Производные тиазола и их применение

012328 Область изобретения Настоящее изобретение относится к применению производных тиазола формулы (I) для лечения и/или профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций,аллергии, астмы, панкреатита, множественного повреждения органов, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, подвижности спермы, отторжения трансплантатов или повреждения легких. Более подробно, настоящее изобретение относится к производным тиазола для модуляции, прежде всего ингибирования активности или функции фосфоинозитид-3-киназ (PI3K). Предпосылки создания изобретения Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) играют основную роль в передаче сигнала в процессах пролиферации клеток, выживания клеток, васкуляризации, потока через мембраны, транспорта глюкозы, прорастания аксонов, активных перемещений в клеточной мембране клеток, продуцирования супероксидрадикалов, реорганизации актина и хематаксиса (см. статьи Cantley, Science, v. 296, p. 1655-1657 (2000) иVanhaesebroeck и др., Annu. Rev. Biochem., v. 70, p. 535-602 (2001. Термин PI3K относится к семейству липидкиназ, причем семейство киназ млекопитающих включает восемь идентифицированных PI3K, которые в свою очередь подразделяются на три подсемейства в зависимости от структуры и субстратной специфичности. Класс I PI3K включает две подгруппы: классы IA и IB. Класс IA включает регуляторную субъединицу с молекулярной массой 85 кДа (ответственную за белок-белковые взаимодействия за счет взаимодействия гомологичного домена Src 2 (SH2) с остатками фосфотирозина в других белках) и каталитическую субъединицу с молекулярной массой 110 кДа. Для этого класса известны три каталитические формы (р 100, р 110 и p110) и пять регуляторных изоформ(р 85, р 85, р 55, р 55 и р 50). Класс IB стимулируется субъединицамив составе гетеродимерных белков G. Единственным охарактеризованным членом класса IB является PI3K- (каталитическая субъединица р 110 в составе комплекса с регуляторным белком 101 кДа, р 101).PI3K класса II включают изоформы ,ис молекулярной массой приблизительно 170 кДа, содержащие домен С 2 в С-концевом фрагменте.PI3K класса III включают 3-киназы, специфичные к фосфатидилинозиту. Эволюционно консервативные изоформы р 110 иэкспрессируются во множестве тканей, в то время как формыиэкспрессируются более специфично в системе кроветворных клеток, клетках гладкой мускулатуры, миоцитах и эндотелиальных клетках (см. статью Vanhaesebroeck и др., Trends BiochemSci., v. 22(7), p. 267-72 (1997. Их экспрессия регулируется также по индуцибельному механизму в зависимости от типа клеток, ткани и стимула, а также от конкретного заболевания. Ферменты PI3K включены в механизм передачи фосфолипидного сигнала и активируются в ответ на множество внеклеточных сигналов, таких как факторы роста, митогены, интегрины (межклеточные взаимодействия), гормоны, цитокины, вирусы и нейромедиаторы, а также с помощью внутриклеточной перекрестной регуляции другими сигнальными молекулами (перекрестная связь, т.е. исходный сигнал может активировать некоторые параллельные пути, которые на второй стадии передают сигналы к ферментам PI3K с помощью внутриклеточных сигнальных явлений), такими как малые ГТФазы, киназы или фосфатазы. Фосфатидилинозит (PtdIns) является основным структурным фрагментом внутриклеточных инозитсодержащих липидов эукариотных клеток, включающим D-миоинозит-1-фосфат (Ins1P), связанный через фосфатную группу с диацилглицерином. Инозит в составе "головки" липида (PtdIns) содержит пять свободных гидроксильных групп, три из которых в клетках находятся в фосфорилированной форме в различной комбинации. Ptdins и его фосфорилированные производные имеют общее название инозитфосфолипиды или фосфоинозитиды (PIs). В эукариотных клетках идентифицировано восемь типов PI (см. выше в статье Vanhaesebroeck и др.). Все PIs расположены в мембранах и являются субстратами киназ,фосфатаз и липаз.(PI(4,5)P2) соответственно с образованием трех липидных продуктов, а именно фосфатидилинозит-3 монофосфат (PI(3)P), фосфатидилинозит-3,4-бифосфат (PI(3,4)P2) и фосфатидилинозит-3,4,5-трифосфат Предпочтительным субстратом PI3K класса I является PI(4,5)Р 2, PIK класса II характеризуются высокой специфичностью к PtdIns в качестве сусбтрата по сравнению с PI(4)Р и PI(4,5)P2. PI3K класса III используют в качестве субстрата in vivo только PtdIns и по-видимому ответственны за образование большинства PI(3)Р в клетках (см. выше в статье Vanhaesebroeck и др. (2001. Путь передачи внутриклеточного сигнала с использованием фосфоинозитидов начинается со связывания сигнальной молекулы (внеклеточные лиганды, стимулы, димеризация рецепторов, трансактивация гетерологичным рецептором (например, рецепторной тирозинкиназой с сопряженным с G-белком трансмембранным рецептором, встроенным в плазматическую мембрану, что приводит к активацииPI3K. После активации PI3K превращает мембранный фосфолипид PI(4,5)Р 2 в PI(3,4,5)Р 3, который в свою очередь превращается в другую 3'-фосфорилированную форму фосфоинозитида под действием 5'-специфичной фосфоинозитидфосфатазы и, таким образом, ферментативная активность PI3K приводит непосредственно или косвенно к образованию двух подтипов 3'-фосфоинозитида, которые функционируют в качестве вторичных медиаторов при передаче внутриклеточного сигнала (см. в статьях Leslie и др., Chem. Rev., v. 101(8), p. 2365-80 (2001); Katso и др., Annu. Rev. Cell Dev. Biol., v. 1, p. 615-75 (2001) иToker и др., Cell Mol. Life Sci., v. 59(5), p. 761-79 (2002. Предполагается, что фосфорилированные продукты PtdIns в качестве вторичных медиаторов принимают участие в ряде механизмов пути передачи сигнала, включая такие важные пути, как пролиферация клеток, дифференциация клеток, рост клеток, размер клеток, выживание клеток, апоптоз, адгезия,подвижность клеток, миграция клеток, хемотаксис, инвазия, перестройка цитоскелета, изменение формы клеток, транспорт везикул и метаболических путей (см. статью Stein, Mol. Med. Today, v. 6(9), p. 347-57(2000. Хемотаксис - направленное движение клеток по градиенту концентрации химических аттрактантов, так называемых хемокинов, включен во множество распространенных заболеваний, таких как воспаление/аутоиммунное заболевание, нейродегенерация, ангиогенез (развитие кровеносных сосудов), инвазия/метастазирование и заживление ран (см. статьи Wyman и др., Immunol. Today, v. 21(6), p. 260-4(2001) и Gerard и др., Nat Immunol., v. (2), p. 108-15 (2001. Предполагается также, что активация PI3-киназ включена в ряд ответных клеточных реакций,включая рост, дифференциацию и апоптоз клеток (см. статьи Parker и др., Current Biology, v. 5, p. 577-99(1995); Yao и др., Science, v. 267, p. 2003-05 (1995. Современные данные биохимического исследования свидетельствуют о том, что PI3K класса I (например, изоформа PI3K- класса IB) являются киназами с двойной специфичностью, т.е. они проявляют как липидкиназную активность (фосфорилирование фосфоинозитидов), так и активность протеинкиназ,так как они способны индуцировать фосфорилирование другого белка в качестве субстрата, включая автофосфорилирование по внутримолекулярному регуляторному механизму. Установлено также, что PI3K включены в ряд стадий активации лейкоцитов. Известно, что р 85 ассоциированная активность PI3K физически связана с цитоплазматическим доменом CD28, который является важной молекулой, совместно стимулирующей активацию Т-клеток в ответ на антиген (см. статью Pages и др., Nature, v. 369, p. 327-29 (1994. Эти действия связаны с повышением скорости транскрипции ряда генов, включая интерлейкин-2 (IL2), один из основных факторов роста Т-клеток (см. ста-2 012328 тью Fraser и др., Science, v. 251, p. 313-16 (1991. Мутация CD28, например, с образованием домена, который взаимодействует с киназой PI3 продолжительное время, приводит к невозможности инициировать продуцирование IL2, что свидетельствует о важной роли киназы PI3 в процессе активации Т-клеток. Клеточные процессы, в которых PI3K играют важную роль, включают подавление апоптоза, реорганизацию актинового скелета, рост сердечных миоцитов, стимуляцию гликогенсинтазы инсулином,опосредованную TNF примирование нейтрофилов и образование супероксидрадикалов, а также миграцию лейкоцитов и адгезию к эндотелиальным клеткам. Установлено, что PI3K- является медиатором G-бета-гамма-зависимой регуляции активности JNK,причем G-бета-гамма означает субъединицы гетеродимерных G белков (см. статью Lopez-Ilasaca и др., J.Biol. Chem., v. 273(5), p. 2505-8 (1998. Сравнительно недавно было установлено, что PI3K- передает воспалительные сигналы через различные G(i)-сопряженные рецепторы (см. статью Laffargue и др., Immunity, v. 16(3), p. 441-51 (2002 и играет главную роль в функционировании тучных клеток, стимулировании лейкоцитов, в иммунологии,например в иммунологии в отношении цитокинов, хемокинов, аденозинов, антител, интегринов, факторов агрегации, факторов роста, вирусов или гормонов (см. статьи Lawlor и др., J. Cell. Sci., 114 (Pt 16),p. 2903-1 (2001) и Stephens и др., Curr. Opinion Cell Biol., v. 14(2), p. 203-13 (2002. Специфические ингибиторы индивидуальных членов семейства ферментов можно использовать в качестве ценных средств для выявления функции каждого фермента. В качестве ингибиторов PI3-киназ широко используются два соединения LY 294002 и вортманнин(см. ниже). Эти соединения являются неспецифическими ингибиторами PI3K, так как они обладают одинаковой аффинностью к четырем членам PI3-киназ класса I Величины IC50 вортманнина в отношении каждой из PI3-киназ класса I находятся в диапазоне 1-10 нМ, а величины IC50 LY 294002 в отношении каждой из указанных PI3-киназ I находятся в диапазоне приблизительно 15-20 мкМ (см. статью Fruman и др., Ann. Rev. Biochem., v. 67, p. 481-507 (1998 и составляют 5-10 мМ в отношении протеинкиназы CK2, причем вортманнин обладает также некоторой ингибирующей активностью в отношении фосфолипаз. Вортманнин является грибковым метаболитом, который необратимо ингибирует активность PI3K за счет ковалентного связывания с каталитическим доменом указанного фермента. При ингибировании вортманнином активности PI3K отсутствует ответная реакция клеток на внеклеточный фактор (см. статью Thelen и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, v. 91, p. 4960-64 (1994. При испытании ворманнина установлено, что активность PI3K в клетках кроветворной системы, прежде всего нейтрофилах, миноцитах и других типов лейкоцитов, включена во множество иммунных ответных реакций, не связанных с клетками памяти и ассоциированных с острым и хроническим воспалением. При испытании вортманнина установлено также, что функция PI3-киназы необходима в некоторых аспектах передачи сигнала лейкоцитов через сопряженные с G-белком рецепторы (см. статью Thelen и др. (1994. Более того, установлено, что вортманнин и LY 294002 блокируют миграцию нейтрофилов и высвобождение супероксидрадикалов. Однако в связи с неспецифичностью указанных соединений в отношении различных изоформ PI3K, до сих пор остается не ясным, какая именно изоформа или изоформыPI3K включены в указанные явления. Некоторые данные свидетельствуют о том, что ингибиторы PI3K, например LY 294002, могут повышать противоопухолевую активность in vivo некоторых цитотоксичных агентов (например, пакситакселя) (см. статью Grant, Current Drugs, v. 6(10), p. 946-948 (2003. В заявке WO 03/072557 описаны производные 5-фенилтиазола, которые являются ингибиторамиPI3K. В связи со строгой взаимосвязью пути PI3K с широко распространенными заболеваниями в настоящее время существует необходимость в разработке ингибиторов, включая селективные ингибиторы-3 012328 Краткое описание сущности настоящего изобретения Один объект настоящего изобретения относится к соединениям, пригодным для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с фосфоинозид-3-киназами (PI3K). Другой объект настоящего изобретения относится к соединениям, пригодным для лечения и/или профилактики аутоиммунных и/или воспалительных нарушений. Еще один объект настоящего изобретения относится к соединениям, пригодным для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Другой объект настоящего изобретения относится к соединениям, пригодным для лечения и/или профилактики нейродегенеративных нарушений. Еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения, пригодные для лечения и/или профилактики нарушений, которые выбирают из следующих заболеваний: бактериальные и вирусные инфекции, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, рак, трансплантации, отторжение трансплантата,повреждения легких, респираторные заболевания и ишемические состояния. Важным объектом настоящего изобретения являются соединения, способные модулировать, прежде всего ингибировать, активность или функцию фосфоинозитид-3-киназ (PI3K) при заболеваниях млекопитающих, прежде всего человека. Еще одним объектом настоящего изобретения является новая категория фармацевтических составов для лечения и/или профилактики заболеваний, которые выбирают из следующих заболеваний: аутоиммунные, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные нарушения, бактериальные и вирусные инфекции, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, рак, трансплантации, отторжение трансплантата, повреждения легких, респираторные заболевания и ишемические состояния. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики нарушений, которые выбирают из следующих заболеваний: аутоиммунные, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные нарушения, бактериальные и вирусные инфекции,заболевания почек, агрегация тромбоцитов, рак, трансплантации, отторжение трансплантата, повреждения легких, респираторные заболевания и ишемические состояния. В первом объекте настоящего изобретения предлагаются производные тиазола формулы (I) где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и Х определены в подробном описании ниже, предназначенные для применения в качестве лекарственных средств. Во втором объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), в смеси с фармацевтически пригодным эксципиентом или носителем. В третьем объекте настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы (I) для получения фармацевтической композиции, пригодной для различных видов лечения, включая снижение интенсивности симптомов, профилактику и/или лечение нарушений, которые выбирают из следующих заболеваний: аутоиммунные, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные нарушения, бактериальные и вирусные инфекции, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, рак, трансплантации, отторжение трансплантата, повреждения легких, респираторные заболевания и ишемические состояния и других заболеваний и нарушений, ассоциированных с фосфоинозит-3 киназой (PI3K). В третьем объекте настоящего изобретения предлагается способ лечения пациента от нарушений,которые выбирают из следующих заболеваний: аутоиммунные, воспалительные заболевания, сердечнососудистые заболевания, нейродегенеративные нарушения, бактериальные и вирусные инфекции, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, рак, трансплантации, отторжение трансплантата, повреждения легких, респираторные заболевания и ишемические состояния и других заболеваний и нарушений, ассоциированных с фосфоинозит-3-киназой (PI3K). Способ включает введение соединения формулы (I). В четвергом объекте настоящего изобретения предлагается применение тиазола по настоящему изобретению для получения фармацевтического состава, предназначенного для лечения нарушений, которые выбирают из следующих заболеваний: аутоиммунные, воспалительные заболевания, сердечнососудистые заболевания, нейродегенеративные нарушения, бактериальные и вирусные инфекции, заболевания почек, агрегация тромбоцитов, рак, трансплантации, отторжение трансплантата, повреждения легких, респираторные заболевания и ишемические состояния и других заболеваний и нарушений, ассоциированных с фосфоинозит-3-киназой (PI3K).-4 012328 В пятом объекте настоящего изобретения предлагаются производные тиазола формулы (I), где R1,R , R , R4, R5, R6, R7, R8, R9 и Х определены в подробном описании. Подробное описание вариантов осуществления изобретения В данном разделе представлены определения различных химических остатков, которые входят в состав соединений по настоящему изобретению и которые используются в данном описании и в формуле изобретения, если не указано иное. Термин "C1-C6-алкил" означает моновалентные алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил,трет-бутил, н-гексил и т.п. Термин "арил" означает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода и один цикл (например, фенил) или несколько конденсированных циклов (например, нафтил). Примеры таких групп включают фенил, нафтил, фенантренил и т.п. Термин "C1-C6-алкиларил" означает C1-C6-алкильные группы, содержащие арильный заместитель,включая бензил, фенетил и т.п. Термин "гетероарил" означает моноциклическую гетероароматическую или бициклическую или трициклическую гетероароматическую группу с конденсированным циклом. Конкретные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенный пиридил, пирролил, пиримидинил,фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил,1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил,бензотриазолил,изобензотиенил,индолил,изоиндолил,3 Н-индолил,бензимидазолил,имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил,циннолинил,нафтиридинил,пиридо[3,4-b]пиридил,пиридо[3,2-b]пиридил,пиридо[4,3-b]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8 тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил. Термин "C1-C6-алкилгетероарил" означает C1-C6-алкильные группы, содержащие гетероарильный заместитель, включая 2-фурилметил, 2-тиенилметил, 2-(1 Н-индол-3-ил)этил и т.п. Термин "C2-C6-алкенил" означает алкенильные группы, содержащие предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере 1 или 2 ненасыщенных алкенильных остатка. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН 2), н-пропенил (аллил, -СН 2 СН=СН 2) и т.п. Термин "C2-C6-алкениларил" означает C2-C6-алкенильные группы, содержащие арильный заместитель, включая 2-фенилвинил и т.п. Термин "C2-C6-алкенилгетероарил" означает C2-C6-алкенильные группы, содержащие гетероарильный заместитель, включая 2-(3-пиридинил)винил и т.п. Термин "C2-C6-алкинил" означает алкинильные группы, содержащие предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере 1-2 ненасыщенных алкинильных остатка. Предпочтительные алкинильные группы включают этенил (-ССН), пропаргил (-СН 2 ССН) и т.п. Термин "C2-C6-алкиниларил" означает C2-C6-алкинильные группы, содержащие арильный заместитель, включая фенилэтинил и т.п. Термин "C2-C6-алкинилгетероарил" означает C2-C6-алкинильные группы, содержащие гетероарильный заместитель, включая 2-тиенилэтинил и т.п. Термин "C3-C8-циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода и один цикл (например, циклогексил) или несколько конденсированных циклов (например, норборнил). Примеры таких групп включают циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п. Термин "гетероциклоалкил" означает C3-C8-циклоалкильную группу, определенную выше, в которой вплоть до 3 атомов углерода заменены на гетероатомы, выбранные из группы, включающей О, S,NR, где R означает водород или метил. Гетероциклоалкильные группы включают пирролидин, пиперидин, пиперазин, 1-метилпиперазин, морфолин, тетрагидрофуран и т.п. Термин "C1-C6-алкилциклоалкил" означает C1-C6-алкильные группы, содержащие циклоалкильный заместитель, включая циклогексилметил, циклопентилпропил и т.п. Термин "C1-C6-алкилгетероциклоалкил" означает C1-C6-алкильные группы, содержащие гетероциклоалкильный заместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил, морфолинилметил, морфолинилэтил,морфолинилпропил, пиперидинилэтил, тетрагидрофуранилметил и т.п. Термин "карбокси" означает группу формулы -C(O)OH. Термин "C1-C6-алкилкарбокси" означает C1-C6-алкильные группы, содержащие карбоксильный заместитель, включая 2-карбоксиэтил и т.п. Термин "арилкарбокси" означает арильные группы, содержащие карбоксильный заместитель,включая карбоновую кислоту, гидроксамовую кислоту, амид, 1-(4-бензилпиперазин)карбонил,N-(метиловый эфир аминоуксусной кислоты)карбонил, N-(аминоуксусная кислота)карбонил,N-(метиловый эфир 3-аминопропионовой кислоты)карбонил, N-(3-аминопропионовая кислота)карбонил и т.п. 2-5 012328 Термин "ацил" означает группу формулы -C(O)R, где R включает C1-C6-алкил, арил, гетероарил,C3-C8-циклоалкил, гетероциклоалкил, C1-C6-алкиларил или C1-C6-алкилгетероарил. Термин "C1-C6-алкилацил" означает C1-C6-алкильные группы, содержащие ацильный заместитель,включая 2-ацетилэтил и т.п. Термин "C1-C6-алкилацил" означает C1-C6-алкильные группы, содержащие ацильный заместитель,включая ацетил, бензоил и т.п. Термин "арилацил" означает арильные группы, содержащие ацильный заместитель, включая 2-ацетилфенил и т.п. Термин "тетероарилацил" означает гетероарильные группы, содержащие ацильный заместитель,включая 2-ацетилпиридил и т.п. Термин "C3-C8-(гетеро)циклоалкилацил" означает 3-8-членные циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы, содержащие ацильный заместитель, включая 4-ацетилпиперидин, 4-бензоилпиперидин и т.п. Термин "ацилокси" означает группу формулы -OC(O)R, где R включает H, C1-C6-алкил,C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкиларил или C1-C6-алкилгетероарил, C2-C6-алкениларил, C2-C6-алкенилгетероарил, C2-C6-алкиниларил, C2-C6 алкинилгетероарил, C1-C6-алкилциклоалкил,или C1-C6-алкилгетероциклоалкил и т.п. Термин "C1-C6-алкилацилокси" означает C1-C6-алкильные группы, содержащие ацилоксизаместитель, включая этиловый эфир аминопропионовой кислоты и т.п. Термин "алкокси" означает группу формулы -O-R, где R включает C1-C6-алкил или арил или гетероарил или C1-C6-алкиларил или C1-C6-алкилгетероарил. Алкоксигруппы предпочтительно включают,например, метокси, этокси, фенокси и т.п. Термин "C1-C6-алкилалкокси" означает C1-C6-алкильные группы, содержащие алкоксизаместитель,включая метокси, метоксиэтил и т.п. Термин "алкоксикарбонил" означает группу формулы -C(O)OR, где R включает H, C1-C6-алкил или арил или гетероарил или C1-C6-алкиларил или C1-C6-алкилгетероарил и т.п. Термин "C1-C6-алкилалкоксикарбонил" означает C1-C6-алкильные группы, содержащие алкоксикарбонильный заместитель, включая 2-(бензилоксикарбонил)этил и т.п. Термин "аминокарбонил" означает группу формулы -C(O)NRR', где каждый R, R' независимо включает водород, C1-C6-алкил или арил или гетероарил или C1-C6-алкиларил илиC1-C6-алкилгетероарил и т.п. Термин "C1-C6-алкиламинокарбонил" означает C1-C6-алкильные группы, содержащие аминокарбонильный заместитель, включая 2-(диметиламинокарбонил)этил и т.п. Термин "ариламинокарбонил" означает арильные группы, содержащие аминокарбонильный заместитель, включая аминоацетил и т.п. Термин "ациламино" означает группу формулы -NRC(O)R', где каждый R, R' независимо означает водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкиларил или C1-C6-алкилгетероарил, C2-C6-алкениларил, C2-C6-алкенилгетероарил,C2-C6-алкиниларил, C2-C6-алкинилгетероарил, C1-C6-алкилциклоалкил или C1-C6-алкилгетероциклоалкил и т.п. Термин "C1-C6-алкилациламино" означает C1-C6-алкильные группы, содержащие ациламинозаместитель, включая 2-(пропиониламино)этил и т.п. Термин "уреидо" означает группу формулы -NRC(O)NR'R", где каждый R, R', R" независимо означает водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C8-циклоалкил, гетероциклоалкил,арил, гетероарил, C1-C6-алкиларил или C1-C6-алкилгетероарил, C2-C6-алкениларил, C2-C6-алкенилгетероарил, C2-C6-алкиниларил, C2-C6-алкинилгетероарил, C1-C6-алкилциклоалкил или C1-C6-алкилгетероциклоалкил и где R' и R" вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-8-членный гетероциклоалкильный цикл. Термин "C1-C6-алкилуреидо" означает C1-C6-алкильные группы, содержащие уреидо заместитель,включая 2-(N'-метилуреидо)этил и т.п. Термин "карбамат" означает группу формулы -NRC(O)OR', где каждый R, R' независимо означает водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкиларил или C1-C6-алкилгетероарил, C2-C6-алкениларил, C2-C6-алкенилгетероарил,C2-C6-алкиниларил, C2-C6-алкинилгетероарил, C1-C6-алкилциклоалкил или C1-C6-алкилгетероциклоалкил. Термин "амино" означает группу формулы -NRR', где каждый R, R' независимо означает водород или C1-C6-алкил или арил или гетероарил или C1-C6-алкиларил или C1-C6-алкилгетероарил или циклоалкил или гетероциклоалкил, и где R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-8-членный гетероциклоалкильный цикл. Термин "C1-C6-алкиламино" означает C1-C5-алкильные группы, содержащие аминозаместитель,включая 2-(1-пирролидинил)этил и т.п.-6 012328 Термин "аммоний" означает положительно заряженную группу формулы -N+RR'R", где каждый R,R', R" независимо означает C1-C6-алкил или C1-C6-алкиларил или C1-C6-алкилгетероарил или циклоалкил или гетероциклоалкил, и где R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-8-членный гетероциклоалкильный цикл. Термин "C1-C6-алкиламмоний" означает C1-C6-алкильные группы, содержащие аммонийный заместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил и т.п. Термин галоген означает фтор, хлор, бром и йод. Термин "сульфонилокси" означает группу формулы -OSO2-R, где R выбирают из группы,включающей водород, C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный галогеном, например, группу OSO2-CF3,C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкиларил или C1-C6-алкилгетероарил, C2-C6-алкениларил, C2-C6-алкенилгетероарил, C2-C6-алкиниларил,C2-C6-алкинилгетероарил, C1-C6-алкилциклоалкил, C1-C6-алкилгетероциклоалкил. Термин "C1-C6-алкилсульфонилокси" означает C1-C5-алкильные группы, содержащие сульфонилоксизаместитель, включая 2-(метилсульфонилокси)этил и т.п. Термин "сульфонил" означает группу формулы -SO2-R, где R выбирают из группы, включающей водород, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный галогеном, (например, группуC1-C6-алкилгетероарил,C2-C6-алкениларил,C2-C6-алкенилгетероарил,C2-C6-алкиниларил,C2-C6-алкинилгетероарил, C1-C6-алкилциклоалкил, C1-C6-алкилгетероциклоалкил. Термин "C1-C6-алкилсульфонил" означает C1-C5-алкильные группы, содержащие сульфонильный заместитель, включая 2-(метилсульфонил)этил и т.п. Термин "сульфинил" означает группу формулы -S(O)-R, где R выбирают из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный галогеном, (например, группу -SO-CF3), C2-C6-алкенил,C2-C6-алкинил, C3-C8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкиларил илиC1-C6-алкилгетероарил,C2-C6-алкениларил,C2-C6-алкенилгетероарил,C2-C6-алкиниларил,C2-C6-алкинилгетероарил, C1-C6-алкилциклоалкил, C1-C6-алкилгетероциклоалкил. Термин C1-C6-алкилсульфинил" означает C1-C5-алкильные группы, содержащие сульфинильный заместитель, включая 2-(метилсульфинил)этил и т.п. Термин "сульфанил" означает группу формулы -S-R, где R выбирают из группы, включающей водород, C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный галогеном, (например, группу -S-CF3), C2-C6-алкенил,C2-C6-алкинил, C3-C8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкиларил илиC1-C6-алкилгетероарил,C2-C6-алкениларил,C2-C6-алкенилгетероарил,C2-C6-алкиниларил,C2-C6-алкинилгетероарил, C1-C6-алкилциклоалкил, C1-C6-алкилгетероциклоалкил. Сульфанильные группы предпочтительно включают метилсульфанил, этилсульфанил и т.п. Термин "C1-C6-алкилсульфанил" означает C1-C5-алкильные группы, содержащие сульфанильный заместитель, включая 2-(этилсульфанил)этил и т.п. Термин "сульфониламино" означает группу формулы -NRSO2-R', где каждый R, R' независимо означает водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил,гетероарил, C1-C6-алкиларил или C1-C6-алкилгетероарил, C2-C6-алкениларил, C2-C6-алкенилгетероарил,C2-C6-алкинилгетероарил,C1-C6-алкилциклоалкил илиC1-C6-алкилгетеC2-C6-алкиниларил,роциклоалкил. Термин "C1-C6-алкилсульфониламино" означает C1-C5-алкильные группы, содержащие сульфониламинозаместитель, включая 2-(этилсульфониламино)этил и т.п. Термин "аминосульфонил" означает группу формулы -SO2-NRR', где каждый R, R' независимо означает водород, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C3-C8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил,гетероарил, C1-C6-алкиларил или C1-C6-алкилгетероарил, C2-C6-алкениларил, C2-C6-алкенилгетероарил,C2-C6-алкиниларил, C2-C6-алкинилгетероарил, C1-C6-алкилциклоалкил или C1-C6-алкилгетероалкил. Термин C1-C6-алкиламиносульфонил" означает C1-C6-алкильные группы, содержащие аминосульфанильный заместитель, включая 2-(циклогексиламиносульфонил)этил и т.п. Термин "замещенный или незамещенный", если не указано иное при определении конкретного заместителя, означает указанные выше группы: алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и другие группы необязательно содержат от 1 до 5 заместителей, выбранных из следующих групп: C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, C1-C6-алкиларил,C1-C6-алкилгетероарил, C1-C6-алкилциклоалкил, C1-C6-алкилгетероциклоалкил, амино, аммоний, ацил,ацилокси, ациламино, аминокарбонил, алкоксикарбонил, уреидо, арил, карбамат, гетероарил, сульфинил,сульфонил, алкокси, сульфанил, галоген, карбокси, тригалогенметил, циано, гидрокси, меркапто, нитро и т.п. Термин "замещенный" означает группы, содержащие от 1 до 5 заместителей, выбранных из следующих групп: C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил,C1-C6-алкиларил, C1-C6-алкилгетероарил, C1-C6-алкилциклоалкил, C1-C6-алкилгетероциклоалкил, амино,аминосульфонил, аммоний, ациламино, аминокарбонил, арил, гетероарил, сульфинил, сульфонил, алкокси, алкоксикарбонил, карбамат, сульфанил, галоген, тригалогенметил, циано, гидрокси, меркапто, нитро-7 012328 и т.п. Термин "фармацевтически приемлемые катионные соли или комплексы" означает соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, кальция или магния), соли алюминия, соли аммония и соли органических аминов, таких как метиламин, диметиламин,триметиламин, этиламин, триэтиламин, морфолин, N-Me-D-глюкамин, N,N'-бис-(фенилметил)-1,2 этандиамин, этаноламин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метилморфолин, пиперидин, бензатин(2-амино-2-гидроксиметил-1,3 пропандиол), прокаин, а также амины формулы -NR,R',R", где R, R', R" независимо означают водород,алкил или бензил. Прежде всего, предпочтительны соли натрия и калия. Термин "фармацевтически приемлемые соли или комплексы" означает соли или комплексы приведенных ниже соединений формулы (I), которые сохраняют требуемую биологическую активность. Примеры таких солей включают, без ограничения перечисленным, кислотно-аддитивные соли неорганических кислот (например, хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты,фосфорной кислоты, азотной кислоты и т.п.) и соли органических кислот, таких как уксусная кислота,щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглютаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Указанные соединения можно вводить в виде фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалистам в данной области техники, причем указанные соли прежде всего включают соли четвертичного аммония формулы -NR,R',R"+Z-, где R, R', R" независимо означают водород, алкил или бензил, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил, C1-C6-алкиларил,C1-C6-алкилгетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, a Z означает противоион, включая хлорид, бромид, йодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамоат, манделоат и дифенилацетат). Термин "фармацевтически активные производные" означает любое соединение, которое при введении реципиенту способно проявлять, прямо или опосредованно, описанную в данном контексте активность. Авторами было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются модуляторами фосфатинозит-3-киназ (PI3K). Если ферменты фосфатинозит-3-киназы (PI3K) ингибируются соединениями по настоящему изобретению, то PI3K не обладает ферментной, биологической и/или фармакологической активностью. Соединения по настоящему изобретению пригодны для применения при лечении и профилактике аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантаций, отторжения трансплантата или повреждений легких. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению также включают их таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры и рацематы, а также их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы(I) предпочтительно означают кислотно-аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат и паратолуолсульфонат. Соединения формулы (I) пригодны для модулирования, прежде всего для ингибирования, активности фосфатинозит 3-киназ (PI3K). В связи с этим соединения по настоящему изобретению можно также использовать для лечения и/или профилактики нарушений, вызванных PI3K, прежде всего PI3K-. Указанное лечение включает модулирование, прежде всего ингибирование или регулирование, фосфатинозит 3-киназ на более поздних стадиях метаболического пути. Соединения формулы (I) пригодны для применения в качестве лекарственных средств. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола формулы (I), гдеR2, R3 и R5 независимо выбирают из следующих групп: H, необязательно замещенный C1-C6-алкил,включая метил, необязательно замещенный C2-C6-алкенил и необязательно замещенный C2-C6-алкинил;R4 выбирают из следующих групп: H, необязательно замещенный C1-C6-алкил, включая метил и этил, необязательно замещенный C2-C6-алкенил, необязательно замещенный C2-C6-алкинил и -NR8R9,где R8 и R9 независимо выбирают из следующих групп: H, необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил, необязательно замещенный C2-C6-алкинил, необязательно замещенный C1-C6-алкилалкоксикарбонил, включая этилпропаноат, необязательно замещенныйC1-C6-алкилацилокси, включая этиловый эфир аминопропионовой кислоты;R6 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный C1-C6-алкил, включая трет-бутил, 2-цианоэтил, 2-цианометил,3-гидроксипропил, 2-гидроксиэтил, 4-гидроксибутил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил и 1-метилпропил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил, включая аллил и 2-метилаллил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил,необязательно замещенный C1-C6-алкилалкокси, включая метоксиэтил, например 2-метоксиэтил и 3,3-диэтоксипропил, 2,2-диэтоксиэтил,необязательно замещенный C1-C6-алкилацил, включая метиленфенилкетон,необязательно замещенный C1-C6-алкилкарбокси, включая пропановую кислоту, масляную кислоту,необязательно замещенный C1-C6-алкилациламино, включая этил-2-ацетамид,необязательно замещенный C1-C6-алкиламино, включая 2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил,необязательно замещенный C1-C6-алкиламинокарбонил, включая 3-пропионамид,необязательно замещенный C1-C6-алкилалкоксикарбонил, включая метиловый эфир 4-масляной кислоты,необязательно замещенный арил, включая необязательно замещенный фенил, такой как фенил, метоксифенил (например, 2,5-диметоксифенил, 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил), ацетиламинофенил (например, 4-ацетиламинофенил, 2-ацетиламинофенил), аминофенил, диметиламинофенил(например, 4-бромфенил), хлорфенил (например, 4-хлорфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил), гидроксифенил (например, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-гидроксифенил), цианофенил (например,4-цианофенил,3-цианофенил,3-(1-гидроксиэтил)фенил,фенилгидроксамовая кислота,3-(N-гидроксикарбамимидоил)фенил-4-ил, ацетилфенил (например, 3-ацетилфенил, 2-ацетилфенил),бензилпиперазинкарбонилфенил (например, 4-бензилпиперазин-1-илкарбонилфенил), фенил, необязательно замещенный гетероарильной группой,такой как оксазолилфенил(например,3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил), тетразолилфенил (например, 3-(1 Н-тетразол-5-ил)фенил, 4-(1 Н-тетразол-5 ил)фенил), оксадиазолилфенил (например, 3-(5-гидрокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-(5-гидрокси 1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил), тиадиазолилфенил (например, 3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил),3-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метилфенил, 3-гидроксиэтилфенил, 3-гидроксиметилфенил,2-гидроксиэтилфенил,необязательно замещенный ариламиносульфонил, такой как диметилпиримидинаминосульфонилфенил (например, 4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино]сульфонилфенил), метилизоксазоламиносульфонилфенил (например, 4-[(5-метилизоксазол-3-ил)амино]сульфонилфенил), диметоксипиримидинаминосульфонилфенил (например, 4-[(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)амино]сульфонилфенил),пиридиниламиносульфонилфенил (например, 4-[(пиридин-2-иламино)сульфонил]фенил), аминосульфонилфенил (например, 4-(аминосульфонил)фенил, 3-(аминосульфонил)фенил, 4-[(метиламино)сульфонил]фенил, 4-[(диметиламино)сульфонил]фенил, 3-[(бутиламино)сульфонил]фенил, 4-(морфолин 4-илсульфонил)фенил),необязательно замещенный арилсульфонил, такой как 3-[(2-гидроксиэтан)сульфонил]фенил, 3(метансульфонил)фенил, 2-(метансульфонил)фенил, 4-[(диметиламино)сульфонил]фенил,необязательно замещенный конденсированный фенил, такой как бензофуран-5-ил, 2,3 дигидробензофуран-5-ил, 1,1-диоксобензо[b]тиофен-6-ил, необязательно замещенный ариламинокарбонил, например, фенил-3-гидроксамовая кислота, 3-(аминокарбонил)фенил, 4-[N-(метиловый эфир 3 аминопропионовой кислоты)карбонил]фенил, 4-[N-(метиловый эфир аминоуксусной кислоты)карбонил]фенил, 4-[N-(3-аминопропионовая кислота)карбонил]фенил, 4-[N-(аминоуксусная кислота)карбонил]фенил,необязательно замещенный арил(C1-C6)алкилкарбокси, включая 4-(уксусная кислота)фенил,3-(3-пропионовая кислота)фенил,необязательно замещенный арил(C1-C6)алкилацил, например 4-(метиловый эфир уксусной кислоты)фенил, 4-(метиловый эфир 3-пропионовой кислоты)фенил, 3-(метиловый эфир уксусной кислоты)фенил, 3-(метиловый эфир 3-пропионовой кислоты)фенил,необязательно замещенный гетероарил, включая необязательно замещенный пиридин, такой как пиридин (например, 2-пиридин, 3-пиридин, 4-пиридин), метоксипиридин (например, 6-метоксипиридин 3-ил), хлорпиридин (например, 6-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил), фторпиридин(например,6-цианопиридин-3-ил), ацетамидопиридин (например, 6-ацетамидопиридин-3-ил), необязательно замещенный конденсированный пиридин, такой как хинолин-3-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил,необязательно замещенный C3-C8-циклоалкил, включая необязательно замещенный циклогексил(например, 2-(гидроксиметил)циклогексил, циклогексил), циклопентил, циклопропил, циклобутил, индан-2-ил,-9 012328 необязательно замещенный гетероциклоалкил,необязательно замещенный C1-C6-алкиларил, включая бензил, 2-фенилэтил, 2-(4-гидроксифенил)этил и 2-гидрокси-2-фенилэтил,необязательно замещенный C1-C6-алкилгетероарил, включая пиридин-3-илметил, пиридин-4 илметил, 2-(1H-тетразол-5-ил)этил, 2-(2-гидрокси-1,3,4-оксадиазол-5-ил)этил, 3-(2-гидрокси-1,3,4 оксадиазол-5-ил)пропил и 3-(1H-имидазол-1-ил)пропил,необязательно замещенный C1-C6-алкил(C3-C8)циклоалкил, включая циклопропилметил,необязательно замещенный C1-C6-алкилгетероциклоалкил, включая тетрагидрофуранметил (например, тетрагидрофуран-2-илметил), 3-(морфолин-4-ил)пропил, 2-(морфолин-4-ил)этил, 2-(пирролидин-1 ил)этил,2-(пиперидин-1-ил)этил,3-(пирролидин-1-ил)пропил,2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил,(1-этилпирролидин-2-ил)метил, 3-(1-пирролидин-2-он)пропил; или в другом варианте R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены,образуют необязательно замещенный 5-8-членный насыщенный цикл или ароматический цикл,необязательно содержащий один или более гетероатомов, которые выбирают из О, N и S, включая необязательно замещенный пиперидин, такой как пиперидин, гидроксиэтилпиперидин (например,2-гидроксиэтилпиперидин-1-ил), пиперидинкарбоксилат (например, 3-метилкарбоксилатпиперидин-1 ил), необязательно замещенный пирролидин, включая пирролидин, гидроксипирролидин (например,3-гидроксипирролидин-1-ил), пиперазин (например, 4-метилпиперазин-1-ил) и морфолин (например,морфолин-4-ил);R7 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил иNR10R11, где R10 и R11 независимо выбирают из следующих групп: H, необязательно замещенныйR10 и R11 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный цикл или ароматический цикл, необязательно содержащий один или более гетероатомов, которые выбирают из О, N и S;X выбирают из О и S,а также их изомеры и смеси изомеров для применения в качестве лекарственного средства. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола формулы (I), где R1 означает -NR5R6. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола формулы (I), где R2 означает H. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола формулы (I), где R3 означает метил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола, гдеR4 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил и необязательно замещенный C2-C6-алкинил. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола,где R4 означает -NR8R9, причем R8 и R9 независимо выбирают из следующих групп:H,необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил и необязательно замещенный C1-C6-алкилалкоксикарбонил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола, гдеR5 означает H, a R6 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил и необязательно замещенный C1-C6-алкилалкокси,необязательно замещенный C1-C6-алкилацил,необязательно замещенный C1-C6-алкилкарбокси,необязательно замещенный C1-C6-алкилациламино,необязательно замещенный C1-C6-алкиламино,необязательно замещенный C1-C6-алкиламинокарбонил,необязательно замещенный C1-C6-алкилалкоксикарбонил,необязательно замещенный C1-C6-алкил(C3-C8)циклоалкил и необязательно замещенный C1-C6-алкилгетероциклоалкил.- 10012328 В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола,где R5 означает H, a R6 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный C1-C6-алкиларил и необязательно замещенный C1-C6-алкилгетероарил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола, гдеR5 означает H, a R6 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный арил(C1-C6)алкил и необязательно замещенный гетероарил(C1-C6)алкил. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола,где R5 означает H, a R6 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола, гдеR5 означает H, a R6 выбирают из необязательно замещенных фенильных групп. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола,где R5 означает H, a R6 выбирают из необязательно замещенного пиридина. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола, гдеR5 означает H, a R6 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный гетероциклоалкил и необязательно замещенный C3-C8-циклоалкил. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола,где R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-8-членный насыщенный или ароматический цикл, необязательно содержащий один или более гетероатомов, которые выбирают из О, N и S. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола, гдеR5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-8-членный насыщенный цикл, необязательно содержащий дополнительный атом кислорода. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные бистиазола формулы (I), где X означает S. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола формулы (I), гдеR4 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил и-NR8R9, где R8 и R9 независимо выбирают из следующих групп:R6 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил,необязательно замещенный C1-C6-алкилалкокси,необязательно замещенный C1-C6-алкилацил,необязательно замещенный C1-C6-алкилкарбокси,необязательно замещенный C1-C6-алкилациламино,необязательно замещенный C1-C6-алкиламино,необязательно замещенный C1-C6-алкиламинокарбонил,необязательно замещенный C1-C6-алкилалкоксикарбонил,необязательно замещенный C1-C6-алкил(C3-C8)циклоалкил и необязательно замещенный C1-C6-алкилгетероциклоалкил;- 11012328 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола формулы (I), гдеR4 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил и-NR8R9, где R8 и R9 независимо выбирают из следующих групп:R6 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный C1-C6-алкиларил и необязательно замещенный C1-C6-алкилгетероарил;X означает S. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола формулы (I), гдеR4 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил и-NR8R9, где R8 и R9 независимо выбирают из следующих групп:R6 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный арил, включая необязательно замещенный фенил, и необязательно замещенный гетероарил, включая необязательно замещенный пиридин; aX означает S. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола формулы (I), гдеR4 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил и-NR8R9, где R8 и R9 независимо выбирают из следующих групп:R6 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный гетероциклоалкил и необязательно замещенный C3-C8-циклоалкил; a- 12012328 В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола формулы (I), гдеR4 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил и-NR8R9, где R8 и R9 независимо выбирают из следующих групп:R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-8-членный насыщенный или ароматический цикл, необязательно содержащий один или более гетероатомов, которые выбирают из О, N и S; aX означает S. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола формулы (I), гдеR2, R3 и R5 независимо выбирают из следующих групп:-NR8R9, где R8 и R9 независимо выбирают из следующих групп:H,необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил,необязательно замещенный C1-C6-алкилалкоксикарбонил, включая этилпропаноат,необязательно замещенный C1-C6-алкилацилокси, включая этиловый эфир аминопропионовой кислоты;R6 выбирают из следующих групп:H,необязательно замещенный C1-C6-алкил, включая трет-бутил, 2-цианоэтил, цианометил,3-гидроксипропил, 2-гидроксиэтил, 4-гидроксибутил, 2-изобутил, 2,2-диметилпропил и 1-метилпропил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил, включая аллил и 2-метилпроп-2-ен-1-ил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил,необязательно замещенный C1-C6-алкилалкокси, включая метоксиэтил, например 2-метоксиэтил,2,2-диэтоксиэтил и 3,3-диэтоксипропил,необязательно замещенный C1-C6-алкилацил, включая метиленфенилкетон,необязательно замещенный C1-C6-алкилкарбокси, включая пропановую кислоту, масляную кислоту,необязательно замещенный C1-C6-алкилациламино, включая этил-2-ацетамид,необязательно замещенный C1-C6-алкиламино, включая 2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил,необязательно замещенный C1-C6-алкиламинокарбонил, включая 3-пропионамид,необязательно замещенный C1-C6-алкилалкоксикарбонил, включая метиловый эфир 4-масляной кислоты,необязательно замещенный арил, включая необязательно замещенный фенил, такой как фенил, метоксифенил (например, 2,5-диметоксифенил, 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил), ацетиламинофенил (например, 4-ацетиламинофенил, 2-ацетиламинофенил), аминофенил, диметиламинофенил(например, 4-бромфенил), хлорфенил (например, 4-хлорфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил), гидроксифенил (например, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-гидроксифенил), цианофенил (например,4-цианофенил,3-цианофенил),3-(1-гидроксиэтил)фенил,фенилгидроксамовая кислота,3-(N-гидроксикарбамимидоил)фенил-4-ил, ацетилфенил (например, 3-ацетилфенил, 2-ацетилфенил),бензилпиперазинкарбонилфенил (например, 4-бензилпиперазин-1-илкарбонилфенил), фенил, необязательно замещенный гетероарильной группой, такой как оксазолилфенил (например, 3-(1,3-оксазол-5- 13012328 ил)фенил), тетразолилфенил (например, 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил, 4-(1 Н-тетразол-5-ил)фенил), оксадиазолилфенил (например, 3-(5-гидрокси-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-(5-гидрокси-1,2,4-оксадиазол-3 ил)фенил), тиадиазолилфенил (например, 3-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил), 3-(2,4-диоксо-1,3 тиазолидин-5-илиден)метилфенил, 3-гидроксиэтилфенил, 3-гидроксиметилфенил, 2-гидроксиэтилфенил,необязательно замещенный ариламиносульфонил, такой как диметилпиримидинаминосульфонилфенил (например, 4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)амино]сульфонилфенил), метилизоксазоламиносульфонилфенил (например, 4-[(5-метилизоксазол-3-ил)амино]сульфонилфенил), диметоксипиримидинаминосульфонилфенил (например, 4-[(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)амино]сульфонилфенил),пиридиниламиносульфонилфенил (например, 4-[(пиридин-2-иламино)сульфонил]фенил), аминосульфонилфенил (например, 4-(аминосульфонил)фенил, 3-(аминосульфонил)фенил, 4-[(метиламино)сульфонил]фенил, 4-[(диметиламино)сульфонил]фенил, 3-[(бутиламино)сульфонил]фенил, 4-(морфолин-4 илсульфонил)фенил),необязательно замещенный арилсульфонил, такой как 3-[(2-гидроксиэтан)сульфонил]фенил,3-(метансульфонил)фенил, 2-(метансульфонил)фенил,необязательно замещенный конденсированный фенил,такой как бензофуран-5-ил,2,3-дигидробензофуран-5-ил, 1,1-диоксобензо[b]тиофен-6-ил,необязательно замещенный ариламинокарбонил, например фенил-3-гидроксамовая кислота,3-(аминокарбонил)фенил, 4-[N-(метиловый эфир 3-аминопропионовой кислоты)карбонил]фенил,4-[N-(метиловый эфир аминоуксусной кислоты)карбонил]фенил, 4-[N-(3-аминопропионовая кислота)карбонил]фенил, 4-[N-(аминоуксусная кислота)карбонил]фенил,необязательно замещенный арил(C1-C6)алкилкарбокси, включая 4-(уксусная кислота)фенил,3-(3-пропионовая кислота)фенил,необязательно замещенный арил(C1-C6)алкилацил, например 4-(метиловый эфир уксусной кислоты)фенил, 4-(метиловый эфир 3-пропионовой кислоты)фенил, 3-(метиловый эфир уксусной кислоты)фенил, 3-(метиловый эфир 3-пропионовой кислоты)фенил,необязательно замещенный гетероарил, включая необязательно замещенный пиридин, такой как пиридин (например, 2-пиридин, 3-пиридин, 4-пиридин), метоксипиридин (например, 6-метоксипиридин 3-ил), хлорпиридин (например, 6-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-4-ил), фторпиридин (например, 2-фторпиридин-3-ил, 6-фторпиридин-3-ил), цианопиридин (например, 6-цианопиридин-3-ил), ацетамидопиридин (например, 6-ацетамидопиридин-3-ил),необязательно замещенный конденсированный пиридин, такой как хинолин-3-ил, хинолин-5-ил,хинолин-6-ил,необязательно замещенный C3-C8-циклоалкил, включая необязательно замещенный циклогексил(например, 2-(гидроксиметил)циклогексил, циклогексил), циклопентил, циклопропил, циклобутил, индан-2-ил,необязательно замещенный гетероциклоалкил,необязательно замещенный C1-C6-алкиларил, включая бензил, 2-фенилэтил, 2-(4-гидроксифенил)этил и 2-гидрокси-2-фенилэтил,необязательно замещенный C1-C6-алкилгетероарил, включая пиридин-3-илметил, пиридин-4 илметил, 2-(1 Н-тетразол-5-ил)этил, 2-(2-гидрокси-1,3,4-оксадиазол-5-ил)этил, 3-(2-гидрокси-1,3,4 оксадиазол-5-ил)пропил и 3-(1H-имидазол-1-ил)пропил,необязательно замещенный C1-C6-алкил(C3-C8)циклоалкил, включая циклопропилметил,необязательно замещенный C1-C6-алкилгетероциклоалкил, включая тетрагидрофуранметил (например, тетрагидрофуран-2-илметил), 3-(морфолин-4-ил)пропил, 2-(морфолин-4-ил)этил, 2-(пирролидин-1 ил)этил,2-(пиперидин-1-ил)этил,3-(пирролидин-1-ил)пропил,2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил,(1-этилпирролидин-2-ил)метил, 3-(1-пирролидин-2-он)пропил, или в другом варианте R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-8-членный насыщенный цикл или ароматический цикл, необязательно содержащий один или более гетероатомов, которые выбирают из О, N и S, включая необязательно замещенный пиперидин,такой как пиперидин,гидроксиэтилпиперидинR7 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил; иNR10 R11, где R10 и R11 независимо выбирают из следующих групп:- 14012328 необязательно замещенный C2-C6-алкинил; или в другом варианте R10 и R11 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный цикл или ароматический цикл, необязательно содержащий один или более гетероатомов, которые выбирают из О, N и S;X выбирают из О и S,а также их изомеры и смеси изомеров для применения в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, которые выбирают из следующих заболеваний: аутоиммунные, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, бактериальные и вирусные инфекции, заболевания почек, агрегации тромбоцитов, рак, трансплантаций, отторжение трансплантата, повреждения легких. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются производные тиазола формулы (I), гдеR2, R3 и R5 независимо выбирают из следующих групп:R4 выбирают из следующих групп:-NR8R9, где R8 и R9 независимо выбирают из следующих групп:H,необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил,необязательно замещенный C1-C6-алкилалкоксикарбонил, включая этилпропаноат,необязательно замещенный C1-C6-алкилацилокси, включая этиловый эфир аминопропионовой кислоты;R6 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный C1-C6-алкил, включая трет-бутил, 2-цианоэтил, 2-цианометил,3-гидроксипропил, 2-гидроксиэтил, 4-гидроксибутил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил и 1-метилпропил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил,необязательно замещенный C1-C6-алкилалкокси, включая метоксиэтил, например 2-метоксиэтил,2,2-диэтоксиэтил и 3,3-диэтоксипропил,необязательно замещенный C1-C6-алкилацил, включая метиленфенилкетон,необязательно замещенный C1-C6-алкилкарбокси, включая пропановую кислоту, масляную кислоту,необязательно замещенный C1-C6-алкилациламино, включая этил-2-ацетамид,необязательно замещенный C1-C6-алкиламино, включая 2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил,необязательно замещенный C1-C6-алкиламинокарбонил, включая 3-пропионамид,необязательно замещенный C1-C6-алкилалкоксикарбонил, включая метиловый эфир 4-масляной кислоты,необязательно замещенный конденсированный фенил,такой как бензофуран-5-ил,2,3-дигидробензофуран-5-ил, 1,1-диоксобензо[b]тиофен-6-ил,необязательно замещенный ариламинокарбонил, например фенил-3-гидроксамовая кислота,3-(аминокарбонил)фенил, 4-[N-(метиловый эфир 3-аминопропионовой кислоты)карбонил]фенил,4-[N-(метиловый эфир аминоуксусной кислоты)карбонил]фенил, 4-[N-(3-аминопропионовая кислота)карбонил]фенил, 4-[N-(аминоуксусная кислота)карбонил]фенил,необязательно замещенный арил(C1-C6)алкилкарбокси, включая 4-(уксусная кислота)фенил,3-(3-пропионовая кислота)фенил,необязательно замещенный арил(C1-C6)алкилацил, например 4-(метиловый эфир уксусной кислоты)фенил, 4-(метиловый эфир 3-пропионовой кислоты)фенил, 3-(метиловый эфир уксусной кислоты)фенил, 3-(метиловый эфир 3-пропионовой кислоты)фенил,необязательно замещенный пиридин, такой как пиридин (например, 2-пиридин, 3-пиридин,4-пиридин), метоксипиридин (например, 6-метоксипиридин-3-ил), хлорпиридин (например,6-хлорпиридин-3-ил,2-хлорпиридин-3-ил,2-хлорпиридин-4-ил),фторпиридин(например,2-фторпиридин-3-ил, 6-фторпиридин-3-ил), цианопиридин (например, 6-цианопиридин-3-ил), ацетамидопиридин (например, 6-ацетамидопиридин-3-ил), необязательно замещенный конденсированный пири- 15012328 дин, такой как хинолин-3-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил,необязательно замещенный C3-C8-циклоалкил, включая необязательно замещенный циклогексил(например, 2-(гидроксиметил)циклогексил, циклогексил), циклопентил, циклопропил, циклобутил, индан-2-ил,необязательно замещенный C1-C6-алкиларил, включая бензил, 2-фенилэтил, 2-(4-гидроксифенил)этил и 2-гидрокси-2-фенилэтил,необязательно замещенный C1-C6-алкил(C3-C8)циклоалкил, включая циклопропилметил,необязательно замещенный C1-C6-алкилгетероциклоалкил, включая тетрагидрофуранметил (например, тетрагидрофуран-2-илметил), 3-(морфолин-4-ил)пропил, 2-(морфолин-4-ил)этил, 2-(пирролидин-1 ил)этил,2-(пиперидин-1-ил)этил,3-(пирролидин-1-ил)пропил,2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил,(1-этилпирролидин-2-ил)метил, 3-(1-пирролидин-2-он)пропил, или в другом варианте R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-8-членный насыщенный цикл или ароматический цикл, необязательно содержащий один или более гетероатомов, которые выбирают из О, N и S, включая необязательно замещенный пиперидин, такой как пиперидин, гидроксиэтилпиперидин (например, 2-гидроксиэтилпиперидин-1-ил), пиперидинкарбоксилат (например, 3-метилкарбоксилатпиперидин-1-ил), необязательно замещенный пирролидин, включая пирролидин, гидроксипирролидин (например,3-гидроксипирролидин-1-ил), пиперазин (например, 4-метилпиперазин-1-ил) и морфолин (например,морфолин-4-ил);R7 выбирают из следующих групп: необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил,необязательно замещенный C2-C6-алкинил иNR10R11, где R10 и R11 независимо выбирают из следующих групп:H,необязательно замещенный C1-C6-алкил,необязательно замещенный C2-C6-алкенил и необязательно замещенный C2-C6-алкинил, или в другом варианте R10 и R11 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический цикл,необязательно содержащий один или более гетероатомов, которые выбирают из О, N и S;- 16012328 Соединения по настоящему изобретению включают, прежде всего, следующие соединения:- 22012328 В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (I),выбранные из следующих соединений:- 24012328 В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (I),выбранные из следующих соединений: Соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственных средств. Их можно использовать для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, трансплантации, отторжения трансплантатов и повреждений легких. В одном варианте изобретения соединения формулы (I) используют для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз, псориаз,ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром воспаленного кишечника, воспаление легких, тромбоз и/или инфекция/воспаление мозга, такие как менингит или энцефалит. В другом варианте соединения формулы (I) используют для лечения и/или профилактики нейродегенеративных заболеваний, включая рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона,травмы ЦНС, инсульт и ишемические состояния. В еще одном варианте изобретения соединения формулы (I) используют для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гиперкардия, дисфункция миоцитов сердца, повышенное кровяное давление или сужение кровеносных сосудов. В другом варианте соединения формулы (I) используют для лечения и/или профилактики заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких, фиброз при анафилактическом шоке,псориаз, аллергические заболевания, инсульт или ишемические состояния, ишемия при реперфузии, агрегация/активация тромбоцитов, атрофия/гипертрофия скелетных мышц, приток лейкоцитов в опухолевой ткани, ангиогенез, инвазия при метастазировании, прежде всего меланома, саркома Капоши, острые и хронические бактериальные и вирусные инфекции, сепсис, отторжение трансплантата, гломерулосклероз, гломерулонефрит, прогрессивный почечный фиброз, повреждения эндотелиальной и эпителиальной ткани в легких или воспаление в основных дыхательных путях. Типичные производные тиазола по настоящему изобретению можно получить из коммерческих исходных материалов по описанным ниже общим методикам. Следует понимать, что если описаны типичные или предпочтительные условия эксперимента (т.е. температура и продолжительность реакции, число моль реагентов, растворители и т.п.), то можно также использовать другие условия эксперимента, если не указано иное. Оптимальные условия реакции можно варьировать в зависимости от конкретных реагентов или растворителей, однако такие условия определяются специалистом в данной области химии с использованием стандартных методик оптимизации условий реакции.- 27012328 Синтез соединений по настоящему изобретению Новые производные бис-тиазола или оксазолтиазола формулы (I) получают из коммерческих исходных материалов несколькими способами синтеза с использованием химических реакций в жидкой и твердой фазе (Pirrung и др., J. Comb. Chem., v. 3, p. 90-96 (2001. Примеры синтезов описаны ниже. В данном описании используют следующие сокращения: мин - минута; ч - час; г - грамм; МГц - мегагерц; мл - миллилитр; ммоль - миллимоль; мМ - миллимолярный; КТ - комнатная температура; АТФ - аденозинтрифосфат; БСА - бычий сывороточный альбумин;EDC - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; ЖХВР - жидкостная хроматография высокого разрешения;TCX - тонкослойная хроматография; УФ - ультрафиолетовое излучение. В одном варианте способа синтез (схема 1) проводят при взаимодействии приблизительно эквимолярных количеств -бромкетона (P1) и тиомочевины, дитиокарбамата или алкилдитиокарбаминовой кислоты, алкенилового или алкинилового сложного эфира (Р 2) при перемешивании в растворителе, предпочтительно полярном, таком как спиртовой растворитель, при этом получают соединение формулы (I). Температура реакции зависит от природы соединений (P1) и (Р 2) и находится в диапазоне от -20C до температуры кипения растворителя. Схема 1- 28012328 В другом варианте способа синтез, описанный ниже на схеме 2, проводят при аналогичном взаимодействии производного свободного амина (P1a) с тиомочевиной или дитиокарбаматом (Р 2), при этом получают соответствующий бис-тиазол или оксазолтиазол формулы (Ia). Схема 2 Затем в производное (Ia) вводят группу -C(O)R4 в известных условиях, при этом получают соединение формулы (I). Если группа -C(O)R4 является ацильной группой, то к промежуточному соединению (Ia) добавляют соответствующий ацилхлорид в присутствии основания, такого как, например, пиридин, DIEA, ТЭА и т.п. Соответствующую карбоновую кислоту также добавляют в присутствии активирующего агента, такого как DCC, EDC и т.п. Формильную группу, т.е. если -C(O)R4 означает -C(O)H, вводят при нагревании промежуточного соединения (Ia) в муравьиной кислоте или в любом алкилформиате в присутствии или в отсутствие сорастворителя. Замещенная мочевина образуется при добавлении изоцианата, R8R9NC(O), к промежуточному соединению (Ia) в присутствии основания, такого как, например, DIEA, ТЭА и т.п. При последовательном добавлении к промежуточному соединению (Ia) CDI и аммиака получают соединение формулы(I), где -C(O)R4 означает -C(O)NH2. Другие функциональные группы, -C(O)R4, вводят в промежуточное соединение (Ia), как определено выше в данном описании, в известных условиях реакции, при этом получают соединение формулы (I). Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, где R1 означает -NR5R6, т.е. формулы (Ib),при условии, что производные формулы (Р 2) являются тиомочевиной формулы (Р 2 а), получают аналогичным способом, как описано выше (схема 3). Схема 3 Для получения соединений формулы (Ib) приблизительно эквимолярные количества -бромкетона(P1) и N-замещенной тиомочевины (Р 2 а) перемешивают в виде раствора или суспензии в растворителе,предпочтительно полярном, таком как спиртовой растворитель. Если реагенты (P1) или (Р 2 а) используют в виде соли, в реакционную смесь добавляют избыток основания, предпочтительно такого как триэтиламин или пиридин (приблизительно 3 экв.). Температуру для этой реакции, которая зависит от природы соединений (P1) и (Р 2 а), выбирают в диапазоне от -20C до температуры кипения растворителя. Затем необходимый бис-тиазол или оксазолтиазол формулы (Ib) отделяют фильтрованием в виде гидробромида, если продукт осаждается из реакционной смеси после охлаждения, или растворитель упаривают и получают неочищенный продукт. Затем при необходимости полученный неочищенный продукт очищают, например, кристаллизацией или стандартными хроматографическими методами. Если R5 и R6 образуют цикл, используют аналогичные способы, как описано выше. В другом варианте HBr, выделяющийся в течение реакции, сначала нейтрализуют добавлением избытка основания, предпочтительно такого как триэтиламин или пиридин (приблизительно 3 экв.), затем необходимый бис-тиазол или оксазолтиазол формулы (Ib) отделяют фильтрованием, если продукт осаждается из реакционной смеси после охлаждения, продукт промывают водой для удаления гидробромида добавленного основания. Продукт также осаждают добавлением воды и отделяют фильтрованием или экстрагируют органическими растворителями, такими как EtOAc или ДХМ. Затем при необходимости полученный неочищенный продукт очищают, например, кристаллизацией или стандартными хроматографическими методами.- 29012328 Указанные условия реакции, описанные выше и подробно описанные ниже в примерах, также применяют при использовании соединений (P1a) в качестве исходного материала. В этом случае соединения формулы (Ib) получают на дополнительной стадии для введения группы -C(O)R4, как определено выше в данном описании, в известных условиях реакции. Если группа -C(O)R4 является ацильной группой, то к промежуточному соединению формулы (Ia),где R1 означает NR5R6, добавляют соответствующий ацилхлорид в присутствии основания, такого как,например, пиридин, DIEA, ТЭА и т.п. Соответствующую карбоновую кислоту также добавляют в присутствии активирующего агента, такого как DCC, EDC и т.п. Формильную группу, т.е. если -C(O)R4 означает -C(O)H, вводят при нагревании соединения формулы (Ia), где R1 означает NR5R6, в муравьиной кислоте или в любом алкилформиате в присутствии или в отсутствие сорастворителя. Замещенная мочевина образуется при добавлении изоцианата, R8R9NC(O), к промежуточному соединению (Ia), где R1 означает NR5R6, в присутствии основания, такого как, например, DIEA, ТЭА и т.п. При последовательном добавлении к промежуточному соединению формулы (Ia),где R1 означает NR5R6, CDI и аммиака получают соединение по настоящему изобретению формулы (Ib),где -C(O)R4 означает -C(O)NH2. Другие функциональные группы, -C(O)R4, вводят в промежуточное соединение формулы (Ia), где 1R означает NR5R6, как определено выше в данном описании, в известных условиях реакции, при этом получают соединение по настоящему изобретению формулы (Ib). Тиомочевины (Р 2 а), используемые в схеме синтеза, показанной выше на схеме 3, являются коммерческими продуктами, выпускаемыми различными фирмами, или их синтезируют в известных условиях. Тиомочевины (Р 2 а) получают, например, при конденсации эквимолярных количеств соли аминаNHR5R6, предпочтительно гидрохлорида, и тиоцианата калия в ТГФ при кипячении с обратным холодильником (Herr и др., J. Synthesis, p. 1569-1574 (2000, как показано на схеме 4, вариант А. Схема 4 Вариант А