Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

где R1 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила;

Рисунок 2 выбрано из группы, состоящей из арила, гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила, циклопропила, n равно 0 и один из R2 или R3 представляет собой фенил и бензоконденсированный циклоалкил, и кольцо А необязательно замещено R2 и R3;

R2 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, метокси, C2-6алкокси, C1-6алкилтио, -OCF3, -NH2, -NH(C1-6)алкила, -N(C1-6) диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро; кроме того, R2 представляет необязательно оксо, когда кольцо А представляет собой гетероарил- или бензоконденсированный гетероциклил; и где любой содержащий арил заместитель R2 необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, C2-6алкенила, C1-6алкилтио, -NH2, -NH(C1-6) алкила, -N(C1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро;

и где любые из указанных выше содержащих C1-6алкил или C2-6алкокси заместителей R2 необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -NR11R12, арила, гетероарила, одного-трех галогенов и гидрокси; где R11 и R12 независимо представляют собой водород; C1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, арилом, -С(=O)С1-4алкокси или -NR15R16 или арилом;

R15 и R16 независимо представляют собой заместители, выбранные из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и арила, и указанные R15 и R16 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;

R3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, -OCF3, -ОСН22-6)алкенила, -NH2, -NH(C1-6)алкила, -N(C1-6)диалкила, -NHC(=O)Cy, -N(C1-6алкил)C(=O)Cy, -(NC(O=O))2NH2, -С(=O)C1-4алкокси,
-С(=O)NR17R18, -С(=O)NH циклоалкила, -С(=O)N(C1-6алкил)циклоалкила, -С(=O)NHCy, -С(=O)N(C1-6алкил)Cy, -C(=О)Cy, -OC(=O)C1-6алкила, -ОС(=O)NR19R20, -С(=O)Оарила, -C(=O)Огетероарила, -СО2Н, уреидо, галогена, гидрокси, нитро, циано, арила, гетероарила, гетероарилокси и арилокси;

где любые из указанных выше содержащих C1-6алкил или C1-6алкокси заместителей R3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -NR21R22,
-NH(циклоалкила), -N(C1-6алкил)(циклоалкила), -NHCy, -N(C1-6алкил)Cy, арила, гетероарила, гидрокси, галогена, -C(=O)NR23R24, -OC(=O)NR25R26, -С(=O)C1-4алкокси и -C(=O)Cy;

где указанные R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и арила, где C1-6алкил необязательно замещен гидрокси, арилом, -С(=O)C1-4алкокси, -NH2, -NH(C1-6)алкила или -N(C1-6)диалкила; и R17 и R18, R19 и R20, R21 и R22, R23 и R24 и R25 и R26 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;

Cy представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкилС(=O)C1-6алкила, C1-6алкилС(=O)C1-6алкокси, C1-6 алкилC(=O)арила, -С(=O)(C1-6)алкила, -С(=O)(C1-6)алкокси, -C(=O)арила, -SO2арила, арила, гетероарила и гетероциклила; где арильная часть любого содержащего арил заместителя Cy необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила, (C1-6)алкокси, C1-6 алкилтио, галогена, гидрокси, -NH2, NH(C1-6)алкила и -N(C1-6)диалкила и где гетероциклил необязательно замещен арилом, 1-3 атомами галогена или 1-3 оксозаместителями; и гетероциклил является необязательно спиро-конденсированным с указанным Cy;

и где C1-6алкенильные и C1-6алкинильные заместители R3 необязательно замещены арилом или
-С(=O)NR27R28, где указанные R27 и R28 независимо представляют собой водород; C1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, арилом, -С(=O)C1-4алкокси, NH2, NH(C1-6алкилом) или -N(C1-6)диалкилом; или арил; и R27 и R28 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;

где арильные, гетероарильные и циклоалкильные заместители R3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R14;

где R14 представляет собой независимо водород, C1-6алкил, C1-6алкокси, C2-6алкенил, C1-6алкилтио,
-NH2, -NH(C1-6)алкил, -N(C1-6)диалкил, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, галоген, гидрокси или нитро;

и любой из указанных выше содержащих C1-6алкил или C1-6алкокси заместителей R14 необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, выбранным из -NR29R30, арила, гетероарила, 1-3 атомов галогена или гидрокси; где R29 и R30 независимо представляют собой водород; C1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, арилом, -С(=O)C1-4алкокси, NH2, NH(C1-6алкилом) или -N(C1-6)диалкилом; или арил; и R29 и R30 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;

n=0 или 1;

W представляет собой O или S;

X представляет собой водород или C1-3алкил;

Y независимо выбран из группы, состоящей SO3H и P(=O)OR5R6;

R5 выбран из группы, состоящей из водорода; C1-6алкила, необязательно замещенного NH2, -NH(C1-6) алкилом, -N(C1-6)диалкилом, 1,3-диоксолан-2-илом, C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкоксикарбонилокси, C1-6алкилкарбонилтио, (C1-6)алкиламинокарбонилом, ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами, или гидрокси; и арил необязательно замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, C2-6алкенилом,
-NH2, -NH(C1-6)алкилом, -N(C1-6)диалкилом, арилом, гетероарилом, арилокси, гетероарилокси, галогеном, гидрокси или нитро;

альтернативно, когда R6 представляет собой C1-8алкокси, R5 и R6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 5-8-членного моноциклического кольца;

при условии, что R5 отличается от C1-6алкиыр, замещенного ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой ОН и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R5 отличается от C1-6алкила, замещенного C1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой СН3 и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил;

R6 выбран из группы, состоящей из C1-8алкила, C1-8алкокси, C2-8алкенила, гетероарила, арила и гидрокси; C1-8алкил, C1-8алкокси и C2-8алкенил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6алкокси, арила, гетероциклила, гетероарила, NH2, -NH(C1-6)алкила, -N(C1-6) диалкила, C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкилкарбонилтио, C1-6алкоксикарбонилокси, (C1-6)алкиламинокарбонила, ди(C1-6)алкиламинокарбонила, 1-3 атомов галогена и гидрокси; и когда R6 представляет собой C1-8алкил, указанный C1-8алкил необязательно замещен 1-4 дополнительными атомами галогена, так что 1-3 атома галогена представляют собой необязательно хлор, а 1-7 атомов галогена представляют собой необязательно фтор;

где гетероарильные и арильные заместители R6 необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, C2-6алкенила, C1-6алкилтио, -NH2, -NH(C1-6) алкила, -N(C1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро;

Z представляет собой 7-15-членную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила или бензоконденсированного циклоалкила, необязательно замещенного R4;

R4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкенила, C1-6алкилтио, арил(C1-6)алкила, арил(C2-6)алкенила, галогена, -С(=О)Cy, -С(=O)NR31R32, арила,
-СО2Н, оксо и циано; где C1-6алкил, C1-6алкенил и C1-6алкокси необязательно замещены -NR33R34, арилом, гетероарилом, циклоалкилом, 1-3 атомами галогена или гидрокси; и каждый из арила и гетероарила необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6 алкокси, C2-6алкенила, C1-6алкилтио, -NH2, -NH(C1-6)алкила, -N(C1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, 1-3 атомов галогена, гидрокси и нитро;

где указанные R31, R32, R33 и R34 представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и арила, где алкил необязательно замещен гидрокси, арилом,
-С(=O)C1-4алкокси, NH2, NH(C1-6)алкилом или -N(C1-6)диалкилом; и R31 с R32 и R33 с R34 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой водород.

3. Соединение по п.1, где Рисунок 3 независимо выбрано из группы, состоящей из арила, гетероарила и бензоконденсированного гетероциклила, необязательно замещенных R2 и R3.

4. Соединение по п.1, где Рисунок 4 представляет собой бициклическую систему формулы

Рисунок 5

где часть а1 указанного а1а2 необязательно замещена R2, а часть а2 необязательно замещена R3.

5. Соединение по п.4, где а2 представляет собой ароматическое кольцо.

6. Соединение по п.1, где кольцевая система Рисунок 6 выбрана из группы, состоящей из нафтила, бензотиазолила, бензотиофенила, хинолинила, изохинолинила, дигидронафтила, инданила, тетралинила и бензодиоксолила, когда n=0; и А выбрана из фенила, пиридин-2-ила и пиридин-3-ила, когда n=1.

7. Соединение по п.1, где кольцевая система Рисунок 7 выбрана из нафтила и бензотиазолила, когда n=0; и А выбрана из фенила, пиридин-2-ила и пиридин-3-ила, когда n=1.

8. Соединение по п.1, где R2 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6алкила, метокси, C2-6алкокси, -NH2, -NH(C1-6алкила), -N(C1-6)диалкила, арила, гетероарила, галогена, гидрокси и нитро; где C1-6алкил и C2-6алкокси необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR11R12, арила, гетероарила, одного-трех галогенов и гидрокси.

9. Соединение по п.1, где R2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из С1-4алкила, метокси, С2-4алкокси, гидрокси, галогена и -NH2.

10. Соединение по п.1, где R2 представляет собой С1-4алкил, галоген или -NH2.

11. Соединение по п.1, где R3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6алкила, С2-6алкенила, C1-6алкокси, -ОСН2(C2-6)алкенила, -NH2, -NH(C1-6)алкила,
-N(C1-6)диалкила, -NHC(=O)Cy, -N(C1-6алкил)С(=О)Cy, -С(=O)C1-4алкокси, -С(=O)NR17R18, -С(=O)NH циклоалкила, -С(=O)N(C1-6алкил)циклоалкила, -С(=O)NHCy, -C(=O)N(С1-6алкил)Cy, -C(=О)Cy,
-ОС(=O)NR19R20, галогена, гидрокси, нитро, циано, арила и арилокси; где алкил и алкокси необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -NR21R22, -NH циклоалкила, -N(C1-6алкил)(циклоалкила), -NHCy, -N(C1-6алкил)Cy, арила, гетероарила, галогена, -С(=O)NR23R24, -ОС(=O)NR25R26, -С(=O)(C1-4)алкокси и -C(=О)Cy; где алкенил необязательно замещен на концевом углероде арилом и -С(=O)NR27R28; и где арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R14.

12. Соединение по п.1, где R3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, -NR19R20, -NHC(=O)Cy, -С(=O)NR17R18, -C(=O)NH циклоалкила, -C(=O)N(C1-6алкил)циклоалкила, галогена и арила; где алкил и алкокси необязательно замещены на концевом атоме углерода 1-3 атомами фтора, -NH2, -NHCy или -N(C1-4алкил)Cy; и где арил и циклоалкил необязательно замещены группой, независимо выбранной из R14.

13. Соединение по п.1, где R3 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из трифторметила, С1-4алкокси, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, -NH2, -NHC(=O)Cy или галогеном.

14. Соединение по п.1, где R3 представляет собой -NHC(=O)Cy, а Cy представляет собой пипериданил, где указанный пипериданил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилC(=O)С1-4алкила, -С1-4алкилС(=O)С1-4алкокси, С1-4алкилC(=O)арила, -C(=O)(С1-4)алкиыр,
-C(=O)(C1-4)алкокси, -С(=O)арила, -SO2арила, арила, гетероарила и гетероциклила; где арил и арильная часть С1-4алкилC(=O)арила, -С(=O)арила и -SO2арила необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, C1-6алкокси, галогена, гидрокси, -NH2, NH(C1-6) алкила и -N(C1-4)диалкила, и где гетероциклил необязательно замещен арилом, 1-3 атомами галогена или одним оксо заместителем.

15. Соединение по п.1, где R3 представляет собой трифторметил, 1-2 атома фтора, хлор-, метокси, трифторметокси или NH2; кроме того, когда А представляет собой нафтил и n=0, R3 представляет собой (4-{[1-(нафталин-2-карбонил)пиперадин-4-илкарбонил]амино}нафталин)-2-ил.

16. Соединение по п.1, где X представляет собой C1-3алкил.

17. Соединение по п.1, где X представляет собой водород.

18. Соединение по п.1, где Y представляет собой P(=O)OR5R6.

19. Соединение по п.1, где R5 выбран из группы, состоящей из водорода; C1-3алкила, необязательно замещенного NH2, -NH(C1-6)алкилом, -N(C1-6)диалкилом, С1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкоксикарбонилокси, C1-6алкилкарбонилтио, (C1-6)алкиламинокарбонилом, ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами или гидрокси; и арила, необязательно замещенного C1-6алкилом, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, C2-6алкенилом, -NH2, -NH(C1-6)алкилом, -N(C1-6)диалкилом, арилом, гетероарилом, арилокси, гетероарилокси, галогеном, гидрокси или нитро; альтернативно, когда R6 представляет собой C1-8алкокси, R5 и R6, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 5-8-членного моноциклического кольца;

и при условии, что R5 отличается от C1-3алкила, замещенного ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой ОН и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R5 отличается от C1-6алкила, замещенного C1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой СН3 и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.

20. Соединение по п.1, где R5 выбран из группы, состоящей из водорода; C1-3алкила, необязательно замещенного C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкоксикарбонилокси, C1-6алкилкарбонилтио, (C1-6)алкиламинокарбонилом, ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами или гидроксилом и арилом; альтернативно, когда R6 представляет собой С1-8алкокси, R5 и R6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 6-7-членного моноциклического кольца;

и при условии, что когда R5 представляет собой C1-3алкил, замещенный или ди(C1-6)алкиламинокарбонилом или C1-6алкилкарбонилтио, то кольцевая система А отличается от 3,4-дифторфенила, когда n=1 и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.

21. Соединение по п.1, где R5 представляет собой водород или C1-3алкил, необязательно замещенный C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкоксикарбонилокси, C1-6алкилкарбонилтио, (C1-6)алкиламинокарбонилом или ди(C1-6)алкиламинокарбонилом; и альтернативно, когда R6 представляет собой C1-8алкокси, R5 и R6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 6-членного моноциклического кольца;

и при условии, что R5 отличается от C1-3алкила, замещенного ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой ОН и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R5 отличается от C1-3алкила, замещенного C1-6 алкиламинокарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой СН3 и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.

22. Соединение по п.1, где R6 выбран из группы, состоящей из С1-8алкила, C1-8алкокси, C2-8алкенила, гетероарила, арила и гидрокси; где алкил, алкокси и алкенил необязательно замещены на концевом атоме углерода заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С1-4алкокси, арила, гетероарила, гетероциклила, C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкилкарбонилтио, C1-6алкоксикарбонилокси, (C1-6)алкиламинокарбонила, ди(C1-6)алкиламинокарбонила и гидрокси; и где гетероарил и арил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арила, гидрокси, C1-6алкокси и галогена.

23. Соединение по п.1, где R6 выбран из группы, состоящей из C1-8алкила, C1-8алкокси, гетероарила, арила и гидрокси; где алкил необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, выбранным из C1-3алкокси, арила или гидрокси; и алкокси необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-6алкилкарбонилокси и ди(C1-6)алкиламинокарбонила; и где гетероарил и арил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арила, гидрокси, C1-6алкокси и галогена.

24. Соединение по п.1, где R6 выбран из группы, состоящей из метила, этила, метоксипропила, фенэтила, бензо[1,3]диоксо-5-илпропила, гидрокси и C1-3алкокси, необязательно замещенной C1-6 алкилкарбонилокси и ди(C1-6)алкиламинокарбонилом.

25. Соединение по п.1, где Z представляет собой бициклический арил или бициклический гетероарил; где арил и гетероарил необязательно замещены группой R4.

26. Соединение по п.1, где Z независимо выбран из группы, состоящей из индолила, бензотиофенила, нафталенила, хинолинила, изохинолинила и бензотиазолона.

27. Соединение по п.1, где Z представляет собой индолил, бензотиофенил или нафталенил.

28. Соединение по п.1, где R4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкенила, C1-6алкокси, арил(C2-6)алкенила, галогена, -C(=О)Cy, -С(=O)NR31R32, арила, -СО2Н, оксо и циано; где алкил и алкокси необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -NR33R34, арила, 1-3 атомов галогена и гидрокси; где арил необязательно замещен заместителем, необязательно выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, арила, галогена, гидрокси и нитро.

29. Соединение по п.1, где R4 представляет собой 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила, фенил(C2-6)алкенила и -C(=O)(2-(4-фенилпиперидин-1-илкарбонила)).

30. Соединение формулы (Ia)

Рисунок 8

где Рисунок 9 выбрано из группы, состоящей из арила, гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила, необязательно замещенных R2 и R3;

R2 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-4алкила, метокси, C2-6алкокси, -NH2, -NH(C1-6)алкила, -N(C1-6)диалкила, арила, гетероарила, галогена, гидрокси и нитро; уфх C1-6алкил и C2-6алкокси необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR11R12, арила, гетероарила, 1-3 галогенов и гидроксила;

где С1-4алкильный и С2-6алкокси заместитель R2 необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -NR11R12, арила, гетероарила, одного-трех галогенов и гидрокси; где R11 и R12 независимо представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода; C1-6алкила и арила; где C1-6алкильный заместитель R11 и R12 необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, арила, -C(=O) C1-4алкокси и -NR15R16;

где указанные R15 и R16 независимо представляют собой заместители, выбранные из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и арила, и указанные R15 и R16 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;

R3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6алкила, C2-6алкенила, C1-6алкокси, -ОСН2(C2-6)алкенила, -NH2, -NH(C1-6)алкила, -N(C1-6)диалкила, -NHC(=O)Cy,
-N(C1-6алкил)С(=O)Cy, -C(=О)С1-4алкокси, -С(=O)NR17R18, -C(=O)NH циклоалкила, -C(=O)N(C1-6алкил) циклоалкила, -C(=O)NHCy, -С(=O)N(C1-6алкил)Cy, -C(=О)Cy, -ОС(=O)NR19R20, галогена, гидрокси, нитро, циано, арила и арилокси; где алкил и алкокси необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -NR21R22, -NH циклоалкила, -N(C1-6алкил)циклоалкила, -NHCy, -N(C1-6алкил)Су, арила, гетероарила, галогена, -С(=O)NR23R24, -OC(=O)NR25R26, -C(=O)С1-4алкокси и
-C(=О)Cy;

где алкенил необязательно замещен на концевом углероде арилом и -С(=O)NR27R28 и где арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R14.

Cy представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-6алкила, С1-6алкилС(=O)C1-6алкила, C1-6алкилС(=O)C1-6алкокси, C1-6алкил С(=O)арила, -C(=O)(C1-6)алкила, -C(=O)(C1-6)алкокси, -C(=O)арила, -SO2арила, арила, гетероарила и гетероциклила; где арил и арильная часть C1-6алкилC(=O)арила, С(=O)арила и -SO2арила необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, галогена, гидрокси, -NH2, NH(C1-6)алкила или -N(C1-6)диалкила; и где гетероциклил необязательно замещен арилом, 1-3 атомами галогена или 1-3 оксозаместителями; и где гетероциклил является необязательно спироконденсированным с указанным Cy;

R5 выбран из группы, состоящей из водорода; C1-3алкила, необязательно замещенного NH2, -NH(C1-6) алкилом, -N(C1-6)диалкилом, C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкоксикарбонилокси, C1-6алкилкарбонилтио, (C1-6)алкиламинокарбонилом, ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами или гидрокси; и арил необязательно замещен C1-6алкилом, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, C2-6алкенилом, -NH2, -NH(C1-6)алкилом,
-N(C1-6)диалкилом, арилом, гетероарилом, арилокси, гетероарилокси, галогеном, гидрокси или нитро; альтернативно, когда R6 представляет собой C1-8алкокси, R5 и R6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 5-8-членного моноциклического кольца;

и при условии, что R5 отличается от C1-3алкила, замещенного ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой ОН и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R5 отличается от C1-3алкила, замещенного C1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой СН3 и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил;

R6 выбран из группы, состоящей из С1-8алкила, C1-8алкокси, гетероарила, арила и гидрокси; где алкил необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, выбранным из C1-3алкокси, арила или гидрокси; и алкокси необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-6алкилкарбонилокси и ди(C1-6)алкиламинокарбонила; и где гетероарил и арил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арила, гидрокси, C1-6алкокси и галогена;

Z представляет собой бициклический арил или бициклический гетероарил;

R4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6 алкенила, C1-6алкокси, арил(C2-6)алкенила, галогена, -C(=О)Cy, -С(=O)NR31R32, арила, -СО2Н, оксо и циано; где алкил и алкокси необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -NR33R34, арила, 1-3 атомов галогена и гидрокси; где арил необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, C1-6алкокси, арила, галогена, гидрокси и нитро;

где указанные R31, R32, R33 и R34 представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила и арила, где алкил необязательно замещен гидрокси, арилом,
-С(=O)С1-4алкокси, NH2, NH(C1-6алкилом) или -N(C1-6)диалкилом; и R31 с R32 и R33 с R34 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;

и его фармацевтически приемлемые соли.

31. Соединение по п.30, где Рисунок 10 выбрана из группы, состоящей из нафтила, бензотиазолила, бензотиофенила, хинолинила, изохинолинила, дигидронафтила, инданила, тетралинила и бензодиоксолила, когда n=0; и А выбрана из фенила, пиридин-2-ила и пиридин-3-ила, когда n=1.

32. Соединение по п.30, где Рисунок 11 выбрана из фенила, пиридин-2-ила и пиридин-3-ила, когда n=1.

33. Соединение по п.32, где R2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из С1-4алкила, метокси, С2-4алкокси, гидрокси, галогена и -NH2.

34. Соединение по п.33, где R3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, -NR19R20, -NHC(=O)Cy, -С(=O)NR17R18, -С(=O)NH циклоалкила, -С(=O)N(C1-6алкил)циклоалкила, галогена и арила; где алкил и алкокси необязательно замещены на концевом атоме углерода 1-3 атомами фтора, -NH2, -NHCy или -N(С1-4алкил)Cy и где арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 группой, независимо выбранной из R14.

35. Соединение по п.34, где R5 представляет собой водород или C1-3алкил, необязательно замещенный C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкоксикарбонилокси, C1-6алкилкарбонилтшю, (C1-6)алкиламинокарбонилом или ди(C1-6)алкиламинокарбонилом; или альтернативно, когда R6 представляет собой C1-8алкокси, R5 и R6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 6-членного моноциклического кольца;

и при условии, что R5 отличается от C1-3алкила, замещенного ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой ОН и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R5 отличается от C1-3алкила, замещенного C1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой СН3 и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.

36. Соединение по п.35, где R6 выбран из группы, состоящей из метила, этила, метоксипропила, фенэтила, бензо[1,3]диоксо-5-илпропила, гидрокси и C1-3алкокси, необязательно замещенной C1-6 алкилкарбонилокси и ди(C1-6)алкиламинокарбонилом.

37. Соединение по п.36, где Z независимо выбран из группы, состоящей из индолила, бензотиофенила, нафталенила, хинолинила, изохинилинила и бензотиазолонила.

38. Соединение по п.37, где R4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкенила, арил(C2-6)алкенила, галогена и -C(=О)Cy; где арил необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена или С1-4алкокси.

39. Соединение по п.30, где Рисунок 12 представляет собой кольцевую систему формулы

Рисунок 13

где часть а1 указанного а1а2 необязательно замещена R2, а часть а2 необязательно замещена R3 и n=0.

40. Соединение по п.39, где часть а2 представляет собой ароматическую кольцевую систему и

Рисунок 14

выбрана из группы, состоящей из нафтила, бензотиазолила, бензотиофенила, хинолинила, изохинолинила, дигидронафтила, инданила, тетралинила и бензодиоксолила.

41. Соединение по п.40, где R2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из С1-4алкила, метокси, С2-4алкокси, гидрокси, галогена и -NH2.

42. Соединение по п.41, где R3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, -NR19R20, -NHC(=O)Cy, -С(=O)NR17R18, -С(=O)NH циклоалкила, -С(=O)N(C1-6алкил)циклоалкила, галогена и арила; где алкил и алкокси необязательно замещены на концевом атоме углерода 1-3 атомами фтора, -NH2, -NHCy или -N(C1-6алкил)Cy и где арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из R14.

43. Соединение по п.42, где R5 представляет собой водород или C1-3алкил, необязательно замещенный C1-6алкилкарбонилокси, C1-6алкоксикарбонилокси, C1-6алкилкарбонилтио, (C1-6)алкиламинокарбонилом или ди(C1-6)алкиламинокарбонилом; и, альтернативно, когда R6 представляет собой C1-8алкокси, R5 и R6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 6-членного моноциклического кольца;

при условии, что R5 отличается от C1-3алкила, замещенного ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой ОН и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R5 отличается от C1-3алкила, замещенного C1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой СН3 и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил.

44. Соединение по п.43, где R6 выбран из группы, состоящей из метила, этила, метоксипропила, фенэтила, бензо[1,3]диоксол-5-илпропила, гидрокси и C1-3алкокси, необязательно замещенной C1-6алкилкарбонилокси и ди(C1-6)алкиламинокарбонилом.

45. Соединение по п.44, где Z независимо выбран из группы, состоящей из индолила, бензотиофенила, нафталенила, хинолинила, изохинилинила и бензотиазолона.

46. Соединение по п.45, где R4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкенила, арил(C1-6)алкенила, галогена и -С(=О)Cy; где арил необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена или C1-4алкокси.

47. Соединение по п.30, где R1, кольцо A, R2, R3, R5, R6, Z и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из

Рисунок 15

Рисунок 16

Рисунок 17

Рисунок 18

Рисунок 19

Рисунок 20

Рисунок 21

Рисунок 22

Рисунок 23

Рисунок 24

Рисунок 25

Рисунок 26

Рисунок 27

Рисунок 28

Рисунок 29

Рисунок 30

Рисунок 31

Рисунок 32

Рисунок 33

Рисунок 34

Рисунок 35

Рисунок 36

Рисунок 37

Рисунок 38

48. Соединения по п.30, где соединения имеют формулу, выбранную из группы, состоящей из

Рисунок 39

Рисунок 40

Рисунок 41

Рисунок 42

Рисунок 43

Рисунок 44

Рисунок 45

Рисунок 46

49. Соединения по п.30, где соединения имеют формулу

Рисунок 47

Рисунок 48

Рисунок 49

Рисунок 50

Рисунок 51

Рисунок 52

Рисунок 53

Рисунок 54

Рисунок 55

50. Композиция, включая соединение по п.1, и фармацевтически приемлемый носитель.

51. Способ лечения или облегчения расстройства, опосредованного химазой, у нуждающегося в нем субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

52. Способ по п.51, где расстройство выбрано из группы, состоящей из аллергического ринита, вирусного ринита, астмы, хронических обструктивных легочных заболеваний, бронхита, эмфиземы легких, псориаза, артрита, реперфузионного повреждения, ишемии, гипертонии, гиперкардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, связанной с инфарктом миокарда, гипертрофии миокарда, артериосклероза, саркоидоза, стеноза сосудов или рестеноза (например, связанного с повреждением сосуда, ангиопластикой, сосудистыми стентами или сосудистыми трансплантатами), пневмосклероза, почечного фиброза (например, связанного с гломерулонефритом), печеночного фиброза, образования послеоперационных спаек, склеродермии, келоидных рубцов, ревматоидного артрита, буллезной псевдопузырчатки и атеросклероза.

53. Способ по п.51, где расстройство, опосредованное химазой, выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного легочного заболевания, бронхита, эмфиземы легких и острого повреждения легких.

54. Способ по п.52, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от примерно 0,001 до примерно 1000 мг/кг/д.

55. Композиция, включая соединение по п.30, и фармацевтически приемлемый носитель.

56. Способ лечения или облегчения расстройства, опосредованного химазой, у нуждающегося в нем субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.30.

57. Способ по п.56, где расстройство выбрано из группы, состоящей из аллергического ринита, вирусного ринита, астмы, хронических обструктивных легочных заболеваний, бронхита, эмфиземы легких, псориаза, артрита, реперфузионного повреждения, ишемии, гипертонии, гиперкардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, связанной с инфарктом миокарда, гипертрофии миокарда, артериосклероза, саркоидоза, стеноза сосудов или рестеноза (например, связанного с повреждением сосуда, ангиопластикой, сосудистыми стентами или сосудистыми трансплантатами), пневмосклероза, почечного фиброза (например, связанного с гломерулонефритом), печеночного фиброза, образования послеоперационных спаек, склеродермии, келоидных рубцов, ревматоидного артрита, буллезной псевдопузырчатки и атеросклероза.

58. Способ по п.56, где расстройство, опосредованное химазой, выбрано из группы, состоящей из астмы, хронического обструктивного легочного заболевания, бронхита, эмфиземы легких и острого повреждения легких.

59. Способ по п.56, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от примерно 0,001 до примерно 1000 мг/кг/д.

60. Соединение формулы Ia, выбранное из группы, состоящей из

Рисунок 56

Рисунок 57

61. Соединение по п.60

Рисунок 58

62. Соединение по п.60

Рисунок 59

63. Соединение по п.1 формулы II

Рисунок 60

где Y представлет собой -SO3H.

64. Соединение по п.60

Рисунок 61

65. Способ по п.52, где расстройство представляет собой астму.

66. Способ по п.52, где расстройство представляет собой аллергический ринит.

67. Способ по п.52, где расстройство представляет собой пневмосклероз.

68. Способ по п.57, где расстройство представляет собой астму.

69. Способ по п.57, где расстройство представляет собой аллергический ринит.

70. Способ по п.57, где расстройство представляет собой пневмосклероз.

 

Текст

Смотреть все

011745 Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к определенным новым соединениям, способом получения соединений, композициям, их промежуточным соединениям и производным и к способам лечения воспалительных и опосредованных серин-протеазы расстройств. Конкретнее, соединения по настоящему изобретению представляют собой ингибиторы серин-протеазы, которые можно использовать для лечения воспалительных и опосредованных серин-протеазы расстройств. Описание предшествующего уровня техники Серин-протеазы представляют широкий класс протеолитических ферментов, которые участвуют в таких физиологических процессах, как свертывание крови, активация комплемента, фагоцитоз и обмен поврежденной клеточной ткани. Химаза человека (ЕС.3.4.21.39) представляет собой гликозилированную мономерную подобную химотрипсину серин-протеазу (молекулярная масс = 30 кДа), локализующуюся,главным образом, в секреторных гранулах тучных клеток. Считают, что химаза имеет разнообразные функции, включая разрушение белков внеклеточной матрицы, расщепление ангиотензина I в ангиотензин II (за исключением крыс) и активацию матричных протеаз и цитоксинов. Эндогенно химаза регулируется серпинами 1-антихимотрипсином и 1-протеиназой. Хотя точная патофизиологическая роль химазы еще не была определена, химаза была вовлечена в микрососудистую утечку, накопление нейтрофилов, стимуляцию секреции слизи и модуляцию цитокинов. Активный, химазо-селективный ингибитор может быть показан при таких заболеваниях, опосредованных тучными клетками, как астма, пневмония и хроническое обструктивное легочное заболевание(COPD). Ввиду того, что химаза может играть роль в генерировании ангиотензина II сердца и сосудистых стенок, ингибитор может потенциально использоваться в качестве антигипертензивного лечения по поводу повреждения и воспаления сосудистой стенки (атеросклероз/рестеноз), а также гипертрофии сердца. Таким образом, мелкомолекулярные ингибиторы химазы, вероятно, представляют полезные терапевтические средства. В патенте США 5508273, выданном Beers et al., и в публикации BioorganicMed. Chem. Lett.,1995, 5 (16), 1801-1806 описаны соединения фосфоновой кислоты, которые можно использовать при лечении заболеваний, связанных с потерей костной ткани. В частности, в качестве ингибиторов остеокластической кислой фосфатазы были описаны производные 1-нафтилметилфосфоновой кислоты формулы Соответственно, целью настоящего изобретения является предоставление фосфоновой кислоты и соединений фосфоновой кислоты, которые являются ингибиторами серин-протеазы, ингибиторами химазы, которые можно использовать для лечения воспалительных и опосредованных серин-протеазой расстройств. Другой целью изобретения является предоставление способа получения фосфоновой кислоты или соединений фосфиновой кислоты, их композиций, промежуточных соединений и производных. Еще одной целью изобретения является предоставление способов лечения воспалительных и опосредованных серин-протеазой расстройств. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение направлено на соединение формулы (I) где R1 выбран из группы, состоящей из водорода и С 1-4 алкила; выбрано из группы, состоящей из арила, гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила,циклопропила, где n равно 0 и один из R2 или R3 представляет собой фенил и бензоконденсированный циклоалкил, и кольцо А необязательно замещено R2 и R3;R2 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6 алкила,С 2-6 алкенила, С 2-6 алкинила, метокси, С 2-6 алкокси, C1-6 алкилтио, -OCF3, -NH2, -NH(C1-6)алкила, -N(C1-6) диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро; кроме того, R2 представляет необязательно оксо, когда кольцо А представляет собой гетероарил- или бензоконденсированный гетероциклил; и где любой содержащий арил заместитель R2 необязательно замещен заместителем, независимо-1 011745 выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C2-6 алкенила, C1-6 алкилтио, -NH2, -NH(C1-6) алкила, -N(C1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро; и где любые из указанных выше содержащих C1-6 алкил или C2-6 алкокси заместителей R2 необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -NR11R12, арила, гетероарила, одного-трех галогенов и гидрокси; где R11 и R12 независимо представляют собой водород; C1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, арилом, -C(=O)С 1-4 алкокси или -NR15R16; или арилом;R15 и R16 независимо представляют собой заместители, выбранные из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и арила, и указанные R15 и R16 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;R3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6 алкила,С 2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, -OCF3, -ОСН 2(C2-6)алкенила, -NH2, -NH(C1-6)алкила, -N(C1-6)диалкила, -NHC(=O)Cy, -N(C1-6 алкил)С(=О)Cy, -(NC(O=O2NH2, -С(=O)C1-4 алкокси,-С(=O)NR17R18, -С(=O)NH циклоалкила, -С(=O)N(C1-6 алкил)циклоалкила, -С(=O)NHCy, -С(=O)N(C1-6 алкил)Cy, -C(=О)Cy, -OC(=O)C1-6 алкила, -ОС(=O)NR19R20, -С(=O)О арила, -C(=O)O гетероарила, -СО 2 Н,уреидо, галогена, гидрокси, нитро, циано, арила, гетероарила, гетероарилокси и арилокси; где любые из указанных выше содержащих C1-6 алкил или C1-6 алкокси заместителей R3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -NR21R22, -NH (циклоалкила), -N(C1-6 алкил)(циклоалкила), -NHCy, -N(C1-6 алкил)Cy, арила, гетероарила, гидрокси, галогена,-C(=O)NR23R24, -OC(=O)NR25R26, -С(=O)С 1-4 алкокси и -C(=О)Cy; где указанные R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и арила, где C1-6 алкил необязательно замещен гидрокси, арилом, -С(=O)С 1-4 алкокси, -NH2, -NH(C1-6)алкилом или -N(C1-6)диалкилом; и R17 и R18,R19 и R20, R21 и R22, R23 и R24, и R25 и R26 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;C(=O)арила, -C(=O)(C1-6)алкила, -С(=O)(C1-6)алкокси, -C(=O)арила, -SO2 арила, арила, гетероарила и гетероциклила; где арильная часть любого содержащего арил заместителя Cy необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио,галогена, гидрокси, -NH2, NH(C1-6)алкила и -N(C1-6)диалкила, и где гетероциклил необязательно замещен арилом, 1-3 атомами галогена или 1-3 оксо заместителями; и гетероциклил является необязательно спиро-конденсированным с указанным Cy; и где C1-6 алкенильные и C1-6 алкинильные заместители R3 необязательно замещены арилом или-C(=O)NR27R28, где указанные R27 и R28 независимо представляют собой водород; C1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, арилом, -C(=O)C1-4 алкокси, NH2, NH(C1-6 алкилом), или -N(C1-6)диалкилом; или арил; и R27 и R28 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов; где арильные, гетероарильные и циклоалкильные заместители R3 необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R14; где R14 представляет собой независимо водород, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, C1-6 алкилтио,-NH2, -NH(C1-6)алкил, -N(C1-6)диалкил, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, галоген, гидрокси или нитро; и любой из указанных выше содержащих C1-6 алкил или C1-6 алкокси заместителей R14 необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, выбранным из -NR29R30, арила, гетероарила, 1-3 атомов галогена или гидрокси; где R29 и R30 независимо представляют собой водород; C1-6 алкил, необязательно замещенный гидрокси, арилом, -С(=O)C1-4 алкокси, NH2, NH(C1-6 алкилом) или -N(C1-6)диалкилом; или арил; и R29 и R30 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов;X представляет собой водород или C1-3 алкил;Y независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, замещенного -OSO2NH2 или гидрокси;SO3H, СО 2 Н, гетероарила, -OC(=O)NH2 и P(=O)OR5R6, при условии, что когда Y представляет собой СО 2 Н, А и Z оба должны представлять собой бициклические кольцевые системы;R5 выбран из группы, состоящей из водорода; C1-6 алкила, необязательно замещенного NH2, -NH(C1-6)алкилом, -N(C1-6)диалкилом, 1,3-диоксолан-2-илом, C1-6 алкилкарбонилокси, C1-6 алкоксикарбонилокси, C1-6 алкилкарбонилтио, (C1-6)алкиламинокарбонилом, ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами или гидрокси; и арил необязательно замещен C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, C2-6 алкенилом, -NH2,-NH(C1-6)алкилом, -N(C1-6)диалкилом, арилом, гетероарилом, арилокси, гетероарилокси, галогеном, гидрокси или нитро; альтернативно, когда R6 представляет собой С 1-8 алкокси, R5 и R6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 5-8-членного моноциклического кольца;-2 011745 при условии, что R5 отличается от C1-6 алкила, замещенного ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой ОН и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R5 отличается от C1-6 алкила, замещенного C1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой СН 3 и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил;R6 выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкокси, С 2-8 алкенила, гетероарила, арила и гидрокси; C1-8 алкил, C1-8 алкокси и C2-8 алкенил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из С 1-6 алкокси, арила, гетероциклила, гетероарила, NH2, -NH(C1-6)алкила, -N(C1-6)диалкила,C1-6 алкилкарбонилокси,C1-6 алкилкарбонилтио,C1-6 алкоксикарбонилокси,(C1-6)алкиламинокарбонила, ди(C1-6)алкиламинокарбонила, 1-3 атомов галогена и гидрокси; и когда R6 представляет собой C1-8 алкил, указанный C1-8 алкил необязательно замещен 1-4 дополнительными атомами галогена,так что 1-3 атома галогена представляют собой необязательно хлор, а 1-7 атомов галогена представляют собой необязательно фтор; где гетероарильные и арильные заместители R6 необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C2-6 алкенила, C1-6 алкилтио, -NH2, -NH(C1-6) алкила, -N(C1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро;Z представляет собой 7-15-членную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему,выбранную из группы, состоящей из арила, гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила или бензоконденсированного циклоалкила; необязательно замещенного R4;R4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкилтио, арил(C1-6)алкила, арил(C2-6)алкенила, галогена, -C(=О)Cy, -С(=O)NR31R32, арила,-СО 2 Н, оксо и циано; где C1-6 алкил, C1-6 алкенил и C1-6 алкокси необязательно замещены -NR33R34, арилом,гетероарилом, циклоалкилом, 1-3 атомами галогена или гидрокси; и каждый из арила и гетероарила необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C2-6 алкенила, C1-6 алкилтио, -NH2, -NH(C1-6)алкила, -N(C1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси,гетероарилокси, 1-3 атомов галогена гидрокси и нитро; где указанные R31, R32, R33 и R34 представляют собой заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и арила, где алкил необязательно замещен гидрокси, арилом,-С(=O)C1-4 алкокси, NH2, NH(C1-6)алкилом, или -N(C1-6)диалкилом; R31 с R32 и R33 с R34 необязательно взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования кольца из 5-7 членов; и его фармацевтически приемлемые соли. Иллюстрирующей изобретение является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и любое из описанных выше соединений. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, изготовленная смешиванием любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрирующим изобретение является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Настоящее изобретение также направлено на способ получения настоящих соединений и их фармацевтических композиций и лекарственных средств. Настоящее изобретение, кроме того, направлено на способы лечения или облегчения расстройства,опосредованного серин-протеазой. В частности, способ по настоящему изобретению направлен на лечение или облегчение таких расстройств, опосредованных химазой, как аллергический ринит, вирусный ринит, астма, хронические обструктивные легочные заболевания, бронхит, эмфизема легких, острое повреждение легких, артрит, реперфузионное повреждение, ишемия, гипертония, гиперкардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, связанная с инфарктом миокарда, гипертрофия миокарда, артериосклероз, саркоидоз, стеноз сосудов или рестеноз (например, связанный с повреждением сосуда, ангиопластикой, сосудистыми стентами или сосудистыми трансплантатами), пневмосклероз, почечный фиброз (например, связанный с гломерулонефритом), печеночный фиброз, образование послеоперационных спаек, склеродермия, ревматоидный артрит, буллезная псевдопузырчатка и атеросклероз, но не ограничивается ими. Кроме того, эти соединения можно применять для модуляции заживления ран и перестройки ткани (например, при гипертрофии миокарда), а также для иммунной модуляции. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показано процентное изменение удельного легочного сопротивления (SRL) относительно исходного уровня для соединения 17 при введении посредством ингаляции аэрозоля, по сравнению с контролем, на модели спонтанной астмы, вызванной антигеном Ascaris suum, у овцы, в течение 8 часового периода. На фиг. 2 показано изменение кумулятивной дозы карбахола, требуемой для увеличения SRL на 400% (PC 400) относительно исходной величины (BSL), измеренное через 24 ч после введения соединения 17 посредством доставки ингаляцией аэрозоля на модели спонтанной астмы, вызванной антигеномAscaris suum, у овцы, по сравнению с величиной при провокационной пробе с карбахолом через 24 ч после введения (после антигена). На фиг. 3 показано процентное изменение удельного легочного сопротивления (SRL) относительно-3 011745 исходного уровня для соединения 17 при пероральном введении, по сравнению с контролем, на модели спонтанной астмы, вызванной антигеном Ascaris suum, у овцы, в течение 8-часового периода. На фиг. 4 показано изменение кумулятивной дозы карбахола, требуемой для увеличения SRL на 400% (PC 400) относительно исходной величины (BSL), измеренное через 24 ч после перорального введения соединения 17 на модели спонтанной астмы, вызванной антигеном Ascaris suum, у овцы, по сравнению с величиной при провокационной пробе с карбахолом через 24 ч после введения (после антигена). Подробное описание изобретения Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I) где R1 выбран из группы, состоящей из водорода и С 1-4 алкила. Предпочтительнее, R1 представляет собой водород. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I),выбрана из группы, состоящей из арила, гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила,и бензоконденсированного гетероциклила, необязательно замещенного R2 и R3. Предпочтительно, кольцевая система А выбрана из группы, состоящей из гетероарила, бензоконденсированного гетероциклила или арила. Предпочтительно, А представляет собой бициклическую систему формулы где часть а 1 указанного а 1 а 2 необязательно замещена R2, а часть а 2 необязательно замещена R3. Предпочтительно, а 2 представляет собой ароматическое кольцо. Предпочтительно, кольцевая система А выбрана из группы, состоящей из нафтила, бензотиазолила,бензотиофенила, хинолинила, изохинолинила, дигидронафтила, инданила, тетралинила и бензодиоксолила, когда n=0; и А представляет собой фенил, пиридин-2-ил или пиридин-3-ил, когда n=1. В вариантах осуществления настоящего изобретения, где бициклическая кольцевая система используется для А, кольцо а 2 должно быть ароматическим. Предпочтительнее, кольцевая система А выбрана из группы, состоящей из нафтила, бензотиазолила и бензотиофенила, когда n=0; и А выбрана из группы,состоящей из фенила, пиридин-2-ила и пиридин-3-ила, когда n=1. Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы(I), где n=1. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где R2 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6 алкила, метокси, C2-6 алкокси, -NH2, -NH(C1-6 алкила), -N(C1-6)диалкила, арила, гетероарила, галогена, гидрокси и нитро; где C1-6 алкил и C1-6 алкокси необязательно замещены заместителем, выбранным из-NR11R12, арила, гетероарила, одного-трех галогенов и гидрокси. Предпочтительнее, R2 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из С 1-4 алкила, метокси, С 2-4 алкокси, гидрокси, галогена и -NH2. Наиболее предпочтительно, R2 представляет собой С 1-4 алкил, галоген и -NH2. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где R3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6 алкила, С 2-6 алкенила, C1-6 алкокси, -ОСН 2(C2-6)алкенила, -NH2, -NH(C1-6)алкила, -N(C1-6)диалкила,-NHC(=O)Cy, -N(C1-6 алкил)C(=O)Cy, -С(=O)С 1-4 алкокси, -C(=O)NR17R18, -C(=O)NH циклоалкила,-C(=O)N(C1-6 алкил)циклоалкила, -С(=O)NHCy, -C(=O)N(C1-6 алкил)Cy, -C(=О)Cy, -ОС(=O)NR19R20, галогена, гидрокси, нитро, циано, арила и арилокси; где алкил и алкокси необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -NR21R22, -NH циклоалкила, -N(C1-6 алкил)циклоалкила, -NHCy, -N(C1-6 алкил)Cy, арила, гетероарила, галогена, -С(=O)NR23R24,-OC(=O)NR25R26, -С(=O)(C1-4)алкокси и -С(=О)Cy; где алкенил необязательно замещен на концевом углероде арилом и -С(=O)NR27R28 и где арил и циклоалкил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из R14. Предпочтительнее, R3 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, -NR19R20, -NHC(=O)Cy, -С(=O)NR17R18, -С(=O)NH циклоалкила,-С(=O)N(C1-6 алкил)циклоалкила, галогена и арила; где алкил и алкокси необязательно замещены на концевом атоме углерода 1-3 атомами фтора, -NH2, -NHCy или -N(C1-4 алкил)Cy; и где арил и циклоалкил-4 011745 необязательно замещен группой, независимо выбранной из R14. Еще предпочтительнее, R3 представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранных из трифторметила, C1-4 алкокси, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, -NH2, -NHC(=O)Cy или галогеном. Предпочтительно, когда R3 представляет собой -NHC(=O)Cy, то Cy представляет собой предпочтительно пиперидинил и замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 алкилС(=O)C1-4 алкила, -C1-4 алкилС(=O)C1-4 алкокси, C1-4 алкилС(=O)арила, -С(=O)(C1-4)алкила, -С(=O)(C1-4) алкокси, -С(=O)арила, -SO2 арила, арила, гетероарила, и гетероциклила; где арил и арильная часть C1-4 алкилС(=O)арила, -C(=O)арила и -SO2 арила необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-6 алкокси, галогена, гидрокси, -NH2, NH(C1-6)алкила и N(C1-4)диалкила и где гетероциклил необязательно замещен арилом, 1-3 атомами галогена, или одним оксо заместителем. Наиболее предпочтительно, R3 представляет собой трифторметил, 1-2 атома фтора, хлор-, метокси,трифторметокси или NH2; кроме того, когда А представляет собой нафтил и n=0, R3 представляет собой 4-[1-(нафталин-2-карбонил)пиперадин-4-карбонил]аминонафталин-2-ил. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где X представляет собой водород или C1-3 алкил. Предпочтительнее, X представляет собой водород. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где Y независимо выбран из группы, состоящей из C1-3 алкила, SO3H, CO2H, гетероарила,-OC(=O)NH2 и P(=O)OR5R6, где алкил замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из-OSO2NH2 и гидрокси. Предпочтительнее, Y представляет собой независимо SO3H или P(=O)OR5R6. Наиболее предпочтительно, Y представляет собой P(=O)OR5R6. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где R5 выбран из группы, состоящей из водорода; C1-3 алкила, необязательно замещенного NH2,-NH(C1-6)алкилом, -N(C1-6)диалкилом, C1-6 алкилкарбонилокси, C1-6 алкоксикарбонилокси, C1-6 алкилкарбонилтио, (C1-6)алкиламинокарбонилом, ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами или гидрокси; и арила, необязательно замещенного C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, C2-6 алкенилом, -NH2,-NH(C1-6)алкилом, -N(C1-6)диалкилом, арилом, гетероарилом, арилокси, гетероарилокси, галогеном, гидрокси или нитро; альтернативно, когда R6 представляет собой C1-8 алкокси, R5 и R6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 5-8-членного моноциклического кольца; при условии, что R5 отличается от C1-6 алкила, замещенного ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой ОН и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R5 отличается от С 1-6 алкила, замещенного C1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой СН 3 и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил. Предпочтительнее, R5 выбран из группы, состоящей из водорода; C1-3 алкила, необязательно замещенного C1-6 алкилкарбонилокси, C1-6 алкоксикарбонилокси, C1-6 алкилкарбонилтио, (C1-6)алкиламинокарбонилом, ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, 1-3 галогенами или гидрокси и арилом, альтернативно, когда R6 представляет собой C1-8 алкокси, R5 и R6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 6-7-членного моноциклического кольца; при условии, что R5 отличается от C1-3 алкила, замещенного ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4 дифторфенил, n=1, R6 представляет собой ОН и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R5 отличается от C1-3 алкила, замещенного(C1-6)алкиламинокарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой СН 3 и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил. Наиболее предпочтительно, R5 представляет собой водород или C1-3 алкил, необязательно замещенный C1-6 алкилкарбонилокси, C1-6 алкоксикарбонилокси, C1-6 алкилкарбонилтио, (C1-6)алкиламинокарбонилом или ди(C1-6)алкиламинокарбонилом; и альтернативно, когда R6 представляет собой C1-8 алкокси, R5 и R6 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, для образования 6-членного моноциклического кольца; при условии, что R5 отличается от C1-3 алкила, замещенного ди(C1-6)алкиламинокарбонилом, когда кольцевая система А представляет собой 3,4-дифторфенил, n=1, R6 представляет собой ОН и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил; и при условии, что R5 отличается от C1-3 алкила, замещенного C1-6 алкилкарбонилтио, когда кольцевая система А представляет собой 3,4 дифторфенил, n=1, R6 представляет собой СН 3 и Z-R4 представляет собой 5-хлорбензотиофен-3-ил. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где R6 выбран из группы, состоящей из C1-8 алкила, C1-8 алкокси, C2-8 алкенила, гетероарила, арила и гидрокси; где алкил, алкокси и алкенил необязательно замещены на концевом атоме углерода заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С 1-4 алкокси, арила, гетероарила, гетероциклила, C1-6 алкилкарбонилокси, C1-6 алкилкарбонилтио, C1-6 алкоксикарбонилокси, (C1-6)алкиламинокарбонила,ди(C1-6)алкиламинокарбонила и гидрокси; и где гетероарил и арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арила, гидрокси, C1-6 алкокси и галогена.-5 011745 Предпочтительнее, R6 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-8 алкокси, гетероарила, арила,и гидрокси; где алкил необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, выбранным изC1-3 алкокси, арила или гидрокси; и алкокси необязательно замещен на концевом атоме углерода заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкилкарбонилокси и ди(C1-6)алкиламинокарбонила; и где гетероарил и арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арила, гидрокси, C1-6 алкокси и галогена. Наиболее предпочтительно, R6 выбран из группы, состоящей из метила, этила, метоксипропила,фенэтила, бензо[1,3]диоксо-5-илпропила, гидрокси и C1-3 алкокси, необязательно замещенной C1-6 алкилкарбонилокси и ди(C1-6)алкиламинокарбонилом. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где Z представляет собой бициклический арил или бициклический гетероарил; где арил и гетероарил необязательно замещены группой R4; при условии, что когда Y представляет собой CO2H, А должна представлять собой бицикл. Предпочтительнее, Z выбран из группы, состоящей из индолила, бензотиофенила, нафталенила, хинолинила, изохинолинила и бензотиазолона. Наиболее предпочтительно Z выбран из группы, состоящей из индолила, бензотиофенила и нафталенила. Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I) , где R4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкенила,C1-6 алкокси, арил(C2-6)алкенила, галогена, -C(=О)Cy, -С(=O)NR31R32, арила, -СО 2 Н, оксо и циано; где алкил и алкокси необязательно замещены на концевом атоме углерода заместителем, выбранным из арила,-NR33R34, 1-3 атомов галогена или гидрокси; где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, необязательно замещенными 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода,C1-6 алкила, C1-6 алкокси, С 2-6 алкенила, -NH2, -NH(С 1-6)алкила, -N(C1-6)диалкила, арила, гетероарила, арилокси, гетероарилокси, галогена, гидрокси и нитро. Предпочтительно, R4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкенила, C1-6 алкокси, арил(C2-6)алкенила, галогена, -C(=О)Cy, -С(=O)NR31R32, арила, -СО 2 Н,оксо и циано; где алкил и алкокси необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из-NR33R34, арила, 1-3 атомов галогена или гидрокси; где арил необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, арила, галогена, гидрокси и нитро. Предпочтительнее, R4 представляет собой 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкенила, арил(С 2-6)алкенила, галогена и -C(=О)Cy; где арил необязательно замещен заместителем, выбранным из галогена и С 1-4 алкокси. Наиболее предпочтительно, R4 представляет собой 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила, фенил(С 2-6)алкенила и -C(=O)(2-(4-фенилпиперидин-1 илкарбонила. Варианты осуществления фосфоновой и фосфиновой кислот по настоящему изобретению включают те соединения формулы (Ia), где заместители представляют собой, как определено ранее (включая ранее перечисленные предпочтительные замещения в любой комбинации). Примеры вариантов осуществления настоящего изобретения показаны в табл. 1. Варианты осуществления настоящего изобретения включают те соединения формулы (II), которые показаны в табл. II. Предпочтительные варианты осуществления фосфоновой и фосфиновой кислот по настоящему изобретению включают те соединения формулы (Ib), в которых заместители представляют собой, как определено выше (включая любые комбинации предпочтительных вариантов осуществления). Примеры некоторых из этих вариантов осуществления показаны в табл. III: Таблица III Предпочтительные варианты осуществления фосфоновой и фосфиновой кислот по настоящему изобретению включают те соединения формулы (Ic), которые показаны в табл. IV. Таблица IV

МПК / Метки

МПК: C07F 9/40, C07F 9/38, C07F 9/32, A61K 31/662, C07F 9/30

Метки: ингибиторы, новые, химазы

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-11745-novye-ingibitory-himazy.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новые ингибиторы химазы</a>

Похожие патенты