотид; антагонисты глюкагона: BAY 276-9955; агонисты инсулиновой сигнализации, инсулиномиметики, PTP1B ингибиторы: L-783281, TER17411, TER17529; ингибиторы глюконеогенеза: GP3034; аналоги и антагонисты соматостатина; противолиполитические агенты: никотиновая кислота, аципимокс, WAG 994; агенты,стимулирующие транспорт глюкозы: BM-130795; ингибиторы киназы синтазы глюкозы: лития хлорид,CT98014, CT98023; и агонисты рецептора галанина. Другие подходящие тиазолидиндионы включают MCC-555 Mitsubishi (раскрытый в(Sankyo/WL), NN-2344 или балаглитазон (Dr. Reddy/NN) или YM-440 (Yamanouchi). Подходящие PPAR альфа/гамма двойные агонисты включают мураглитазар (Bristol-Myers Squibb),тесаглитазар (Astra/Zeneca), навеглитазар (Lilly/Ligand); AVE-0847 (Sanofi-Aventis); TAK-654 (Takeda),так же как и те, что раскрыты в Murakami et al. "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand forActivation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver Zucker Fatty Rats", Diabetes, 47:1841-1847 (1998),WO 01/21602 и US 6414002, раскрытие которых включено в данное описание посредством ссылки, с использованием указанных там дозировок, те соединения, которые охарактеризованы как предпочтительные, являются предпочтительными для применения здесь. Подходящие PPAR-дельта агонисты включают, например, GW-501516 (Glaxo). Подходящие PPARальфа/гамма/дельта общие агонисты включают, например, GW-677954 (Glaxo). Подходящие 2-антагонисты также включают те, что раскрыты в WO 00/59506, используя указанные там дозировки. Подходящие SGLT2 ингибиторы включают T-1095, флоризин, WAY-123783 и те, что описаны вWO 01/27128. Подходящие DPP4 ингибиторы включают саксаглиптин (Bristol-Myers Squibb), вильдаглиптин(Novartis) и ситаглиптин (Merck), так же как и те, что раскрыты в WO 99/38501, WO 99/46272,WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG),NVP-DPP728A- 28015228 Подходящие ингибиторы альдозоредуктазы включают те, что раскрыты в WO 99/26659. Подходящие меглитиниды включают натеглинид (Novartis) или KAD1229 (PF/Kissei). Примеры глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) включают GLP-1(1-36) амид, GLP-1(7-36) амид,GLP-1(7-37) (как раскрыто в US5614492, принадлежащем Habener), так же как AC2993 (Amylin) иLY-315902 (Lilly). Другие противодиабетические агенты, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по изобретению, включают эргосет и D-хироинозитол. Подходящие противоишемические агенты включают, помимо прочего, те, что описаны в Physician'sDesk Reference, и NHE ингибиторы, включая те, что раскрыты в WO 99/43663. Примерами подходящих противоинфекционных агентов являются антибиотики, включая, помимо прочего, те, что описаны в Physician's Desk Reference. Примеры подходящих агентов, снижающих уровень липидов, для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению включают один или более MTP ингибиторов, ингибиторыHMG CoA редуктазы, ингибиторы скваленсинтетазы, производные фиброевой кислоты, ACAT ингибиторы, ингибиторы липоксигеназы, ингибиторы всасывания холестерина, ингибиторы подвздошнокишечного котранспортера Na/желчная кислота, повышающие регуляторы активности рецептора ЛНП,секвестранты желчных кислот, ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина (например, торцетрапиб (Pfizer и/или никотиновую кислоту и ее производные.US5595872, 5739135, 5712279, 5760246, 5827875, 5885983 и 5962440. Ингибиторы HMG CoA редуктазы, которые могут применяться в комбинации с одним или более соединениями формулы I, включают мевастатин и родственные соединения, как раскрыто вUS3983140, ловастатин, (мевинолин) и родственные соединения, как раскрыто в US4231938, правастатин и родственные соединения, такие как раскрытые в US4346227, симвастатин и родственные соединения, как раскрыто в US4448784 и 4450171. Другие ингибиторы HMG CoA редуктазы, которые могут применяться здесь, включают, помимо прочего, флувастатин, раскрытый в US5354772; церивастатин, как раскрыто в US5006530 и 5177080; аторвастатин, как раскрыто в US4681893, 5273995,5385929 и 5686104; атавастатин (Nissan/Sankyo's нисвастатин (NK-104, как раскрыто в US5011930; визастатин (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522, как раскрыто в US5260440; и родственные соединения статины, раскрытые в US5753675; пиразоловые аналоги производных мевалонолактона, как раскрыто в US4613610; инденовые аналоги производных мевалонолактона, как раскрыто в PCT заявкеUS4647576; Searle's SC-45355 (производное 3-замещенной пентандиоевой кислоты) дихлорацетат; имидазоловые аналоги мевалонолактона, как раскрыто в РСТ заявке WO 86/07054; производные 3-карбокси-2-гидроксипропанфосфоновой кислоты, как раскрыто во французском патенте 2596393; 2,3-дизамещенные производные пиррола, фурана и тиофена, как раскрыто в Европейской патентной заявке 0221025; нафтиловые аналоги мевалонолактона, как раскрыто в US4686237; октагидронафталены, такие как раскрытые в US4499289; кетоаналоги мевинолина (ловастатин), как раскрыто в Европейской патентной заявке 0142146 A2; и производные хинолина и пиридина, как раскрыто вUS5506219 и 5691322. Предпочтительными гиполипидемическими агентами являются правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин и ZD-4522. Кроме того, соединения фосфиновой кислоты, применимые для ингибирования HMG CoA редуктазы, такие как раскрытые в GB 2205837, являются подходящими для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Ингибиторы скваленсинтетазы, подходящие для применения по данному описанию, включают, помимо, прочего -фосфоносульфонаты, раскрытые в US5712396, Biller et al. J. Med. Chem., 1988,vol. 31, No. 10, p. 1869-1871, включая изопреноид (фосфинилметил)фосфонаты, так же как и другие известные ингибиторы скваленсинтетазы, например, как раскрытые в US4871721 и 4924024 и в(1996). Кроме того, другие ингибиторы скваленсинтетазы, подходящие для применения по данному описанию, включают терпеноидные пирофосфаты, раскрытые P. Ortiz de Montellano et al. J. Med. Chem., 1977,20:243-249, аналог A фарнезилдифосфата и аналоги пресквалена пирофосфата (PSQ-PP), как раскрытоCorey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98:1291-1293, фосфинилфосфонаты, описанные McClard,R.W. et al. J.A.C.S., 1987, 109:5544, и циклопропаны, описанные в Capson, T.L., Ph.D. dissertation, June,1987, Dept. Med. Chem. U Utah, Abstract, Table Contents, p. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary. Производные фиброевой кислоты, которые могут применяться в комбинации с одним или более соединениями формулы I, включают фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат,клинофибрат и т.п., пробукол и родственные соединения, как раскрыто в US3674836, пробукол и гемфиброзил являются предпочтительными, секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин,- 29