Применение конъюгатов липидов при лечении заболеваний

012138 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение предоставляет применение соединения, содержащего липидный или фосфолипидный фрагмент, связанный с физиологически приемлемыми мономером, димером, олигомером или полимером и/или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтического продукта для получения композиции для лечения пациента, страдающего астмой, аллергическим ринитом или хроническим обструктивным заболеванием легких. Это изобретение также предоставляет применение соединения,содержащего липидный или фосфолипидный фрагмент, связанный с физиологически приемлемыми мономером, димером, олигомером или полимером и/или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтического продукта для получения композиции для профилактики астмы, аллергического ринита или хронического обструктивного заболевания легких у пациента. Предшествующий уровень техники Конъюгаты липидов, имеющие фармакологическую активность ингибирования фермента фосфолипазы А 2 (PLA2, ЕС 3.1.1.4), известны в предшествующем уровне техники. Фосфолипаза А 2 катализирует распад фосфолипидов по sn-2 положению с образованием жирной кислоты и лизофосфолипида. Активность этого фермента коррелирует с различными клеточными функциями, в частности с продукцией липидных медиаторов, таких как эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны и лейкотриены), фактор активации тромбоцитов и лизофосфолипиды. Со времени их открытия, конъюгаты липидов подвергаются интенсивным лабораторным исследованиям для того, чтобы достичь более широкого применения в защите клеток и организмов от повреждающих агентов и патогенных процессов. Сущность изобретения В одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения, представленного структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером; иn является числом от 1 до 1000,для получения композиции для лечения астмы. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения, представленного структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером; иn является числом от 1 до 1000,для получения композиции для профилактики астмы. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения, представленного структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером; иn является числом от 1 до 1000,-1 012138 для получения композиции для лечения аллергического ринита. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения, представленного структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером; иn является числом от 1 до 1000,для получения композиции для профилактики аллергического ринита. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения, представленного структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером; иn является числом от 1 до 1000,для получения композиции для лечения хронического обструктивного заболевания легких. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения, представленного структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой,имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером; иn является числом от 1 до 1000,для получения композиции для профилактики хронического обструктивного заболевания легких. В одном варианте осуществления X в общей формуле (А) является полисахаридом. В одном варианте осуществления полисахарид представляет собой карбоксиметилцеллюлозу, в то время как в другом варианте осуществления, полисахарид является гликозаминогликаном. В одном варианте осуществления гликозаминогликан является гиалуроновой кислотой, в то время как в другом варианте осуществления,гликозаминогликан является гепарином. В одном варианте осуществления L в общей формуле (А) является фосфатидилэтаноламином, который в одном варианте осуществления представляет собой дипальмитоилфосфатидилэтаноламин. Краткое описание чертежей Фиг. 1.1: Ингибирование эндотелин-1 (ЕТ)-индуцированного спазма колец трахеи крыс конъюгатами липидов. А: Спазм трахеи крысы Эндстелином-1. В: Эффект НуРЕ на ЕТ-индуцированный спазм трахеи крысы. Фиг. 1.2: Эффект НуРЕ и гиалуроновой кислоты (НА) на ЕТ-1-индуцированный спазм трахеи крысы. Фиг. 1.3: Эффект НуРЕ и гиалуроновой кислоты (НА) на Ацетилхолин (AcCh)-индуцированный спазм изолированных колец трахеи крысы.-2 012138 Фиг. 1.4: Эффект НуРЕ, вводимого подкожно, на раннюю астматическую реакцию (EAR), вызванную ингаляцией альбумина. Фиг. 1.5: Эффект НуРЕ на sPLA2 экспрессию в легких крыс с OVA-индуцированной астмой. Фиг. 1.6: Эффект НуРЕ на уровень цистеиниллейкотриенов (LTC4, LTD4 и LTE4) в BAL страдающих OVA-индуцированной астмой крыс. Фиг. 1.7: Эффект НуРЕ ингаляции на раннюю и позднюю астматическую реакцию (EAR и LAR, соответственно) у OVA-сенсибилизированных, страдающих астмой крыс. Фиг. 1.8: Эффект НуРЕ ингаляции на уровень цистеиниллейкотриенов (LTC4, LTD4 и LTE4) у BALOVA-сенсибилизированных, страдающих астмой крыс. Фиг. 1.9: Эффект НуРЕ ингаляции на продукцию NO макрофагами, собранными из BAL OVAсенсибилизированных, страдающих астмой крыс. Фиг. 1.10: Эффект НуРЕ ингаляции на структурные изменения дыхательных путей (ремоделирование дыхательных путей) OVA-сенсибилизированных, страдающих астмой крыс. Фиг. 1.11: Эффект НуРЕ на ремоделирование дыхательных путей страдающей астмой крысы; гистологическая морфометрия. Фиг. 1.12: Эффект НуРЕ ингаляции на TNF продукцию макрофагами, собранными из BAL OVAсенсибилизированных, страдающих астмой крыс. Фиг. 1.13: Смягчение OVA-индуцированного бронхоспазма посредством НуРЕ ингаляции до стимуляции. Фиг. 1.14: Смягчение OVA-индуцированного бронхоспазма посредством НуРЕ ингаляции после стимуляции. Фиг. 2.1: СМРЕ защищает BGM клетки от разрушения мембраны, вызванного комбинированным действием пероксида водорода (продуцированного глюкозоксидазой=GO) и экзогенной фосфолипазой А 2 (PLA2). Фиг. 2.2: СМРЕ защищает BGM клетки от разрушения гликозаминогликанов пероксидом водорода(продуцированного GO). Фиг. 2.3: НуРЕ защищает LDL от медь-индуцированного окисления. Фиг. 3.1: Эффект различных конъюгатов липидов на LPS-индуцированную IL-8 продукцию. Фиг. 3.2: Эффект НуРЕ на LPS-индуцированную продукцию хемокинов. Фиг. 3.3: Эффект НуРЕ на LTA-индуцированную IL-8 продукцию. Фиг. 3.4: Эффект НуРЕ на LPS-индуцированную экспрессию ICAM-1 и Е-селектина. Фиг. 3.5: Эффект НуРЕ на LPS-индуцированную активацию NF-B в LMVEC. Подробное описание изобретения Изобретение предоставляет конъюгаты липидов, которые проявляют широкий ряд комбинаций цитопротекторной фармакологической активности. Эти соединения могут облегчать обструкцию дыхательных путей при астме, защищать слизистую ткань при желудочно-кишечных заболеваниях, подавлять иммунные ответы, облегчать кожную реакцию гиперчувствительности, ингибировать клеточную пролиферацию, ассоциированную с повреждением сосудов и иммунным ответом, ингибировать клеточную миграцию, ассоциированную с заболеваниями сосудов и центральной нервной системы, ослаблять окислительное повреждение тканевых белков и клеточных мембран, препятствовать распространению вирусов, снижать ферментативную активность, разрушающую ткани, и снижать внутриклеточные уровни хемокинов и цитокинов. Таким образом, эти соединения применимы при лечении разнообразных болезненных состояний, включающих астму, ринит, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких, обструктивное респираторное заболевание, колит, болезнь Крона, инсульт центральной нервной системы, рассеянный склероз, контактный дерматит, псориаз, сердечно-сосудистые заболевания, инвазивные медицинские процедуры, агрессивные клеточные пролиферативные нарушения, антиоксидантную терапию, гемолитические синдромы, сепсис, острый респираторный дистресс-синдром,синдромы реакции на тканевые трансплантаты, аутоиммунные заболевания, вирусные инфекции и гиперчувстзительный конъюнктивит. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения, представленного структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером; иn является числом от 1 до 1000,для получения композиции для лечения астмы. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения, представленного структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером; иn является числом от 1 до 1000,для получения композиции для профилактики астмы. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения, представленного структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером; иn является числом от 1 до 1000,для получения композиции для лечения аллергического ринита. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения, представленного структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером; иn является числом от 1 до 1000,для получения композиции для профилактики аллергического ринита. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения, представленного структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером; иn является числом от 1 до 1000,для получения композиции для лечения хронического обструктивного заболевания легких.-4 012138 В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения, представленного структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером; иn является числом от 1 до 1000,для получения композиции для профилактики хронического обструктивного заболевания легких. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения, представленного структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером; иn является числом от 1 до 1000,для получения композиции для лечения пациента, страдающего обструктивным респираторным заболеванием. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет применение соединения, представленного структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером; иn является числом от 1 до 1000,для получения композиции для профилактики обструктивного респираторного заболевания. В одном варианте осуществления обструктивным респираторным заболеванием является астма. В еще одном варианте осуществления обструктивным респираторным заболеванием является ринит. В еще одном варианте осуществления обструктивным респираторным заболеванием является аллергический ринит. В еще одном варианте осуществления обструктивным респираторным заболеванием является хроническое обструктивное легочное заболевание. В другом варианте осуществления обструктивным респираторным заболеванием является синусит. В одном варианте осуществления X в общей формуле (А) является полисахаридом. В одном варианте осуществления полисахарид представляет собой карбоксиметилцеллюлозу, в то время как в другом варианте осуществления полисахарид является гликозаминогликаном. В одном варианте осуществления гликозаминогликан является гиалуроновой кислотой, в то время как в другом варианте осуществления гликозаминогликан является гепарином. В одном варианте осуществления L в общей формуле (А) является фосфатидилэтаноламином, который в одном варианте осуществления представляет собой дипальмитоилфосфатидилэтаноламин. В одном варианте осуществления "лечение" или "профилактика" относятся к задержке возникновения симптомов, уменьшению выраженности симптомов, уменьшению тяжести острого эпизода, уменьшению числа симптомов, уменьшению эпизодов связанных с заболеванием симптомов, уменьшению-5 012138 скрытых симптомов, смягчению симптомов, уменьшению вторичных повреждений, уменьшению вторичных инфекций, продлению жизни пациентов, предупреждению рецидивов заболевания, снижению числа или частоты рецидивов, возрастанию интервалов между рецидивами, возрастанию длительности прогрессирования, ускорению ремиссии, вызыванию ремиссии, увеличению ремиссии, ускорению выздоровления или возрастанию эффективности или снижению резистентности к альтернативному лечению. В одном варианте осуществления симптомы первичны, в то время как в другом варианте осуществления, симптомы вторичны. В одном варианте осуществления "первичный" означает симптом, возникший в результате заражения патогеном, в то время как в другом варианте осуществления "вторичный" означает симптом, являющийся производным или зависимым от первичного случая. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ лечения пациента, страдающего обструктивным респираторным заболеванием, включающий стадию введения пациенту соединения,содержащего липидный или фосфолипидный фрагмент, связанный с физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером и/или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтического продукта, в количестве эффективном для лечения пациента, страдающего обструктивным респираторным заболеванием. В еще одном варианте осуществления изобретения изобретение предоставляет способ лечения пациента, страдающего обструктивным респираторным заболеванием,включающий стадию введения пациенту любого одного из соединений, соответствующих изобретению,в количестве, эффективном для лечения пациента, страдающего обструктивным респираторным заболеванием. В другом варианте осуществления изобретения обструктивным респираторным заболеванием является астма. В одном варианте осуществления изобретения физиологически приемлемым мономером является что-либо из салицилата, салициловой кислоты, аспирина, моносахарида, лактобионовой кислоты, мальтозы, аминокислоты, глицина, карбоновой кислоты, уксусной кислоты, масляной кислоты, дикарбоновой кислоты, глутаровой кислоты, янтарной кислоты, жирной кислоты, додекановой кислоты, дидодекановой кислоты, желчной кислоты, холевой кислоты, холестерилгеммисукцината; или где физиологически приемлемый димер или олигомер является дипептидом, дисахаридом, трисахаридом, олигопептидом или диили трисахаридной мономерной единицей гепарина, гепарансульфата, кератина, кератансульфата, хондроитина, хондроитинсульфата, дерматина, дерматансульфата, декстрана или гиалуроновой кислоты; или где физиологически приемлемый полимер представляет собой гликозаминогликан, полижелин ("гемаццель"), альгинат, гидроксиэтилкрахмал (гетастартч), полиэтиленгликоль, поликарбоксилированный полиэтиленгликоль, хондроитинсульфат, кератин, кератинсульфат, гепарансульфат, дерматин, дерматансульфат, карбоксиметилцеллюлозу, гепарин, декстран или гиалуроновую кислоту. В еще одном варианте осуществления, физиологически приемлемый полимер представляет собой хондроитинсульфат. В еще одном варианте осуществления, хондроитинсульфат является хондроитин-6-сульфатом, хондроитин-4 сульфатом или их производным. В еще одном варианте осуществления физиологически приемлемым полимером является гиалуроновая кислота. В одном варианте осуществления изобретения липидный или фосфолипидный фрагмент представляет собой фосфатидную кислоту, ацилглицерин, моноацилглицерин, диацилглицерин, триацилглицерин, сфингозин, сфингомиелин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, церамид, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерии, фосфатидилхолин, фосфатидилинозитол или фосфатидилглицерин или их эфир или алкилфосфолипидные производные, и физиологически приемлемый мономерный или полимерный фрагмент представляет собой что-либо из аспирина, лактобионовой кислоты, мальтозы, глутаровой кислоты, полиэтиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы, гепарина, декстрана, гемацеля, гетастарча или гиалуроновой кислоты. В еще одном варианте осуществления фосфалипидный фрагмент является фосфатидилэтаноламином. В одном варианте осуществления обструктивное респираторное заболевание представляет собой нарушение проходимости просвета бронхов в легкие, проявляющееся нарушением дыхания, увеличением частоты дыхания (тахипное) или рентгенологическими признаками обструкции дыхательных путей. Обструктивное респираторное заболевание включает астму, острые легочные инфекции, острый респираторный дистресс-синдром, хроническое обструктивное легочное заболевание, ринит и аллергический ринит. В одном варианте осуществления патофизиологическим характерным признакам обструкции потока воздуха соответствует спазм гладкой мускулатуры и накопление инфильтратов в и вокруг оболочек дыхательных путей. В одном варианте осуществления астма является болезненным процессом, где бронхи могут быть сужены, что проявляется затруднением дыхания. В одном варианте осуществления симптомы включают в себя хрипы, затрудненное дыхание (в частности выдох), вздутие грудной клетки или комбинацию их. В одном варианте осуществления факторы, которые могут обострять астму, включают быстрое изменение температуры или влажности, аллергены, инфекции верхних дыхательных путей, физические упражнения, стресс, курение (сигареты) или их комбинацию. В одном варианте осуществления ринит включает в себя воспаление слизистой оболочки носа. В одном варианте осуществления аллергический ринит представляет собой воспалительный ответ в носо-6 012138 вых ходах на аллергический стимул. В одном варианте осуществления симптомы включают в себя забитость носа, чихание, назорею, зуд в носу или их комбинацию. В одном варианте осуществления хроническое обструктивное заболевание легких является прогрессирующим патологическим процессом, по большей части возникающим в результате курения. В одном варианте осуществления хроническое обструктивное заболевание легких включает в себя затруднение дыхания, хрипы, кашель, который может быть хроническим кашлем или их комбинацию. В одном варианте осуществления хроническое обструктивное заболевание легких может привести к осложнениям, которые в одном варианте осуществления могут включать бронхиты, пневманию, рак легкого или их комбинацию. Колит является хроническим заболеванием желудочно-кишечного тракта, проявляющийся дискомфортом в животе, диареей и рентгенологической и гистологической диагностикой, характерные признаки повреждения слизистой оболочки включают эпителиальные эрозии. Болезнь Крона представляет собой сходные расстройства, поражающие в типичных случаях тонкий кишечник, но которые могут вовлекать и другие области желудочно-кишечного тракта. Рассеянный склероз является болезнью белого вещества, проявляющийся двигательной слабостью или чувствительными нарушениями или ими обоими, обычно диагностируется посредством анализа спинномозговой жидкости или магнитно-резонансной томографией. Зрительные нарушения, включающие слепоту, также характерны. В областях болезненной активности гемато-энцефалический барьер поврежден. Кожная реакция гиперчувствительности, по-другому известная как контактный дерматит, проявляется наружными признаками раздражения тканей, такими как местное покраснение, отек и зуд. Фактически, некоторые вещества могут вызывать данное состояние, и оно является одним из большинства жалоб,диагностируемых дерматологами. Псориаз также является одним из большинства дерматологических заболеваний, встречающегося у 1-2 на тысячу людей. В большинстве случаев поражаются локти, колени, ягодичные складки и кожа головы. В активных псориатических повреждениях (бляшках), частота клеточных делений усилена. Длительное использование местных глюкокортикоидов часто сопровождается потерей их эффективности. Сердечно-сосудистые заболевания проявляются сужением просветов кровеносных сосудов и, как результат, ишемическими синдромами в органах-мишенях, снабжающихся ими, таких как сердце, почки и мозг. Ишемия, или уменьшение доставки крови, результат сужения кровеносных сосудов. Признаки и симптомы сердечно-сосудистых заболеваний включают в себя, среди прочего, стенокардию, слабость,нарушение дыхания, транзиторные ишемические атаки, удар (инсульт) и почечную недостаточность. Диагностика основана на клинических признаках в сочетании со вспомогательными диагностическими тестами, такими как анализы крови, электрокардиограмма, эхокардиография и ангиография. Атеросклероз является общим элементом в сердечно-сосудистых заболеваниях, в котором сужение кровеносных сосудов обусловлено рубцовоподобными бляшками, сформировавшимися в результате реактивности,миграции и пролиферации клеток и в результате местного отложения жира, холестерина и липопротеинов. В частности, важно в этом отношении накопление липопротеинов низкой плотности (LDL), которое может быть усилено окислительным повреждением. Считается, что бляшки являются участком как для острых, так и хронических стенозных поражений, где возрастает риск тканевой ишемии. Стенотические или суживающие повреждения кровеносных сосудов появляются не только при атеросклерозе, но и при других системных сердечно-сосудистых нарушениях. Среди них артериальная гипертензия, васкулиты, включая васкулиты, ассоциированные с трансплантацией органов, и коагуляционные нарушения. Многие из этих нарушений, в частности гипертензия, атеросклероз и васкулиты проявляются совместно у некоторых пациентов. Реперфузионное повреждение и/или повреждение вследствие ишемии/реперфузии относится к тканевым повреждениям и инициирует некроз вследствие возобновления кровоснабжения предварительно ишемизированной ткани. Этот феномен признается как важный компонент ишемического и постишемического видов повреждения, в частности мозга и сердечной ткани. Один патофизиологический механизм,который преобладает в реперфузии, представляет собой повреждающий эффект реактивных разновидностей кислорода, по-другому известный, как окислительное повреждение или свободно-радикальное повреждение. Оксид азота и его радикалы также участвуют в патофизиологии. Выработка этих вредных химических разновидностей относится к местному накоплению, адгезии и перемещению лейкоцитов к месту повреждения. Инвазивные медицинские вмешательства, такие как катетеризация артерий или вен или открытые хирургические вмешательства часто ассоциированы с тканевой ишемией, обусловленной повреждением кровеносных сосудов, также как реперфузионным повреждением, они могут возникать в ходе инвазивных процедур. Таким образом, предохранение действенности кровеносньх сосудов и профилактика реперфузионного повреждения являются объектом интенсивного исследования в медицинской науке. Такие процедуры, выполняемые с диагностической и лечебной целями и вспомогательные лекарства в общем описаны для профилактики осложнений повреждения кровеносных сосудов и рестенозов. Образование таких повреждений вовлекает множество участников, включающих коагуляцию элементов крови,-7 012138 клеток крови, и структурные элементы и клетки стенки кровеносного сосуда. Например, артериальный рестеноз, появляющийся после удачной баллонной ангиопластики, часто обусловлен сужением внутреннего диаметра артерии разрастанием (пролиферацией) гладкомышечных клеток в области раздражения вследствие баллонной ангиопластики. Это новое стенотической повреждение может содержать разные типы клеток, включая лейкоциты, накапливающиеся в месте повреждения вследствие процессов миграции и местной пролиферации. Два события (клеточная миграция и пролиферация) почти несомненно обуславливают координированное взаимодействие различных цитокинов, вероятно высвобождаемых раннее накопленными макрофагами в месте источника тканевого повреждения. Таким образом, лейкоциты содействуют стенотическому повреждению, образующемуся вследствие процессов миграции, местной пролиферации, проникновения через эндотелиальные барьеры, аккумуляции богатых холестерином липопротеидов, превращения в пенные клетки и секреции цитокинов. Эта пролиферация клеток и сужение просвета кровеносного сосуда как бы то ни было ограничивает или лимитирует коронарные артерии или мозговую циркуляцию. Могут также появляться постоперативные рестенозы, например, в периферической сосудистой системе. В контексте настоящего изобретения, термин "сердечно-сосудистые" заболевания означает сужение просвета кровеносных сосудов, возникающее вследствие атеросклероза, васкулита, инвазивных вмешательств, в частности катетеризации артерии или вены, и ишемических синдромов, ассоциированных с ними. Трансплантация тканей, трансплантатов и органов часто осложняется появлением синдрома типа"хозяин против трансплантата" и "трансплантат против хозяина", которые могут проявляться остро или хронически у реципиента трансплантата. Источник трансплантата может быть аллогенным (из сходного вида) или ксеногенным (из другого вида). Относятся ли эти осложнения к вызванным гиперактивностью иммунной системы или другим механизмом, васкулиты остаются часто встречаемым осложнением процедур трансплантации тканей. Более того, сосудистые повреждения, относящиеся к реперфузионным повреждениям, считаются главным фактором в постоперативном несрабатывании тканей и трансплантированных органов. Аутоиммунные заболевания являются состояниями, при которых изменение клинического статуса пациента относится к извращенному клеточному и/или гуморальному иммунному ответу. В большинстве, аутоиммунные заболевания в США представлены ювенильным диабетом, тириоидитом Хашимото и Грейва, ревматоидным артритом, болезнью Крона и язвенным колитом, хроническим активным гепатитом, виталиго, гломерулонефритом, увеитом, рассеянным склерозом, склеродермией, гемолитической анемией, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, миастенией гравис, системной красной волчанкой и пузырьчаткой. Гиперпролиферативные клеточные нарушения, такие как рак, при которых клетки возникают первично в органах на месте или распространением из других источников (метастазируют), является одной из основных причин смертности в США. Злокачественные новообразования часто высоко резистентны ко всем формам лечения, включающего мощные антипролиферативные препараты и облучение. Все больше и больше медицинское общество становится осведомленным о критической роли, которую играет связь васкуляризации с первичной и метастазирующей формами заболевания. Подобно другим клеточным скоплениям, раковые клетки зависимы от достаточного кровоснабжения и в действительности,известно, что раковые клетки подстегивают процесс de novo васкуляризации через высвобождение факторов роста, которые влияют на эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки, формируя новые кровеносные сосуды, таким образом обеспечивая раковый рост. Метастазирование, распространение раковых клеток в эктопические места, является часто сосудозависимым процессом, так как часто относится к гематогенному распространению. Физиологический барьер, представленный стенкой кровеносного сосуда, включает такие элементы,как эндотелиальные клетки и вещество базальной мембраны, в норме высоко селективен для прохождения клеток. Однако метастазируемые клетки уничтожают этот барьер, используя ряд механизмов, некоторые из которых представлены в научной литературе. Например, такие анормальные клетки продуцируют гидролитические ферменты, которые разрушают межклеточное вещество и связывающие компоненты сосудистого барьера, такие как коллаген, гепариназу и гиалуронидазу. Таким образом, критическим фактором в процессе метастазирования является способность раковых клеток проникать через или пенетрировать стенку кровеносного сосуда, таким образом вторгаясь в новую ткань после перемещения с циркулирующей кровью. Раковые клетки высвобождают химические посредники, известные как цитокины и хемокины, которые облегчают процесс метастазирования, с помощью многих аспектов, включающих ангиогенез. Клеточное высвобождение цитокинов и хемокинов несет важную регуляторную функцию в поддержании здоровья; однако когда возникает гиперактивный ответ на стресс или заболевание, эти соединения могут вырабатываться в избытке и повреждать ткани, таким образом давая толчок болезненному состоянию с последующим ухудшением. Цитокиновая гиперпродукция вовлекается в большое число заболеваний, таких как сепсис, повреждение дыхательных путей и легких, почечную недостаточность,реакцию на трансплантат, кожные повреждения, кишечные повреждения, раковое развитие и метастази-8 012138 рование, нарушения центральной нервной системы, вагинальные бактериальные инфекции и т.п. Два примера, в которых это происходит, представлены системной инфекцией, в частности, при росте в крови бактерий (септицемия) и при легочном состоянии, известном, как острый (или зрелый) респираторный дистресс синдром (ARDS). При ARDS легкие заполняются жидкостью, препятствуя газообмену и вызывая легочную недостаточность. Несмотря на появление агрегации тромбоцитов, главными агентами, вызывающими паталогический ответ, являются моноцитарные фагоциты и лейкоциты, которые прилипают к эндотелиальной выстилке и вызывают респираторное повреждение при оксидантном повреждении и высвобождают хемокины, такие как Gro , ENA-78, СХ 3 Х и МСР-1 в добавление к лейкотриенам, тромбоксанам и простагландинам. Моноцитарные фагоциты, главным образом макрофаги в альвеолах и в сосудистом русле, также высвобождают оксиданты, медиаторы и серию разрушающих ферментов, которые непосредственно повреждают эндотелиальные клетки и вызывают высвобождение лейкоцитами их лизосомальных ферментов. Смертность превышает 50%. Наиболее общими причинами ARDS являются инфекция, аспирация, курение и вдыхание токсических веществ, также как системные процессы, начавшиеся вне легких, включая бактериальную септицимию. Септический синдром и шок запускаются взаимодействием ряда микробных продуктов в крови, в частности, грамм-отрицательными эндотоксинами, с медиаторной системой хозяина. Насчитывается примерно более 500000 случаев в год, ведущую роль в которых играет повышение превалирования антибиотикоустойчивых организмов. Ряд медиаторов хозяина вовлекается в патогенез сепсиса и септического шока (упоминаемом в общем здесь как сепсис), включая факторы, освобождаемые из стимулированных клеток, в частности, цитокины, фактор- некроза опухоли (TNF), Gro , ENA-78, СХ 3 Х и МСР-1, NFB транскрипции фактор, лизосомальные ферменты и оксиданты из лейкоцитов и продукты метаболизма арахидоновой кислоты, среди других. Лизис эритроцитов или гемолиз может быть наследственным или приобретенным заболеванием,вызывающим прогрессирующую анемию, дефицит железа или желтуху. Среди приобретенных синдромов представлены мембранные аномалии, вызванные непосредственными токсическими эффектами укуса змей или инфекционных агентов, включающих вирусное, бактериальное и паразитическое происхождение, в частности малярией; подвергание окисляющим веществам через проглатывание и заболевание; или как результат механической травмы, патологических кровеносных сосудов. Эти последние состояния, известные как микроангиопатический гемолиз, предположительно являются сходными по механизму с гемолизом вследствие прохождения крови через протезирующие импланты, такие как протезы клапанов сердца. Наследственная хрупкость мембран эритроцитов часто появляется вследствие интраклеточных ферментных или структурных дефектов, таких как дефицит глюкозо-6-фосфатазы, серповидноклеточная анемия и талассемия. Лизис эритроцитов является одним из ограничивающих факторов для времени хранения продуктов крови, в частности, при фотодинамических вироцидальных видах лечения с образованием свободных радикалов, таких как -облучение. Синдром приобретенного иммунодефицита считается быстрорастущей глобальной эпидемией и передающимся через продукты крови. Передача и развитие этого заболевания зависимо от инфекционной активности вируса иммунодефицита пациента. Лечебные мероприятия ограничиваются в первую очередь введением ингибиторов транскриптаз, лекарств высокой стоимости и плохо переносимых пациентами. Окислительное повреждение относится к эффекту пероксидации и продукции свободных радикалов в тканях организма. До некоторой степени продукция пероксидов является нормальным, физиологическим процессом, связанным, например, с ролью иммунного распознавания. Однако при стрессе и болезненном состоянии или в ходе естественного течения времени, таком как физиологическое старение, накопление этих неустойчивых химических групп в структурах тканей, включающих мембранные компоненты и белки крови, приводит к необратимому повреждению. Вещества, обладающие антиоксидантным действием, могут защищать против оксидантного повреждения. Такая защита была предметом многих научных публикаций. Заболевания, вызванные внутриклеточными бактериальными паразитами, являются одной из преобладающих форм болезней, передающихся половым путем и часто неподдающихся традиционной антибактериальной терапии. Вагинальная инфекция chlamydia species является ярким примером. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение предлагает способы лечения заболеваний, основанные на введении липидов, ковалентно связанных через их полярные головные группы с физиологически приемлемыми химическими группами, которые могут иметь высокую или низкую молекулярную массу. В одном варианте осуществления изобретения, липидные соединения (конъюгаты липидов) настоящего изобретения описываются общей формулой:Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером; иn число липидных молекул, связанных с X, является числом от 1 до 1000. В одном варианте осуществления изобретения n является числом от 1 до 1000. В другом варианте осуществления изобретения, n является числом от 1 до 500. В другом варианте осуществления изобретения, n является числом от 1 до 100. В другом варианте осуществления изобретения n является числом от 100 до 300. В другом варианте осуществления изобретения n является числом от 300 до 500. В другом варианте осуществления изобретения n является числом от 500 до 800. В одном варианте осуществления изобретения липидные соединения этого изобретения, известные здесь как конъюгаты липидов (липид-конъюгаты), открытые к настоящему времени, обладают многочисленными и мощными фармакологическими эффектами в дополнение к способности ингибировать экстрацеллюлярную форму фермента фосфолипазы А 2. Набор соединений, содержащих фосфатидилэтаноламин, ковалентно связанный с физиологически приемлемым мономером или полимером, обозначен здесь как РЕ-конъюгаты. Родственные производные, среди которых фосфатидилсерин, фосфатидилхолин, фосфатидилинозитол, фосфатидная кислота или фосфатидилглицерин используются вместо фосфатидилэтаноламина как липидный фрагмент, обеспечивают эквивалентный терапевтический результат,основанный на биологических экспериментах, описанных ниже для конъюгатов липидов, и структурных сходствах, присущих этим соединениям. Другие производные конъюгатов липидов, относящиеся к этому изобретению, являются конъюгатами липидов, в которых по крайней мере одна из жирокислотных групп липидных фрагментов в положениях С 1 или С 2 глицериновой основы замещена длинноцепочечными алкильными группами, связанными или простой эфирной, или алкильной связью, а не сложноэфирной связью. Как показывает структурная формула представленных здесь конъюгатов липидов, эти соединения могут содержать от одной до одной тысячи липидных фрагментов, связанных с одной физиологически приемлемой полимерной молекулой. Введение конъюгатов липидов в разнообразные животные и клеточные модели заболеваний вызывает значительные и неожиданные цитопротекторные эффекты, которые используются при лечении заболеваний. Они способны стабилизировать клеточные мембраны; подавлять клеточную пролиферацию; подавлять продукцию свободных радикалов; подавлять продукцию оксида азота; уменьшать клеточную миграцию через биологические барьеры; оказывать влияние на уровень хемокинов, включая МСР-1,ENA-78, Groи СХ 3 Х; проявления генной транскрипции и модификации экспрессии МНС антигенов; укреплять непосредственно клеточные мембраны и изменять водную структуру клеточной поверхности; ингибировать поглощение окисленных липопротеинов; предупреждать спазм гладкой мускулатуры дыхательных путей; подавлять высвобождение нейротрансмиттеров; уменьшать экспрессию факторанекроза опухоли (TNF-); модифицировать экспрессию факторов транскрипции, таких как NFB; подавлять экстрацеллюлярные разрушающие ферменты, включая коллагеназу, гепариназу, гиалуронидазу в дополнение к PLA2; и подавлять вирусное инфицирование лейкоцитов. Таким образом, конъюгаты липидов обеспечивают длительные цитопротекторные эффекты на организм, страдающий заболеваниями,где один или более патофизиологических механизмов клеточного повреждения вызывают оксидантный удар, вызывающий возрастание мембранной хрупкости; гиперпролиферацию клеток, вызывающую рост образования стенотических бляшек в сосудистой ткани, ангиогенез и начало или малигнизацию раковых заболеваний, или псориаза; измененную клеточную миграцию, вызывающую рост повреждения мозга или метастазирование опухолевых клеток; чрезмерную выработку хемокинов и цитокинов, ассоциированных с инсультами центральной нервной системы (CNS), сепсисом, ARDS или иммунологическими- 10012138 заболеваниями; повреждение клеточной мембраны, вызывающее рост инсультов CNS, CVS заболевания или гемолиз; пероксидацию белков крови и клеточных мембран, вызывающую атеросклероз или реперфузиснное повреждение; чрезмерную продукцию оксида азота, вызывающую рост инсультов CNS, реперфузионное повреждение и септический шок; взаимодействие с главными гистотропными антигенами(МНС) связано с аутоиммунными заболеваниями и аллоиммунными синдромами, такими как отторжение трансплантата. В одном варианте осуществления настоящего изобретения полезные фармакологические свойства липидов или конъюгатов липидов могут быть приемлемы для клинического применения и описываются здесь как способы лечения заболеваний. Биологическое основание этих способов может быть легко продемонстрировано посредством стандартных клеточных и животных моделей заболеваний, как описано ниже. В то время как фармакологическая активность конъюгатов липидов, описанных здесь, может быть обусловлена природой липидного фрагмента, многочисленные и разнообразные комбинации фармакологических характеристик, наблюдаемых для конъюгатов липидов, показывают способность структур соединений, по существу, действовать как несколько различных лекарств в одной химической группе. Таким образом, например, внутренние повреждения слизистых оболочек, которые появляются при колите или болезни Крона, могут быть ослаблены посредством какого-либо одного или всеми фармакологическими активностями, такими как иммунное подавление, противовоспалительное действие, антиокислитльное действие, подавление продукции оксида азота или стабилизация мембран. Защита кровеносных сосудов от внутрипросветного повреждения, которое может появляться при атеросклерозе, может вызываться действием антипролиферативного, антихемокинового, антиоксидантного или антимиграционного эффектов. Лечение астмы, аллергических ринитов, хронических обструктивных заболеваний легких или обструктивных респираторных заболеваний может включать в себя какое-либо из многих воздействий конъюгатов липидов, приводящее к подавлению продукции оксида азота, антихемокинового, антипролиферативного или мембраностабилизирующего эффектов. Пролиферация ткани сосудов является элементом как атерогенеза склеротических бляшек, так и признаком первичного или метастазирующего роста раковых повреждений. Стабилизация биологических мембран может предупреждать гемолиз, также как повреждение слизистой оболочки кишечника. Уменьшение уровней хемокинов может ослаблять ARDS, также как препятствовать атерогенезу. Антиоксидантная защитная активность может защищать от реперфузионного повреждения и ишемии/реперфузии, также как от инсульта ЦНС, атеросклероза и гемолиза. Эти и другие преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалисту в данной области из последующего описания. Использование одного химического объекта с сильной антиоксидантной, мембраностабилизирующей, антипролиферативной, антихемокиновой, антимиграционной и противовоспалительной активностью приводит к повышению цитопротекции, сходной с таковой при использовании нескольких различных веществ, каждое из которых обладает такой активностью. Использование одного средства, обладающего многочисленными действиями, в сравнении с комбинацией или множеством различных средств приводит к единовременной доставке активной молекулы, таким образом упрощая лекарственный метаболизм, уменьшая токсичность и упрощая доставку. Соединения, представленные в настоящем изобретении, также проявляют свойства, присутствующие только в комбинированной молекуле, но не в индивидуальных компонентах. В одном варианте осуществления соединения изобретения могут быть использованы для острого лечения временных состояний или могут быть вводимы хронически, особенно в случае прогрессирующих, возвратных или дегенеративных заболеваний. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, концентрации соединений будут зависеть от различных факторов, включающих природу состояния, подвергаемого лечебному воздействию, состояние пациента, способ введения и индивидуальную толерантность композиций. В другом варианте изобретения изобретение предоставляет конъюгаты липидов низкой молекулярной массы, ранее не открытые и не известные, обладающие фармакологической активностью, общей формулы:Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов; иX является салицилатом, салициловой кислотой, аспирином, моносахаридом, лактобионовой кислотой, мальтозой, аминокислотой, глицином, карбоновой кислотой, уксусной кислотой, масляной кислотой, дикарбоновой кислотой, глутаровой кислотой, янтарной кислотой, жирной кислотой, додекановой кислотой, дидодекановой кислотой, желчной кислотой, холевой кислотой, холестерилгеммисукцинатом,дипептидом, дисахаридом, трисахаридом, олигосахаридом, олигопептидом или ди- или трисахаридной мономерной единицей гепарина, гепарансульфата, кератина, кератансульфата, хондроитина, хондроитин-6-сульфата, хондроитин-4-сульфата, дерматина, дерматансульфата, декстрана, или гиалуроновой кислотой, гликозаминогликаном, полижелином ("гемаццель"), альгинатом, гидроксиэтикрахмалом (гетастарч), полиэтиленгликолем, поликарбоксилатом полиэтиленгликоля, хондроитин-6-сульфатом, хондроитин-4-сульфатом, кератином, кератинсульфатом, гепарансульфатом, дерматином, дерматансульфатом, карбоксиметилцеллюлозой, гепарином, декстраном или гиалуроновой кислотой; и n, количество липидных молекул, соответствующее X, является числом от 1 до 1000. В одном варианте осуществления настоящего изобретения n является числом от 1 до 1000. В другом варианте осуществления изобретения n является числом от 1 до 500. В еще одном варианте осуществления n является числом от 1 до 100. В еще одном варианте осуществления n является числом от 100 до 300. В еще одном варианте осуществления n является числом от 300 до 500. В еще одном варианте осуществления n является числом от 500 до 800. В еще одном варианте осуществления изобретения эти производные конъюгатов липидов обладают широким спектром фармацевтической активности и как фармацевтические средства, вводимые при лечении заболеваний, считаются аналогичными конъюгатам липидов, содержащим полимеры высокой молекулярной массы. Другие производные конъюгатов липидов, относящиеся к настоящему изобретению,являются глицерин-липидными фрагментами, в которых по крайней мере одна из двух длинноцепочечных алкильных групп в положениях С 1 и С 2 глицериновой основы связана простой эфирной связью или алкильной связью, а не сложноэфирной связью. Настоящее изобретение далее иллюстрируется в следующих примерах терапевтических соединений конъюгатов липидов, их химическим получением, их активностью против заболеваний и способами применения в качестве фармакологических композиций при лечении заболеваний. Соединения В способах, соответствующих вариантам осуществления изобретения, конъюгаты липидов, вводимые пациенту, содержат по крайней мере один липидный фрагмент, ковалентно связанный через атом полярной головной группы с мономерным или полимерным фрагментом (упоминаемый здесь, как конъюгированный фрагмент) низкой или высокой молекулярной массы. По желанию, необязательная связующая группа может быть использована для связывания липид-конъюгированного фрагмента с мономерной или полимерной частью. Конъюгированный фрагмент может быть карбоновой кислотой низкой молекулярной массы, дикарбоновой кислотой, жирной кислотой, дикарбоновой жирной кислотой, ацетилсалициловой кислотой, холевой кислотой, холестерилгеммисукцинатом или моно- или дисахаридом,аминокислотой или дипептидом, олигопептидом, смесью гликопротеидов, или ди- или трисахаридными мономерными единицами гликозаминогликанов, такими как повторяющиеся единицы гепарина, гепарансульфата, гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, дерматана, кератансульфата или пептидов высокой молекулярной массы или олигопептида, полисахарида, полигликана, белка, гликозаминогликанов или смеси гликопротеидов. В композиционном аспекте, фосфолипиды-конъюгаты высокой молекулярной массы и связанные с ними аналоги являются предметом патента США 5064817, а также цитируемых здесь публикаций. В одном варианте осуществления изобретения, когда фрагментом конъюгированного носителя является полимер, отношение ковалентно связанных липидных фрагментов может составлять от одного до- 12012138 одной тысячи липидных остатков на молекулу полимера, в зависимости от природы полимера и используемых условий реакции. Например, относительные количества исходных веществ или продолжительность времени реакции могут быть модифицированы для того, чтобы получить липид-конъюгированные продукты с высоким или низким соотношением липидных остатков с полимером, по желанию. Термин "фрагмент" обозначает химическое вещество, по другому соответствующее химическому соединению, которое имеет валентность, соответствующую ковалентной связи. Примерами полимеров, которые могут быть использованы, как конъюгированные фрагменты для получения конъюгатов липидов для применения в способах этого изобретения, могут являться физиологически приемлемые полимеры, включающие в себя вододиспергируемые или -растворимые полимеры различной молекулярной массы и разнообразных химических видов, главным образом природные или синтетические полимеры, такие как гликозаминогликаны, гиалуроновая кислота, гепарин, гепаринсульфат, хондроитинсульфат, хондроитин-6-сульфат, хондроитин-4-сульфат, кератинсульфат, дерматинсульфат, плазменные экспандеры, включающие в себя полижелин ("Haemaccel", разрушенный желатиновый полипептид, сшитый через мочевинные мостики, производимый "Behring"), "гидроксиэтилкрахмал"(например, сывороточный альбумин), циклодекстрин и их производные. Примерами мономеров, димеров и олигомеров, которые могут использоваться как конъюгированные фрагменты для получения конъюгатов липидов, использованных в способах этого изобретения, могут являться моно- или дисахариды, карбоновая кислота, дикарбоновая кислота, жирная кислота, дикарбоновая жирная кислота, ацетилсалициловая кислота, холевая кислота, холестерилгеммисукцинат и ди- и трисахаридные мономерные единицы гликозаминогликанов, включающих в себя гепарин, гепарансульфат, гиалуроновую кислоту, хондроитин, хондроитин-6-сульфат, хондроитин-4-сульфат, дерматин, дерматансульфат, кератин, кератансульфат или декстран. В некоторых случаях согласно вариантам осуществления настоящего изобретения мономеры или полимеры, выбираемые для получения конъюгатов липидов, могут сами обладать избирательной биологической активностью. Например, гепарин и гиалуроновая кислота являются веществами с изученным физиологическим действием. В настоящем изобретении, однако, конъюгаты липидов, образованные из этих веществ, как из исходных материалов, проявляют новые и более широкие фармацевтические активности, чем те, которые могли бы быть предсказаны от введения либо гепарина или гиалуроновой кислоты, которые не имеют связанных посредством ковалентной связи фосфолипидов. Может быть показано стандартными сравнительными экспериментами, такими как описанные ниже, что фосфатидилэтаноламин (РЕ), связанный с карбоксиметилцеллюлозой (упоминаемой как СМРЕ, CMC-Peor CME), с гиалуроновой кислотой (называемой как HYPE, HyPE, Hyal-РЕ), гепарином (обозначаемым НЕРРЕ, НерРЕ, НеРРЕ, НераРЕ), с хондроитинсульфатом А (обозначаемым как CSAPE, CsaPE, CsAPE), с полижелином (гемаццель) (обозначаемым HemPE, HEMPE) или с гидроксиэтилкрахмалом (обозначаемым как HesPE,HESPE) превосходит в терминах величины активности и диапазона полезной фармакологической активности свободные конъюгаты (полимеры, упомянутые выше, и т.п.). В действительности, эти последние вещества, в общем, не считаются пригодными в способах лечения большинства болезней, описываемых здесь, и для частных случаев, где их применение предписано медицински, таких как ишемические сосудистые заболевания, их концентрация для применения в качестве лекарства на несколько порядков выше. Таким образом, комбинация фосфолипида, такого как фосфатидилэтаноламин или родственные фосфолипиды, которые различаются в отношении полярной головной группы, такие как фосфатидилсерин(PS), фосфатидилхолин (PC), фосфатидилинозитол (PI) и фосфатидилглицерин (PG), приводит к созданию соединения с новыми фармакологическими свойствами по сравнению с самими исходными веществами. Биологически активные конъюгаты липидов, описанные здесь, могут иметь широкий диапазон молекулярной массы, например, выше 50000 (вплоть до нескольких сотен тысяч), когда желательно удержать конъюгаты липидов в сосудистой системе, и ниже 50000, когда желательно экстраваскулярную систему сделать мишенью. Единственным ограничением по молекулярной массе и химической структуре конъюгированного фрагмента является то, что он не приводит к конъюгату липида, лишенному желательной биологической активности, или не приводит к химической или физиологической нестабильности в такой степени, что конъюгаты липидов оказываются не употребимыми, как лекарства в описываемом здесь способе применения. В одном варианте осуществления, соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000,где любая связь между L, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В еще одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (I):R1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыценной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов; иX является либо физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или физиологически приемлемым полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000,где, если Y отсутствует, фосфатидилэтаноламин непосредственно связан с X через амидную связь и, если Y представляет собой спейсер, спейсер непосредственно связан с X через амидную или сложноэфирную связь и с фосфатидилэтаноламином через амидную связь. Предпочтительные соединения для применения в способах изобретения включают в себя одно из следующих в качестве конъюгированного фрагмента X: ацетат, бутират, глутарат, сукцинат, додеканоат,дидодеканоат, мальтозу, лактобионовую кислоту, декстран, альгинат, аспирин, холат, холестерилгеммисукцинат, карбоксиметилцеллюлозу, гепарин, гиалуроновую кислоту, полижелин (гемаццель), полиэтиленгликоль и поликарбоксилированный полиэтиленгликоль. Полимеры, используемые как исходные вещества для получения РЕ-конъюгатов, могут различаться по молекулярной массе от 1 до 2000 кДа. Примеры фосфатидилэтаноламиновых (РЕ) фрагментов являются аналогами фосфолипида, в котором цепь длиной в две жирнокислотные группы связана с глицериновой основой фосфолипида, длиной 2-30 атомов углерода, и в котором эти цепочки жирных кислот содержат насыщенные и/или ненасыщенные атомы углерода. Вместо жирнокислотных цепочек алкильные цепочки, присоединенные непосредственно или через простую эфирную связь к глицериновому скелету фосфолипида, включаются в настоящее изобретение как аналоги РЕ. В соответствии с настоящим изобретением наиболее предпочтительным РЕ фрагментом является дипальмитоилфосфатидилэтаноламин. Фосфатидилэтаноламин и его аналоги могут быть из различных источников, включая природные,синтетические и полусинтетические производные и их изомеры. Фосфолипиды, которые могут быть применены вместо РЕ фрагмента, представляют собой N-метилРЕ производные и их аналоги, связанные ковалентной связью посредством аминогруппы N-метил-РЕ;N,N-диметил-РЕ производные и их аналоги, связанные ковалентной связью посредством аминогруппыN,N-диметил-РЕ, фосфатидилсерин (PS) и его аналоги, такие как пальмитоилстеароил-PS, природный PS из различных источников, полусинтетические PS, синтетический, природный и искусственный PS и их изомеры. Другие фосфолипиды, пригодные как конъюгированные фрагменты в этом изобретении, являются фосфатидилхолином (PC), фосфатидилинозитолом (PI), фосфатидной кислотой и фосфатидилглицерином (PG), также как производные их, включая другие фосфолипиды, лизофосфолипиды, фосфатидную кислоту, сфингомиелин, лизосфингомиелин, церамид и сфингозин. Для РЕ-конъюгатов и PS-конъюгатов, фосфолипид связывают с конъюгированными мономерными- 14012138 или полимерными фрагментами через атом азота фосфолипидной головной полярной группы, непосредственно или через спейсерную группу. Для PC, PI и PG фосфолипид связывают с конъюгированными мономерными или полимерными фрагментами через атом азота или один из атомов кислорода головной полярной группы непосредственно или через спейсерную группу. В еще одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (II):R1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов; иX является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где, если Y отсутствует, фосфатидилсерин непосредственно связан с X через амидную связь, и, еслиY представляет спейсер, спейсерная группа непосредственно связана с X через амидную или сложноэфирную связь и с фосфатидилсерином связана через амидную связь. В еще одном варианте осуществления изобретения соединение в соответствии с изобретением является [фосфатидилсерин-Y]n-Х, где Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов, X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном и n является числом от 1 до 1000, где фосфатидилсерин может быть связан с Y или X, если Y отсутствует, через СОО-фрагмент фосфатидилсерина. В другом варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (III):R1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов; иX является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между фосфатидилом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В еще одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (IV):R1 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-3 0 атомов; иX является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между фосфолипидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В другом варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (V):R1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов; иX является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между фосфолипидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В еще одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (VI):R1 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между фосфолипидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В другом варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (VII):R1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между фосфолипидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В одном варианте осуществления изобретения конъюгаты фосфатидилхолина (PC), фосфатидилинозитола (PI), фосфатидной кислоты (РА), где Z отсутствует, и фосфатидилглицерина (PG) определяются в данном изобретении как соединения общей формулы (III). В одном варианте осуществления настоящего изобретения Y отсутствует. Неограничивающие примеры подходящих дивалентных групп, образующих необязательную связывающую группу (спейсер) Y, в соответствии с вариантами осуществления изобретения, представляют собой прямую или разветвленную цепочку алкилена, например, из 2 или более, предпочтительно 4-30 атомов углерода, -СО-алкилен-СО,-NH-алкилен-NH-, -СО-алкилен-NH-, -NH-алкилен-NHCO-алкилен-NH-, аминокислоту, циклоалкилен,где алкилен в каждом примере является прямой или разветвленной цепочкой и содержит 2 или более,предпочтительно 2-30 атомов углерода в цепочке, -(-О-СН(СН 3) СН 2-)x, где x является целым числом от 1 и более. Соответственно вариантам осуществления изобретения, в добавление к традиционной фосфолипидной структуре, сходными производными для использования в этом изобретении являются фосфолипиды, модифицированные в положениях С 1 или С 2 так, чтобы содержать простую эфирную или алкильную связь вместо сложноэфирной связи. В одном варианте осуществления изобретения, алкильные фосфолипидные производные и фосфолипидные производные на основе простого эфира представлены как иллюстративные примеры. В еще одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (VIII):R1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между фосфолипидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В другом варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (IX):R1 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между фосфолипидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В еще одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (IXa):R1 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между фосфолипидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В еще одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (IXb):R1 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между фосфолипидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В еще одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (X):R1 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей дллну в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между фосфорилцерамидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В еще одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (XI):R1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000;- 19012138 где, если Y отсутствует, то сфингозил является непосредственно связанным с X через амидную связь, и, если Y представляет спейсер, спейсерная группа непосредственно связана с X и с сфингозилом через амидную связь, и с X через амидную или сложноэфирную связь. В еще одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (XII):R1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой,имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между церамидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В еще одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (XIII):R1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y отсутствует или является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между диглицирилом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В еще одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (XIV):R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y отсутствует или является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между глицеролипидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В другом варианте осуществления изобретения соединение, соответствующее изобретению, представлено структурой общей формулы (XV):R1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Z отсутствует или представляет холин, фосфат, инозитол или глицерин;Y отсутствует или является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между глицеролипидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В еще одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (XVI):R1 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y отсутствует или является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между липидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В еще одном варианте осуществления изобретения соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (XVII):R1 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y отсутствует или является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между липидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В еще одном варианте осуществления изобретения соединение, соответствующее изобретению,представлено структурой общей формулы (XVIII):R1 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y отсутствует или является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между липидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В другом варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (XIX):R1 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углеродаY отсутствует или является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между липидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В еще одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (XX):R1 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y отсутствует или является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между липидом, Z, У и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В еще одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (XXI):R1 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является либо водородом, либо линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью, имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Z отсутствует или представляет холин, фосфат, инозитол или глицерин;Y отсутствует или является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между липидом, Z, Y и X является либо амидной, либо сложноэфирной связью. В одном варианте осуществления настоящего изобретения гликозаминогликан может быть, среди прочего, гиалуроновой кислотой, гепарином, гепарансульфатом, хондроитинсульфатом, кератином, кератансульфатом, дерматансульфатом или их производными. В еще одном варианте осуществления гликозаминогликан является ди- и трисахаридным звеном мономеров гликозаминогликонов. В другом варианте осуществления хондроитинсульфат может быть,среди прочего, хондроитин-6-сульфатом, хондроитин-4-сульфатом или их производным. В одном варианте осуществления изобретения кольца сахара гликозаминсгликана являются интактными. В другом варианте осуществления настоящего изобретения интактное относится к закрытому. В другом варианте изобретения интактное относится к природному. В другом варианте изобретения интактное относится к неразрушенному. В одном варианте осуществления настоящего изобретения структура липида или фосфолипида в каком-либо соединении, соответствующем изобретению, является интактной. В другом варианте осуществления изобретения природная структура липида или фосфолипида в каком-либо соединении, соответствующем изобретению, является сохраненной.- 23012138 В одном варианте осуществления изобретения соединения, соответствующие изобретению, являются биодеградируемыми. В одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (А):X является гиалуроновой кислотой; и n является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между фосфатидилэтаноламином и гиалуроновой кислотой является амидной. В одном варианте осуществления соединение в соответствии с изобретением представлено структурой общей формулы (А):n является числом от 1 до 1000; где какая-либо связь между фосфатидилэтаноламином и хондроитинсульфатом является амидной. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ лечения пациента, страдающего астмой, включающий стадию введения пациенту какого-либо из соединений, соответствующих изобретению, или комбинации их, в количестве, эффективном для лечения пациента, страдающего астмой. В другом варианте осуществления соединения, соответствующие изобретению, включают, среди прочего, соединения, представленные структурами общих формул: (А), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII),(VIII), (IX), (IХа), (IXb), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI),(XXII) или любой их комбинацией. В еще одном варианте осуществления, изобретение предоставляет способ профилактики астмы у пациента. В еще одном варианте осуществления, изобретение предоставляет способ лечения пациента, страдающего ринитом, включающий стадию введения пациенту какого-либо из соединений, соответствующих изобретению, или комбинации их, в количестве, эффективном для лечения пациента, страдающего ринитом. В еще одном варианте осуществления, соединения, соответствующие изобретению, включают,среди прочего, соединения, представленные структурами общих формул: (А), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI),(VII), (VIII), (IX), (IXa), (IXb), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX),(XXI), (XXII) или любой их комбинацией. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ профилактики ринита у пациента. В еще одном варианте осуществления, изобретение предоставляет способ лечения пациента, страдающего аллергическим ринитом, включающий стадию введения пациенту какого-либо из соединений,соответствующих изобретению, или комбинации их, в количестве, эффективном для лечения пациента,страдающего аллергическим ринитом. В еще одном варианте осуществления соединения, соответствующие изобретению, включают, среди прочего, соединения, представленные структурами общих формул:(А), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (IXa), (IXb), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI),(XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII) или любой их комбинацией. В еще одном варианте осуществления изобретение обеспечивает способ профилактики аллергического ринита у пациента. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ лечения пациента, стра- 24012138 дающего хроническими обструктивным заболеванием легких, включающий стадию введения пациенту какого-либо из соединений, соответствующих изобретению, или комбинации их, в количестве, эффективном для лечения пациента, страдающего хроническим обструктивным заболеванием легких. В еще одном варианте осуществления соединения, соответствующие изобретению, включают, среди прочего,соединения, представленные структурами общих формул: (А), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII),(IX), (IXa), (IXb), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII) или любой их комбинацией. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ профилактики у пациента хронического обструктивного заболевания легких. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ лечения пациента, страдающего обструктивным респираторным заболеванием, включающий стадию введения пациенту какоголибо из соединений, соответствующих изобретению, или комбинации их, в количестве, эффективном для лечения пациента, страдающего обструктивным респираторным заболеванием. В еще одном варианте осуществления, соединения, соответствующие изобретению, включают, среди прочего, соединения,представленные структурами общих формул: (А), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (IХа),(IXb), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII) или любой их комбинацией. В еще одном варианте осуществления изобретения, обструктивным респираторным заболеванием является астма. В еще одном варианте осуществления обструктивным респираторным заболеванием является ринит. В еще одном варианте осуществления, обструктивным респираторным заболеванием является аллергический ринит. В еще одном варианте осуществления обструктивным респираторным заболеванием является хроническое обструктивное заболевание легких. В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ профилактики астмы, ринита, аллергического ринита,хронического обструктивного заболевания легких, обструктивного респираторного заболевания или их комбинаций у пациента. Иллюстративными примерами предпочтительных конъюгатов липидов для использования в способах, соответствующих вариантам осуществления этого изобретения, являются те, в которых липидные/фосфолипидные фрагменты связаны непосредственно или опосредованно через связывающие фрагменты, перечисленные ниже. В одном варианте осуществления изобретения вводимыми соединениями являются НуРЕ, CSAPE,CMPE, HemPE, HesPE, DexPE, As-РЕ и фармацевтически приемлемые их соли в комбинации с физиологически приемлемыми носителями или растворителями. Эти полимеры, если они выбраны как конъюгированные фрагменты, могут различаться по молекулярной массе от 200 до 2000000 Да. Представители различной молекулярной массы проявляют желаемое биологическое действие, как показано в разделе ниже.- 26012138 В дополнение к соединениям примеров, дальнейшее иллюстрирование соединений этого изобретения представлено в разделе ниже. Новые соединения Конъюгаты липидов низкой молекулярной массы, в которых конъюгированная часть является мономером, таким как салицилат, желчная кислота или холестерилгеммисукцинат, или ди- или трисахаридной мономерной единицей полигликозаминогликана, такого как гепарин, гепарансульфат, хондроитин-6 сульфат, хондроитин-4-сульфат, гиалуроновая кислота, кератин, кератансульфат, дерматин или дерматансульфат, не были описаны ранее. В соответствии с вариантами осуществления изобретения, эти новые соединения проявляют сходный профиль биологической активности, как демонстрируется ниже для других конъюгатов липидов, и имеют общую формулу:Y либо отсутствует или представляет спейсерную группу, длиной в интервале 2-30 атомов;X является моно- или дисахаридом, карбоксилированным дисахаридом, моно- и дикарбоновой кислотами, салицилатом, салициловой кислотой, аспирином, лактобионовой кислотой, мальтозой, аминокислотой, глицином, уксусной кислотой, масляной кислотой, дикарбоновой кислотой, глутаровой кислотой, янтарной кислотой, жирной кислотой, додекановой кислотой, дидодекановой кислотой, желчной кислотой, холевой кислотой, холестерилгеммисукцинатом, ди- или трипептидом, олигопептидом, трисахаридом, или ди- или трисахаридной мономерной единицей гепарина, гепарансульфата, кератина, кератансульфата, хондроитина, хондроитин-6-сульфата, хондроитин-4-сульфата, дерматина, дерматансульфата, декстрана или гиалуроновой кислоты; иn является числом молекул липидных фрагментов, связанных с молекулой группы X, где n представляет число от 1 до 1000. В одном варианте осуществления настоящего изобретения низкомолекулярные фосфатидилэтаноламин (РЕ)-конъюгаты определены выше как соединения формулы (I), где:R1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;Y отсутствует или является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является моно- или дисахаридом, карбоксилированным дисахаридом, моно- и дикарбоновой кислотами, салицилатом, салициловой кислотой, аспирином, молочной кислотой, мальтозой, аминокислотой, глицином, уксусной кислотой, масляной кислотой, дикарбоновой кислотой, глутаровой кислотой,янтарной кислотой, жирной кислотой, додекановой кислотой, дидодекановой кислотой, желчной кислотой, холевой кислотой, холестерилгеммисукцинатом, ди- или трипептидом, олигопептидом, трисахаридом, или ди- или трисахаридной мономерной единицей гепарина, гепарансульфата, кератина, кератансульфата, хондроитина, хондроитин-6-сульфата, хондроитин-4-сульфата, дерматина, дерматансульфата,декстрана или гиалуроновой кислоты; иn является числом молекул липидных фрагментов, связанных с молекулой группы X, где n представляет число от 1 до 1000. В одном варианте осуществления настоящего изобретения низкомолекулярные фосфатидилсерин(PS)-конъюгаты определены выше, как соединение формулы (II), где:R1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале 2-30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале от 2 до 30 атомов углерода;Y отсутствует или является спейсерной группой, имеющей длину в интервале от 2 до 30 атомов;X является моно- или дисахаридом, карбоксилированным дисахаридом, моно- и дикарбоновой кислотами, салицилатом, салициловой кислотой, аспирином, лактобионовой кислотой, мальтозой, аминокислотой, глицином, уксусной кислотой, масляной кислотой, дикарбоновой кислотой, глутаровой кислотой, янтарной кислотой, жирной кислотой, додекановой кислотой, дидодекановой кислотой, желчной кислотой, холевой кислотой, холестерилгеммисукцинатом, ди- или трипептидом, олигопептидом, трисахаридом, или ди- или трисахаридной мономерной единицей гепарина, гепарансульфата, кератина, кератансульфата, хондроитина, хондроитин-6-сульфата, хондроитин-4-сульфата, дерматина, дерматансульфата, декстрана или гиалуроновой кислоты; иn является числом молекул липидных фрагментов, связанных с молекулой группы X, где n представляет число от 1 до 1000. В одном варианте осуществления настоящего изобретения фосфатидилхолин (PC), фосфатидилинозитол (PI) и фосфатидилглицерин (PG) конъюгаты определены здесь выше как соединения формулы (III),гдеR1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале от 2 до 30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале от 2 до 30 атомов углерода;Z отсутствует либо представляет инозитол, холин или глицерин;Y отсутствует или является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является моно- или дисахаридом, карбоксилированным дисахаридом, моно- и дикарбоновой кислотами, салицилатом, салициловой кислотой, аспирином, лактобионовой кислотой, мальтозой, аминокислотой, глицином, уксусной кислотой, масляной кислотой, дикарбоновой кислотой, глутаровой кислотой, янтарной кислотой, жирной кислотой, додекановой кислотой, дидодекановой кислотой, желчной кислотой, холевой кислотой, холестерилгеммисукцинатом, ди- или трипептидом, олигопептидом, трисахаридом, или ди- или трисахаридной мономерной единицей гепарина, гепарансульфата, кератина, кератансульфата, хондроитина, хондроитин-6-сульфата, хондроитин-4-сульфата, дерматина, дерматансульфата, декстрана или гиалуроновой кислоты; иn является числом молекул липидных фрагментов, связанных с молекулой группы X, где n число от 1 до 1000. Примеры подходящих дивалентных групп, образующих необязательно связывающую группу Y,представляют собой прямую или разветвленную цепь алкилена, например, из 2 или более, предпочтительно 4-18 атомов углерода, -СО-алкилен-СО, -NH-алкилен-NH-, -СО-алкилен-NH-, циклоалкилен, где алкилен в каждом примере является прямой или разветвленной цепью и содержит 2 или более, предпочтительно 2-18 атомов углерода в цепи, - (-О-СН(СН 3)СН 2-)x, где х является целым числом от 1 и более. В еще одном варианте осуществления в дополнение к традиционным фосфолипидным структурам,сходными производными для использования в этом изобретении являются фосфолипиды, модифицированные по С 1 или С 2 положениям таким образом, чтобы содержать эфирную или алкильную связь вместо сложноэфирной связи. Эти производные приведены в качестве примеров здесь выше общими формулами (VIII) и (IX), гдеR1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале от 2 до 30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале от 2 до 30 атомов углерода;Y отсутствует или является спейсерной группой, имеющей длину в интервале от 2 до 30 атомов;X является моно- или дисахаридом, карбоксилированным дисахаридом, моно- и дикарбоновой кислотами, салицилатом, салициловой кислотой, аспирином, лактобионовой кислотой, мальтозой, аминокислотой, глицином, уксусной кислотой, масляной кислотой, дикарбоновой кислотой, глутаровой кислотой, янтарной кислотой, жирной кислотой, додекановой кислотой, дидодекановой кислотой, желчной кислотой, холевой кислотой, холестерилгеммисукцинатом, ди- или трипептидом, олигопептидом, трисахаридом, или ди- или трисахаридной мономерной единицей гепарина, гепарансульфата, кератина, кератансульфата, хондроитина, хондроитин-6-сульфата, хондроитин-4-сульфата, дерматина, дерматансульфата, декстрана или гиалуроновой кислоты; иn является числом молекул липидных фрагментов, связанных с молекулой группы X, где n число от 1 до 1000. В еще одном варианте осуществления изобретения сходные производные низкой молекулярной массы для использования в этом изобретении приведены в качестве примеров общей формулы (X), (XI) иR1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале от 2 до 30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,- 28012138 имеющей длину в интервале от 2 до 30 атомов углерода;Y отсутствует или является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является моно- или дисахаридом, карбоксилированным дисахаридом, моно- или дикарбоновой кислотами, салицилатом, салициловой кислотой, аспирином, лактобионовой кислотой, мальтозой, аминокислотой, глицином, уксусной кислотой, масляной кислотой, дикарбоновой кислотой, глутаровой кислотой, янтарной кислотой, жирной кислотой, додекановой кислотой, дидодекановой кислотой, желчной кислотой, холевой кислотой, холестерилгеммисукцинатом, ди- или трипептидом, олигопептидом, трисахаридом, или ди- или трисахаридной мономерной единицей гепарина, гепарансульфата, кератина, кератинсульфата, хондроитина, хондроитин-6-сульфата, хондроитин-4-сульфата, дерматина, дерматансульфата, декстрана или гиалуроновой кислоты; иn является числом молекул липидных фрагментов, связанных с молекулой группы X, где n число от 1 до 1000. В другом варианте осуществления сходные производные низкой молекулярной массы для использования в этом изобретении приведены в качестве примеров общей формулы (XIII), где:R1 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале от 2 до 30 атомов углерода;R2 является линейной, насыщенной, мононенасыщенной или полиненасыщенной алкильной цепью,имеющей длину в интервале от 2 до 30 атомов углерода;Y отсутствует или является спейсерной группой, имеющей длину в интервале от 2 до 30 атомов;X является моно- или дисахаридом, карбоксилированным дисахаридом, моно- или дикарбоновой кислотами, салицилатом, салициловой кислотой, аспирином, лактобионовой кислотой, мальтозой, аминокислотой, глицином, уксусной кислотой, масляной кислотой, дикарбоновой кислотой, глутаровой кислотой, янтарной кислотой, жирной кислотой, додекановой кислотой, дидодекановой кислотой, желчной кислотой, холевой кислотой, холестерилгеммисукцинатом, ди- или трипептидом, олигопептидом, трисахаридом, или ди- или трисахаридной мономерной единицей гепарина, гепарансульфата, кератина, кератансульфата, хондроитина, хондроитин-6-сульфата, хондроитин-4-сульфата, дерматина, дерматансульфата, декстрана или гиалуроновой кислоты; иn является числом молекул липидных фрагментов, связанных с молекулой группы X, где n число от 1 до 1000. В еще одном варианте осуществления родственные производные низкомолекулярной массы, соответствующие изобретению, могут быть приведены в качестве примеров общей формулы (A), (I)-(XXI),где в одном варианте осуществления настоящего изобретения X является ковалентно связанным с липидом. В еще одном варианте осуществления изобретения X является ковалентно связанным с липидом через амидную связь. В еще одном варианте осуществления X является ковалентно связанным с липидом через сложноэфирную связь. В еще одном варианте осуществления липид является фосфатидилэтаноламином. В еще одном варианте осуществления GAG может быть, среди прочего, хондроитинсульфатом. В еще одном варианте осуществления изобретения конъюгаты являются биодеградируемыми. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение гликозаминогликанов(GAG), ковалентно связанное с липидом, с получением соединения, обладающего предпочтительными терапевтическими свойствами. В еще одном варианте осуществления GAG соединение является ковалентно связанным с липидом через амидную связь. В еще одном варианте осуществления, GAG соединение является ковалентно связанным с липидом через сложноэфирную связь. В еще одном варианте осуществления липид может быть, среди прочего, фосфатидилэтаноламином. В еще одном варианте осуществления изобретения GAG может быть, среди прочего, хондроитинсульфатом. В еще одном варианте осуществления изобретения,конъюгаты являются биодеградируемыми.GAG клеточной поверхности играет ключевую роль в защите клеток от различных повреждающих средств и процессов, таких как реактивные типы кислорода и свободные радикалы, эндотоксины, цитокины, инвазии промотирующих ферментов и средств, которые вызывают и/или облегчают разрушение межклеточного матрикса и базальной мембраны, клеточную приницаемость, экстравазацию лейкоцитов и инфильтрацию, хемотаксис и т.д. Кроме того, GAG клеточной поверхности защищают клетки от бактериальной, вирусной инфекции и инфекции паразитами и других обнажающих воздействий на клетку и последующего проникновения микроорганизмов. Обогащение клеточной поверхности GAG таким образом поможет в защите клетки от повреждающего процесса. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретения PLA2 ингибиторы были конъюгированы с GAG или GAG-подобными молекулами. В еще одном варианте осуществления, эти конъюгаты липидов обеспечивали разнонаправленную защиту от различных повреждающих воздействий и эффективно ослабляли заболевания, где требовалась клеточная защита от повреждения биохимическими медиаторами. В другом варианте осуществления GAG-подобные молекулы могут быть, среди прочего, отрицательно заряженными молекулами. В еще одном варианте осуществления, GAG-подобные молекулы мо- 29012138 гут быть, среди прочего, салицилатными производными. В другом варианте осуществления GAGподобные молекулы могут быть, среди прочего, дикарбоновой кислотой. Получение соединений Получение некоторых высокомолекулярных конъюгатов липидов является предметом патентной заявки США, серийный номер 5064817, которая включена в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Эти синтетические способы повторяются ниже и считаются такими же приемлемыми, как получение низкомолекулярных, т.е. конъюгатов липидов, содержащих мономеры и димеры, как конъюгирующие фрагменты, с модификациями в процедуре, которые совершенно очевидны для квалифицированного специалиста. Когда исходное соединение, выбранное фрагментом для конъюгирования, имеет заместитель, который является реакционноспособным или может быть реакционноспособным в отношении заместителя в исходном липидном соединении, конъюгированный фрагмент носителя может быть соединен непосредственно с липидной молекулой (молекулами) с получением конъюгата липида. Когда этого нет, бифункциональное связывающее исходное вещество может быть использовано для связи двух молекул опосредовано. Конъюгаты липидов получают посредством связывания полярного конъюгата, т.е. мономера или полимера, непосредственно или опосредованно с PL фрагментом, в соответствии с общими схемами реакций, указанными в патенте США 5064817. Например, в качестве спейсеров для ацилированного РЕ, используемого в качестве предшественника для РЕ конъюгата, могут быть использованы дикарбоновые кислоты различной длины. Эти кислоты могут быть связаны с природным, полусинтетическим или синтетическим РЕ. Например, РЕ может быть связан с аминодекстраном опосредованно, как указано в патенте США 5064817. Полимеры с группами карбоновых кислот, такие как полиаминокислоты, карбоксиметилцеллюлоза или полимеры, с которыми могут быть связаны жирные кислоты, могут быть соединены непосредственно с РЕ согласно схеме, указанной в патенте США 5064817. Понятно, что эти примеры взяты только в качестве иллюстрации и не могут быть истолкованы, как ограничивающие изобретение, как и многие модификации в реагентах и способах могут быть возможны для специалиста в данной области. Основываясь на широком спектре фармакологических свойств, проявляемых конъюгатами липидов, похоже, что соединения, охватываемые формулами I-XXI в дополнение к явно описанным выше, имеют те же самые ценные биологические активности, которые показывают полезность в способах лечения заболеваний, описанных ниже. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ получения соединения, представленного структурой общей формулы (А):L является липидом или фосфолипидом;Y либо отсутствует, либо является спейсерной группой, имеющей длину в интервале 2-30 атомов;X является физиологически приемлемым мономером, димером, олигомером или полимером, где X является гликозаминогликаном; иn является числом от 1 до 1000; где любая связь между L, Z, Y и X является или амидной или сложноэфирной,включающий, среди прочего, стадии: связывание L с Z; связывание Z с Y; связывание Y с X; где, если Z отсутствует, то L непосредственно связывают с Y,если Y отсутствует, то Z непосредственно связывают с X, и если Y и Z отсутствуют, то L непосредственно связывают с X,таким образом, получая соединение, представленное структурой общей формулы (А). В еще одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ получения соединения,представленного структурой общей формулы (I):