Ингибиторы глицинового переносчика-1

Изобретение предусматривает соединения общей формулы (I) где n обозначает 1 или 2; R1 и R2 независимо выбраны из водорода или (C1-C6)алкила; R3 иR5 независимо обозначают водород; R4 обозначает водород или (C1-C6)алкил и Ar1 обозначает необязательно замещенный арил, или гетероарил, или циклоалкил; Ar2 обозначает необязательно замещенный арил. Такие соединения являются ингибиторами глицинового переносчика-1 (GlyT-1) и пригодны для лечения болезней, которые излечиваются при ингибировании GlyT-1, таких как шизофрения, нарушение познавательных функций, связанных с шизофренией, тревога или депрессия. Предложены также фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы получения этих соединений. Область, к которой относится изобретение Данное изобретение предусматривает соединения, которые являются ингибиторами глицинового переносчика-1 (далее обозначаемого как GlyT-1) и, следовательно, могут использоваться для лечения болезней, излечиваемых путм ингибирования GlyT-1, таких как нарушение познавательных функций,связанных с шизофренией, ADMD (дефицит внимания с гиперактивностью), MCI (умеренное ухудшение познавательных способностей) и т.п. Предусмотрены также фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы получения таких соединений. Предпосылки создания изобретения Глицин представляет собой основной ингибиторный нейротрансмиттер в ЦНС млекопитающего и служит также как эндогенный обязательный коагонист глютамина в процессе активации рецепторов Nметил-D-аспартата (NMDA). Синаптическое действие глицина проявляется в активности высокоаффинных транспортеров, расположенных в нейронных и глиальных мембранах. Глициновый переносчик типа 1 (GlyT-1) участвует в процессах поглощения глицина на уровне возбуждающих синапсов. БлокадаGlyT-1 повышает концентрацию глицина в возбуждающих синапсах, тем самым делая возможной нейротрансмиссию NMDA. Поскольку шизофрения связана с гиперфункцией рецепторов NMDA в таких областях мозга, как префронтальный кортекс и гиппокамп, ингибитор GlyT-1 будет восстанавливать нормальную трансмиссию NMDA и тем самым ослаблять симптомы шизофрении. Помимо шизофрении ингибиторы GlyT-1 могут быть применены и в случае других состояний, характеризующихся уменьшенной трансмиссией NMDA, таких как дефицит познавательных функций (включая MCI) и болезнь Альцгеймера. Существующие терапевтические средства для лечения шизофрении эффективны только при лечении положительных симптомов болезни. Отрицательные симптомы, включая притуплнный эффект, социальную самоизоляцию, а также дефицит познавательных способностей, не уменьшаются по своей интенсивности при применении известных в настоящее время лекарств, основной целью которых является мезолимбическая допаминовая система. Следовательно, необходимы новые средства для лечения шизофрении для уменьшения интенсивности отрицательных симптомов и дефицита познавательных функций, связанных с болезнью. Данное изобретение удовлетворяет эту необходимость и другие родственные цели. Сущность изобретения Согласно одному аспекту изобретение относится к соединению формулы (I)R1 и R2 независимо выбраны из водорода или (С 1-C6)алкила;R4 обозначает водород или (С 1-C6)алкил;Ar1 обозначает (C6-C10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или (C3-C10)циклоалкил, где (C6-C10)-членный арил необязательно замещен Rg, где Rg выбран из (С 1-C6)алкила, галогена, гало(С 1-C6)алкила, гало(С 1C6)алкокси, (С 1-C6)алкилтио, циано или -CC-R6, где R6 обозначает (C6-C10)-членный арил или 5-10 членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; иAr2 обозначает (C6-C10)-членный арил, необязательно замещенный Rh, где Rh обозначает галоген, гало(С 1-C6)алкил; (C6-C10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; где (C6-C10)-членный арил в качестве Rh необязательно замещен Rj, где Rj выбран из (С 1-C6)алкила; или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что соединение формулы (I) не является 2(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)уксусной кислотой, 2-(4-4-хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил) уксусной кислотой. В предпочтительном варианте у соединения формулы (I)Ar1 обозначает (C6-C10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или (C3-C10)циклоалкил; где (C6-C10)-членный арил необязательно замещен Rg, где Rg выбран из (С 1-C6)алкила, галогена, гало(С 1-C6)алкила, гало(С 1C6)алкокси, (С 1-C6)алкилтио или циано; иAr2 обозначает (C6-C10)арил, необязательно замещенный Rh, где Rh обозначает галоген, гало(С 1C6)алкил; (C6-C10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероа-1 014959 тома, независимо выбранных из N, О или S; где (C6-C10)-членный арил в качестве Rh необязательно замещен Rj, где Rj обозначает (С 1-C6)алкил. Одно из предпочтительных соединений формулы (I) имеет структуру где R1 и R2 независимо обозначают водород или (С 1-C6)алкил;Ar2 обозначает фенил, возможно замещнный Rh. Другим предпочтительным соединением является соединение, имеющее структуру где Rg обозначает (С 1-C6)алкил, галоген, гало(С 1-C6)алкил, гало(С 1-C6)алкокси, присоединнные в 3 положении фенильного кольца, и стереохимия у С является R-конфигурацией. Согласно третьему аспекту данное изобретение относится к способу лечения заболевания, излечиваемого путм ингибирования рецептора GlyT-1, при этом способ включает введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I)R1 и R2 независимо выбраны из водорода или (С 1-C6)алкила;R4 обозначает водород или (С 1-C6)алкил;Ar1 обозначает (C6-C10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или (С 3-С 10)циклоалкил; где (C6-C10)-членный арил необязательно замещен Rg, где Rg выбран из (С 1-C6)алкила, галогена, гало(С 1-C6)алкила, гало(С 1-C6)алкокси, (С 1C6)алкилтио, циано или -CC-R6 (где R6 обозначает (C6-С 10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил,содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S); иAr2 обозначает (C6-C10)-членный арил, необязательно замещенный Rh, где Rh обозначает галоген, гало-(С 1-C6)алкил; (C6-C10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; где (C6-C10)-членный арил в качестве Rb необязательно замещен Rj, где Rj выбран из (С 1-C6)алкила; или его фармацевтически приемлемой соли, или смесь соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент. По некоторым вариантам при осуществлении способа, описанного выше, болезнью является шизофрения или нарушение познавательных функций, связанное с шизофренией. Согласно четвртому аспекту изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)R1 и R2 независимо выбраны из водорода или (C1-C6)алкила;R4 обозначает водород или (C1-C6)алкил;Ar1 обозначает (C6-C10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или (C3-C10)циклоалкил; где (C6-C10)-членный арил необязательно замещен Rg, где Rg выбран из (C1-C6)алкила, галогена, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, (C1C6)алкилтио, циано или -СC-R6 (где R6 обозначает (C6-C10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил,содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S); иAr2 обозначает (C6-C10)-членный арил, необязательно замещенный Rh, где Rh обозначает галоген, гало(C1-C6)алкил; (C6-C10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, где (C6-C10)-членный арил в качестве Rh необязательно замещен Rj, где Rj выбран из (C1-C6)алкила; включающий:(а) гидролиз эфирной группы в соединении формулы где R обозначает алкил и R1, R2, R3, R4, R5, Ar1 и Ar2 указаны выше, в условиях реакции кислого или щелочного гидролиза;(б) возможную модификацию любой из групп R1, R2, R3, R4, R5, Ar1 и Ar2 с целью получения соединения формулы (I);(в) возможное получение соли присоединения кислоты соединения формулы (I), полученной на стадии (а) и/или на стадии (б) выше;(г) возможное разделение стереоизомеров соединения формулы (I), полученного на стадии (а), (б) и/или на стадии (в) выше; при условии, что когда (i) R1, R2, R3, R4 и R5 обозначают водород и Ar1 обозначает фенил, тогда Ar2 не является фенилом или 4-хлорфенилом. Согласно некоторым вариантам при осуществлении способа, описанного выше, соединение формулы (I) является соединением, в которомR1 и R2 независимо обозначают водород или (C1-C6)алкил;R3 обозначает водород. Другим вариантом осуществления способа являетя тот, при котором у соединения формулы (I) R1 обозначает водород; R2 обозначает водород или метил, где метил находится во 2 положении пиперазинового кольца и к атому азота пиперазинового кольца присоединена группа -СН 2 СО 2 Н в 1 положении; Ar1 обозначает фенил; и Ar2 обозначает фенил, замещенный Rh, где Rh обозначает трифторметил, который присоединен в 3 положении фенильного кольца, кольцевой атом которого в первом положении присоединен к -CR3 и стереохимия атома углерода с заместителями R3, Ar1 и Ar2 является R-конфигурацией. Еще одним аспектом изобретения является применение соединения формулы (I)R1 и R2 независимо выбраны из водорода или (C1-C6)алкила;R4 обозначает водород или (C1-C6)алкил;Ar1 обозначает (C6-C10)-членный арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, или (C3-C10)циклоалкил; где (C6-C10)-членный арил необязательно замещен Rg, где Rg выбран из (C1-C6)алкила, галогена, гало(C1-C6)алкила, гало(C1-C6)алкокси, (C1C6)алкилтио, циано или -CC-R6 (где R6 обозначает (C6-C10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил,содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S); иAr2 обозначает (C6-C10)-членный арил, необязательно замещенный Rh, где Rh обозначает галоген, гало-(C1-C6)алкил; (C6-C10)-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; где (C6-C10)-членный арил в качестве Rh необязательно замещен Rj, где Rj выбран из (C1-C6)алкила; или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого эксципиента для получения фармацевтической композиции для лечения в комбинации с нейролептическим агентом заболевания, излечиваемого путм ингибирования рецептора GlyT-1. Нейролептический агент может представлять собой ацетофеназин, алентемол, арипипразол, амисульприд, хлорпромазин, хлорпротиксен, клозапин, диазепам, флуфеназин, галоперидол, локсапин, месоридазин, молиндолон, оланзапин, перфеназин, пимозид, кветиапин, рисперидон, сулпирид, тетрабеназин, тиоридазин, тиотиксен, трифлуоперазин или зипрасидон, а заболевание представляет собой шизофрению или нарушение познавательных функций, связанное с шизофренией. Подробное описание изобретения Определения. Если иное не указано, в описании и формуле в данном изобретении применяются следующие термины, имеющие следующие ниже значения. Термин "алкил" означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвлнный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трх до шести атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2 пропил, бутил (включая все изомерные формы), пентил (включая все изомерные формы) и т.п. Термин "алициклический" означает неароматическое кольцо, например циклоалкильное или гетероциклическое кольцо. Термин "алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвлнный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трх до шести атомов углерода, если не указано иное, например метилен, этилен, пропилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п. Термин "алкилтио" означает радикал -SR, где R обозначает алкил, как указано выше, например метилтио, этилтио и т.п. Термин "алкилсульфонил" означает радикал -SO2R, где R обозначает алкил, как указано выше, например метилсульфонил, этилсульфонил и т.п. Термин "амино" означает -NH2."Алкиламино" означает радикал -NHR, где R означает алкил, как указано выше, например метиламино, этиламино, пропиламино или 2-пропиламино и т.п. Термин "алкокси" означает радикал -OR, где R обозначает алкил, как указано выше, например метокси, этокси, пропокси или 2-пропокси, н-, изо- или трет-бутилокси и т.п. Термин "алкоксикарбонил" означает радикал -C(O)OR, где R обозначает алкил, как указано выше,например метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п. Термин "алкоксиалкил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвлнный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, замещнный по меньшей мере одной алкоксигруппой, предпочтительно одной или двумя алкоксигруппами, как определено выше, например 2-метоксиэтил, 1-, 2- или 3-метоксипропил,2-метоксиэтил и т.п. Термин "алкоксиалкилокси" или "алкоксиалкокси" означает радикал -OR, где R обозначает алкоксиалкил, как определено выше, например метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси и т.п. Термин "аминоалкил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвлнный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, замещнный по меньшей мере одной, предпочтительно одной или двумя группами-NRR', где R обозначает водород, алкил или -CORa, где Ra обозначает алкил, каждый из этих алкилов определн выше, и R' выбран из водорода, алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила или галоидалкила, каждый из них определн выше, например аминометил,метиламиноэтил, 2-этиламино-2-метилэтил, 1,3-диаминопропил, диметиламинометил, диэтиламиноэтил,ацетиламинопропил и т.п. Термин "аминоалкокси" означает радикал -OR, где R обозначает аминоалкил,как определено выше, например 2-аминоэтокси, 2-диметиламинопропокси и т.п."Аминокарбонил" означает радикал -CONRR', где R независимо обозначает водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или аминоалкил, каждый из которых определн выше, и R' обозначает водород,алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или аминоалкил, каждый из которых определн выше, например CONH2, метиламинокарбонил, 2-диметиламинокарбонил и т.п. Термин "аминосульфонил" означает радикал -SO2NRR', где R независимо обозначает водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или аминоалкил, каждый из которых определн выше, и R' обозначает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил,гетероциклилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или аминоалкил, каждый из которых определн выше,например SO2NH2, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил и т.п."Ацил" означает радикал -COR, где R обозначает алкил, галоидалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, каждый из которых определн выше, например ацетил, пропионил, бензоил, пиридинилкарбонил и т.п. Когда R обозначает алкил, радикал называется также алкилкарбонилом. Термин "ациламино" означает радикал -NHCOR, где R обозначает алкил, галоидалкил, циклоалкил,циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, каждый из которых определн выше, например ацетиламино, пропиониламино и т.п. Термин "арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 атомов углерода в кольце, например фенил или нафтил."Аралкил" означает радикал -(алкилен)-R, где R обозначает арил, определение которого дано выше."Циклоалкил" означает циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, при этом один или два атома углерода могут быть замещены -С(О)группой, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил и т.п."Циклоалкилалкил" означает радикал -(алкилен)-R, где R обозначает циклоалкил, определение которого дано выше, например циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилэтил или циклогексилметил и т.п. Термин "карбокси" означает -СООН. Термин "центральное пиперазиниловое кольцо" относится к кольцу"Диметилзамещнная аминогруппа" означает радикал -NRR', где R и Rнезависимо обозначают алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, ацил, сульфонил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или аминоалкил, определение каждого из них дано выше, например диметиламино, фенилметиламино и т.п."Галоид" означает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор или хлор. Термин "галоидалкил" означает алкил, как он определн выше, который замещн одним или более атомами галогена, предпочтительно одним-пятью атомами галогена, предпочтительно фтором или хлором, включая радикалы, замещнные разными атомами галоида, например -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3,-CF2CF3, -CF(CH3)2 и т.п. Когда алкил замещн только фтором, он называется в данном описании фторалкилом. Термин "галоидалкокси" означает радикал -OR, где R обозначает галоидалкил, как он определн выше, например -OCF3, -OCHF2 и т.п. Когда R обозначает галоидалкил, где алкил замещн только фтором, он в этом описании называется фторалкокси."Гидроксиалкил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвлнный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, замещнный одной или двумя гидроксильными группами, при условии, что если имеются две гидроксильные группы, они не присоединены к одному и тому же атому углерода. Примеры"Гидроксиалкокси" или "гидроксиалкилокси" означает радикал -OR, где R обозначает гидроксиалкил, определнный выше. Термин "гетероциклил" означает насыщенный или ненасыщенный одновалентный моноциклический радикал, содержащий от 5 до 8 атомов в кольце, в котором один или два атома в кольце являются гетероатомами, выбранными из N, О или S(O)n, где n обозначает целое число от 0 до 2, при этом остальные атомы являются атомами С. Гетероциклическое кольцо может быть конденсированным и (одним) арильным или гетероарильным кольцом, определение которого дано в этом описании, при условии, что арил и гетероарил являются моноциклическими. Гетероциклическое кольцо, конденсированное с моноциклическим арильным или гетероарильным кольцом, называется в данном описании также "бициклическим гетероциклическим кольцом". Кроме того, один или два атома углерода в гетероциклическом кольце могут быть замещены группой -СО-. Более конкретно, термин "гетероциклил" включает, без ограничения, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил и т.п. Когда гетероциклическое кольцо является ненасыщенным, оно может содержать одну или две двойных связи в кольце, при условии, что кольцо не является ароматическим. Когда гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один атом азота, она называется также гетероциклоаминогруппой и является членом группы гетероциклических радикалов. Когда гетероциклическая группа является насыщенным кольцом и не конденсирована с арильным или гетероарильным кольцом, как указано выше, она называется также насыщенным моноциклическим гетероциклом. Термин "гетероциклилалкил" означает радикал -(алкилен)-R, где R обозначает гетероциклическое кольцо, как оно определено выше, например тетрагидрофуранилметил, пиперазинилметил, морфолинилэтил и т.п."Гетероарил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 атомов в кольце, в котором один или несколько, предпочтительно один, два или три атома в кольце являются гетероатомами, выбранными из N, О или S, при этом остальные атомы являются атомами углерода. Примеры включают, но без ограничения, пирролил, тиенил, тиазолил, имидазолил, фуранил, индолил, изоиндолил, оксазолил, изоксазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил и т.п."Гетероаралкил" означает радикал -(алкилен)-R, где R обозначает гетероарил, определение которого дано выше."Монозамещнная аминогруппа" означает радикал -NHR, где R обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, ацил, сульфонил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или аминоалкил, определение каждого из них дано выше, например метиламино, фениламино, гидроксиэтиламино и т.п. Термин "спиросоединение" означает бициклическое соединение с кольцами, соединнными одним атомом, при этом этот атом называется также спироатомом, наиболее часто четвертичным атомом углерода ("спироуглерод"). Примеры включают, но без ограничения, следующие соединения: и т.п. Данное изобретение охватывает также пролекарства соединений формулы (I). Термин "пролекарство" означает ковалентно связанные носители, которые способны высвобождать активный ингредиент формулы (I), когда пролекарство вводится млекопитающему. Высвобождение активного ингредиента происходит in vivo. Пролекарства могут быть получены способами, известными специалистам. Эти способы обычно заключаются в модификации соответствующих функциональных групп в данном соединении. Эти модифицированные функциональные группы, однако, регенерируют первоначальные функциональные группы in vivo при осуществлении рутинных операций. Пролекарства соединений формулы (I) включают соединения, в которых модифицированы гидроксильная, амино, карбоксильная или похожая группы. Примеры пролекарств включают, без ограничения, сложные эфиры (например, ацетат, формиат,бензоат), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил гидроксильных или аминных функциональных групп в соединениях формулы (I, амиды (например, трифторацетиламино, ацетиламино и т.д.) и т.п. Пролекарства соединений формулы (I) также входят в объм данного изобретения. Данное изобретение включает также защищенные производные соединений формулы (I). Например, когда соединения формулы (I) содержат такие группы, как гидроксильная, карбоксильная, тиольная,или любую группу, содержащую атом(ы) азота, эти группы могут быть защищены подходящими защитными группами. Большой список подходящих защитных групп можно найти в Т.W. Greene, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. (1999), содержание этой книги полностью включено в качестве ссылки в данное изобретение. Защищенные производные соединений формулы (I) могут быть получены известными методами. Термин "фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желательной фармацевтической активностью родительского соединения. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или соли, образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота,гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота,яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфаросульфокислота, глюкогептановая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3 фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота,стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или соли, образованные, когда протон кислоты имеется в родительском соединении или замещн ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щлочно-земельного металла или ионом алюминия; или координационные соединения с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Очевидно, что фармацевтически приемлемые соли должны быть нетоксичными. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в Remington's PharmaceuticalSciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, этот источник также включн в данное изобретение в качестве ссылки. Соединения по изобретению могут содержать асимметричные центры. Соединения согласно данному изобретению, содержащие асимметрично замещнный атом, могут быть выделены в оптически активной или в рацемической форме. Из уровня техники хорошо известно, как можно получить оптически активные формы, например, путм разрешения соединений. Все хиральные, диастереомерные, рацемические формы входят в объм данного изобретения, если только не указана конкретная стереохимия или конкретная изомерная форма. Некоторые соединения формулы (I) могут быть в виде таутомеров и/или геометрических изомеров. Все возможные таутомеры и цис- и транс-изомеры, как и индивидуальные формы и их смеси, входят в объм данного изобретения. Кроме того, используемый термин "алкил" включает все возможные изомерные формы указанной алкильной группы, хотя указаны только некоторые примеры. Кроме того, все полиморфные формы и гидраты соединения формулы (I) входят также в объм данного изобретения."Оксо" означает группу =(О), а "карбонил" означает группу (С=O). Термин "возможный" или "возможно" означает, что описанное далее событие или обстоятельство может возникнуть необязательно и что описание включает примеры, когда эти событие или обстоятельство возникают, и примеры, когда они не возникают. Например, выражение "гетероциклическая группа,возможно замещнная алкильной группой" означает, что алкил может содержаться необязательно и что описание включает случаи, когда гетероциклическая группа замещена алкилом, и случаи, когда эта группа не замещена алкилом."Фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент" означает носитель или эксципиент, который используют при приготовлении фармацевтической композиции, является безопасным, нетоксичным и не является биологически или другим образом нежелательным, и этот термин включает носитель или эксципиент, который приемлем для применения в ветеринарии, а также в фармацевтике для людей."Фармацевтически приемлемый носитель/эксципиент", применяемый в описании и в формуле изобретения, включает как один, так и более чем один такой эксципиент. Термин "сульфонил" означает радикал -SO2R, где R обозначает алкил, галоидалкил, арил, аралкил,гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, каждый из которых определн выше, например метилсульфонил, фенилсульфонил, бензилсульфонил, пиридинилсульфонил и т.п. Фраза в определении значений групп R1 и R2 в формуле изобретения и в описании "где упомянутые выше кольца возможно замещены Ra, Rb или Rc, независимо выбранными из" и похожие фразы,используемые при описании других групп (например, групп Ar1 и Ar2) в формуле изобретения и в описании по отношению к соединению формулы (I) и формул (IA)-(IF), означает, что кольца могут быть моно-,ди- или тризамещнными, если не указано иное.(1) профилактику болезни, т.е. отсутствие развития клинических симптомов болезни у млекопитающего, которое расположено к развитию этой болезни, но ещ не испытало и не проявило симптомы этой болезни;(2) ингибирование болезни, т.е. остановку или замедление развития болезни или е клинических симптомов;(3) ослабление болезни, т.е. регрессию болезни или е клинических симптомов."Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения формулы (I), которое при введении млекопитающему с целью лечения болезни достаточно для осуществления такого лечения болезни. "Терапевтически эффективное количество" меняется в зависимости от вида соединения, болезни и степени е серьзности, возраста, веса и т.д. млекопитающего, подвергающегося лечению. Примеры соединений по изобретению приведены ниже в табл. 1-8. В табл. 1 приведены примеры соединений формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и R5 обозначают водород,1(R)-2-(4-(3-бромфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид. В табл. 2 приведены примеры соединений формулы (I), где R1 обозначает (R)-метил, R2, R3, R4 и R5 обозначают водород, Ar1 и Ar2 обозначают фенил и при этом Ar2 замещн Rg и Rh, как показано ниже. В табл. 3 приведены примеры соединений формулы (I), где R1 обозначает (S)-метил, R2, R3, R4 и R5 обозначают водород, Ar1 и Ar2 обозначают фенил и Ar2 замещн Rg и Rh, как показано ниже. Эти соединения называются следующим образом:(S)-2-(4-бензгидрил-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид и 2-S)-2-метил-4(фенил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид. В табл. 4 приведены примеры соединений формулы (I), где R3, R4 и R5 обозначают водород, Ar1 и 2 Эти соединения называются следующим образом:(R)-2-(4-бензгидрил-3-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид; 2-2,5-транс)-4-бензгидрил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид; 2-2,5-цис)-4-бензгидрил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид; 2-R)-3-метил-4-фенил-(4-дифенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота. В табл. 5 приведены примеры соединений формулы (I), где R1 показан ниже, R2, R3, R4 и R5 обозначают водород, Ar1 и Ar2 обозначают фенил, где Ar1 замещн Rg и Ar2 замещн Rh, как показано ниже. Эти соединения называются следующим образом:(R)-2-(4-(бис(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусная кислота и 2-(4-(бис(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота. В табл. 6 приведены примеры соединений формулы (I), где R1 обозначает (R)-метил, R2, R3, R4 и R5 обозначают водород, Ar1 и Ar2 показаны ниже. Таблица 6 Эти соединения называются следующим образом: 2-R)-2-метил-4-(тиофен-2-ил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-R)-2-метил-4-R)-тиофен-2-ил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусная кислота; 2-R)-2-метил-4-S)-тиофен-2-ил-(3-(трифторметил)фенил)метил)пиперазин-1-ил) уксусная кислота и 2-R)-4-(циклопропил-(3-(трифторметил)фенил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты дигидрохлорид. Табл. 7 содержит примеры соединений формулы (I), где R5 и R3 обозначают водород, Ar1 и Ar2 каждый обозначает 4-Cl-фенил и R1 и R2 показаны ниже. Таблица 7 Эти соединения называются следующим образом:(А) Согласно одному из вариантов соединение формулы (I) имеет структуру формулы (IА) где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, алкила, галоидалкила, алкокси, галоидалкокси, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где упомянутые выше кольца могут быть замещены Ra, Rb илиRc, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, алкокси, галоидалкокси, гидрокси, циано,монозамещнной аминогруппы или дизамещнной аминогруппы;Ar1 и Ar2 независимо обозначают арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждое из упомянутых выше колец может быть замещено Rg, Rh или Ri, где Rg обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил,гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и Rh и Ri независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси,амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила, ациламино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rg, Rh и Ri может быть замещено Rj, Rk или Rl,которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси,алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси,аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ацила; и другие группы, определение которых дано в разделе "Сущность изобретения". В этой группе соединений (А) одна из подгрупп образована соединениями, где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, алкила, галоидалкила, алкокси или галоидалкокси, при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом. В этой группе (А) другая подгруппа соединений состоит из соединений, где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, алкила, галоидалкила, алкокси или галоидалкокси. В этой группе соединений (А) ещ одна подгруппа образована соединениями, где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, метила, этила, пропила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, метокси, этокси,пропокси, трифторметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси. Ещ одну подгруппу в этой группе соединений (А) составляют соединения, где R1 и R2 обозначают водород. Ещ одна подгруппа в этой группе соединений (А) состоит из соединений, где R1 обозначает водород и R2 обозначает алкил. В этой группе соединений (А) ещ одна подгруппа состоит из соединений, где R1 обозначает водород и R2 обозначает метил. Ещ одну подгруппу в группе соединений (А) составляют соединения, где R1 обозначает водород и 2R обозначает метил, этил, пропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, метокси, этокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и расположен у атома углерода, который находится в орто-положении к атому азота пиперазина и замещн карбоксиметильной группой. Ещ одна подгруппа соединений в указанной группе (А) образована соединениями, где R1 обозначает водород и R2 обозначает метил, этил, пропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, метокси, этокси,пропокси, трифторметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и расположен у атома углерода,который находится в орто-положении к атому азота пиперазина и замещн карбоксиметильной группой,и у атома углерода, содержащего в качестве заместителя группу R2, стереохимия является (R)конфигурацией. Ещ одна подгруппа в группе соединений (А) состоит из соединений, где R1 обозначает водород и 2R обозначает метил и расположен у атома углерода, который находится в орто-положении к атому азота пиперазина и замещн карбоксиметильной группой, и у атома углерода, содержащего в качестве заместителя группу R2, стереохимия является (R)-конфигурацией. Ещ одна подгруппа в группе соединений (А) образована соединениями, где R1 обозначает водород 2 и R обозначает метил, этил, пропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, метокси, этокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и расположен у атома углерода, который находится в орто-положении к атому азота пиперазина и замещн карбоксиметильной группой, и у атома углерода,содержащего в качестве заместителя группу R2, стереохимия является (S)-конфигурацией. В этой группе соединений (А) ещ одну подгруппу соединений образуют соединения, где R1 и R2 независимо выбраны из метила, этила, пропила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, метокси, этокси,- 15014959 пропокси, трифторметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси. Ещ одна подгруппа соединений в группе (А) состоит из соединений, где R1 и R2 независимо выбраны из метила, этила, пропила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, метокси, этокси, пропокси, трифторметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, где R1 расположен у атома углерода, находящегося в о-положении к атому азота пиперазина, который замещн карбоксиметильной группой, и R2 расположен у атома углерода, находящегося в п-положении к атому углерода, к которому присоединена группуR1. Ещ одна такая подгруппа соединений в группе (А) состоит из соединений, где R1 и R2 независимо выбраны из метила, этила, пропила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, метокси, этокси, пропокси,трифторметокси, дифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, где R1 расположен у атома углерода, находящегося в о-положении к атому азота пиперазина, который замещн карбоксиметильной группой, и R2 расположен у атома углерода, находящегося в п-положении к атому углерода, к которому присоединена группа R1, и стереохимия у атомов углерода, содержащих в качестве заместителей R1 и R2, является(R,S), (R,R), (S,R) или (S,S). Ещ одну подгруппу соединений в этой группе (А) составляют соединения, где R1 обозначает водород и R2 обозначает арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил, где упомянутые выше кольца возможно замещены Ra, Rb или Rc, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, алкокси, галоидалкокси, гидрокси, циано, монозамещнной аминогруппы и дизамещнной аминогруппы.(В) Согласно другому варианту соединение формулы (I) имеет структуру формулы (IB)Ar1 и Ar2 независимо обозначают арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждое из упомянутых выше колец может быть замещено Rg, Rh или Ri, где Rg обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил,гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и Rh и Ri независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси,амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила, ациламино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rg, Rh и Ri может быть замещено Rj, Rk или Rl,которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси,алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси,аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ацила; и другие группы, определение которых дано в разделе "Сущность изобретения". В этой группе (В) одна подгруппа соединений состоит из соединений, в которых оксогруппа, расположена у атома углерода, находящегося в орто-положении к атому азота пиперазина, который замещн карбоксиметильной группой.(С) Согласно ещ одному варианту соединение формулы (I) имеет структуру, представленную формулой (IC) где R1 и R2 присоединены к одному и тому же атому углерода и вместе образуют циклоалкил, возможно замещенный Rd, Re или Rf, независимо выбранных из алкила, алкокси, фтора, фторалкила, фторалкокси,гидрокси, монозамещнной аминогруппы и дизамещнной аминогруппы;- 16014959 упомянутых выше колец может быть замещено Rg, Rh или Ri, где Rg обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил,гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и Rh и Ri независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси,амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила, ациламино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rg, Rh и Ri может быть замещено Rj, Rk или Rl,которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси,алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси,аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ацила; и другие группы, определение которых дано в разделе "Сущность изобретения". В этой группе (С) одна подгруппа соединений состоит из соединений, где R1 и R2 вместе образуют циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, которые возможно замещены Rd или Re, независимо выбранными из алкила, гидрокси или фтора.(D) Согласно ещ одному варианту соединение формулы (I) имеет структуру, представленную формулой (ID) где R1 и R2 присоединены к одному и тому же атому углерода и вместе образуют моноциклический насыщенный гетероцикл и возможно замещены Rd, Re или Rf, независимо выбранными из алкила, алкокси,фтора, фторалкила, фторалкокси, гидрокси, монозамещнной аминогруппы или дизамещнной аминогруппы;Ar1 и Ar2 независимо обозначают арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждое из упомянутых выше колец может быть замещено Rg, Rh или Ri, где Rg обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил,гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и Rh и Ri независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси,амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила, ациламино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rg, Rh и Ri может быть замещено Rj, Rk или Rl,которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси,алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси,аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ацила; и другие группы, определение которых дано в разделе "Сущность изобретения". В этой группе (D) одна подгруппа соединений состоит из соединений, в которых R1 и R2 вместе образуют тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил или пирролидинил, при этом каждое из указанных колец может быть замещено Rd или Re, независимо выбранными из одного или двух алкилов,гидрокси или атомов фтора.(Е) Согласно ещ одному варианту соединение формулы (I) имеет структуру, представленную формулой (IE) сте образуют -C1-C2-алкиленовую цепь, в которой один или два атома водорода могут быть замещены одним или двумя алкилами;Ar1 и Ar2 независимо обозначают арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждое из упомянутых выше колец может быть замещено Rg, Rh или Ri, где Rg обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил,гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и Rh и Ri независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси,амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила, ациламино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rg, Rh и Ri может быть замещено Rj, Rk или Rl,которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси,алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси,аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ацила; и другие группы, определение которых дано в разделе "Сущность изобретения".(F) Согласно ещ одному варианту соединение формулы (I) имеет структуру, представленную формулой (IF) где R1 и R2 присоединены к атому углерода в положениях 2 и 5 или 3 и 6 пиперазинового кольца и вместе образуют -C1-C3-алкиленовую цепь, в которой один из атомов углерода замещн -NR-, -О- или -S(O)n(где R обозначает водород или алкил и n равен 0-2) и, кроме того, один или два атома водорода в алкиленовой цепи могут быть замещены одним или двумя алкилами;Ar1 и Ar2 независимо обозначают арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждое из упомянутых выше колец может быть замещено Rg, Rh или Ri, где Rg обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил,гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и Rh и Ri независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси,амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила, ациламино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rg, Rh и Ri может быть замещено Rj, Rk или Rl,которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси,алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси,аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ацила; и другие группы, определение которых дано в разделе "Сущность изобретения". В этой группе (F) одна подгруппа состоит из соединений, где R1 и R2 присоединены к атому углерода в положениях 2 и 5 или 3 и 6 пиперазинового кольца и вместе образуют -C1-C2-алкиленовую цепь, в которой один из атомов углерода замещн -NR- (где R обозначает водород или алкил).(a) Согласно вариантам (A)-(F), описанным выше, одна группа соединений в качестве R3 содержит водород. В этой группе одна подгруппа соединений характеризуется стереохимией у атома углерода,содержащего в качестве заместителя группу R3, которая представляет собой (S)-конфигурацию. В этой группе одна подгруппа соединений характеризуется (R)-конфигурацией у атома углерода, замещнного группой R3.(b) Согласно вариантам (A)-(F), описанным выше, другая группа соединений содержит в качествеR3 алкил, предпочтительно метил или этил. В этой группе соединений одна подгруппа включает соединения, имеющие (S)-конфигурацию у атома углерода, содержащего в качестве заместителя R3 группу R.(c) Согласно вариантам (A)-(F), описанным выше, ещ одна группа соединений в качестве R3 содержит фтор. В этой группе одна подгруппа соединений характеризуется (S)-конфигурацией у атома углерода, содержащего R3 в качестве заместителя. Ещ одна подгруппа соединений характеризуется (R)- 18014959 конфигурацией у атома углерода, содержащего в качестве заместителя R3.(d) Согласно вариантам (A)-(F), описанным выше, ещ одна группа соединений в качестве R3 содержит фторалкил, предпочтительно дифторметил или трифторметил. В этой группе одна подгруппа соединений характеризуется (S)-конфигурацией у атома углерода, содержащего в качестве заместителяR3. В этой же группе одна подгруппа соединений характеризуется (R)-конфигурацией у атома углерода,содержащего в качестве заместителя R3.(i) Согласно вариантам (A)-(F), (a)-(d) в описанных группах, образовавшихся в результате комбинации групп (A)-(F) с (a)-(d), одна подгруппа соединений содержит в качестве Ar1 и Ar2 фенил, при этом каждый фенил может быть замещн, как описано выше. Согласно варианту (i) одна группа соединений содержит в качестве Ar1 и Ar2 фенил. Другая группа соединений включает соединения, в которых Ar1 обозначает фенил и Ar2 обозначает фенил, замещнныйRg, выбранным из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора,трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси. Согласно этому варианту (i) другая группа соединений в качестве Ar1 содержит фенил и в качестве 2Ar содержит фенил, замещнный Rg, выбранным из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси,предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и Rg находится в 3 положении фенильного кольца, а атом углерода, присоединнный к группе -CR3Ar1, находится в положении 1. Согласно этому варианту (i) другая группа соединений в качестве Ar1 содержит фенил, замещнныйR , выбранным из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора,трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, предпочтительно Rg расположен в 3 положении фенильного кольца и в качестве Ar2 содержит фенил, замещнный Rh, выбранный из алкила, галоида,галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, предпочтительно Rh расположен в 3 положении фенильного кольца.(ii) Согласно вариантам (A)-(F), (a)-(d) в группах, описанных в этих вариантах, и в группах, образовавшихся в результате комбинации групп (A)-(F) с (a)-(d), другую подгруппу образуют соединения, в которых Ar1 обозначает фенил и Ar2 обозначает гетероарил, при этом каждое кольцо может быть замещено, как указано выше. Согласно этому варианту (ii) одну группу соединений образуют соединения, в которых Ar1 обозначает фенил и Ar2 обозначает пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил или тиенил, при этомAr1 и Ar2 могут быть замещены, как указано выше. По этому варианту (ii) другая группа включает соединения, в которых Ar1 обозначает фенил и Ar2 обозначает пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил или тиенил, возможно замещнные Rg и Rh, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2 трифторэтокси. Согласно этому же варианту (ii) другая группа включает соединения, в которых Ar1 обозначает фенил, возможно замещнный Rg или Rh, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2 трифторэтокси, предпочтительно тиенила.(iii) Согласно вариантам (A)-(F), (a)-(d), описанным выше, в группах соединений, описанных в этих вариантах, и в группах, образовавшихся в результате комбинации групп (A)-(F) с группами (a)-(d), другая подгруппа соединений содержит соединения, в которых Ar1 обозначает фенил и Ar2 обозначает гетероцикл, при этом Ar1 и Ar2 могут быть замещены, как указано выше, при условии, что Ar2 не является пиримидин-4(3H)-оном, который конденсирован с пятичленным гетероарильным кольцом и возможно является замещнным, как указано выше. Согласно этому варианту (iii) одна группа соединений включает соединения, в которых Ar1 обозначает фенил и Ar2 обозначает тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил и каждый Ar1 и Ar2 возможно замещн, как указано выше. Согласно варианту (iii) в одну группу входят соединения, в которых Ar1 обозначает фенил и Ar2 обозначает тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, возможно замещнные Rg или Rh, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси. В эти группы, другие группы входят соединения, в которых Ar1 обозначает фенил, возможно замещнный Rg или Rh, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси, и Ar2 обозначает тетрагидропиранил, пиперидинил или фуранил.(iv) Согласно вариантам (A)-(F), (a)-(d) в группах, описанных в этих вариантах, и в группах, образовавшихся в результате комбинации групп (A)-(F) с (a)-(d), ещ одну подгруппу составляют соединения, в которых Ar1 обозначает фенил и Ar2 обозначает циклоалкил, при этом каждый Ar1 и Ar2 может быть замещн, как описано выше. Согласно данному варианту (iv) одну из групп образуют соединения, в которых Ar1 обозначает фенил и Ar2 обозначает циклопентил или циклогексил, при этом каждый Ar1 и Ar2 может быть замещн Rg- 19014959 или Rh, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно из метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси. Согласно этому варианту (iv) к одной из групп относятся соединения, в которых Ar1 обозначает фенил и Ar2 обозначает циклопропил, при этом Ar1 может быть замещнным, как указано выше. Согласно этому варианту (iv) одна из групп включает соединения, где Ar1 обозначает фенил и Ar2 обозначает циклопропил, при этом Ar1 может быть замещнным Rg или Rh, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила,трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси.(v) Согласно вариантам (A)-(F) и (а)-(d) в группах, описанных в этих вариантах, и в группах, образовавшихся в результате комбинации групп (A)-(F) с (a)-(d), ещ одну подгруппу составляют соединения,где Ar1 и Ar2 обозначают гетероарил, который может быть замещнным, как указано выше. Согласно данному варианту (v) одну из групп составляют соединения, в которых Ar1 и Ar2 обозначают гетероарил, каждый из которых может быть замещн Rg или Rh, независимо выбранными из алкила,галоида, галоидалкила, галоидалкокси, предпочтительно метила, фтора, хлора, трифторметила, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси.(vi) Согласно вариантам (A)-(F), (a)-(d) в группах, описанных в этих вариантах, и в группах, образовавшихся в результате комбинации групп (A)-(F) с (a)-(d), ещ одну группу составляют соединения, гдеAr1 обозначает гетероарил и Ar2 обозначает циклоалкил, при этом каждый из Ar1 и Ar2 может быть замещн, как указано выше.(vii) Согласно вариантам (A)-(F) и (a)-(d) одну из групп образуют соединения, где Ar1 обозначает гетероцикл и Ar2 обозначает гетероарил, при этом каждый Ar1 и Ar2 может быть замещн, как указано выше.(viii) Согласно вариантам (A)-(F) и (a)-(d) одну из групп образуют соединения, где Ar1 обозначает циклоалкил и Ar2 обозначает гетероцикл, при этом каждый из Ar1 и Ar2 может быть замещн, как указано выше.(ix) Согласно вариантам (A)-(F) и (a)-(d) одну из групп образуют соединения, где Ar1 обозначает циклоалкил и Ar2 обозначает циклоалкил, при этом каждый из Ar1 и Ar2 может быть замещн, как указано выше. Описанные выше варианты, включая все комбинации отдельных групп и подгрупп, составляющих эти группы, например каждая группа и подгруппы, содержащиеся в (А)-(F), могут быть независимо скомбинированы с каждой группой и подгруппой, содержащейся в группах (a)-(d) и (i)-(ix), и с каждой группой, образовавшейся в результате комбинации групп (a)-(d) и (i)-(ix).(G) Согласно ещ одному варианту данное изобретение относится к соединению формулы (I), гдеAr1 и Ar2 обозначают фенил, возможно замещнный Rg, Rh или Ri, где Rg обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и Rh и Ri независимо выбраны из группы, включающей алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси,алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил, ациламино, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rg, Rh и Ri возможно замещеноRj, Rk или Rl, которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио,циано, алкокси, амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила,карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ациламино.(Н) Согласно ещ одному варианту данное изобретение относится к соединению формулы (I), гдеAr1 и Ar2 обозначают фенил, возможно замещнный Rg, Rh или Ri, где Rg обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и Rh и Ri независимо выбраны из группы, включающей алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси,алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил, ациламино, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rg, Rh и Ri возможно замещеноRj, Rk или Rl, которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио,циано, алкокси, амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила,карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ациламино, при условии, что Rh и Ri не являются замещнным или незамещнным тетразолом.(I) Согласно другому варианту данное изобретение относится к соединению формулы (I), где Ar1- 20014959 обозначает фенил и Ar2 обозначает гетероарил или гетероциклил, возможно замещнные Rg, Rh или Ri,где Rg обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил,гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и Rh и Ri независимо выбраны из группы, включающей алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил, ациламино, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rg, Rh и Ri возможно замещено Rj, Rk или Rl, которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнной аминогруппы,дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ациламино, при условии, что ни Rh, ни Ri не являются замещнным или незамещнным тетразолом.(J) Согласно ещ одному варианту данное изобретение относится к соединению формулы (I), гдеAr1 и Ar2 независимо обозначают арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждое из упомянутых выше колец возможно замещено Rg, Rh или Ri, где Rg обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и Rh и Ri независимо выбраны из группы, включающей алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио,циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил,карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил, ациламино, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rg, Rh и Ri возможно замещено Rj, Rk или Rl,которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси,алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси,аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ациламино, при условии, что:(i) когда Ar1 обозначает фенил, замещнный одной или более гидроксильными группами или алкоксигруппами, тогда Ar2 не является фенилом или бициклическим гетероарилом, который присоединн при помощи фенильной части бициклического кольца, причм фенил или бициклический гетероарил замещн замещнным или незамещнным тетразолом;(ii) когда Ar1 обозначает фенил, замещнный одной или более гидроксильными группами или алкоксигруппами, тогда Ar2 не является фенилом, замещнным гетероциклическим или гетероарильным кольцом, причм гетероциклическое или гетероарильное кольцо замещено карбоксигруппой, алкоксикарбонилом или замещнным или незамещнным тетразольным кольцом;(iii) когда Ar1 обозначает пятичленное гетероарильное кольцо, замещнное алкилом, замещнными или незамещнными гетероарилом или гетероциклилом, тогда Ar2 не является пяти- или шестичленным замещнными или незамещнными гетероарилом или гетероциклическим кольцом, причм гетероарил или гетероциклическое кольцо содержит по меньшей мере один атом азота в кольце; и(iv) когда Ar1 является замещнным или незамещнным фенилом и Ar2 обозначает пиримидин 4(3H)-он, замещнный или незамещнный у атома азота N-3 группой Rh и присоединн к углероду группы -CR3 через атом С-2 в кольце, тогда он не является конденсированным с пятичленным гетероарильным кольцом. Согласно описанным выше вариантам (G)-(J) другими группами соединений формулы (I) являются соединения, где R1, R2, R3, Ar1 и Ar2 определены при описании групп и подгрупп, содержащихся в вариантах (A)-(F), (a)-(d) и (i)-(ix) и их комбинациях.(J') Согласно ещ одному варианту данное изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 независимо обозначают водород или алкил иAr1 и Ar2 независимо обозначают фенил, причм каждое кольцо возможно замещено Rg или Rh, гдеR и Rh независимо обозначают алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, алкокси, алкилкарбонил или алкоксикарбонил. Согласно одному варианту в этой группе по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом. Согласно ещ одному варианту в этой группе соединение формулы (I) имеет одну из следующих структур: где R1 обозначает водород или метил и Rg и Rh независимо обозначают водород, алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, при условии, что в соединении (a) Rg не является водородом. По другому варианту в этой группе соединение формулы (I) имеет одну из структур (а)-(е), где Rg присоединн в 3 положении фенильного кольца и Rg и Rh независимо обозначают метил, хлор, трифторметил или трифторметокси. Согласно ещ одному варианту в этой группе соединение формулы (I) имеет одну из структур (а)-(е), гдеRg присоединн в 3 положении фенильного кольца и Rg и Rh независимо обозначают метил, хлор, трифторметил или трифторметокси и стереохимия у С является R-конфигурацией. Согласно ещ одному варианту в этой группе соединение формулы (I) имеет одну из структур (а)-(е), где Rg присоединн в 3 положении фенильного кольца. Согласно другому варианту в этой группе соединение формулы (I) имеет одну из структур (а)-(е), где Rg присоединн в 3 положении фенильного кольца и стереохимия у С является R-конфигурацией.(K) По ещ одному варианту данное изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 независимо обозначают водород или алкил;Ar1 и Ar2 независимо обозначают фенил, при этом каждое кольцо возможно замещено Rg или Rh,где Rg обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил,гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и Rh и Ri независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила, ациламино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где ароматическое или алициклическое кольцо вRg, Rh и Ri может быть замещено Rj, Rk или Rl, которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила,аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ациламино, при условии, что когда R1, R2, R3 и R4 обозначают водород, Rg, Rh и Ri не выбраны независимо из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, алкокси, алкилкарбонила или алкоксикарбонила. Согласно одному из вариантов в этой группе R3 и Ri обозначают водород, Rg обозначает водород или галоид и Rh обозначает циано, гетероарил (кроме тетразола) или фенил, причм каждое кольцо возможно замещено Rj, Rk или Rl. Согласно другому варианту в этой группе R3 и Ri обозначают водород,Rg обозначает водород или галоид и Rh обозначает циано, гетероарил (кроме тетразола) или фенил, причм каждое кольцо возможно замещено алкилом. Согласно ещ одному варианту в этой группе соединение формулы (I) имеет одну из следующих структур: где Rl обозначает водород или метил, Rg обозначает циано, гетероарил или фенил, причм каждое кольцо возможно замещено алкилом, и Rh обозначает алкил, галоид, галоидалкил или галоидалкокси. По другому варианту в этой группе соединение формулы (I) имеет одну из структур (а)-(е), где группа Rg присоединена в 3 положении фенильного кольца и Rh обозначает метил, хлор, трифторметил или трифторметокси. Согласно другому варианту в этой группе соединение формулы (I) имеет одну из структур (а)-(е),где Rg присоединн в 3 положении фенильного кольца и стереохимия у С является R-конфигурацией.(L) Согласно другому варианту изобретение относится к соединению формулы (I), гдеR1 и R2 независимо выбраны из водорода, алкила, галоидалкила, алкокси, галоидалкокси, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где упомянутые выше кольца могут быть замещены Ra, Rb или Rc, независимо выбранными из алкила, галоида, галоидалкила, алкокси, галоидалкокси, гидрокси,циано, монозамещнной аминогруппы или дизамещнной аминогруппы; или R1 и R2, когда они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут образовать циклоалкил или моноциклический насыщенный гетероцикл с получением спирокольца, в котором циклоалкил или моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо могут быть замещены Rd, Re или Rf, независимо выбранными из алкила,алкокси, фтора, фторалкила, фторалкокси, гидрокси, монозамещнной аминогруппы или дизамещнной аминогруппы; или R1 и R2, когда они присоединены к атомам углерода в положениях 2 и 5 или в 3 и 6 пиперазинового кольца, могут вместе образовать -C1-C3-алкиленовую цепь, в которой один из атомов углерода в алкиленовой цепи возможно замещн группами -NR-, -О-, -S(O)n-, (где R обозначает водород или алкил и n равен 0-2) и, далее, один или два атома водорода в алкиленовой цепи могут быть замещены одним или двумя алкилами; иAr1 и Ar2 независимо обозначают арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждое из упомянутых выше колец может быть замещено Rg, Rh или Ri, где Rg обозначает алкил, галоид, галоидалкил, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнную аминогруппу, дизамещнную аминогруппу, сульфонил, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил,гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонил, аминокарбонил или ациламино, и Rh и Ri независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси,амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила, ациламино, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, где ароматическое или алициклическое кольцо в Rg, Rh и Ri может быть замещено Rj, Rk или Rl,которые независимо выбраны из алкила, галоида, галоидалкила, галоидалкокси, алкилтио, циано, алкокси, амино, монозамещнной аминогруппы, дизамещнной аминогруппы, сульфонила, ацила, карбокси,алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, гидроксиалкокси, алкоксиалкокси,аминоалкокси, аминосульфонила, аминокарбонила или ациламино, при условии, что соединение формулы(I) не является 2-(4-(бензгидрилпиперазин-1-ил)уксусной кислотой,2-(4-4 хлорфенил)(фенил)метил)пиперазин-1-ил)уксусной кислотой,2-2R,5S)-4-R)-(4-(1 Н-тетразол-5 ил)фенил)(3-гидроксифенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусной кислотой или 2-2R,5S)-4R)-(4-(4-цианофенил)(3-гидроксифенил)метил)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)уксусной кислотой. Согласно этому варианту одна группа включает соединения, где R1 и R2 независимо выбраны из водорода,алкила, галоидалкила, алкокси, галоидалкокси, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклила, причм упомянутые кольца возможно замещены Ra, Rb или Rc, независимо выбранными из алкила, галоида,галоидалкила, алкокси, галоидалкокси, гидрокси, циано, монозамещнной аминогруппы или дизамещнной аминогруппы. Согласно этому варианту другую группу образуют соединения, где Ar1 и Ar2 обозначают фенил, стереохимия у атома углерода, к которому присоединены Ar1 и Ar2 (то есть в -CR3Ar1 и Ar2),- 23014959 является (R)-конфигурацией. По этому варианту другую группу образуют соединения, где когда Ar1 иAr2 независимо обозначают фенил или циклоалкил, при условии, что по меньшей мере один из Ar1 и Ar2 обозначает циклоалкил, стереохимия у атома углерода, к которому присоединены Ar1 и Ar2 (то есть в-CR3Ar1 и Ar2), является (R)-конфигурацией. Согласно этому варианту ещ одну группу составляют соединения, где когда Ar1 и Ar2 независимо обозначают фенил или гетероарил, при условии, что по меньшей мере один из Ar1 и Ar2 обозначает фенил, стереохимия у атома углерода, к которому присоединеныAr1 и Ar2 (то есть в -CR3Ar1 и Ar2), является (S)-конфигурацией. Согласно этому варианту ещ одну группу соединений образуют соединения, у которых R1 и R2 обозначают водород. Согласно этому варианту ещ одну группу соединений образуют соединения, у которых R1 и R2 независимо выбраны из водорода, алкила, галоидалкила, алкокси или галоидалкокси, при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом. По этому же варианту ещ одна группа включает соединения, где R1 обозначает водород и R2 обозначает алкил. В одну из групп входят соединения, где R2 обозначает метил. Согласно этому варианту одна из групп включает соединения, где R1 и R2 присоединены к одному и тому же атому углерода и вместе образуют циклоалкил, возможно замещнный Rd, Re или Rf, независимо выбранными из алкила, алкокси, фтора, фторалкила, фторалкокси, гидрокси, монозамещнной аминогруппы или дизамещнной аминогруппы. Согласно этому варианту одна из групп включает соединения, где R1 и R2 присоединены к одному и тому же атому углерода и вместе образуют моноциклический насыщенный гетероцикл, который возможно замещн Rd, Re или Rf, независимо выбранными из алкила, алкокси, фтора, фторалкила, фторалкокси, гидрокси, монозамещнной аминогруппы или дизамещнной аминогруппы. Согласно этому же варианту ещ одну группу образуют соединения, у которых R1 и R2 присоединены к атомам углерода в положениях 2 и 5 или в 3 и 6 пиперазинового кольца и могут вместе образовать-C1-C2-алкиленовую цепь, в которой один или два атома водорода в алкиленовой цепи возможно замещены одним или двумя алкилами. Согласно этому же варианту ещ одну группу образуют соединения, где R3 и R5 обозначают водород, R1, R2 и R4 независимо обозначают водород или алкил и Ar1 и Ar2 обозначают фенил, возможно замещнный Rg, Rh или Ri, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 и R4 не является водородом. Согласно этому варианту ещ одну группу образуют соединения, где R3 и R5 обозначают водород,1 2R , R и R4 независимо обозначают водород или алкил, Ar1 обозначает фенил, возможно замещнный Rg,Rh или Ri, и Ar2 обозначает циклоалкил, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 и R4 не является водородом. Согласно ещ одному варианту другую группу образуют соединения, где R3 и R5 обозначают водород, R1, R2 и R4 независимо обозначают водород или алкил, Ar1 обозначает фенил и Ar2 обозначает гетероарил, причм каждое кольцо возможно замещено Rg, Rh или Ri, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 и R4 не является водородом. Согласно этому варианту в еще одной группе находятся соединения, где R3 и R5 обозначают водород, R1, R2 и R4 независимо обозначают водород или алкил, и Ar1 и Ar2 обозначают фенил, возможно замещенный Rg, Rh или Ri, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 и R4 не является водородом. Согласно этому варианту в еще одной группе находятся соединения, где R3 и R5 обозначают водород, R1, R2 и R4 независимо обозначают водород или алкил, Ar1 обозначает фенил, возможно замещенный Rg, Rh или Ri, и Ar2 обозначает циклоалкил, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 и R4 не является водородом. Согласно этому варианту в еще одной группе находятся соединения, где R3 и R5 обозначают водород, R1, R2 и R4 независимо обозначают водород или алкил, Ar1 обозначает фенил и Ar2 обозначает гетероарил, причем каждое кольцо возможно замещено Rg, Rh или Ri, при условии, что по меньшей мере один из R1, R2 и R4 не является водородом. Общая схема синтеза Соединения по изобретению могут быть получены способами, отраженными на реакционных схемах, приведенных ниже. Исходные вещества и реагенты, применяемы при получении этих соединений,или доступны у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis), Bachem(Torrance, Calif.) или Sigma (St. Louis, Mo.), или получаются способами, которые известны специалистам с использованием методик, описанных в ссылках, например Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 andOrganic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Эти схемы только иллюстрируют некоторые методы,которыми могут быть синтезированы соединения по изобретению, эти схемы могут быть изменены и являются очевидными для специалистов из данного описания. Исходные вещества, и промежуточные соединения, и конечные продукты реакции могут быть выделены и очищены, если это желательно, с применением обычных методик, включая, без ограничения, фильтрацию, перегонку, кристаллизацию,- 24014959 хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы обычными средствами, включая физические константы и спектральные данные. Если иное не оговорено, реакции, описанные в данном описании, проводят при атмосферном давлении в интервале температур от примерно -78 до примерно 150 С, более предпочтительно от примерно 0 до примерно 125 С и более предпочтительно при примерно комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например при температуре около 20 С. Соединения формулы (I), где Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4 и R5 определены в разделе "Сущность изобретения", могут быть получены, как показано на схеме А ниже. Схема А Обработка соединения формулы 1, где LG обозначает подходящую удаляемую группу, такую как галоид, тозилатная мезилатная, трифлатная группы и т.п. и Ar1, Ar2 и R3 определены в разделе "Сущность изобретения", пиперазином формулы 2, где R1 и R2 определены в разделе "Сущность изобретения", обеспечивает получение соединения формулы 3. Реакцию проводят в среде подходящего органического растворителя, такого как ацетонитрил, толуол и т.п. (в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин) и реакция происходит при нагревании при подходящей температуре между 70 и 150 С. Соединения формулы I или являются коммерчески доступными, или могут быть легко получены способами, известными из уровня техники. Например, соединения формулы 1, где LG обозначает галоид и R3 обозначает водород, могут быть получены восстановлением кетона формулы Ar1COAr2 подходящим восстановителем, таким как боргидрид натрия и т.п., в среде подходящего органического спирта, такого как метанол, этанол и т.п., с получением соответствующего спирта формулы Ar1CH(OH)Ar2, который после обработки галоидирующим агентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид, смесь трифенилфосфин/тетрабромид углерода и т.п., образует соединение формулы 1, где LG обозначает галоид. Или жеAr1CH(OH)Ar2 может быть обработан мезилхлоридом, тозилхлоридом, ангидридом triflic при условиях,хорошо известных из уровня техники, с получением соединения формулы 1, где LG обозначает мезилатную, тозилатную или трифлатную группу соответственно. Соединения формулы Ar1COAr2 коммерчески доступны или могут быть получены хорошо известными способами. Например, можно провести ацилирование Ar1, где Ar1 обозначает арильное или гетероарильное кольцо, при помощи Ar2COOCl в условиях реакции ацилирования Фриделя-Крафтса. Соединения формулы Ar1C(OH)Ar2 являются коммерчески доступными или могут быть получены путем обработки альдегида формулы Ar1CHO реактивом Гриньяра формулы Ar2MgX, где X обозначает галоид, в хорошо известных условиях. Соединения формулы Ar1COAr2 и Ar1C(OH)Ar2, такие как (2 бромфенил)(фенил)метанон, 4-бромбензофенон, 2-фторбензофенон, 2,4-дифторбензофенон, (4 фторфенил)(фенил)метанон, 2-(трифторметил)бензофенон, 3-(трифторметил)бензофенон, 4-(трифторметил)бензофенон, 3,4-дихлорбензофенон, 4-хлорбензофенон, 2-гидроксибензофенон, 2,4-дигидроксибензофенон, 3-гидроксибензофенон, 5-хлор-2-гидрокси-4-метилбензофенон, 4-гидроксибензофенон, 2 гидрокси-5-метилбензофенон, 3-бензоилбензойная кислота, 4-бензоилбензойная кислота, 4-бензоилбифенил, 4-морфолинбензофенон, 4-амино-3-нитробензофенон, 3-нитробензофенон, 2-хлор-5-нитробензофенон, 4-нитробензофенон, 2-амино-5-нитробензофенон, 2-аминобензофенон, 3,4-диаминобензофенон, 2-амино-5-хлорбензофенон, 4-аминобензофенон, 4-(диметиламино)бензофенон, 2-гидрокси 4-метоксибензофенон, 4-метоксибензофенон, 2-метилбензофенон, 3-метилбензофенон, (2,4-диметилфенил)(фенил)метанон, 4-метилбензофенон, 3-хлорбензофенон, 3,4-дифторбензофенон, 4-цианбензофенон, (3-аминофенил)(фенил)метанон, 3,4-дигидро-2 Н-1,5-бензодиоксепин-7-ил-(фенил)метанон, 3,4 дигидроксибензофенон, 4-фторбензофенон, 2-бензоилбензойная кислота, 2-бензоилнафталин, 4-хлор-3 нитробензофенон, 3,4-диметилбензофенон, 2,5-дифторбензофенон, 1,4-дибензоилбензол, 4-этилбензофенон, 3,5-бис-(трифторметил)бензофенон, 3-аминобензофенон, 2-метоксибензофенон, 1-нафтилфенилкетон, 2,3-дифторбензофенон, 3,5-дифторбензофенон, 2-фтор-5-(трифторметил)бензофенон, 4-фтор-3(трифторметил)бензофенон, 4-бензоил-4'-бромбифенил, 6-бензоил-2-нафтол, 2-амино-4-метилбензофенон, 5-хлор-2-(метиламино)бензофенон, 2,5-диметилбензофенон, метил-2-бензоилбензоат, 4-бензилоксибензофенон, 5-хлор-2-гидроксибензофенон, 2-(3-бензоилфенил)пропионитрил, 2-фтор-3-(трифторметил)бензофенон, 4-(диэтиламино)бензофенон, 3-бромбензофенон, 2-цианбензофенон, 4-этокси-2 гидроксибензофенон, 2-хлорбензофенон, (4-хлорфенил)(фенил)метанол, (3-хлорфенил)(фенил)метанол,(4-бромфенил)(фенил)метанол, (3-трифторметилфенил)(фенил)метанол, (4-трифторметилфенил)(фенил) метанол, 4,4'-дифторбензгидрол, 4,4'-дихлорбензгидрол, 2-метилбензгидрол, 4-хлорбензгидрол, 4- 25014959 метилбензгидрол, 4,4'-бис-(диметиламино)бензгидрол, 4,4'-диметоксибензгидрол, 4,4'-диметоксибензгидрол, 2-(трифторметил)бензгидрол, 3-(трифторметил)бензгидрол, 4-метоксибензгидрол, 4(трифторметил)бензгидрол, 4,4'-диметилбензгидрол, 4,4-диметилбензгидрол и ди-[3,5-ди-(трифторметил)фенил]метанол, бис-(4-диэтиламинофенил)метанол, являются коммерчески доступными в Lancaster Synthesis Ltd.; Fluka Chemie GmbH; Aldrich Chemical Company Inc.; Alfa Aesar, A Johnson MattheyCompany; Acros Organics USA; Maybridge или VWR International. Обработка соединения 3 бромацетатом, где R обозначает алкил, предпочтительно метил, этил, третбутил и т.п., приводит к получению соединения 4. Реакцию проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, DIEA и т.п., в среде подходящего органического растворителя, такого как ацетонитрил,тетрагидрофуран, DMF, метиленхлорид и т.п. Кислотный или щелочной гидролиз сложноэфирной группы в соединении 4 обеспечивает получение соединения формулы (I). Соединения формулы 4 могут быть далее модифицированы до получения из них соединений формулы (I). Например, соединение формулы 4, где Ar1 или Ar2 замещены галоидами, может реагировать с алкинил-, арил- или гетероарилбороновыми кислотами по реакции сочетания Сузуки (Suzuki) с образованием соединения формулы 4, где Ar1 или Ar2 замещены алкинилом, арилом или гетероарилом соответственно. Реакцию обычно проводят в присутствии обычных катализаторов на основе палладия, таких какPd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 и т.п., и слабого основания, такого как Na2CO3 и т.п.,в смеси воды и подходящего органического растворителя, такого как ацетонитрил, п-диоксан, DMF, THF и т.п. Реакцию обычно осуществляют при нагревании до 70-130 С (масляная баня или микроволновое излучение). Затем кислотный гидролиз сложноэфирной группы в соединении 4 приводит к получению соединения формулы (I). Или же описанное выше превращение можно провести в условиях реакции сочетания Stille. В условиях этой реакции соединение 4, где Ar1 или Ar2 замещены галоидом, обрабатывают производными алкинил-, арил-, гетероарилтрибутилолова (или триметилолова), получая соединение формулы 4, где Ar1 или Ar2 замещены алкинилом, арилом или гетероарилом соответственно. Реакцию обычно проводят в присутствии обычных катализаторов на основе палладия, таких как Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3,Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 и т.п., с дополнительными лигандами, такими как tBu3P, Ph3P, Ph3As и т.п., в среде подходящего органического растворителя, такого как толуол, ацетонитрил, п-диоксан, DMF, THF и т.п. Температура реакции находится в пределах от 20 до 150 С (комн. темп., маляная баня или микроволновое излучение). Кислотный гидролиз сложноэфирной группы в соединении 4 приводит к получению соединения формулы (I). Или же описанное выше превращение можно проводить в условиях реакции сочетания Negishi или Sonogashira (где Ar1 и Ar2 замещены алкином на конце). Соединения формулы (I) могут быть превращены в другие соединения формулы (I). Например, соединения формулы I, где Ar1 или Ar2 замещены монозамещенными или дизамещенными аминогруппами,как указано в разделе "Сущность изобретения", могут быть получены из соответствующего соединения формулы (I), где Ar1 или Ar2 замещены нитрогруппами, путем восстановления нитрогруппы до аминогруппы и затем алкилирования, арилирования, сульфонирования или ацилирования аминогруппы при условиях, хорошо известных из уровня техники. Монозамещенная аминогруппа может быть превращена в дизамещенную аминогруппу, если это желательно, путем алкилирования, арилирования, сульфонирования или ацилирования монозамещенной аминогруппы. Реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия и т.п., и катализатора, такого как 18-краун-6, в среде подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран и т.п. Соединения формулы (I), где Ar1 или Ar2 замещены алкокси, галоидалкокси, гидроксиалкокси или аминоалкокси, могут быть получены путем обработки соответствующего соединения формулы (I), где Ar1 или Ar2 замещены гидроксильной группой, алкилгалогенидом, алкоксигалогенидом, аминоалкилгалогенидом или галоидалкилом в присутствии основания. Специалистам очевидно, что такие превращения могут проводиться на более ранних стадиях способа синтеза. Или же соединения формулы (I), где Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4 и R5 определены в разделе"Сущность изобретения", могут быть получены, как описано на схеме В ниже. Схема В Или же соединения формулы (I), где Ar1, Ar2, R1, R2 и R3 определены в разделе "Сущность изобретения", могут быть получены путем реакции соединения формулы 1 с соединением формулы 5, чтобы получить соединение формулы 4, которое затем превращается в соединение формулы (I), как описано выше. Реакцию проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п., в среде подходящего органического растворителя. Соединения формулы 5 могут быть получены из коммерчески доступных пиперазинов, как описано выше. Полезность Рецептор NMDA является центральным при протекании самых различных процессов в ЦНС и играет роль в различных болезненных состояниях у людей и других субъектов. Действие переносчиков GlyT1 влияет на локальную концентрацию глицина вокруг рецепторов NMDA. Селективные ингибиторыGlyT-1 замедляют удаление глицина из синапса, что повышает уровень синаптического глицина. Это в свою очередь повышает занятость сайта связывания глицина на рецепторе NMDA, что увеличивает активацию рецептора NMDA вслед за высвобождением глицина из пресинаптического конца. Так как определенное количество глицина необходимо для эффективного действия рецепторов NMDA, любое изменение указанной локальной концентрации может влиять на опосредованную NMDA нейротрансмиссию. Изменения опосредованной NMDA нейротрансмиссии приводят к некоторым нейропсихиатрическим нарушениям, таким как слабоумие, депрессия и психоз, например к шизофрении и нарушению познавательных функций, и ухудшение памяти, например к дефициту внимания и аутизму. Соответственно, соединения по изобретению полезны при лечении различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией глютаматергической нейротрансмиссии, включая одно или более следующих состояний или болезней: шизофрению или психоз, включая шизофрению(параноидальную дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную), шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, краткое психотическое расстройство, совместное психотическое расстройство, психотическое расстройство, вызванное общим медицинским состоянием или употреблением определенных веществ или лекарств (фенциклидина, кетамина и других диссоциированных анестетиков, амфетамина и других психосимулянтов и кокаина), психоз,связанный с аффективными расстройствами, краткий реактивный психоз, шизоаффективный психоз,расстройства "шизоформного спектра", такие как шизоидное или шизотипическое расстройство личности, или болезни, связанные с психозом (такие как большая депрессия, маниакальное депрессивное (биполярное) расстройство, болезнь Альцгеймера и посттравматический стрессовый синдром), включая как положительные, так и отрицательные симптомы шизофрении и других психозов; расстройства познавательных способностей, включая деменцию (связанную с болезнью Альцгеймера, ишемией, деменцию после нескольких инфарктов, травматическую деменцию, деменцию, связанную с сосудистыми проблемами или ударом, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейцфельдта-Якоба, перинатальной гипоксией, другими состояниями или со злоупотреблением определенными веществами), делирий, амнестические расстройства или возрастное ухудшение познавательных способностей; беспокойное состояние, включая острое стрессовое расстройство, агорафобию, генерализованное беспокойство, обсессивно-компульсивное расстройство, приступы паники, посттравматическое стрессовое расстройство, беспокойство, вызванное вынужденной изоляцией, социальную фобию, специфическую фобию, беспокойство, вызванное употреблением веществ и общим медицинским состоянием; расстройства, связанные с употреблением веществ и отказом от их употребления (включая делирий, устойчивую деменцию, устойчивое амнестическое расстройство, психотическое расстройство или беспокойство; переносимость, зависимость или отказ от употребления определенных веществ, в том числе алкоголя,амфетаминов, конопли, кокаина, галлюциногенов, ингалируемых веществ, никотина, опиоидов, фенциклидина, успокоительных средств, гипнотических средств и анксиолитиков); биполярные расстройства,изменения настроения, включая депрессивные расстройства; депрессию, включая униполярную депрессию, сезонную депрессию, послеродовую депрессию, предменструальный синдром (PMS) и предменструальное дисфорическое расстройство (PDD), изменение настроения, вызванное общим состоянием здоровья и употреблением веществ; расстройство познавательных функций, первазивное расстройство развития, включая аутическое расстройство, нарушение внимания, включая дефицит внимания с гиперактивностью (ADHD) и нарушенные поведенческие реакции; расстройства, связанные с рецепторамиNMDA, такие как аутизм, депрессия, злокачественная забывчивость, расстройство способности к познанию в детстве и закрытая травма головы; нарушение движения, включая акинезии и акинетико-ригидный синдромы (включая болезнь Паркинсона, паркинсонизм, вызванный употреблением лекарств, постэнцефалитный паркинсонизм, прогрессирующий супрануклеарный паралич I типа, множественную системную атрофию, кортикобазальную дегенерацию, боковой амиотрофический склероз-деменцию, кальцификацию базальных ганглиев), паркинсонизм, вызванный употреблением лекарств (такой как паркинсонизм, вызванный нейролептиками, нейролептический злокачественный синдром, острая дистония, вызванная нейролептиками, острая акатизия, вызванная нейролептиками, поздняя дискинезия, вызванная нейролептиками, и постуральный тремор, вызванный лекарственными препаратами), синдром Жиля де ла Туретта, эпилепсию, мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью или спазмами, включая треморы; дискинезии [включая тремор (такой как тремор покоя, постуральный тремор и интенционный тремор), хорею (такую как хорея Сиденхема, болезнь Хантингтона, злокачественная наследственная хорея, нейроакантоцитоз, симптоматическая хорея, хорея, вызванная употреблением лекарств, и гемибаллизм), миоклонус (включая генерализованный миоклонус и фокальный миоклонус и фокальный миоклонус), тики (включая простые тики и сложные тики и симптоматические тики) и дис- 27014959 тонию (включая генерализованную дистонию, такую как идиопатическая дистония, дистония, вызванная лекарствами, симптоматическую дистонию и пароксимальную дистонию, и фокальную дистонию, такую как блефароспазм, оромандибулярную дистонию, спазмодическую дисфонию, спазмодический тортиколлиз, аксиальную дистонию, дистонический "писчий спазм" и гемиплегическую дистонию); недержание мочи, повреждение нейронных структур, включая глазные болезни, ретинопатию или макулярную дегенерацию глаза, тиннитус, ухудшение и потеря слуха, отек мозга; рвоту; расстройства сна, включая инсомнию и нарколепсию. Из расстройств, перечисленных выше, особенное значение имеет лечение шизофрении, биполярного расстройства, депрессии, включая униполярную депрессию, сезонную депрессию и послеродовую депрессию, предменструального синдрома (PMS) и предменструального дисфорического расстройства(PDD), нарушения способности к обучению, первазивного нарушения развития, включая аутическое расстройство, расстройство внимания, включая дефицит внимания с гиперактивностью, аутических расстройств, включая синдром Туретта, беспокойства, включая фобии и посттравматическое стрессовое расстройство, ухудшение познавательных способностей, связанное с деменцией, деменцией - СПИДом,болезнью Альцгеймера, болезнью Хантингтона; спастичности, миоклонуса, мышечного спазма, тиннитуса и ухудшения и потери слуха. Согласно конкретному варианту данное изобретение предусматривает способ лечения нарушения познавательных функций, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения по изобретению. Конкретными нарушениями являются деменция, делирий, амнестические расстройства и возрастное нарушение познавательных функций. В настоящее время в четвертом издании the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) содержится описание диагнозов заболеваний, включая нарушение познавательных функций, в том числе деменцию, делирий, амнестические расстройства и возрастное нарушение познавательных функций. Используемый термин "нарушение познавательных функций" включает расстройства умственных способностей, описанные в DSM-IV-TR. Специалистам известно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации расстройств умственных способностей и что эти системы развиваются с прогрессом медицины и науки. Таким образом, термин"нарушение познавательных функций" включает расстройства, описанные в других диагностических источниках. Согласно другому варианту данное изобретение предусматривает способ лечения беспокойного состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению. Конкретные состояния являются генерализованным беспокойством, обсессивнокомпульсивным расстройством и приступами паники. В настоящее время в четвертом издании the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association,Washington DC) содержится описание диагнозов заболеваний, включая генерализованное беспокойное состояние, обсессивно-компульсивное расстройство и приступы паники. Применяемый термин "состояние беспокойства" включает расстройства умственных способностей, описанные в DSM-IV-TR. Специалистам известно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации расстройств умственных способностей и что эти системы развиваются с прогрессом медицины и науки. Таким образом, термин "состояние беспокойства" включает расстройства, описанные в других диагностических источниках. Согласно еще одному варианту данное изобретение предусматривает способ лечения шизофрении или психоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению. Конкретные патологические состояния шизофрении или психоза включают параноидальную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную шизофрению и психотическое расстройство, вызванное употреблением определенных веществ. В настоящее время в четвертом издании the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American PsychiatricAssociation, Washington DC) содержится описание диагнозов заболеваний, включая параноидальную,дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную шизофрению и психотическое расстройство, вызванное употреблением определенных веществ. Применяемый термин "шизофрения или психоз" включает расстройства, описанные в других диагностических источниках. Специалистам известно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации расстройств умственных способностей и что эти системы развиваются с прогрессом медицины и науки. Таким образом, термин "шизофрения или психоз" включает расстройства, описанные в других диагностических источниках. Согласно еще одному варианту данное изобретение предусматривает способ лечения расстройств,вызванных употреблением определенных веществ и привыканием к ним, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по изобретению. Конкретные расстройства, вызванные употреблением определенных веществ и привыканием к ним, включают устойчивую деменцию, устойчивое амнестическое расстройство, психотическое расстройство или состояние беспокойства, вызванные злоупотреблением веществ и переносимостью их, зависимостью от них или отказом от их употребления. В настоящее время в четвертом издании the Diagnostic and Statistical Manual of Men- 28014959tal Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) содержится описание диагнозов заболеваний, включая устойчивую деменцию, устойчивое амнестическое расстройство, психотическое расстройство и состояние беспокойства, вызванные злоупотреблением веществ и переносимостью их, зависимостью от них или отказом от их употребления. Применяемый термин "расстройства,связанные с употреблением веществ и привыканием к ним" включает расстройства умственных способностей, описанные в DSM-IV-TR. Специалистам известно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации расстройств умственных способностей и что эти системы развиваются с прогрессом медицины и науки. Таким образом, термин "расстройства, связанные с употреблением веществ и привыканием к ним" включает расстройства, описанные для других диагностических расстройств. Испытания Ингибирующая активность соединений по изобретению может быть определена in vitro и in vivo методами, описанными в примере 1 ниже. Введение и фармацевтическая композиция. В общем соединения по изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве любыми принятыми для агентов методами, которые служат для применения таких веществ. Терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) могут колебаться от примерно 0,01 до примерно 500 мг на 1 кг веса пациента в день, это количество можно вводить в виде одной дозы или в виде множества доз. Предпочтительно, чтобы величина дозы составляла от примерно 0,1 до примерно 250 мг/кг в день; более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 100 мг/кг в день. Подходящая доза может быть равна от примерно 0,01 до примерно 250 мг/кг в день, от примерно 0,05 до примерно 100 мг/кг в день, от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг в день. В этом интервале доза может составлять от примерно 0,05 до примерно 0,5, от примерно 0,5 до примерно 5 или от примерно 5 до примерно 50 мг/кг в день. В случае орального введения композиции предпочтительно бывают в виде таблеток, содержащих от примерно 1,0 до примерно 1000 мг активного ингредиента, в частности примерно 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100,150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 мг активного ингредиента. Действительное количество соединения по изобретению, т.е. активного ингредиента, будет зависеть от различных факторов,таких как степень серьезности болезни, подвергающейся лечению, возраста и состояния здоровья субъекта, активности применяемого соединения, пути и формы введения и т.п. Вообще соединения по изобретению могут вводиться в виде фармацевтических композиций любым из следующих методов: оральным, системным (например, трансдермальным, интраназальным, в виде суппозиториев) или парентеральным (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно). Предпочтительным методом является пероральное введение по обычной дневной схеме приема, которую можно регулировать в соответствии со степенью развития болезни. Композиции могут быть в виде таблеток,пилюль, капсул, полутвердых форм, порошков, составов с пролонгированным выделением, растворов,суспензий, эликсиров, аэрозолей или других подходящих форм. Выбор формы зависит от различных факторов, таких как метод введения лекарства (например, для орального введения составы в виде таблеток, пилюль или капсул) и биодоступность лекарственного вещества. В последнее время созданы фармацевтические составы для лекарственных веществ с плохой биодоступностью, основанные на принципе, что биодоступность может быть увеличена путем увеличения площади поверхности, а именно за счет уменьшения размера частиц. Например, в патенте США 4107288 описана фармацевтическая композиция, размер частиц которой находится в интервале от 10 до 1000 нм и активное вещество находится на сшитой матрице макромолекул. В патенте США 5145684 описано получение фармацевтического состава, в котором лекарственное вещество распылено на наночастицы (средний размер частиц равен 400 нм) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергировано в жидкой среде с получением фармацевтического состава, который характеризуется очень высокой биодоступностью. Композиции состоят в общем из соединения формулы (I) в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Приемлемые эксципенты являются нетоксичными средствами для введения и не оказывают отрицательного влияния на терапевтическое действие соединения формулы (I). Такой эксципент может быть любым - твердым, жидким, полутвердым или, в случае аэрозоля, газообразным носителем, который обычно доступен для специалистов. Твердые фармацевтические композиции включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу,сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, высушенное снятое молоко и т.п. Жидкие и полутвердые эксципиенты могут быть выбраны из глицерина, пропиленгликоля, воды, этанола и различных масел, включая нефтяные,животные, растительные и синтетические масла, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.д. Предпочтительные жидкие носители, особенно для растворов для инъекций, включают воду, физиологический раствор, водную декстрозу и гликоли. Для диспергирования соединения по изобретению в аэрозоле можно применять сжатые газы. Инертными газами, пригодными для этой цели, являются азот, двуокись углерода и т.д. Другие подходящие фармацевтические эксципиенты и составы, их содержащие, описаны в Reming- 29