Новые ингибиторы химазы

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

где R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

 выбрано из группы, состоящей из арила, гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила, циклопропила, n равно 0 и один из R² или R³ представляет собой фенил и бензоконденсированный циклоалкил, и кольцо А необязательно замещено R² и R³;

R² представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, метокси, C_2-6алкокси, C_1-6алкилтио, -OCF₃, -NH₂, -NH(C_1-6)алкила, -N(C_1-6) диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро; кроме того, R² представляет необязательно оксо, когда кольцо А представляет собой гетероарил- или бензоконденсированный гетероциклил; и где любой содержащий арил заместитель R² необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_2-6алкенила, C_1-6алкилтио, -NH₂, -NH(C_1-6) алкила, -N(C_1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро;

и где любые из указанных выше содержащих C_1-6алкил или C_2-6алкокси заместителей R² необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -NR¹¹R¹², арила, гетероарила, одного-трех галогенов и гидрокси; где R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород; C_1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, арилом, -С(=O)С_1-4алкокси или -NR¹⁵R¹⁶ или арилом;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляют собой заместители, выбранные из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и арила, и указанные R¹⁵ и R¹⁶ необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;

R³ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, -OCF₃, -ОСН₂(С_2-6)алкенила, -NH₂, -NH(C_1-6)алкила, -N(C_1-6)диалкила, -NHC(=O)Cy, -N(C_1-6алкил)C(=O)Cy, -(NC(O=O))₂NH₂, -С(=O)C_1-4алкокси,
-С(=O)NR¹⁷R¹⁸, -С(=O)NH циклоалкила, -С(=O)N(C_1-6алкил)циклоалкила, -С(=O)NHCy, -С(=O)N(C_1-6алкил)Cy, -C(=О)Cy, -OC(=O)C_1-6алкила, -ОС(=O)NR¹⁹R²⁰, -С(=O)Оарила, -C(=O)Огетероарила, -СО₂Н, уреидо, галогена, гидрокси, нитро, циано, арила, гетероарила, гетероарилокси и арилокси;

где любые из указанных выше содержащих C_1-6алкил или C_1-6алкокси заместителей R³ необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -NR²¹R²²,
-NH(циклоалкила), -N(C_1-6алкил)(циклоалкила), -NHCy, -N(C_1-6алкил)Cy, арила, гетероарила, гидрокси, галогена, -C(=O)NR²³R²⁴, -OC(=O)NR²⁵R²⁶, -С(=O)C_1-4алкокси и -C(=O)Cy;

где указанные R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и арила, где C_1-6алкил необязательно замещен гидрокси, арилом, -С(=O)C_1-4алкокси, -NH₂, -NH(C_1-6)алкила или -N(C_1-6)диалкила; и R¹⁷ и R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰, R²¹ и R²², R²³ и R²⁴ и R²⁵ и R²⁶ необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;

Cy представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкилС(=O)C_1-6алкила, C_1-6алкилС(=O)C_1-6алкокси, C_1-6 алкилC(=O)арила, -С(=O)(C_1-6)алкила, -С(=O)(C_1-6)алкокси, -C(=O)арила, -SO₂арила, арила, гетероарила и гетероциклила; где арильная часть любого содержащего арил заместителя Cy необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила, (C_1-6)алкокси, C_1-6 алкилтио, галогена, гидрокси, -NH₂, NH(C_1-6)алкила и -N(C_1-6)диалкила и где гетероциклил необязательно замещен арилом, 1-3 атомами галогена или 1-3 оксозаместителями; и гетероциклил является необязательно спиро-конденсированным с указанным Cy;

и где C_1-6алкенильные и C_1-6алкинильные заместители R³ необязательно замещены арилом или
-С(=O)NR²⁷R²⁸, где указанные R²⁷ и R²⁸ независимо представляют собой водород; C_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, арилом, -С(=O)C_1-4алкокси, NH₂, NH(C_1-6алкилом) или -N(C_1-6)диалкилом; или арил; и R²⁷ и R²⁸ необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;

где арильные, гетероарильные и циклоалкильные заместители R³ необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R¹⁴;

где R¹⁴ представляет собой независимо водород, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_2-6алкенил, C_1-6алкилтио,
-NH₂, -NH(C_1-6)алкил, -N(C_1-6)диалкил, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, галоген, гидрокси или нитро;

и любой из указанных выше содержащих C_1-6алкил или C_1-6алкокси заместителей R¹⁴ необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, выбранным из -NR²⁹R³⁰, арила, гетероарила, 1-3 атомов галогена или гидрокси; где R²⁹ и R³⁰ независимо представляют собой водород; C_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, арилом, -С(=O)C_1-4алкокси, NH₂, NH(C_1-6алкилом) или -N(C_1-6)диалкилом; или арил; и R²⁹ и R³⁰ необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;

n=0 или 1;

W представляет собой O или S;

X представляет собой водород или C_1-3алкил;

Y независимо выбран из группы, состоящей SO₃H и P(=O)OR⁵R⁶;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-6алкила, необязательно замещенного NH₂, -NH(C_1-6) алкилом, -N(C_1-6)диалкилом, 1,3-диоксолан-2-илом, C_1-6алкилкарбонилокси, C_1-6алкоксикарбонилокси, C_1-6алкилкарбонилтио, (C_1-6)алкиламинокарбонилом, ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами, или гидрокси; и арил необязательно замещен C_1-6алкилом, C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, C_2-6алкенилом,
-NH₂, -NH(C_1-6)алкилом, -N(C_1-6)диалкилом, арилом, гетероарилом, арилокси, гетероарилокси, галогеном, гидрокси или нитро;

альтернативно, когда R⁶ представляет собой C_1-8алкокси, R⁵ и R⁶ взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 5-8-членного моноциклического кольца;

при условии, что R⁵ отличается от C_1-6алкиыр, замещенного ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R⁶ представляет собой ОН и Z-R⁴ представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R⁵ отличается от C_1-6алкила, замещенного C_1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R⁶ представляет собой СН₃ и Z-R⁴ представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил;

R⁶ выбран из группы, состоящей из C_1-8алкила, C_1-8алкокси, C_2-8алкенила, гетероарила, арила и гидрокси; C_1-8алкил, C_1-8алкокси и C_2-8алкенил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкокси, арила, гетероциклила, гетероарила, NH₂, -NH(C_1-6)алкила, -N(C_1-6) диалкила, C_1-6алкилкарбонилокси, C_1-6алкилкарбонилтио, C_1-6алкоксикарбонилокси, (C_1-6)алкиламинокарбонила, ди(C_1-6)алкиламинокарбонила, 1-3 атомов галогена и гидрокси; и когда R⁶ представляет собой C_1-8алкил, указанный C_1-8алкил необязательно замещен 1-4 дополнительными атомами галогена, так что 1-3 атома галогена представляют собой необязательно хлор, а 1-7 атомов галогена представляют собой необязательно фтор;

где гетероарильные и арильные заместители R⁶ необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_2-6алкенила, C_1-6алкилтио, -NH₂, -NH(C_1-6) алкила, -N(C_1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро;

Z представляет собой 7-15-членную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила или бензоконденсированного циклоалкила, необязательно замещенного R⁴;

R⁴ представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкенила, C_1-6алкилтио, арил(C_1-6)алкила, арил(C_2-6)алкенила, галогена, -С(=О)Cy, -С(=O)NR³¹R³², арила,
-СО₂Н, оксо и циано; где C_1-6алкил, C_1-6алкенил и C_1-6алкокси необязательно замещены -NR³³R³⁴, арилом, гетероарилом, циклоалкилом, 1-3 атомами галогена или гидрокси; и каждый из арила и гетероарила необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6 алкокси, C_2-6алкенила, C_1-6алкилтио, -NH₂, -NH(C_1-6)алкила, -N(C_1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, 1-3 атомов галогена, гидрокси и нитро;

где указанные R³¹, R³², R³³ и R³⁴ представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и арила, где алкил необязательно замещен гидрокси, арилом,
-С(=O)C_1-4алкокси, NH₂, NH(C_1-6)алкилом или -N(C_1-6)диалкилом; и R³¹ с R³² и R³³ с R³⁴ необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой водород.

3. Соединение по п.1, где независимо выбрано из группы, состоящей из арила, гетероарила и бензоконденсированного гетероциклила, необязательно замещенных R² и R³.

4. Соединение по п.1, где представляет собой бициклическую систему формулы

где часть а¹ указанного а¹а² необязательно замещена R², а часть а² необязательно замещена R³.

5. Соединение по п.4, где а² представляет собой ароматическое кольцо.

6. Соединение по п.1, где кольцевая система выбрана из группы, состоящей из нафтила, бензотиазолила, бензотиофенила, хинолинила, изохинолинила, дигидронафтила, инданила, тетралинила и бензодиоксолила, когда n=0; и А выбрана из фенила, пиридин-2-ила и пиридин-3-ила, когда n=1.

7. Соединение по п.1, где кольцевая система выбрана из нафтила и бензотиазолила, когда n=0; и А выбрана из фенила, пиридин-2-ила и пиридин-3-ила, когда n=1.

8. Соединение по п.1, где R² представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила, метокси, C_2-6алкокси, -NH₂, -NH(C_1-6алкила), -N(C_1-6)диалкила, арила, гетероарила, галогена, гидрокси и нитро; где C_1-6алкил и C_2-6алкокси необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR¹¹R¹², арила, гетероарила, одного-трех галогенов и гидрокси.

9. Соединение по п.1, где R² представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из С_1-4алкила, метокси, С_2-4алкокси, гидрокси, галогена и -NH₂.

10. Соединение по п.1, где R² представляет собой С_1-4алкил, галоген или -NH₂.

11. Соединение по п.1, где R³ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, C_1-6алкокси, -ОСН₂(C_2-6)алкенила, -NH₂, -NH(C_1-6)алкила,
-N(C_1-6)диалкила, -NHC(=O)Cy, -N(C_1-6алкил)С(=О)Cy, -С(=O)C_1-4алкокси, -С(=O)NR¹⁷R¹⁸, -С(=O)NH циклоалкила, -С(=O)N(C_1-6алкил)циклоалкила, -С(=O)NHCy, -C(=O)N(С_1-6алкил)Cy, -C(=О)Cy,
-ОС(=O)NR¹⁹R²⁰, галогена, гидрокси, нитро, циано, арила и арилокси; где алкил и алкокси необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -NR²¹R²², -NH циклоалкила, -N(C_1-6алкил)(циклоалкила), -NHCy, -N(C_1-6алкил)Cy, арила, гетероарила, галогена, -С(=O)NR²³R²⁴, -ОС(=O)NR²⁵R²⁶, -С(=O)(C_1-4)алкокси и -C(=О)Cy; где алкенил необязательно замещен на концевом углероде арилом и -С(=O)NR²⁷R²⁸; и где арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R¹⁴.

12. Соединение по п.1, где R³ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, -NR¹⁹R²⁰, -NHC(=O)Cy, -С(=O)NR¹⁷R¹⁸, -C(=O)NH циклоалкила, -C(=O)N(C_1-6алкил)циклоалкила, галогена и арила; где алкил и алкокси необязательно замещены на концевом атоме углерода 1-3 атомами фтора, -NH₂, -NHCy или -N(C_1-4алкил)Cy; и где арил и циклоалкил необязательно замещены группой, независимо выбранной из R¹⁴.

13. Соединение по п.1, где R³ представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из трифторметила, С_1-4алкокси, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, -NH₂, -NHC(=O)Cy или галогеном.

14. Соединение по п.1, где R³ представляет собой -NHC(=O)Cy, а Cy представляет собой пипериданил, где указанный пипериданил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_1-4алкилC(=O)С_1-4алкила, -С_1-4алкилС(=O)С_1-4алкокси, С_1-4алкилC(=O)арила, -C(=O)(С_1-4)алкиыр,
-C(=O)(C_1-4)алкокси, -С(=O)арила, -SO₂арила, арила, гетероарила и гетероциклила; где арил и арильная часть С_1-4алкилC(=O)арила, -С(=O)арила и -SO₂арила необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-4алкила, C_1-6алкокси, галогена, гидрокси, -NH₂, NH(C_1-6) алкила и -N(C_1-4)диалкила, и где гетероциклил необязательно замещен арилом, 1-3 атомами галогена или одним оксо заместителем.

15. Соединение по п.1, где R³ представляет собой трифторметил, 1-2 атома фтора, хлор-, метокси, трифторметокси или NH₂; кроме того, когда А представляет собой нафтил и n=0, R³ представляет собой (4-{[1-(нафталин-2-карбонил)пиперадин-4-илкарбонил]амино}нафталин)-2-ил.

16. Соединение по п.1, где X представляет собой C_1-3алкил.

17. Соединение по п.1, где X представляет собой водород.

18. Соединение по п.1, где Y представляет собой P(=O)OR⁵R⁶.

19. Соединение по п.1, где R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-3алкила, необязательно замещенного NH₂, -NH(C_1-6)алкилом, -N(C_1-6)диалкилом, С_1-6алкилкарбонилокси, C_1-6алкоксикарбонилокси, C_1-6алкилкарбонилтио, (C_1-6)алкиламинокарбонилом, ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами или гидрокси; и арила, необязательно замещенного C_1-6алкилом, C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, C_2-6алкенилом, -NH₂, -NH(C_1-6)алкилом, -N(C_1-6)диалкилом, арилом, гетероарилом, арилокси, гетероарилокси, галогеном, гидрокси или нитро; альтернативно, когда R⁶ представляет собой C_1-8алкокси, R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 5-8-членного моноциклического кольца;

и при условии, что R⁵ отличается от C_1-3алкила, замещенного ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R⁶ представляет собой ОН и Z-R⁴ представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R⁵ отличается от C_1-6алкила, замещенного C_1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R⁶ представляет собой СН₃ и Z-R⁴ представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.

20. Соединение по п.1, где R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-3алкила, необязательно замещенного C_1-6алкилкарбонилокси, C_1-6алкоксикарбонилокси, C_1-6алкилкарбонилтио, (C_1-6)алкиламинокарбонилом, ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами или гидроксилом и арилом; альтернативно, когда R⁶ представляет собой С_1-8алкокси, R⁵ и R⁶ взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 6-7-членного моноциклического кольца;

и при условии, что когда R⁵ представляет собой C_1-3алкил, замещенный или ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом или C_1-6алкилкарбонилтио, то кольцевая система А отличается от 3,4-дифторфенила, когда n=1 и Z-R⁴ представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.

21. Соединение по п.1, где R⁵ представляет собой водород или C_1-3алкил, необязательно замещенный C_1-6алкилкарбонилокси, C_1-6алкоксикарбонилокси, C_1-6алкилкарбонилтио, (C_1-6)алкиламинокарбонилом или ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом; и альтернативно, когда R⁶ представляет собой C_1-8алкокси, R⁵ и R⁶ взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 6-членного моноциклического кольца;

и при условии, что R⁵ отличается от C_1-3алкила, замещенного ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R⁶ представляет собой ОН и Z-R⁴ представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R⁵ отличается от C_1-3алкила, замещенного C_1-6 алкиламинокарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R⁶ представляет собой СН₃ и Z-R⁴ представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.

22. Соединение по п.1, где R⁶ выбран из группы, состоящей из С_1-8алкила, C_1-8алкокси, C_2-8алкенила, гетероарила, арила и гидрокси; где алкил, алкокси и алкенил необязательно замещены на концевом атоме углерода заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С_1-4алкокси, арила, гетероарила, гетероциклила, C_1-6алкилкарбонилокси, C_1-6алкилкарбонилтио, C_1-6алкоксикарбонилокси, (C_1-6)алкиламинокарбонила, ди(C_1-6)алкиламинокарбонила и гидрокси; и где гетероарил и арил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арила, гидрокси, C_1-6алкокси и галогена.

23. Соединение по п.1, где R⁶ выбран из группы, состоящей из C_1-8алкила, C_1-8алкокси, гетероарила, арила и гидрокси; где алкил необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, выбранным из C_1-3алкокси, арила или гидрокси; и алкокси необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкилкарбонилокси и ди(C_1-6)алкиламинокарбонила; и где гетероарил и арил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арила, гидрокси, C_1-6алкокси и галогена.

24. Соединение по п.1, где R⁶ выбран из группы, состоящей из метила, этила, метоксипропила, фенэтила, бензо[1,3]диоксо-5-илпропила, гидрокси и C_1-3алкокси, необязательно замещенной C_1-6 алкилкарбонилокси и ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом.

25. Соединение по п.1, где Z представляет собой бициклический арил или бициклический гетероарил; где арил и гетероарил необязательно замещены группой R⁴.

26. Соединение по п.1, где Z независимо выбран из группы, состоящей из индолила, бензотиофенила, нафталенила, хинолинила, изохинолинила и бензотиазолона.

27. Соединение по п.1, где Z представляет собой индолил, бензотиофенил или нафталенил.

28. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкенила, C_1-6алкокси, арил(C_2-6)алкенила, галогена, -C(=О)Cy, -С(=O)NR³¹R³², арила, -СО₂Н, оксо и циано; где алкил и алкокси необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -NR³³R³⁴, арила, 1-3 атомов галогена и гидрокси; где арил необязательно замещен заместителем, необязательно выбранным из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, арила, галогена, гидрокси и нитро.

29. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила, фенил(C_2-6)алкенила и -C(=O)(2-(4-фенилпиперидин-1-илкарбонила)).

30. Соединение формулы (Ia)

где выбрано из группы, состоящей из арила, гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила, необязательно замещенных R² и R³;

R² представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-4алкила, метокси, C_2-6алкокси, -NH₂, -NH(C_1-6)алкила, -N(C_1-6)диалкила, арила, гетероарила, галогена, гидрокси и нитро; уфх C_1-6алкил и C_2-6алкокси необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR¹¹R¹², арила, гетероарила, 1-3 галогенов и гидроксила;

где С_1-4алкильный и С_2-6алкокси заместитель R² необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -NR¹¹R¹², арила, гетероарила, одного-трех галогенов и гидрокси; где R¹¹ и R¹² независимо представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода; C_1-6алкила и арила; где C_1-6алкильный заместитель R¹¹ и R¹² необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, арила, -C(=O) C_1-4алкокси и -NR¹⁵R¹⁶;

где указанные R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляют собой заместители, выбранные из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и арила, и указанные R¹⁵ и R¹⁶ необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;

R³ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_1-6алкокси, -ОСН₂(C_2-6)алкенила, -NH₂, -NH(C_1-6)алкила, -N(C_1-6)диалкила, -NHC(=O)Cy,
-N(C_1-6алкил)С(=O)Cy, -C(=О)С_1-4алкокси, -С(=O)NR¹⁷R¹⁸, -C(=O)NH циклоалкила, -C(=O)N(C_1-6алкил) циклоалкила, -C(=O)NHCy, -С(=O)N(C_1-6алкил)Cy, -C(=О)Cy, -ОС(=O)NR¹⁹R²⁰, галогена, гидрокси, нитро, циано, арила и арилокси; где алкил и алкокси необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -NR²¹R²², -NH циклоалкила, -N(C_1-6алкил)циклоалкила, -NHCy, -N(C_1-6алкил)Су, арила, гетероарила, галогена, -С(=O)NR²³R²⁴, -OC(=O)NR²⁵R²⁶, -C(=O)С_1-4алкокси и
-C(=О)Cy;

где алкенил необязательно замещен на концевом углероде арилом и -С(=O)NR²⁷R²⁸ и где арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R¹⁴.

Cy представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкила, С_1-6алкилС(=O)C_1-6алкила, C_1-6алкилС(=O)C_1-6алкокси, C_1-6алкил С(=O)арила, -C(=O)(C_1-6)алкила, -C(=O)(C_1-6)алкокси, -C(=O)арила, -SO₂арила, арила, гетероарила и гетероциклила; где арил и арильная часть C_1-6алкилC(=O)арила, С(=O)арила и -SO₂арила необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, галогена, гидрокси, -NH₂, NH(C_1-6)алкила или -N(C_1-6)диалкила; и где гетероциклил необязательно замещен арилом, 1-3 атомами галогена или 1-3 оксозаместителями; и где гетероциклил является необязательно спироконденсированным с указанным Cy;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-3алкила, необязательно замещенного NH₂, -NH(C_1-6) алкилом, -N(C_1-6)диалкилом, C_1-6алкилкарбонилокси, C_1-6алкоксикарбонилокси, C_1-6алкилкарбонилтио, (C_1-6)алкиламинокарбонилом, ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами или гидрокси; и арил необязательно замещен C_1-6алкилом, C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, C_2-6алкенилом, -NH₂, -NH(C_1-6)алкилом,
-N(C_1-6)диалкилом, арилом, гетероарилом, арилокси, гетероарилокси, галогеном, гидрокси или нитро; альтернативно, когда R⁶ представляет собой C_1-8алкокси, R⁵ и R⁶ взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 5-8-членного моноциклического кольца;

и при условии, что R⁵ отличается от C_1-3алкила, замещенного ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R⁶ представляет собой ОН и Z-R⁴ представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R⁵ отличается от C_1-3алкила, замещенного C_1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R⁶ представляет собой СН₃ и Z-R⁴ представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил;

R⁶ выбран из группы, состоящей из С_1-8алкила, C_1-8алкокси, гетероарила, арила и гидрокси; где алкил необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, выбранным из C_1-3алкокси, арила или гидрокси; и алкокси необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкилкарбонилокси и ди(C_1-6)алкиламинокарбонила; и где гетероарил и арил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арила, гидрокси, C_1-6алкокси и галогена;

Z представляет собой бициклический арил или бициклический гетероарил;

R⁴ представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6 алкенила, C_1-6алкокси, арил(C_2-6)алкенила, галогена, -C(=О)Cy, -С(=O)NR³¹R³², арила, -СО₂Н, оксо и циано; где алкил и алкокси необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -NR³³R³⁴, арила, 1-3 атомов галогена и гидрокси; где арил необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, арила, галогена, гидрокси и нитро;

где указанные R³¹, R³², R³³ и R³⁴ представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и арила, где алкил необязательно замещен гидрокси, арилом,
-С(=O)С_1-4алкокси, NH₂, NH(C_1-6алкилом) или -N(C_1-6)диалкилом; и R³¹ с R³² и R³³ с R³⁴ необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;

и его фармацевтически приемлемые соли.

31. Соединение по п.30, где выбрана из группы, состоящей из нафтила, бензотиазолила, бензотиофенила, хинолинила, изохинолинила, дигидронафтила, инданила, тетралинила и бензодиоксолила, когда n=0; и А выбрана из фенила, пиридин-2-ила и пиридин-3-ила, когда n=1.

32. Соединение по п.30, где выбрана из фенила, пиридин-2-ила и пиридин-3-ила, когда n=1.

33. Соединение по п.32, где R² представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из С_1-4алкила, метокси, С_2-4алкокси, гидрокси, галогена и -NH₂.

34. Соединение по п.33, где R³ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, -NR¹⁹R²⁰, -NHC(=O)Cy, -С(=O)NR¹⁷R¹⁸, -С(=O)NH циклоалкила, -С(=O)N(C_1-6алкил)циклоалкила, галогена и арила; где алкил и алкокси необязательно замещены на концевом атоме углерода 1-3 атомами фтора, -NH₂, -NHCy или -N(С_1-4алкил)Cy и где арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 группой, независимо выбранной из R¹⁴.

35. Соединение по п.34, где R⁵ представляет собой водород или C_1-3алкил, необязательно замещенный C_1-6алкилкарбонилокси, C_1-6алкоксикарбонилокси, C_1-6алкилкарбонилтшю, (C_1-6)алкиламинокарбонилом или ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом; или альтернативно, когда R⁶ представляет собой C_1-8алкокси, R⁵ и R⁶ взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 6-членного моноциклического кольца;

и при условии, что R⁵ отличается от C_1-3алкила, замещенного ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R⁶ представляет собой ОН и Z-R⁴ представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R⁵ отличается от C_1-3алкила, замещенного C_1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R⁶ представляет собой СН₃ и Z-R⁴ представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.

36. Соединение по п.35, где R⁶ выбран из группы, состоящей из метила, этила, метоксипропила, фенэтила, бензо[1,3]диоксо-5-илпропила, гидрокси и C_1-3алкокси, необязательно замещенной C_1-6 алкилкарбонилокси и ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом.

37. Соединение по п.36, где Z независимо выбран из группы, состоящей из индолила, бензотиофенила, нафталенила, хинолинила, изохинилинила и бензотиазолонила.

38. Соединение по п.37, где R⁴ представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкенила, арил(C_2-6)алкенила, галогена и -C(=О)Cy; где арил необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена или С_1-4алкокси.

39. Соединение по п.30, где представляет собой кольцевую систему формулы

где часть а¹ указанного а¹а² необязательно замещена R², а часть а² необязательно замещена R³ и n=0.

40. Соединение по п.39, где часть а² представляет собой ароматическую кольцевую систему и

выбрана из группы, состоящей из нафтила, бензотиазолила, бензотиофенила, хинолинила, изохинолинила, дигидронафтила, инданила, тетралинила и бензодиоксолила.

41. Соединение по п.40, где R² представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из С_1-4алкила, метокси, С_2-4алкокси, гидрокси, галогена и -NH₂.

42. Соединение по п.41, где R³ представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, -NR¹⁹R²⁰, -NHC(=O)Cy, -С(=O)NR¹⁷R¹⁸, -С(=O)NH циклоалкила, -С(=O)N(C_1-6алкил)циклоалкила, галогена и арила; где алкил и алкокси необязательно замещены на концевом атоме углерода 1-3 атомами фтора, -NH₂, -NHCy или -N(C_1-6алкил)Cy и где арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из R¹⁴.

43. Соединение по п.42, где R⁵ представляет собой водород или C_1-3алкил, необязательно замещенный C_1-6алкилкарбонилокси, C_1-6алкоксикарбонилокси, C_1-6алкилкарбонилтио, (C_1-6)алкиламинокарбонилом или ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом; и, альтернативно, когда R⁶ представляет собой C_1-8алкокси, R⁵ и R⁶ взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 6-членного моноциклического кольца;

при условии, что R⁵ отличается от C_1-3алкила, замещенного ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R⁶ представляет собой ОН и Z-R⁴ представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R⁵ отличается от C_1-3алкила, замещенного C_1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R⁶ представляет собой СН₃ и Z-R⁴ представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.

44. Соединение по п.43, где R⁶ выбран из группы, состоящей из метила, этила, метоксипропила, фенэтила, бензо[1,3]диоксол-5-илпропила, гидрокси и C_1-3алкокси, необязательно замещенной C₁-₆алкилкарбонилокси и ди(C_1-6)алкиламинокарбонилом.

45. Соединение по п.44, где Z независимо выбран из группы, состоящей из индолила, бензотиофенила, нафталенила, хинолинила, изохинилинила и бензотиазолона.

46. Соединение по п.45, где R⁴ представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_1-6алкенила, арил(C_1-6)алкенила, галогена и -С(=О)Cy; где арил необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена или C_1-4алкокси.

47. Соединение по п.30, где R¹, кольцо A, R², R³, R⁵, R⁶, Z и R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из

48. Соединения по п.30, где соединения имеют формулу, выбранную из группы, состоящей из

49. Соединения по п.30, где соединения имеют формулу

50. Композиция, включая соединение по п.1, и фармацевтически приемлемый носитель.

51. Способ лечения или облегчения расстройства, опосредованного химазой, у нуждающегося в нем субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

52. Способ по п.51, где расстройство выбрано из группы, состоящей из аллергического ринита, вирусного ринита, астмы, хронических обструктивных легочных заболеваний, бронхита, эмфиземы легких, псориаза, артрита, реперфузионного повреждения, ишемии, гипертонии, гиперкардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, связанной с инфарктом миокарда, гипертрофии миокарда, артериосклероза, саркоидоза, стеноза сосудов или рестеноза (например, связанного с повреждением сосуда, ангиопластикой, сосудистыми стентами или сосудистыми трансплантатами), пневмосклероза, почечного фиброза (например, связанного с гломерулонефритом), печеночного фиброза, образования послеоперационных спаек, склеродермии, келоидных рубцов, ревматоидного артрита, буллезной псевдопузырчатки и атеросклероза.

53. Способ по п.51, где расстройство, опосредованное химазой, выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного легочного заболевания, бронхита, эмфиземы легких и острого повреждения легких.

54. Способ по п.52, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от примерно 0,001 до примерно 1000 мг/кг/д.

55. Композиция, включая соединение по п.30, и фармацевтически приемлемый носитель.

56. Способ лечения или облегчения расстройства, опосредованного химазой, у нуждающегося в нем субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.30.

57. Способ по п.56, где расстройство выбрано из группы, состоящей из аллергического ринита, вирусного ринита, астмы, хронических обструктивных легочных заболеваний, бронхита, эмфиземы легких, псориаза, артрита, реперфузионного повреждения, ишемии, гипертонии, гиперкардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, связанной с инфарктом миокарда, гипертрофии миокарда, артериосклероза, саркоидоза, стеноза сосудов или рестеноза (например, связанного с повреждением сосуда, ангиопластикой, сосудистыми стентами или сосудистыми трансплантатами), пневмосклероза, почечного фиброза (например, связанного с гломерулонефритом), печеночного фиброза, образования послеоперационных спаек, склеродермии, келоидных рубцов, ревматоидного артрита, буллезной псевдопузырчатки и атеросклероза.

58. Способ по п.56, где расстройство, опосредованное химазой, выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного легочного заболевания, бронхита, эмфиземы легких и острого повреждения легких.

59. Способ по п.56, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от примерно 0,001 до примерно 1000 мг/кг/д.

60. Соединение формулы Ia, выбранное из группы, состоящей из

61. Соединение по п.60

62. Соединение по п.60

63. Соединение по п.1 формулы II

где Y представлет собой -SO₃H.

64. Соединение по п.60

65. Способ по п.52, где расстройство представляет собой астму.

66. Способ по п.52, где расстройство представляет собой аллергический ринит.

67. Способ по п.52, где расстройство представляет собой пневмосклероз.

68. Способ по п.57, где расстройство представляет собой астму.

69. Способ по п.57, где расстройство представляет собой аллергический ринит.

70. Способ по п.57, где расстройство представляет собой пневмосклероз.

 

Текст

Смотреть все

МПК / Метки

МПК: C07F 9/32, A61K 31/662, C07F 9/30, C07F 9/40, C07F 9/38

Метки: ингибиторы, новые, химазы

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-11745-novye-ingibitory-himazy.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новые ингибиторы химазы</a>