Агломерация кальцийсодержащего соединения прессованием на валках

011746 Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к зернистому материалу и твердой лекарственной форме, в особенности к таблеткам, включающим кальцийсодержащее соединение правильной формы, такое как соль кальция, в качестве терапевтически и/или профилактически активного вещества и фармацевтически приемлемый сахарный спирт, такой как, например, сорбит и/или изомальтоза, который имеет микроструктуру по данным сканирующей электронной микроскопии (СЭМ). Данное изобретение также относится к способу получения зернистого материала и твердой лекарственной формы. Данный способ включает агломерацию кальцийсодержащего соединения и фармацевтически приемлемого сахарного спирта посредством прессования на валках. Зернистый материал, полученный прессованием на валках, подходит для использования в дальнейшей переработке зернистого материала, например, в таблетки, такие как жевательные таблетки. Настоящее изобретение основано на открытии, что результат процесса агломерации, которым агломерируют кальцийсодержащее соединение, зависит от конкретного вида кальцийсодержащего соединения и микроструктуры вещества, используемого в качестве связующего в процессе агломерации. Уровень техники Кальций является существенным для ряда ключевых функций в организме как в виде ионизированного кальция, так и комплекса кальция (Campell A.K. Clin. Sci. 1987; 72:1-10). Поведение и рост клеток регулируются кальцием. В ассоциации с тропонином кальций контролирует сокращение и релаксацию мышц (Ebashi S. Proc. R. Soc. Lond. 1980; 207:259-86). Каналы, селективные для ионов кальция, являются универсальной чертой клеточной мембраны, и электрическая активность нервной ткани и разряд нейросекреторных гранул являются функцией баланса между внутриклеточными и внеклеточными уровнями кальция (Burgoyne R.D. Biochim. Biophys. Acta. 1984; 779:201-16). Секреция гормонов и активность ключевых ферментов и белков зависят от кальция. Наконец, кальций в виде комплекса фосфата кальция придает жесткость и прочность скелету(Boskey A.L. Springer, 1988:171-26). Поскольку кость содержит более 99% общего кальция организма,скелетный кальций также служит в качестве основного долговременного хранилища кальция. Соли кальция, такие как, например, карбонат кальция, используют в качестве источника кальция, в особенности для пациентов, страдающих от остеопороза или с риском остеопороза. Более того, карбонат кальция используют в качестве понижающего кислотность вещества в антацидных таблетках. Кроме того, кальций может обладать противораковым действием внутри ободочной кишки. Ряд предварительных исследований показал, что высококальциевая диета или пополнение дополнительным кальцием связаны со снижением рака прямой кишки. Существует возрастающее доказательство, что кальций в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (ASA) и другими нестероидными противовоспалительными препаратами (NSAIDS) снижает риск рака прямой кишки. Недавние исследования говорят о том, что кальций может облегчить предменструальный синдром(PMS). Некоторые исследователи полагают, что нарушения регуляции кальция являются основным фактором в развитии симптомов PMS. В одном исследовании половина женщин из группы в 466 человек(предклимактерических женщин) из различных концов США отслеживали в течение трех менструальных циклов и им давали 1200 мг кальциевой добавки ежедневно в течение цикла. Конечные результаты показали, что 48% женщин, принимавших плацебо, имели связанные с PMS симптомы. И они наблюдались только у 30% женщин, получавших кальциевые таблетки. Соли кальция, аналогичные, например, карбонату кальция, используют в таблетках и вследствие высокой дозы требующегося кальция такие таблетки часто находятся в форме жевательных таблеток. Является сложной задачей составить рецептуру жевательных таблеток, содержащих соль кальция, с условием, чтобы они имели приятный вкус и приемлемое комплексное ощущение во рту вкуса, запаха,фактуры и консистенции без характерного доминирующего вкуса или ощущения мела. Кроме того, i) высокие дозы карбоната кальция (обычно 300-600 мг элементарного кальция два раза в сутки, соответствующие 750-1500 мг карбоната кальция два раза в сутки); ii) присущие плохие свойства карбоната кальция правильной формы относительно свойств таблетирования, аналогичные прессуемости, что, соответственно, вызывает необходимость добавления одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей для того, чтобы получить подходящую прессуемость; и iii) крайне плохой вкус или комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции самой кальциевой соли,особенно в отношении вкуса мела, делает очень трудным приготовление таблетки, которая имеет подходящий небольшой размер, являющийся удобным для пациента. Достаточная маскировка вкуса является другой важной проблемой при составлении рецептуры жевательной таблетки. Авторы настоящего изобретения обнаружили простой путь получения, например, жевательных таблеток, содержащих физиологически приемлемое кальцийсодержащее соединение, используя гранулят,включающий агломераты кальцийсодержащего соединения. Гранулят получают без использования растворителя (например, воды), но его получение включает метод прессования на валках кальцийсодержащего соединения с получением агломератов, имеющих подходящие свойства для дальнейшей переработки в твердую лекарственную форму, такую как, например, таблетки.-1 011746 В ЕР 0054333 (Stauffer Chemical Company) описывается способ прессования мелкодисперсных частиц фосфата кальция посредством прессования на валках для получения порошка. Полученный порошок имеет более высокую объемную плотность, чем исходный материал, что делает его подходящим для использования в качестве наполнителя при получении фармацевтических таблеток. В противоположность ЕР 0054333 настоящее изобретение применяет прессование на валках не с целью увеличения объемной плотности фармацевтически приемлемого наполнителя, а в качестве нового метода агломерации, т.е. для наращивания агломератов частиц для того, чтобы увеличить средний размер частиц до размера, который подходит для дальнейшей переработки вещества, например, в таблетки, такие как, например, жевательные таблетки, которые имеют приемлемый вкус и/или комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции. Ранее было описано, что качество кальцийсодержащего соединения, а также способ получения фармацевтической композиции, содержащей кальцийсодержащее соединение, является очень важным для получения приемлемого вкуса и комплексного ощущения во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции жевательной таблетки (WO 00/28973). В противоположность WO 00/28973 способ по данному изобретению не применяет стадию связывания частиц вместе способом мокрого гранулирования, что означает, что способ по данному изобретению можно преимущественно использовать, когда является желательным включить вещества, которые чувствительны к влажности. Примером такого вещества является витамин D, который часто включен вместе с солью кальция в фармацевтическую лекарственную форму. Настоящее изобретение предлагает простой и рентабельный альтернативный способ получения такой лекарственной формы без необходимости стадии, например, включающей мокрое гранулирование. Описание изобретения Неожиданно было обнаружено, что прессование на валках кальцийсодержащего соединения вместе с фармацевтически приемлемым сахарным спиртом, который обладает связующими свойствами, улучшает свойства для фармацевтического использования полученных посредством этого прессованных порошков. Как указано выше, в настоящем контексте способ прессования порошка на валках применяют в качестве метода, альтернативного известным методам, гранулирования или агломерации, т.е. мокрого гранулирования или, когда готовят таблетки, прямого прессования с использованием сухих связующих веществ. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что способ прессования на валках является очень мягким методом, который не разрушает возможность получения продуктов, которые имеют приемлемое комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции и в то же время без доминирования вкуса или ощущения мела. Обычно прессование на валках используют с целью увеличения объемной плотности конкретного вещества или композиции, например, чтобы превратить объемное вещество в менее объемное вещество, которое легче использовать при изготовлении фармацевтических композиций. Насколько известно авторам настоящего изобретения, прессование на валках не использовали в качестве способа мягкого гранулирования, который сохраняет или не разрушает важные свойства вещества (т.е. кальцийсодержащего соединение), с тем, чтобы можно было получить приемлемые вкус, комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции и т.д. С целью получения таблеток меньшего размера, которые все еще имеют приемлемые вкус и комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции, авторы настоящего изобретения обнаружили, что использование фармацевтически приемлемых сахарных спиртов в способе агломерации является особенно подходящим. Однако, чтобы получить подходящие свойства прессованной на валках композиции, содержащей кальцийсодержащее соединение, важными являются два фактора, а именно,свойства самого кальцийсодержащего соединения и выбор сахарного спирта, используемого в качестве связующего вещества в способе агломерации. С этой целью авторы настоящего изобретения обнаружили, что при использовании кальцийсодержащего соединения правильной формы, которое само имеет очень плохую прессуемость, чтобы получить приемлемый конечный результат, очень важно, чтобы используемый сахарный спирт имел микроструктуру, т.е. структуру, которая дает возможность определенной деформации и достаточного распределения по таблетке в течение процесса прессования на валках,чтобы обеспечить достаточное связывание между индивидуальными частицами кальция (и сахарного спирта). В настоящем контексте термин "правильная форма" в связи с кальцийсодержащим соединением предназначен для обозначения того, что индивидуальные частицы по данным СЭМ имеют округлую или гладкую поверхность, подобную, например, кристаллам кубической формы, показанным в данном описании на фиг. 15. Правильная форма приводит к относительно низкой удельной площади поверхности,которая составляет менее 1,5 м 2/г. В настоящем контексте термин "микроструктура", использованный в сочетании с сахарными спиртами, предназначен для обозначения того, что отдельный кристалл сахарного спирта является поликристаллом, например составными кристаллами или волокнистыми кристаллами, включающими элементы меньшего размера, т.е. кристаллы имеют идентифицируемую подструктуру, которая определяется СЭМ(например, см. фиг. 10 настоящего описания). Микроструктура дает возможность определенной деформации и достаточного распределения по таблетке в течение процесса прессования на валках, чтобы обес-2 011746 печить достаточное связывание между индивидуальными частицами кальция (и сахарного спирта). Кроме того, требуется достаточная прессуемость (см. примеры настоящего описания). Более того, в противоположность общим знаниям из области фармацевтических рецептур авторы настоящего изобретения обнаружили, что сахарный спирт, аналогичный сорбиту, не подходит для использования в обычно рекомендованном стандартном сорте. Данный сорт имеет средний размер частиц примерно 300 мкм, но, как демонстрируется в приведенных здесь примерах, такой средний размер частиц является слишком большим, чтобы дать возможность достаточного распределения частиц сорбита вокруг частиц кальцийсодержащего соединения, приводя к таблеткам, имеющим неприемлемые свойства относительно прочности на раздавливание. Размер частиц, например, сорбита должен быть намного меньше для того, чтобы получить хорошие и приемлемые результаты относительно прочности на раздавливание. Соответственно, используемый по изобретению фармацевтически приемлемый сахарный спирт имеет средний размер частиц максимально примерно 150 мкм, например, максимально примерно 110 мкм, максимально примерно 100 мкм, максимально примерно 90 мкм, максимально примерно 80 мкм, максимально примерно 70 мкм, максимально примерно 60 мкм, максимально примерно 50 мкм,максимально примерно 40 мкм, максимально примерно 30 мкм, максимально примерно 20 мкм или примерно 10 мкм. В конкретных вариантах осуществления используемый фармацевтически приемлемый сахарный спирт имеет средний размер частиц в диапазоне примерно от 5 до 150 мкм, например, приблизительно от 5 до 110 мкм или примерно от 5 до 80 мкм. Кроме того, было бы ожидаемым, что использование, например, сорбита с намного меньшим размером частиц привело бы к проблемам стабильности, поскольку известно, что сорбит является гигроскопичным, и меньший размер частиц увеличивает площадь поверхности и, посредством этого, риск поглощения влаги, например, из окружающей среды. Однако, как продемонстрировано в настоящем описании,таблетки, приготовленные с использованием гранулята, полученного прессованием на валках композиции, содержащей кальцийсодержащее соединение и, например, сорбит, имеющий средний размер частиц существенно ниже 300 мкм, являются стабильными относительно прочности на раздавливание, т.е. прочность на раздавливание таблеток при хранении в открытых чашках Петри при 25 С и относительной влажности 60% изменяется максимально на 50%, например, максимально примерно на 40%, максимально примерно на 30%, максимально примерно на 20%, максимально примерно на 15%, максимально примерно на 10% в течение периода времени, который начинается через 5 дней после изготовления и протекает в течение остающегося периода хранения, например 1 месяца, 3 месяцев и т.д. Прочность на раздавливание таблеток по изобретению должна быть в диапазоне примерно от 70 до 140 Н. Такая улучшенная стабильность показывает, что продукты, полученные так, как описано в настоящем описании, подходят для стран так называемой 3 или 4 зоны (как определено в ICH Q1F), т.е. для стран, которые имеют относительно высокую среднюю температуру и относительную влажность. В одном аспекте данное изобретение относится к способу получения зернистого материала или твердой лекарственной формы, включающих одно или несколько кальцийсодержащих соединений правильной формы в качестве активного вещества и один или несколько фармацевтически приемлемых сахарных спиртов, имеющих микроструктуру, причем способ включает в себя прессование на валках композиции, содержащей кальцийсодержащее соединение и сахарный спирт. Данное изобретение также относится к зернистому материалу, как таковому, а также к твердой лекарственной форме на основе зернистого материала. Используемый сахарный спирт обладает связующими свойствами и - как в случае сорбита и изомальтозы - предпочтительно подслащивающими свойствами. Чтобы добиться удовлетворительных результатов, сахарный спирт (связующее вещество) должен присутствовать в зернистом материале в концентрации по меньшей мере примерно 5% мас./мас., например, по меньшей мере примерно 10% мас./мас., по меньшей мере примерно 15% мас./мас. или по меньшей мере примерно 20% мас./мас. Использование прессования на валках как средства агломерации кальцийсодержащего соединения для получения зернистого материала, которое подходит для использования при получении, например,жевательных таблеток, имеющих приемлемые вкус и комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции, имеет два критических параметра, а именно форму кристаллов карбоната кальция и структуру кристаллов сахарного спирта. Более того, фармацевтически приемлемый сахарный спирт(связующее вещество) обычно присутствует при минимальной концентрации, составляющей примерно 5 или примерно 10% мас./мас. Кроме того, также наблюдалось, что когда используют кальцийсодержащее соединение, которое имеет объемную плотность по меньшей мере примерно 0,7 г/мл (например, карбонат кальция в формеScoralite), то объемная плотность композиции (содержащей кальцийсодержащее соединение и сахарный спирт), подвергаемой прессованию на валках, не является заметно выше объемной плотности самого кальцийсодержащего соединения (например, до прессования на валках). Таким образом, когда используют такой сорт карбоната кальция, объемная плотность до и после прессования на валках может сильно не измениться, т.е. изменение в объемной плотности между полученным зернистым материалом и ис-3 011746 пользуемым кальцийсодержащим соединением составляет максимально примерно 40%, например, максимально примерно 30% или максимально примерно 20%, вычисленных как[(dзернистый материал-dкальцийсодержащее соединение)/dзернистый материал 100%. Как указано ранее, настоящее изобретение относится к зернистому материалу, включающему одно или несколько кальцийсодержащих соединений правильной формы в качестве активного вещества и один или несколько фармацевтически приемлемых сахарных спиртов, имеющих микроструктуру. Обычно такой зернистый материал далее перерабатывают в традиционную лекарственную форму, такую как таблетки, которые должны иметь подходящие технические свойства, чтобы выдержать обычное обращение и т.д. Более того, когда готовят жевательные таблетки, они не должны быть очень твердыми, т.е. иметь неприемлемо высокую прочность на раздавливание, чтобы их было трудно разжевать пациенту. Соответственно, важно сбалансировать прочность на раздавливание до приемлемого уровня. Как показано в приведенном в настоящем описании примере, можно определить, подходит ли конкретный сахарный спирт для использования при приготовлении зернистого материала по изобретению, подвергая сахарный спирт двум тестам, а именно: i) фотографии СЭМ, показывающей, что сахарный спирт имеет микроструктуру, и ii) прессуемости самого сахарного спирта. С этой целью фармацевтически приемлемый сахарный спирт - при прессовании в таблетки, содержащие 100% мас./мас. сахарного спирта с использованием 11,29 мм пуансонов с плоским торцом и максимального сжимающего усилия 25 кН - имеет наклон корреляции между прочностью на раздавливание (измеренной в Н) и давлением сжатия (измеренным в Н) 710-3 или более при тестировании с использованием прибора для определения твердостиSchleuniger 4 или прибора для испытания таблеток Schleuniger 6D и помещении таблетки наибольшим размером в ортогонально зажимные приспособления устройства для измерения прочности на раздавливание. Авторы изобретения обнаружили, что огромное преимущество в способе прессования на валках состоит в использовании фармацевтически приемлемого сахарного спирта, который обладает связывающими и подслащивающими свойствами. Примеры подходящих связывающих или подслащивающих веществ включают сорбит, мальтит, ксилит, фруктозу, лактит, изомальтозу, тагатозу и маннит. Сорбит имеет подслащивающее действие (по сравнению с сахарозой) 0,55; мальтит имеет подслащивающее действие 1; ксилит имеет подслащивающее действие 1; изомальтоза имеет подслащивающее действие 0,5 и т.д. Чтобы обеспечить достаточное распределение фармацевтически приемлемого сахарного спирта между индивидуальными частицами кальцийсодержащего соединения в течение прессования на валках,авторы изобретения обнаружили, что связующее вещество подходяще имеет средний размер частиц максимально примерно 110 мкм, например, максимально примерно 100 мкм, максимально примерно 90 мкм,максимально примерно 80 мкм, максимально примерно 70 мкм, максимально примерно 60 мкм, максимально примерно 50 мкм, максимально примерно 40 мкм, максимально примерно 30 мкм, максимально примерно 20 мкм или примерно 10 мкм. Примерами таких веществ являются сорбит и изомальтоза. В литературе (см. Pharmaceutical Technology, vol. 1 (Tabletting technology), Michael N. Rubinstein(ed.), Ellis Horwood Ltd., 1987) было указано, что сорбит обладает хорошими свойствами для получения таблеток и что примешивание данного наполнителя будет увеличивать прочность таблеток. Однако также было указано, что для того, чтобы получить данный эффект, сорбит должен быть сорта "instant", который изготавливают распылительной сушкой. Было описано, что оптимальный размер частиц сорбита"instant" имеет распределение размера частиц 60-90% между 212-500 мкм при определении ситовым анализом. Рекомендованная концентрация в таблетке составляет 30-80%. Однако в контексте настоящего изобретения сорбит можно использовать в качестве связующего вещества (имеющего подслащивающие свойства) в таблетках, основанных на прессовании на валках, при этом необходимыми являются следующие важные отклонения от сообщенного использования сорбита. 1. Сорбит должен быть мелко диспергирован или распределен между частицами кальцийсодержащего соединения, чтобы обеспечить оптимальное или хорошее, насколько это возможно, связывание; это приводит к ограничениям относительно размера частиц сорбита. 2. Размер частиц сорбита, соответствующий D0,5100 мкм, по-видимому, является подходящим. Размер частиц измеряют, используя Malvern Mastersizer, и размер дают в виде D(v; 0,5). 3. Концентрация сорбита должна превышать 5% мас./мас. и примерно 20% мас./мас. и, повидимому, является хорошей. 4. Сорбит указанного выше сорта "instant" будет полностью неудачным, если используют вышеописанное и относительно большое распределение размера частиц. Как было доказано, два сахарных спирта являются особенно подходящими для использования в процессе прессования на валках, а именно сорбит и изомальтоза. Однако предполагается, что другие сахарные спирты также могут быть в наличии с качеством, которое удовлетворяет вышеуказанному критерию, и такие сахарные спирты рассматриваются в качестве подходящих для использования по изобретению. Ниже указываются другие сахарные спирты, которые могут удовлетворять вышеуказанному критерию.-4 011746 В конкретном варианте осуществления сахарный спирт представляет собой сорбит, в особенности сорбит, который имеет средний размер частиц в диапазоне примерно от 25 до 50 мкм, например, приблизительно от 35 до 45 мкм или примерно от 30 до 45 мкм. В другом варианте осуществления сахарный спирт представляет собой изомальтозу, которая имеет средний размер частиц в диапазоне примерно от 20 до 50 мкм, например, приблизительно от 25 до 35 мкм или примерно от 20 до 35 мкм. При условии, что используют сахарный спирт, который удовлетворяет вышеуказанным критериям,является возможным использовать один или несколько сахарных спиртов, которые необязательно удовлетворяют данным критериям, но имеют другие функции, например, в качестве подслащивающего вещества. Такие сахарные спирты типично выбраны из группы, состоящей из маннита, ксилита, мальтита,инозита, лактита и их смесей. Примерами являются Sorbitols, Neosorb P100T, Sorbidex P1666BO и мелкокристаллический сорбит Sorbogem, продаваемые Roquette Freres, Cerestar и SPI Polyols Inc. соответственно, Maltisorb P90 (мальтит), продаваемый Roquette Freres, Xylitol CM50, Fructofin CM (фруктоза) и Lactitol CM50, продаваемые Danisco Sweeteners, Isomalt ST-PF, Isomalt DC100, Gaio Tagatose и Manitol, продаваемые Palatinit, Aria Foods и Roquette Freres соответственно. Дальнейшие примеры подходящих связующих/подслащивающих веществ на основе сахаридов включают сахарозу, декстрозу. Также, конечно,можно добавить определенные количества сорбита и изомальтозы, которые не удовлетворяют вышеуказанным критериям. В особом варианте осуществления зернистый материал по изобретению может включать смесь сорбита и ксилита. В таких случаях массовое отношение сорбита к ксилиту находится в диапазоне примерно от 1:0,1 до 1:1,5, например составляет примерно 1:1. Также подходит смесь изомальтозы и ксилита, и в таких случаях массовое отношение изомальтозы к ксилиту обычно находится в диапазоне примерно от 1:0,1 до 1:1,5, например составляет примерно 1:1. В параграфе, данном ниже, приводится описание кальцийсодержащих соединений. Однако, как указано, кальцийсодержащее соединение для использования в процессе прессования на валках по изобретению имеет правильную форму, например кальциевая соль, аналогичная карбонату кальция особого качества. В предпочтительном аспекте соль кальция представляет собой карбонат кальция и в особенности с формой и средним размером частиц, соответствующими параметрам Scoralite 1B или Merk 2064. В особом варианте осуществления карбонат кальция представляет собой Scoralite 1B или Merk 2064. Однако вышеуказанный карбонат кальция можно использовать в смеси с другими кальцийсодержащими соединениями, такими как, например, соединения, указанные в настоящем описании в следующем ниже параграфе, в особенности с цитратом кальция, лактатом кальция, фосфатом кальция, включая трикальцийфосфат, глюконатом кальция, бис-глицинатом кальция, цитратом малатом кальция, гидроксиапатитом, включая сольваты, и их смесями. Обычно содержание кальцийсодержащего соединения правильной формы в зернистом материале находится в диапазоне примерно от 40 до 100% мас./мас., например, приблизительно от 45 до 98% мас./мас., примерно от 50 до 95% мас./мас., примерно от 55 до 90% мас./мас. или составляет по меньшей мере примерно 60% мас./мас., по меньшей мере примерно 65% мас./мас., по меньшей мере примерно 70% мас./мас. или по меньшей мере примерно 75% мас./мас. Зернистый материал, полученный прессованием на валках, может включать 100% мас./мас. кальцийсодержащего соединения или он может включать примерно от 50 до 90% мас./мас., например, приблизительно от 70 до 80% мас./мас. от общего количества кальцийсодержащего соединения, содержащегося в таблетке. Соответственно, часть от общего количества кальцийсодержащего соединения можно добавить после прессования на валках. Как указано выше, в течение процесса прессования на валках карбонат кальция и сахарный спирт приводят в тесный контакт и вследствие микроструктуры кристаллов сахарного спирта кристаллы сахарного спирта сжимаются между кристаллами карбоната кальция. Соответственно, фотография СЭМ зернистого материала - когда он спрессован в таблетку - показывает, что поверхность деформированной частицы фармацевтически приемлемого сахарного спирта находится в тесном контакте с поверхностями кристаллов одного или нескольких кальцийсодержащих соединений. Зернистый материал по изобретению может дополнительно включать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или добавок либо одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ. Описание фармацевтически приемлемых наполнителей, подходящих для использования в настоящем контексте, дается в настоящем описании. Конкретным представляющим интерес активным веществом является витамин D. Более того, прессование на валках композиции, содержащей кальцийсодержащее соединение и сахарный спирт, для получения зернистого материала по изобретению приводит к зернистому материалу,который имеет такую текучесть, что, когда таблетки готовят из зернистого материала, необязательно смешанного максимально с 10% мас./мас., например, максимально примерно с 7,5% мас./мас. или максимально примерно с 5% мас./мас. вещества, способствующего скольжению, с использованием машины для изготовления таблеток, работающей с производительностью по меньшей мере 300 таблеток/мин,варьирование массы полученных таблеток удовлетворяет требованиям, установленным в Ph. Eur. Маши-5 011746 на для производства таблеток может работать с производительностью, например, 1000 таблеток/мин или даже выше, например, 2000, 3000, 4000, 5000, 6500 таблеток/мин и т.д. Время пребывания в течение приготовления таблеток составляет максимально примерно 1 с. В конкретном варианте осуществления зернистый материал по изобретению содержит примерно от 60 до 95% мас./мас. кальцийсодержащего соединения и примерно от 5 до 40% мас./мас. фармацевтически приемлемого сахарного спирта при условии, что сумма не превышает 100% мас./мас. В другом конкретном варианте осуществления зернистый материал по изобретению содержит примерно от 60 до 94% мас./мас., например, приблизительно от 65 до 80% мас./мас. кальцийсодержащего соединения, примерно от 5 до 35% мас./мас., например, приблизительно от 15 до 30% мас./мас. фармацевтически приемлемого сахарного спирта и примерно от 1 до 15% мас./мас. одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей и/или активных веществ при условии, что сумма ингредиентов равняется 100% мас./мас. Более конкретно, зернистый материал по изобретению предпочтительно содержит примерно от 65% до 80% мас./мас., например, приблизительно от 70 до 75% мас./мас. кальцийсодержащего соединения и примерно от 15 до 25% мас./мас., например, приблизительно от 20 до 25% мас./мас. сорбита или изомальтозы или их смесей. Зернистый материал по изобретению можно использовать как таковой, но обычно из него изготавливают подходящую лекарственную форму. Чтобы приготовить лекарственную форму, можно добавить один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Лекарственная форма предназначена для орального введения, например в виде монолитной лекарственной формы или лекарственной формы для многократного приема, например, в форме таблеток, капсул, саше, гранул, пилюль или аналогичного. В предпочтительном варианте осуществления твердая лекарственная форма по изобретению находится в форме таблеток. В конкретном варианте осуществления таблетки имеют форму и размеры, по существу, такие как показаны на фиг. 24 настоящего описания. Данная форма, по существу, предназначена для легкого разламывания таблетки на две половинки, по существу, равного размера, т.е., по существу, содержащие одинаковое количество кальция. Разламывание осуществляют, помещая таблетку на плоскую поверхность,например стол, и затем, используя, например, два пальца, одновременно надавливая на каждый край таблетки. Это является возможным вследствие того факта, что таблетка находится в контакте со столом только в одной точке. Твердая лекарственная форма по изобретению может содержать количество одного или нескольких кальцийсодержащих соединений, соответствующее примерно от 300 до 1200 мг кальция, например, приблизительно от 400 до 600 мг кальция. Обычно общая концентрация одного или нескольких кальцийсодержащих соединений в лекарственной форме находится в диапазоне примерно от 40 до 99% мас./мас.,например, приблизительно от 45 до 98% мас./мас., примерно от 50 до 95% мас./мас., примерно от 55 до 90% мас./мас. или составляет по меньшей мере примерно 60% мас./мас., по меньшей мере примерно 65% мас./мас., по меньшей мере примерно 70% мас./мас. В конкретном варианте осуществления общая концентрация зернистого материала, содержащегося в лекарственной форме, составляет примерно от 65 до 100% мас./мас., например, приблизительно от 70 до 98% мас./мас., примерно от 75 до 95% мас./мас., примерно от 80 до 95% мас./мас. или примерно от 85 до 95% мас./мас. В другом конкретном варианте осуществления твердая лекарственная форма содержит примерно от 60 до 95% мас./мас. кальцийсодержащего соединения и примерно от 5 до 40% мас./мас. фармацевтически приемлемого сахарного спирта при условии, что сумма не превышает 100% мас./мас. Альтернативно,твердая лекарственная форма содержит примерно от 60 до 94% мас./мас., например, приблизительно от 65 до 80% мас./мас. кальцийсодержащего соединения, примерно от 5 до 35% мас./мас., например, приблизительно от 15 до 30% мас./мас. фармацевтически приемлемого сахарного спирта и примерно от 1 до 15% мас./мас. одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей и/или активных веществ при условии, что сумма ингредиентов равняется 100% мас./мас. Фотография СЭМ изломленной поверхности твердой лекарственной формы показывает, что поверхность деформированной частицы сахарного спирта находится в близком контакте с поверхностями одного или нескольких кальцийсодержащих соединений. Как указывалось в настоящем описании ранее, твердая лекарственная форма по изобретению является стабильной. Соответственно, прочность на раздавливание таблеток, при хранении в открытых чашках Петри при 25 С и относительной влажности 60%, изменяется максимально на 50%, например, максимально примерно на 40%, максимально примерно на 30%, максимально примерно на 20%, максимально примерно на 15%, максимально примерно на 10% в течение периода времени, который начинается через 5 дней после изготовления и протекает в течение остающегося периода хранения. Приемлемую стабильность получают, если таблетка в течение всего периода хранения (например, 1, 3 месяцев) в открытых чашках Петри имеет прочность на раздавливание в диапазоне примерно от 70 до 140 Н.-6 011746 В предпочтительном аспекте твердая лекарственная форма находится в форме жевательной таблетки, таблетки для рассасывания или таблетки, которую можно глотать. Важным для жевательных таблеток является вкус, и такие таблетки по изобретению должны иметь приемлемый вкус относительно сладкости, вкуса и мелового привкуса при тестировании профессиональной/квалифицированной комиссией по сенсорной оценке качества пищевых продуктов по меньшей мере из 6 тестирующих персон. Твердая лекарственная форма по изобретению может включать подслащивающее вещество, выбранное из группы, состоящей из декстрозы, фруктозы, глицерина, глюкозы, изомальтозы, лактита, лактозы, мальтита, мальтозы, маннита, сорбита, сахарозы, тагатозы, трегалозы, ксилита, алитама, аспартама,ацесульфама калия, цикламовой кислоты, цикламатной соли (например, цикламата кальция, цикламата натрия), неогесперидин дигидрохалкона, тауматина, сахарина, соли сахарина (например, сахарина аммония, сахарина кальция, сахарина калия, сахарина натрия) и их смесей. Изобретение также относится к способу получения зернистого материала, как определено выше,причем данный способ включает прессование на валках композиции, включающей кальцийсодержащее соединение правильной формы и один или несколько фармацевтически приемлемых сахарных спиртов,имеющих микроструктуру. Детали, касающиеся данного аспекта, очевидны из прилагаемой формулы изобретения и из приведенного выше описания, относящегося к зернистому материалу, с соответствующими поправками к данному и другим аспектам изобретения. Дальнейший аспект изобретения состоит в комбинировании изготовления зернистого материала и изготовления таблеток. Используя рифленые валки на прессе с валками, порошковую смесь можно превратить непосредственно в твердую лекарственную форму, т.е. таблетку. Дальнейший аспект изобретения представляет собой способ получения таблетки, включающей кальцийсодержащее соединение, причем данный способ включает в себя:ii) необязательно примешивание одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей или добавок и/или одного или нескольких активных веществ иiii) прессование вещества в таблетки. Обычно прессование в стадии iii) осуществляют при сжимающем усилии, которое регулируют относительно диаметра и желаемой высоты таблетки, чтобы приложенное сжимающее усилие составляло максимально примерно 80 кН, например, максимально примерно 70 кН, максимально 60 кН, максимально 50 кН, максимально примерно 40 кН, максимально примерно 30 кН или максимально примерно 20 кН,когда получают таблетки, имеющие диаметр примерно 16 мм или имеющие форму капсулы(9,418,9 мм) и полученную в результате высоту максимально примерно 10 мм, например, приблизительно 9 мм, примерно 8 мм, примерно 7 мм или примерно 6 мм. Конкретно, изобретение относится к способу получения таблетки, содержащей:iv) необязательно один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Таблетка может включать в себя:iv) необязательно один или более фармацевтически приемлемых наполнителей при условии, что общее количество ингредиентов соответствует примерно 100% мас./мас. Кальцийсодержащее соединение. Кальцийсодержащее соединение, содержащееся в зернистом материале, изготовленном по изобретению, является физиологически толерантным кальцийсодержащим соединением, которое является терапевтически и/или профилактически активным. Кальций является существенным для ряда ключевых функций в организме как в виде ионизированного кальция, так и комплекса кальция (Campell A.K. Clin. Sci. 1987; 72:1-10). Поведение и рост клеток регулируется кальцием. В ассоциации с тропонином кальций контролирует сокращение и релаксацию мышц (Ebashi S. Proc. R. Soc. Lond. 1980; 207:259-86). Каналы, селективные для ионов кальция, являются универсальной чертой клеточной мембраны, и электрическая активность нервной ткани и разряд нейросекреторных гранул являются функцией баланса между внутриклеточными и внеклеточными уровнями кальция (Burgoyne R.D. Biochim. Biophys. Acta. 1984; 779:201-16). Секреция гормонов и активность ключевых ферментов и белков зависят от кальция. Наконец, кальций в виде комплекса фосфата кальция придает жесткость и прочность скелету(Boskey A.L. Springer, 1988:171-26). Поскольку кость содержит более 99% общего кальция организма,скелетный кальций также служит в качестве основного долговременного хранилища кальция. Соли кальция, такие как, например, карбонат кальция, используют в качестве источника кальция, в особенности для пациентов, страдающих от остеопороза или с риском остеопороза. Более того, карбонат кальция используют в качестве понижающего кислотность вещества в антацидных таблетках.-7 011746 Как указано выше, кальций имеет ряд важных функций в организме млекопитающего, в частности человека. Более того, во многих животных моделях хронически низкое потребление кальция приводит к остеопорозу. Остеопороз больше поражает спонгиозную кость, чем трубчатую кость и может быть полностью обратим пополнением кальция. Если животное растет, пониженное потребление кальция ведет к задержке в росте. У недоношенного человеческого ребенка, чем выше потребление кальция, тем больше увеличение прироста скелетного кальция, который, если является достаточно высоким, может соответствовать сохранению гестационного кальция. В течение роста хронический дефицит кальция вызывает рахит. Пополнение кальция как в препубертатном, так и постпубертатном периоде у здоровых детей ведет к увеличенной костной массе. У подростков, чем выше потребление кальция, тем больше удерживание кальция, причем наибольшее удерживание имеет место сразу после менархе. Взятые вместе, эти данные наводят на мысль, что у детей и подростков, которые, как полагают, имеют адекватное потребление кальция, пик костной массы можно оптимизировать пополняющей кальций диетой. Механизмы, вовлеченные в оптимизацию осаждения кальция в скелете в течение роста, неизвестны. Возможно, они являются врожденными свойствами процесса минерализации, которые обеспечивают оптимальную кальцификацию остеоида, если подача кальция является высокой. Факторы, ответственные за задержку в росте при состояниях дефицита кальция, также неизвестны, но определенно включают факторы роста, регулирующие размер скелета. У взрослых добавление кальция снижает скорость возрастной потери костной массы (DawsonHughes В. Am. J. Clin. Nut. 1991; 54:S274-80). Добавление кальция является важным для индивидуумов,которые не могут или не будут достигать оптимального пополнения кальция из пищи. Более того, добавление кальция является важным для профилактики и лечения остеопороза и т.д. Кроме того, кальций может обладать противораковым действием внутри ободочной кишки. Ряд предварительных исследований показал, что высококальциевая диета или пополнение дополнительным кальцием связано со снижением рака прямой кишки. Это является возрастающим доказательством, что кальций в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (ASA) и другими нестероидными противовоспалительными препаратами (NSAIDS) снижает риск рака прямой кишки. Недавние исследования говорят о том, что кальций может облегчить предменструальный синдром(PMS). Некоторые исследователи полагают, что нарушения регуляции кальция являются основным фактором в развитии симптомов PMS. В одном исследовании половина женщин из группы в 466 человек предклимактерических женщин из разных концов США отслеживали в течение трех менструальных циклов и им давали 1200 мг кальциевой добавки ежедневно в течение цикла. Конечные результаты показали, что 48% женщин, принимавших плацебо, имели связанные с PMS симптомы. И они наблюдались только у 30% женщин, получавших кальциевые таблетки. Соли кальция, аналогичные, например, карбонату кальция, используют в таблетках и вследствие высокой дозы требующегося кальция такие таблетки часто находятся в форме жевательных таблеток. Является сложной задачей составить рецептуру, например, жевательных таблеток, содержащих соль кальция, с условием, чтобы данные таблетки имели приятный вкус и приемлемое комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции без характерного доминирующего вкуса или ощущения мела. Кальцийсодержащее соединение для использования по изобретению может представлять собой, например, бис-глицинат кальция, ацетат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цитрат малат кальция, кальциевую соль жирных кислот кукурузного масла, фторид кальция, глюбионат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, вторичный кислый фосфат кальция, гидроксиапатит кальция, лактат кальция, лактобионат кальция, лактоглюконат кальция, фосфат кальция, пидолат кальция, стеарат кальция и трикальцийфосфат. Другие источники кальция могут представлять собой водорастворимые соли кальция или комплексы, аналогичные, например, алгинату кальция, кальций-ЭДТУ и аналогичным, или органические соединения, содержащие кальций, аналогичные, например, фосфаторганическому кальцию. Использование костной муки, доломита и других неочищенных источников кальция не поощряется, поскольку данные источники могут содержать свинец и другие токсические примеси. Однако такие источники могут быть уместны, если они очищены до желательной степени. Кальцийсодержащее соединение можно использовать в одиночку или в сочетании с другими кальцийсодержащими соединениями. Особый интерес представляет бис-глицинат кальция, ацетат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цитрат малата кальция, кальциевая соль жирных кислот кукурузного масла,фторид кальция, глюбионат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, вторичный кислый фосфат кальция, гидроксиапатит кальция, лактат кальция, лактобионат кальция, лактоглюконат кальция,фосфат кальция, пидолат кальция, стеарат кальция и трикальцийфосфат. Также можно использовать смеси различных кальцийсодержащих соединений. Как видно из приведенных здесь примеров, карбонат кальция особенно подходит для использования в качестве кальцийсодержащего соединения и имеет высокое содержание кальция.-8 011746 Особенно интересным является карбонат кальция. Обычно изготовленная по изобретению таблетка содержит количество кальцийсодержащего соединения, соответствующее примерно от 100 до 1000 мг Са, например, приблизительно от 150 до 800 мг,примерно от 200 до 700 мг, примерно от 200 до 600 мг или примерно от 200 до 500 мг Са. Карбонат кальция Карбонат кальция может находиться в трех различных кристаллических структурах: кальцита, арагонита и ватерита. Минералогически они представляют собой особые минеральные фазы, которые соответствуют различному расположению атомов кальция, углерода и кислорода в кристаллической структуре. Данные различные фазы влияют на форму и симметрию кристаллических форм. Например, кальцит имеется в четырех различных формах: скаленоэдрической, призматической, сферической и ромбоэдрической, а кристаллы арагонита можно получить в виде, например, дискретных или кластерных игловидных форм. Также имеются другие формы, такие как, например, кубические формы (Scoralite 1A+В отScora). Как показано в примерах настоящего описания, особенно подходящим сортом карбоната кальция является карбонат кальция, имеющий средний размер частиц 60 мкм или менее, например, 50 мкм или менее или 40 мкм или менее. Кроме того, интересный сорт карбоната кальция имеет объемную плотность ниже 2 г/мл. Карбонат кальция 2064 Merck (продаваемый Merck, Дармштадт, Германия) имеет средний размер частиц 10-30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,4 до 0,7 г/мл и удельную площадь поверхности 0,3 м 2/г. Карбонат кальция 2069 Merck (продаваемый Merck, Дармштадт, Германия) имеет средний размер частиц примерно 3,9 мкм и кажущуюся объемную плотность от 0,4 до 0,7 г/мл.Scoralite 1A (продаваемый Scora Watrigant SA, Франция) имеет средний размер частиц 5-20 мкм,кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,0 г/мл и удельную площадь поверхности 0,6 м 2/г.Scoralite 1B (продаваемый Scora Watrigant SA, Франция) имеет средний размер частиц 10-25 мкм,кажущуюся объемную плотность от 0,9 до 1,2 г/мл и удельную площадь поверхности от 0,4 до 0,6 м 2/г.Scoralite 1A+В (продаваемый Scora Watrigant SA, Франция) имеет средний размер частиц 7-25 мкм,кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,2 г/мл и удельную площадь поверхности от 0,35 до 0,8 м 2/г.Pharmacarb LL (продаваемый Chr. Hansen, Mahawah, Нью-Джерси) L имеет средний размер частиц 12-16 мкм, кажущуюся объемную плотность от 1,0 до 1,5 г/мл и удельную площадь поверхности 0,7 м 2/г.Sturcal H имеет средний размер частиц примерно 4 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,48 до 0,61 г/мл.Sturcal F имеет средний размер частиц примерно 2,5 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,32 до 0,43 г/мл.Sturcal M имеет средний размер частиц примерно 7 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,0 г/мл и удельную площадь поверхности 1,0 м 2/г.Mikhart 10 имеет средний размер частиц 10 мкм.Mikhart SPL имеет средний размер частиц 20 мкм.Mikhart 15 имеет средний размер частиц 17 мкм.Mikhart 40 имеет средний размер частиц 30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 1,1 до 1,5 г/мл.Mikhart 65 имеет средний размер частиц 60 мкм, кажущуюся объемную плотность от 1,25 до 1,7 г/мл;Omyapure 35 (продаваемый Omya S.A.S., Париж, Франция) имеет средний размер частиц 5-30 мкм и удельную площадь поверхности 2,9 м 2/г.Socal P2PHV (продаваемый Solvay, Брюссель, Бельгия) имеет средний размер частиц 1,5 мкм, кажущуюся объемную плотность 0,28 г/мл и удельную площадь поверхности 7,0 м 2/г.Calci Pure 250 Heavy, Calci Pure 250 Extra Heavy и Calci Pure GCC HD 212 (продаваемые Particle Dynamic Inc., Сент-Луис, Монтана) имеют средний размер частиц 10-30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,9 до 1,2 г/мл и удельную площадь поверхности 0,7 м 2/г. Количество кальцийсодержащего соединения в таблетке, изготовленной по настоящему изобретению, находится в диапазоне примерно от 40 до 100% мас./мас., например, приблизительно от 45 до 98% мас./мас., примерно от 50 до 95% мас./мас., примерно от 55 до 90% мас./мас. или составляет по меньшей мере примерно 60% мас./мас., по меньшей мере примерно 65% мас./мас., по меньшей мере примерно 70% мас./мас. или по меньшей мере примерно 75% мас./мас. Обычно доза кальция для терапевтических или профилактических целей составляет примерно от 350 мг (например, для новорожденного) до 1200 мг (для кормящей женщины) в сутки. Количество кальцийсодержащего соединения в таблетках можно регулировать так, чтобы таблетки подходили для введения 1-4 раза в сутки, предпочтительно 1 или 2 раза в сутки. Как указано выше, гранулят, полученный способом по изобретению, можно использовать как таковой, но он также очень подходит для дальнейшей переработки в твердые лекарственные формы, анало-9 011746 гичные, например, таблеткам, капсулам или саше. Специалист в данной области поймет, как регулировать состав и различные технологические параметры, чтобы получить желаемый кальцийсодержащий продукт. В одном варианте осуществления изобретения гранулят, полученный способом по изобретению,предназначен для переработки в таблетки. Часто необходимо добавить один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей (например, скользящие вещества), чтобы избежать прилипания и/или увеличить текучесть полученного гранулята. Соответственно, данный способ также может включать стадию смешивания полученного гранулята с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. В случае, когда желательно включить другие активные вещества, отличные от кальцийсодержащего соединения, способ также может включать стадию добавления одного или нескольких терапевтически,профилактически и/или диагностически активных веществ к полученному грануляту. Такие вещества включают одно или несколько питательных веществ, таких как, например, один или несколько витаминов или минералов. В конкретном варианте осуществления дополнительное активное вещество представляет собой витамин D, такой как, например, витамин D3, витамин D2 или их производные. Витамин D или другие активные вещества. Зернистый материал, а также таблетка, полученная по изобретению, может включать дополнительное терапевтически и/или профилактически активное вещество. Особый интерес представляют одно или несколько соединений витамина D. Неограничивающими примерами являются сухой витамин D3,100 CWS, продаваемый Roche, и сухой витамин D3, 100 GFP, продаваемый BASF. Полученный по изобретению зернистый материал или таблетка могут включать дополнительное терапевтически и/или профилактически активное вещество или могутет содержать одно или несколько питательных веществ, таких как, например, один или несколько витаминов или минералов. Особый интерес представляют, например, витамин В, витамин С, витамин D и/или витамин K и минералы, аналогичные, например, цинку, магнию, селену и т.д. Особый интерес представляют одно или несколько соединений витамина D, например витамин D2(эргокальциферол) и витамин D3 (холекальциферол), включая сухой витамин D3, 100 CWS, продаваемыйRoche, и сухой витамин D3, 100 GFP, продаваемый BASF. В добавление к его действию на гомеостаз кальция и скелетный гомеостаз витамин D вовлечен в регуляцию нескольких основных систем в организме. Действия витамина D опосредованы на геноме комплексом, образованным 1,25-(ОН)2 витамином D, главным образом, продуцируемым в почке, с рецептором витамина D (VDR). Последний широко распространен во многих типах клеток. Комплекс 1,25-(ОН)2 витамин D/VDR играет важную регуляторную роль в дифференциации клеток и в иммунной системе. Некоторые из данных действий, возможно, зависят от способности определенных тканей, отличных от почки, локально продуцировать 1,25-(ОН)2 витамин D и действовать в качестве паракрина(Adams J.S. et al. Endocrinology, 1996; 137:4514-7). У людей дефицит витамина D приводит к рахиту у детей и остеомаляции у взрослых. Основным отклонением от нормы является задержка скорости минерализации остеоида, по мере того как он закладывается остеобластами (Peacock M. London Livingstone, 1993:83-118). Является не ясным, обусловлена ли эта задержка сбоем 1,25-(ОН)2 витамина D-зависимого механизма в остеобласте или сниженными поставками кальция и фосфата после мальабсорбции или комбинацией обеих причин. При сопровождении задержки минерализации имеется пониженная поставка кальция и фосфата, тяжелый вторичный гиперпаратиреоз с гипокальцинемией и гипофосфатемией и увеличенное ремоделирование кости. Недостаточность витамина D, предклиническая фаза дефицита витамина D, также вызывает сниженную поставку кальция и вторичный гиперпаратиреоз, хотя и в более мягкой степени, чем обнаруживаемый при дефиците. Если данное состояние остается хроническим, в результате происходит остеопороз. Биохимический процесс, лежащий в основе данного состояния недостаточности кальция, вероятно,представляет собой несоответствующий уровень 1,25-(ОН)2 витамина D вследствие уменьшения его субстрата 25-OHD (Fransis R.M. et al. Eur. J. Clin. Invest. 1983; 13:391-6). Состояние недостаточности витамина D обычно находят у пожилых людей. С возрастом существует снижение в сыворотке 25-ОН витамина D вследствие сниженного воздействия солнечного света и, возможно, сниженного синтеза кожей. Более того, у пожилых людей данное состояние обостряется снижением потребления кальция и парадоксальным снижением поглощения кальция. Снижение функции почек с возрастом, обусловливающее сниженную продукцию 1,25-(ОН)2 витамина D почкой, может являться способствующим фактором. Существует ряд исследований влияния пополнения витамина D на потерю костной массы у пожилых людей. Некоторые проведены без пополнения кальция, а другие - с пополнением кальция. Из данных исследований видно, что хотя пополнение витамина D необходимо для изменения направления дефицита и недостаточности на обратное, даже еще более важным является, поскольку затрагивается скелет, обеспечить пополнение кальция, поскольку основным скелетным дефектом является дефицит кальция. В литературе, основанной на клинических испытаниях, недавние находки говорят о тенденциях необходимости более высоких доз витамина D для пожилых пациентов (Compston J.E. BMJ, 1998; 317:1466-67). Откры- 10011746 тое псевдослучайное исследование ежегодных инъекций 150000-300000 IU витамина D (соответствующих приблизительно 400-800 IU/сутки) показало значительное снижение частоты суммарных переломов,но не частоты переломов костей тазобедренного сустава у пациентов, которым проводили лечение(Heikinheimo R.J. et al. Calcif Tissue Int. 1992; 51:105-110). Как видно из изложенного, интерес представляет комбинация кальция и витамина D. Рекомендованные суточные нормы (RDA) кальция и витамина D являются такими, как следует ниже (Европейская комиссия. Доклад по остеопорозу в Европейском сообществе. Действие для профилактики. Ведомство по официальным публикациям Европейского сообщества, Люксембург 1998):RDA кальция отличается от страны к стране и переоценивается во многих странах. Витамин D очень чувствителен к влажности и подвергается разложению, поэтому его часто вводят в защитной матрице. Соответственно, когда готовят таблетки, содержащие витамин D, крайне важно,чтобы сжимающее усилие, прикладываемое в течение стадии таблетирования, не уменьшало защитный эффект матрицы и, посредством этого, не ухудшало стабильность витамина D. С этой целью комбинация различных ингредиентов в грануляте или таблетке, изготовленных по изобретению, как было доказано,является очень подходящей для тех случаев, когда витамин D также введен в композицию, поскольку можно использовать относительно низкое сжимающее усилие при изготовлении таблетки и все еще получить таблетку с подходящей механической прочностью (прочностью на раздавливание, хрупкостью и т.д.). Как показано выше, таблетка, содержащая витамин D, как предполагают, удовлетворяет следующим ниже требованиям относительно стабильности. После хранения в закрытом контейнере при 25 С и относительной влажности 60% в течение по меньшей мере 6 месяцев, например, по меньшей мере 1 года, по меньшей мере 1,5 лет, по меньшей мере 2 лет или по меньшей мере 5 лет уменьшение содержания витамина D составляет максимально примерно 15% мас./мас., например, максимально примерно 10% мас./мас. или максимально примерно 5% мас./мас. После хранения в закрытом контейнере при 40 С и относительной влажности 75% в течение по меньшей мере 1 месяца, например, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 4 месяцев или по меньшей мере 6 месяцев уменьшение содержания витамина D составляет максимально примерно 15% мас./мас., например, максимально примерно 10% мас./мас. или максимально примерно 5% мас./мас. В конкретном варианте осуществления изобретение предлагает таблетку, включающую в себя:iii) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ. Более конкретно, таблетка может включать в себя:i) по меньшей мере 200 мг кальцийсодержащего соединения (обычный диапазон 200-1500 мг);ii) по меньшей мере 5 мкм витамина D (обычный диапазон 5-100 мкг-1 мкг=40 IU) иiii) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ.- 11011746 В конкретном варианте осуществления изобретение предлагает таблетку, включающую в себя:iii) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ при условии, что общее количество ингредиентов соответствует примерно 100% мас./мас. В частности, таблетка может включать в себя:iv) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ при условии, что общее количество ингредиентов соответствует примерно 100% мас./мас. Фармацевтически приемлемые наполнители. В настоящем контексте термин "фармацевтически приемлемый наполнитель" предназначен для обозначения любого вещества, которое является инертным в том смысле, что само по себе оно, по существу, не имеет какого-либо терапевтического и/или профилактического действия. Фармацевтически приемлемый наполнитель можно добавить к активному лекарственному веществу с целью сделать возможным получение фармацевтической композиции, которая имеет приемлемые технические свойства. Хотя фармацевтически приемлемый наполнитель может иметь некоторое влияние на высвобождение активного лекарственного вещества, материалы, применимые для получения измененного высвобождения, не включаются в данное определение. Кальцийсодержащее соединение и сахарный спирт можно также смешать с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями до или после прессования на валках. Такие наполнители включают наполнители, обычно используемые в рецептуре твердой лекарственной формы, такие как,например, наполнители, связующие вещества, вещества, способствующие распадаемости лекарственной формы, скользящие вещества, корригенты, красители, включая подслащивающие вещества, вещества,регулирующие рН, стабилизаторы и т.д. Типично, вещество, способствующее распадаемости лекарственной формы, выбрано из группы, состоящей из кроскармелозы натрия (сшитый полимер карбоксиметилцеллюлозы натрия), кросповидона,крахмала NF, полакрилина натрия или калия и крахмалгликолята натрия. Специалист в данной области поймет, что для сдавливаемых таблеток желательно распадаться в течение 30 мин, более желательно в течение 10 мин, наиболее желательно в течение 5 мин; следовательно, используемое вещество, способствующее распадаемости лекарственной формы, предпочтительно приводит к распадаемости таблетки в течение 30 мин, более предпочтительно в течение 10 мин, наиболее предпочтительно в течение 5 мин. Примерами веществ, способствующих распадаемости лекарственной формы, которые можно использовать, являются, например, производные целлюлозы, включая микрокристаллическую целлюлозу,низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (например, LH 22, LH 21, LH 20, LH 32, LH 31, LH 30); крахмалы, включая картофельный крахмал/кроскармелоза натрия (т.е. натриевая соль сшитой карбоксиметилцеллюлозы; например Ca-Di-Sol); альгиновая кислота или альгинаты; нерастворимый оливинилпирролидон (например, Polyvidon CL, Polyvidon CL-M, Kollidon CL, Polyplasdone XL,Polyplasdone XL-10); карбоксиметилкрахмал натрия (например, Primogel и Explotab). Можно включить наполнители/разбавители/связующие вещества, такие как полиолы, сахароза,сорбит, маннит, Erythritol, Tagatose, лактоза (например, подвергнутая распылительной сушке лактоза,-лактоза, -лактоза, Tabletose, различные сорта Pharmatose, Microtose или Fast-Floe), микрокристаллическая целлюлоза (например, различные сорта Avicel, такие как Avicel PH101, Avicel PH102 или Avicel PH105, Elcema P100, Emcocel, Vivacel, Ming Tai и Solka-Floc), гидроксипропилцеллюлоза, L-гидроксипропилцеллюлоза (низкозамещенная) (например, L-HPC-CH31, L-HPC-LH11, LH 22,LH 21, LH 20, LH 32, LH 31, LH30), декстрины, мальтодекстрины (например, Lodex 5 и Lodex 10),крахмалы или модифицированные крахмалы (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал и рисовый крахмал), хлорид натрия, фосфат натрия, сульфат кальция, карбонат кальция. В фармацевтических композициях, изготовленных по настоящему изобретению, как было доказано,особенно хорошо подходят микрокристаллическая целлюлоза, L-гидроксипропилцеллюлоза, декстрины,мальтодекстрины, крахмалы и модифицированные крахмалы. В конкретном варианте осуществления изобретения кальцийсодержащее соединение можно спрессовать на валках вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми связующими веществами или связующее вещество можно добавить после прессования на валках. Подходящие связующие вещества включают вещества, обычно используемые в фармацевтической области, хотя связующие вещества, обычно используемые в процессах влажного гранулирования, вряд ли способны функционировать в той же степени, поскольку, по существу, никакая жидкость не присутствует в течение агломерации.- 12011746 Более конкретно, примеры включают производные целлюлозы, содержащие метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (НРС, L-HPC),гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), микрокристаллическую целлюлозу (МСС), натрий карбоксиметилцеллюлозу (Na-CMC) и т.д.; моно-, ди-, олиго-, полисахариды, включая декстрозу, фруктозу, глюкозу, изомальтозу, лактозу,мальтозу, сахарозу, тагатозу, трегалозу, инулин и мальтодекстрин; полиолы, включая сахарные спирты, такие как, например, лактит, мальтит, маннит, сорбит, ксилит и инозит; поливинилпирролидон, включая Kollidon K30, Kollidon 90F или Kollidon VA64; и белки, включая казеин. Можно включить вещества, способствующие скольжению, и скользящие вещества, такие как стеариновая кислота, стеараты металлов, тальк, воски и глицериды с высокими температурами плавления,коллоидный кремнезем, стеарил фумарат натрия, полиэтиленгликоли и алкилсульфаты. Можно использовать поверхностно-активные вещества, такие как неионные (например, полисорбат 20, полисорбат 21, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 61, полисорбат 65, полисорбат 80, полисорбат 81, полисорбат 85, полисорбат 120, сорбитмоноизостеарат, сорбитмонолаурат, сорбитмонопальмитат, сорбитмоностеарат, сорбитмоноолеат, сорбитсесквиолеат, сорбиттриолеат, глицеринмоноолеат и поливиниловый спирт), анионные (например, натрий докузат и натрий лаурилсульфат) и катионные (например, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония и цетавлон) или их смеси. Другие соответствующие фармацевтически приемлемые наполнители могут включать красители,корригенты и буферные агенты. Как очевидно из формулы изобретения, настоящее изобретение также предлагает способ, включающий стадию переработки зернистого материала, полученного прессованием на валках, в твердую лекарственную форму. Такие лекарственные формы можно подготовить с покрытием при условии, что покрытие не задерживает в значительной степени высвобождение активного лекарственного вещества из композиции. Типично, можно применить пленочное покрытие. Подходящие скользящие вещества включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрогенизированные растительные масла и аналогичные вещества. Предпочтительно используют стеарат магния. Подходящие наполнители включают ксилит, маннит, сжимаемые сахара, лактозу, фосфат кальция и микрокристаллическую целлюлозу. Подходящие искусственные подслащивающие вещества включают декстрозу, фруктозу, глицерин,глюкозу, изомальтозу, лактит, лактозу, мальтит, мальтозу, маннит, сорбит, сахарозу, тагатозу, трегалозу,ксилит, алитам, аспартам, ацесульфам калия, цикламовую кислоту, цикламатную соль (например, цикламат кальция, цикламат натрия), неогесперидин дигидрохалкон, тауматин, сахарин, соль сахарина (например, сахарин аммония, сахарин кальция, сахарин калия, сахарин натрия) и их смеси. Если желательно, в композицию можно добавить известные корригенты и известные FDC красители. Особый аспект, относящийся к таблеткам, предназначенным для дозирующих машин. В современном мире сфера глобального здравоохранения сталкивается с большими изменениями. Будущее сдерживает дальнейший медицинский прогресс увеличением пожилого населения, требующего больничного и послебольничного ухода. Для улучшения соблюдения режима лечения, например, пожилым населением упаковку лекарственных препаратов в виде суточных упаковок, содержащих лекарственное средство на один прием/упаковок лекарственных средств для многократного приема ("дозирование"), осуществляют все в больших и больших странах, например в странах Европы. Типично лекарственный препарат дозируют для двухнедельного периода, и упаковка суточной дозы содержит, например,упаковки/пакетики для утренней, полуденной, вечерней и ночной лекарственной терапии. На каждом пакетике напечатана информация о персоне и лекарственном препарате. Разработка таблеток, которые являются достаточно твердыми для распределения дозирующей машиной, является конкретной проблемой, когда таблетки изготавливают в виде жевательных таблеток. Обычно жевательные таблетки не обладают достаточными техническими свойствами, которые требуются для дозирующей машины (например, таблетки являются слишком хрупкими, и при воздействии расфасовывающего оборудования они дают пыль, которая делает расфасовку трудной или невозможной). Сегодня на рынке нет продукта, содержащего кальцийсодержащее соединение в качестве терапевтического и/или профилактического активного вещества и являющегося жевательным, т.е. имеющего приемлемые вкус и комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции и в то же время имеющего достаточные технические свойства, чтобы дать возможность распределять посредством дозирующей машины. Соответственно, для пациентов невозможно получить упаковку суточной дозы, упакованную дозирующей машиной, чтобы данная упаковка включала одну или несколько кальцийсодержащих жевательных таблеток. Авторы данного изобретения обратились к данной проблеме, предлагая таблетку, которая является достаточно прочной, чтобы выдержать упаковку дозирующей машиной, и в то же время дает пациенту или потребителю свободу выбора жевать, рассасывать и/или глотать таблетку,- 13011746 т.е. улучшенные технические свойства не ухудшают приемлемые вкус и комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции. Как видно из вышеуказанного, настоящее изобретение решает проблему обеспечения жевательных таблеток с приемлемым вкусом (причем данные таблетки также можно рассасывать или глотать) и с механическими свойствами и размером, которые подходят для использования, когда таблетки распределяют дозирующей машиной. В общем, улучшенные выходы и сниженные затраты являются некоторыми из преимуществ при применении дозирующей машины, которые можно достичь, например:i) сниженным временем распределения, что увеличивает эффективность персонала и высвобождает персонал для других функций;iii) улучшенным лечением пациента посредством четко маркированных упаковок, содержащих лекарственное средство на один прием/упаковок лекарственных средств для многократного приема, что помогает пациентам получить надлежащее лекарство в надлежащее время; и/илиiv) сниженными отходами медицинского препарата. Как указано выше, нормативные требования для таблеток, распределяемых дозирующей машиной,являются относительно высокими, и они могут отличаться от страны к стране относительно применения,типа лекарства, стабильности и т.д. В настоящее время на рынке существуют три важных типа дозирующих машин, а именно машинаTosho типа Main-Topra 2441 СЕ. Данная машина дозирует в небольшие пластиковые пакетики и дозирует до 244 различных композиций. Другой тип Main-Topra 4001 СЕ дозирует до 400 различных композиций с такой же скоростью, как и Main-Topra 2441 СЕ (45 пакетиков/мин).Automed Technologies Inc., USA имеет, например, тип АТС 212 на Европейском рынке. Данная машина дозирует в небольшие пластиковые пакетики и дозирует до 212 различных композиций. Данная машина пакует 25 пакетиков/мин. Другие новые типы улучшены относительно числа различных композиций, которые можно упаковать (330 или 520), и скорость увеличена до 60 пакетиков/мин.Hyupshin Medical со. Ltd. имеет дозирующую машину, ATDPS, которая дозирует в небольшие пластиковые пакетики и дозирует до 352 различных композиций. Скорость составляет 60 пакетиков/мин. Кроме того, были разработаны новые машины (ATDPS JV-500SL и ATDPS JV-352SL), которые дозируют до 500 различных композиций с такой же скоростью (60 пакетиков/мин). Вследствие различных размеров и форм таблеток и капсул, машины поставляют с различными типами кассет и вращающихся частей, обеспечивая, что только одна таблетка или капсула дозируется в одно и то же время. Основной корпус кассеты хорошо защищен от действия света, он является пыленепроницаемым и влагонепроницаемым, поэтому кассеты хорошо подходят для хранения лекарства. Неправильная установка кассет невозможна из-за предохранительного замка. Таблетки и капсулы не будут хранить в кассетах в течение времени, превышающего определенный период времени, чтобы гарантировать качество композиций. Машины будут предупреждать, когда композиции хранили в кассете в течение периода, превышающего данный период времени. Что касается размера таблеток, должны быть выполнены следующие требования, чтобы гарантировать, что таблетки можно упаковать дозирующей машиной; требования являются динамичными и могут измениться со временем. Круглая таблетка Вышеуказанные размеры для круглой и овальной таблеток могут быть изменены и еще подогнаны для конкретной дозирующей машины. Эксперименты, проведенные авторами настоящего изобретения,показали, что приемлемым является изменение в диапазоне 20%, предпочтительно 10%. Что касается размера, одна из главных проблем, с которой столкнулись изобретатели, состояла в снижении толщины таблеток. Она была решена использованием надлежащей комбинации активного(ых) ингредиента(ов) и фармацевтически приемлемых наполнителей и тщательным выбором подходящего размера частиц и/или кристаллической формы кальцийсодержащего соединения, свойств наполнителей и способом получения. Является важным, что таблетки не создают пыль и, как указано выше, должны быть достаточно прочными, чтобы выдержать механическое напряжение, применяемое при использовании дозирующей машины. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно наносить тонкопленочное покрытие на таблетки, чтобы, например, увеличить способность к проглатыванию или минимизировать проблемы с пылью или проблемы, связанные с прочностью на раздавливание или хрупкостью. С этой целью следует отметить, что нанесение пленочного покрытия не может компенсировать существенные проблемы, связанные с прочностью на раздавливание или хрупкостью, но оно может просто дать конечный толчок в правильном направлении. Более того, должно быть нанесено только тонкопленочное покрытие, чтобы сохранить приемлемое комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции, т.е. покрытие можно нанести в количестве, которое соответствует увеличению массы таблетки максимально примерно на 2% мас./мас., например, максимально примерно на 1,5% мас./мас., максимально примерно на 1% мас./мас. или в диапазоне примерно от 0,25 до 0,75% мас./мас. исходя из массы непокрытых таблеток. Ниже даны размеры продаваемых таблеток, содержащих карбонат кальция. Следующие ниже неограничивающие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения. Названия чертежей Фиг. 1 показывает использование внутригранулярного, межгранулярного сорбита или отсутствие сорбита в качестве связующего. Исследование твердости таблеток в виде функции давления сжатия. Фиг. 2 показывает влияние сжимающего усилия на распределение размера частиц. Фиг. 3 показывает влияние изменения распределения размера частиц гранулята на твердость таблетки. Фиг. 4 показывает изменение размера частиц сорбита. Исследование твердости таблетки в виде функции давления сжатия. Фиг. 5 показывает изменение количества сорбита и добавление микрокристаллической целлюлозы. Исследование твердости таблетки в виде функции давления сжатия. Фиг. 6 показывает влияние содержания влаги в окружающем воздухе на твердость таблетки. Фиг. 7 показывает влияние добавления других сахарных спиртов, т.е. мальтита, на твердость таб- 15011746 летки. Фиг. 8 показывает влияние на твердость таблетки пропускания дробления 38 мкм сорбита. Фиг. 9 показывает изменение распределения размера частиц гранулята. Исследование влияния на витамин D3. Анализ витамина в образцах, отобранных в течение изготовления таблеток. Фиг. 10 показывает влияние примешивания Повидона K30 на твердость таблетки. Фиг. 11 показывает влияние типа и размера частиц сахарного спирта. В качестве источника кальция используют Scoralite. Фиг. 12 показывает влияние типа и размера частиц сахарного спирта. В качестве источника кальция используют Merck 2064. Фиг. 13 показывает влияние межгранулярного примешивания сорбита при различном размере частиц. В качестве источника кальция используют Scoralite. Фиг. 14 показывает влияние внутри- или межгранулярного примешивания сорбита на гранулярный размер частиц. В качестве источника кальция используют Scoralite. Фиг. 15. Фотографии СЭМ кристаллов карбоната кальция правильной формы (Merck 2064 иScoralite соответственно). Фиг. 16. Фотографии СЭМ сахарных спиртов, имеющих микроструктуру (изомальтоза и сорбит соответственно). Фиг. 17. Фотографии СЭМ сахарных спиртов, которые не имеют микроструктуру (мальтит, ксилит и маннит соответственно). Фиг. 18. Фотографии СЭМ спрессованного на валках вещества, состоящего из Scoralite и сорбита, а также Merck 2064 и ксилита соответственно. Фиг. 19. Прессуемость сахарных спиртов. Фиг. 20. Стабильность с использованием Scoralite 1B. Фиг. 21. Стабильность с использованием Merck 2064. Фиг. 22. Влияние времени перемешивания на стабильность прочности на раздавливание. Фиг. 23. График массы DVS, показывающий поглощение воды в присутствии и отсутствии супердезинтегратора. Фиг. 24 показывает подходящий внешний вид и размеры таблетки по изобретению. Фиг. 25 показывает, как сломать таблетку на две части, по существу, одинакового размера, прикладывая давление на оба конца. Таблетка имеет вид, показанный на фиг. 24. Список материалов- 17011746 Примеры Пример 1. Исследование влияния внутригранулярного примешивания сорбита на прочность таблетки. Исследования основаны на следующих рецептурах: Сорбит размололи в конусной мельнице (Quadro U20) и затем предварительно смешали с карбонатом кальция в мешалке с большими сдвиговыми усилиями (Diosna P250 при низкой скорости лопастей и без ножа) в течение 60 с. Предварительную смесь гранулировали на прессе с валками (Gerteis 3W-Polygran) и прессованные гранулы затем смешали с Повидоном K30, аспартамом, витамином D3 и корригентом в мешалке с большими сдвиговыми усилиями (Diosna P250 при низкой скорости лопастей и без ножа) в течение 60 с. Наконец, смазали стеаратом магния в мешалке с большими сдвиговыми усилиями (Diosna P250 при низкой скорости лопастей и без ножа) в течение 25 с. Прессование на валках было основано на устройстве с рифлеными валками и контролем. Ключевые параметры устройства представляют собой: ширина зазора (GW), усилие (F), скорость валка (RS) и размер сита. Полученный зернистый материал представлял собой гранулят, из которого изготовляли таблетки наFette PT-1090, полностью оборудованном таблет-прессе с 16 мм округлым стандартным вогнутым внешним видом таблетки. Масса таблетки составляла примерно 1,750 мг. Все данные в ходе процесса по массе и прочности получают с использованием Schleuniger AT4. В данном примере условия прессования на валках были следующими. Таблица 1 Условия прессования на валках Влияние примешанного сорбита (имеющего средний размер частиц, определенный с использованием лазерного классификатора Malvern, примерно 110 мкм) на твердость таблетки по сравнению с отсутствием сорбита показано на фиг. 1. На фиг. 1 показано, что присутствие сорбита приводит к увеличенным значениям твердости таблеток при сравнении с таблетками, состоящими исключительно из карбоната кальция. Более того, иллюстрируется, что внутри- и межгранулярное примешивание сорбита 110 мкм оказывает одно и то же влияние на твердость таблеток. Пример 2. Влияние изменения сжимающего усилия на прочность таблетки. Данный эксперимент осуществляют в соответствии с примером 1 с изменениями, описанными в табл. 2. Таблица 2 Действительные значения GW, F, RS и размера сита Кроме того, сорбит имел средний размер частиц примерно 38 мкм. Полученные в результате распределение размеров частиц и профили твердости показаны на фиг. 2 и 3. Из фиг. 2 и 3 видно, что даже хотя изменение в сжимающем усилии валков ведет к изменению размера частиц, профили твердости таблеток остаются неизменными. Однако увеличение сжимающего усилия будет улучшать текучесть гранулята вследствие уменьшения фракции менее 125 мкм.- 18011746 Пример 3. Влияние изменения размера частиц сорбита на прочность таблеток. Данный эксперимент осуществляют в соответствии с примером 1 со следующими изменениями. Действительные значения GW, F, RS и размера сита были следующими:RS, об/мин 10 Размер сита, мм 1,5 Использовали три сорта сорбита, имеющие средний размер частиц примерно 11, или 38, или 110 мкм. Сорта с 11 и 38 мкм получали измельчением сорта 110 мкм. Внешний вид таблетки - 14 мм, вогнутая с двойным радиусом. Влияние изменения размера частиц сорбита показано на фиг. 4. Из фиг. 4 видно, что уменьшение размера сорбита ведет к заметно увеличенной твердости таблетки для фиксированного сжимающего усилия. Пример 4. Влияние изменения внутригранулярной концентрации сорбита и присутствия микрокристаллической целлюлозы на прочность таблетки. Данный эксперимент осуществляли в соответствии с примером 1 со следующими изменениями,описанными в табл. 3 и 4. Прессование на валках во всех случаях осуществляли исключительно на карбонате кальция и сорбите, где затем примешивали другие перечисленные наполнители. Таблица 3 Использованная рецептура Фиг. 5, которая включает партию Н 310001 sb 10 из примера 1, показывает влияние изменения количества и размера частиц используемого сорбита на твердость таблетки. Это иллюстрирует, что важно иметь распределение сорбита между частицами кальция настолько полно, насколько это возможно. Несоответствующее распределение будет приводить к слишком большому размеру частиц или слишком низкой концентрации. Кроме того, фиг. 5 иллюстрирует, что влияние микрокристаллической целлюлозы(МКЦ) на твердость таблетки меньше по сравнению с влиянием сорбита. Пример 5. Влияние содержания влаги в окружающем воздухе на прочность таблетки при использовании сорбита в качестве связующего. Эксперимент осуществляли в соответствии с примером 1 со следующими изменениями, описанными в табл. 5. Кроме того, таблетка имела внешний вид - 14 мм, округлая, вогнутая с двойным радиусом. Изготовление осуществляли в зимних и летних условиях. В зимний период относительная влажность окружающего воздуха была ниже 50%, тогда как в летний период относительная влажность была больше 70%. Влияние изменения содержания влаги в окружающем воздухе на твердость таблетки показано на фиг. 6. Фиг. 6 показывает, что гранулят очень чувствителен к влаге, когда используют сорбит, имеющий средний размер частиц 110 мкм. Таблетки на основе сорбита, имеющего средний размер частиц примерно 38 мкм, не показали чувствительности по отношению ко времени года, при котором осуществляли изготовление таблеток. Пример 6. Объемная плотность прессованных на валках рецептур, содержащих соль кальция. Изменение объемной плотности вследствие прессования на валках показано в табл. 6. Таблица 6 Плотность смеси, г/см 3 0,99 Плотность прессованного на валках гранулята, г/см 3 1,08 Основываясь на данных приведенной выше таблицы, ясно, что увеличение плотности, вызванное процессом прессования на валках, является минимальным. Данный эксперимент осуществляли в соответствии с примером 1 со следующим изменениями. Получали только гранулят. Примешивание Повидона K30, аспартама, витамина D3 и корригента исключали. Действительные значения GW, F, RS и размера сита Пример 7. Влияние изменений в типе используемого связующего на твердость таблеток. Данный эксперимент осуществляли в соответствии с примером 1 со следующими изменениями,описанными в табл. 7 и 8. Прессование на валках во всех случаях осуществляли на карбонате кальция и либо на сорбите, либо на мальтите, где затем примешивали другие перечисленные наполнители. Таблица 7 Используемая рецептура- 20011746 Кроме того, внешний вид таблетки имел форму капсулы 9,418,9 мм. Полученные в результате профили твердости показаны на фиг. 7. Из фиг. 7 видно, что использование мальтита в качестве связующего не придает такие хорошие связующие свойства, как в случае использования сорбита. Пример 8. Влияние неоптимального примешивания сорбита на твердость таблеток. Данный эксперимент осуществляли в соответствии с примером 1 с изменениями, описанными в табл. 9. Таблица 9 Действительные значения GW, F, RS и размера сита Сорбит имел средний размер частиц примерно 38 мкм. Фиг. 8 показывает влияние добавления сорбита, который не был измельчен перед примешиванием,на твердость таблеток. Из фиг. 8 видно, что измельчение является важным. Более того, это иллюстрирует важность получения оптимального распределения частиц сорбита между частицами кальция. В случае оптимального распределения твердость таблетки является воспроизводимой, как также показано на фиг. 8. Пример 9. Исследование анализа витамина D3 таблеток на основе внутригранулярного перемешивания мелких частиц отсортированного сорбита. Данный эксперимент осуществляли в соответствии с примером 1 с изменениями, описанными в табл. 10. Таблица 10 Действительные значения GW, F, RS и размера сита Сорбит имел средний размер частиц примерно 38 мкм. На фиг. 9 проиллюстрированы результаты анализа витамина D3 из взятия проб в течение 2 часов прессования. Можно заметить, что примешивание небольших количеств витамина D3 возможно в промышленном масштабе. Наклоны линий тренда близки к 0 и почти идентичны для двух партий, протестированных в данном примере. Пример 10. Влияние примешивания связующего Повидон K30, типичного примера влажного связующего, на твердость таблеток. Данный эксперимент осуществляли в соответствии с примером 1 с изменениями, описанными в табл. 11 и 12. Таблица 11 Действительные значения GW, F, RS и размера сита Фиг. 10 показывает, что примешивание сухого Повидона K30 не имеет положительного влияния на твердость таблетки. Пример 11. Влияние изменения типа карбоната кальция и типа и размера частиц сахарного спирта на твердость таблеток. Данный эксперимент осуществили, как описано ниже. Во всех описанных ниже экспериментах 1-24 количество соли кальция составляет 76,22% мас./мас. от конечной массы таблетки, количество сахарного спирта составляет 23,78% мас./мас., за исключением экспериментов 4 и 20, в которых 23,78% мас./мас. сахарного спирта заменили на 14,63% мас./мас. сахарного спирта и 9,15% мас./мас. Прецирола. Действительный тип источника кальция и тип сахарного спирта описан в табл. 13. Таблица 13 Типы кальция и источник сахарного спирта рч - средний размер частиц (d (v; 0,5), определенный с использованием Malvern Соль кальция и сахарный спирт смешивают в общем количестве 6 кг в мешалке с большими сдвиговыми усилиями Fielder. Сахарный спирт просеивают через сито размером 300 мкм перед смешиванием. Смешивание 6 кг осуществляют два раза и общий выход 12 кг перемешивают в планетарном смесителе. После этого смеси прессуют на валках (внутригранулярный сахарный спирт), используя следующие значения для GW, F, RS и размера сита. (Для экспериментов 25, 26 сахарный спирт примешивают вручную после прессования на валках (межгранулярный сахарный спирт. Прессованное вещество смешивают с 0,34% мас./мас. стеарата магния. Прессование осуществляют на Fette PT-1090, используя конструкцию пуансона в форме капсулы 18,99,4 мм и теоретическую массу таблетки 1683 мг. Для каждого эксперимента находят корреляцию между сжимающим усилием и прочностью на раздавливание таблетки. Прочность на раздавливание была измерена с использованием Schleuniger Autotest 4 и n=20. Полученные в результате профили твердости показаны на фиг. 11-13. Из фиг. 11, 12 видно, что как карбонат кальция Scoralite, так и Merck 2064, внутригранулярно смешанный с мелкодисперсными сорбитом или изомальтозой, дает таблетки с намного более высокой прочностью на раздавливание, чем можно получить с ксилитом, маннитом, мальтитом или крупнодисперсными сорбитом или изомальтозой. Кроме того, в течение эксперимента наблюдали, что использование маннита, ксилита или мальтита приводит к таблеткам с тенденцией закупоривания. Не связываясь с теорией, влияние различных сахарных спиртов на прочность на раздавливание таблетки можно описать как зависящую от их связывающих свойств и распределения по таблетке. Распределение сахарного спирта по таблетке является критическим, поскольку кристаллы карбоната кальция правильной формы, см. фиг. 15, по-видимому, не установят адгезию, необходимую для получения сцепленной таблетки. Особенно подходят сахарные спирты, способные к получению гомогенного распределения по таблетке. Примерами таких сахарных спиртов являются сорбит и изомальтоза, как иллюстрируется на фиг. 16, где показано, что индивидуальные кристаллы сорбита и изомальтозы имеют микроструктуру или некомпактную микроструктуру, т.е. индивидуальные кристаллы обладают некоторой способностью деформации, чтобы сжаться между другими типами частиц. Это находится в противоречии со свойствами кристаллов маннита, мальтита и ксилита, где такой же вид микроструктуры нельзя обнаружить,как иллюстрируется на фиг. 17. Данная микроструктура, как предполагается, содействует дальнейшему распределению по таблетке посредством измельчения в течение прессования таблетки. Распределение сахарного спирта, которое можно получить с помощью данной микроструктуры, показано на фиг. 18. Поэтому содержащие карбонат кальция таблетки, включающие сахарный спирт с описанной микроструктурой, намного более вероятно являются сцепленными таблетками, с удовлетворительной прочностью на раздавливание по сравнению с таблетками на основе сахарных спиртов без описанной микроструктуры. Однако, даже если микроструктура присутствует, требуется, чтобы частицы сахарного спирта являлись достаточно маленькими, что иллюстрируется на фиг. 11 и 12, где видно, что мелкодисперсные сорбит и изомальтоза дают таблетки с намного более высокой прочностью на раздавливание, чем можно получить при более грубых частицах. Основываясь на вышеприведенных обсуждениях важности размера частиц и микроструктуры сахарных спиртов, можно легко объяснить результаты, показанные на фиг. 13. Хотя таблетки, иллюстрируемые кривой Sorb300, основаны на описании Pharmaceutical Technology Voll (Tabletting technology, ed.M.N. Rubinstein), где сорбит "instant", имеющий распределение размера частиц 60-90% между 212-500 мкм, примешивают в качестве межгранулярного сахарного спирта, прочность на раздавливание является крайне низкой даже при высоких сжимающих усилиях. Прочность на раздавливание можно заметно увеличить, используя сорбит с более мелким размером частиц, см. фиг. 13 (кривая Sorb38). Даже хотя различные конструкции пуансона примера 1 делают прямое сравнение трудным, иллюстрируется,что при использовании сорбита 110 мкм нет различия между внутри- и межгранулярным примешиванием сорбита. Следовательно, при использовании сорбита в качестве межгранулярного сахарного спирта размер частиц является критическим. Это также касается других сахарных спиртов. Однако прессование чистого карбоната кальция приводит к грануляту с очень низкой связывающей способностью, как иллюстрируется очень большой фракцией ниже 125 мкм, видной на фиг. 14. Это означает, что при межгранулярном добавлении сахарного спирта вместо внутригранулярного конечная смесь для таблетирования будет иметь крайне плохие свойства текучести, что будет делать процесс изготовления таблеток в производственном масштабе очень трудным. Кроме того, из фиг. 11 можно заметить, что добавление Прецирола увеличивает прочность на раздавливание без изменения чувствительности прочности на раздавливание к изменениям в основном сжимающем усилии, т.е. Прецирол является менее оптимальным в качестве связующего. Пример 12. Тест прессуемости различных сахарных спиртов. Таблетки, включающие сорбит 110 мкм, сорбит 38 мкм, изомальтозу 27 мкм, мальтит, маннит или ксилит, прессовали на оснащенном одиночным пуансоном Fette Exacta 1/F таблет-прессе, только максимальное сжимающее усилие на верхнем пуансоне записывали. Перед прессованием каждой таблетки торцы пуансона и очко матрицы смазывали 5% суспензией стеарата магния в ацетоне. Ацетону давали испариться перед прессованием таблетки.- 23011746 Сахарный спирт взвешивали, переносили в очко матрицы и затем прессовали, см. табл. 14. Непосредственно после выталкивания таблетки испытывали ее прочность на раздавливание. Таблица 14 Было предположено, что прочность на раздавливание полученных таблеток из сахарных спиртов,по существу, не зависит от размера частиц, и это протестировали с использованием сорбита, имеющего два различных средних размера частиц, 38 и 110 мкм. Из фиг. 19 (каждая точка является средним значением трех измерений) видно, что данное предположение является верным. Поэтому тест размера частиц не повторяли для других сахарных спиртов. Из фиг. 19 видно, что сорбит имеет лучшую способность к прессованию, приводя к наиболее крутому наклону корреляции между сжимающим усилием и прочностью на раздавливание. За сорбитом следует изомальтоза, тогда как мальтит, маннит и ксилит имеют очень плохую способность к прессованию. Данные результаты подтверждают результаты, обсужденные в примере 11 и на фиг. 17, 18. Следовательно, можно заключить, что сахарные спирты, имеющие поликристаллическую структуру, приводят к более прочным таблеткам при прессовании, чем сахарные спирты без поликристаллической структуры. Пример 13. Влияние изменения карбоната кальция и типа и размера частиц сахарного спирта на стабильность прочности на раздавливание таблеток. Изготавливали таблетки в соответствии с примером 11. Тестировали стабильность таблеток с начальной прочностью на раздавливание от 70 Н до 100 Н. Условия для испытания стабильности представляли собой хранение в открытых чашках Петри при 25 С/60% (25/60) относительной влажности в течение 14 дней. Прочность на раздавливание тестировали непосредственно до начала теста на стабильность и после 2, 7 и 14 дней. Прочность на раздавливание измеряли, используя прибор для определения твердости Schleuniger2E, n=10. Стабильность прочности на раздавливание показана на фиг. 20, 21. Из фиг. 20 и 21 видно, что мелкодисперсный сорбит или изомальтоза (как мелкодисперсная, так и крупнодисперсная), внутригранулярно смешанные как с карбонатом кальция Scoralite, так и карбонатом кальция Merck 2064, приводят к получению таблеток с удовлетворительной стабильностью прочности на раздавливание. Однако использование крупнодисперсного сорбита приводит к таблеткам, имеющим снижение прочности на раздавливание в течение хранения в открытых чашках Петри при 25 С/60% относительной влажности. Возможно, объяснения наблюдаемых различий в стабильности таблеток, содержащих крупнодисперсный сорбит или мелкодисперсный сорбит либо изомальтозу (как мелкодисперсную, так и крупнодисперсную), могут быть следующими. Для получения содержащих сорбит таблеток с желаемой начальной прочностью на раздавливание было необходимо значительно более высокое основное сжимающее усилие для таблеток, содержащих крупнодисперсный сорбит по сравнению с мелкодисперсным. Даже хотя таблетки на основе крупнодисперсного сорбита были менее пористыми, прочность на раздавливание значительно падала в течение первых двух дней теста стабильности. Это могло быть вызвано намного менее гомогенным распределением крупнодисперсного сорбита в таблетке. Для изомальтозы использование либо мелких, либо грубых частиц в обоих случаях ведет к таблеткам с удовлетворительной стабильностью прочности на раздавливание. Это могло быть вызвано тем фактом, что изомальтоза значительно менее гигроскопичная по сравнению с сорбитом. Пример 14. Изготовление таблеток, содержащих карбонат кальция. Таблетки изготовляли в соответствии с примером 1 со следующими нижеописанными исключениями. Прессование на валках во всех случаях осуществляли на карбонате кальция и сорбите, где затем примешивали другие перечисленные ниже наполнители. Жидкую пленку наносили, как описано ниже. Рецептура таблетки приведена в табл. 15. Гранулят прессовали на Fette PT-1090, используя пуансоны в форме капсулы (9,418,9 мм). Пленку жидкости наносят на таблетки в Accella Coater 150 (Manesty Inc.), используя следующие параметры: температура входящего воздуха 50 С температура выходящего воздуха 45 С чаша 2,2 об/мин размер партии 75 кг Полученные таблетки имели прочность на раздавливание 133 Н и время распадаемости ниже 12 мин. Пример 15. Изготовление таблеток, содержащих карбонат кальция. Гранулят изготовляли в соответствии с примером 14 со следующими исключениями. Таблица 16 Гранулят прессовали на Fette PT-2090, используя конструкцию пуансонов в форме капсулы(9,418,9 мм). Таблетки покрывали в O'Hara FC-660 (O'Hara), используя следующие параметры: температура входящего воздуха 50 С температура продукта 45 С чаша 2,0 об/мин поток технологического воздуха 8000 м 3 расход жидкости 300 г/мин размер партии 600 кг Полученные таблетки имели прочность на раздавливание 135 Н и время распадаемости менее 2 мин.- 25011746 Пример 16. Влияние на органолептические свойства использования сахарных спиртов и корригентов.Kalcipos-D. Ингредиенты согласно производителю следующие: карбонат кальция; витамин D3; мальтодекстрин; кроскармелоза натрия; желатин; сахароза; кукурузный крахмал; коллоидный диоксид кремния; стеарат магния; гипромеллоза; Макрогол 6000; парафин; гидратизированное соевое масло; гидратизированное хлопковое масло. Осуществили органолептическое сравнение вышеописанного Kalcipos-D и таблеток, изготовленных, как описано в примере 15. Тест провели в виде двойного теста сравнения согласно IS0-5495, используя 8 обученных персон. Данный тест покажет, имеется ли значительное различие между эталоном (Kalcipos-D) и таблетками примера 15 на уровне 5%. Продукты сравнили в отношении следующих свойств: Сладкость; аромат лимона; вкус мела. Результаты подтвердили значительное различие относительно всех трех свойств, показав большую сладость, более сильный аромат лимона и меньший вкус мела для таблеток примера 15 по сравнению с Регулируют индивидуальные количества, так что каждая композиция содержит 1250 мг карбоната кальция и общее количество не превышает 100%. Таблетки прессуют, используя конструкцию пуансона,подобную округлой мелкой вогнутой поверхности 16 мм; округлой составной чаши 14 мм; форме капсулы 9,418,9 мм форме капсулы 8,618,9 мм на Fette PT-2090, получая таблетки с прочностью на раздавливание выше 70 Н и временем распадаемости менее 15 мин для таблеток, содержащих кроскармеллозу натрия в количестве примерно 0,5% или более(такие таблетки предназначены для проглатывания при оральном приеме). Необязательно на таблетки можно нанести стандартное водорастворимое покрытие (например, обычное покрытие, известное специалисту), в данном случае время распадаемости должно быть ниже 30 мин. Если таблетки предназначены только для разжевывания, время распадаемости не является важным. Пример 18. Исследование влияния различных способов получения на размер таблеток карбоната кальция. Данный эксперимент осуществляли в массовом количестве с размером партии приблизительно 40000 таблеток. Эксперимент осуществляли, чтобы исследовать, имеет ли используемый метод изготовления гранулята для продукта какое-либо влияние на размеры таблеток, в особенности на высоту таблеток.- 26011746 Рассматриваемые методы представляют собой: Изготовление партии 1. Жидкость для гранулирования изготавливают, растворяя IV в XI. III пропускают через подходящее сито и смешивают с I в грануляторе Glatt с псевдоожиженным слоем. Порошковую смесь гранулируют распылением жидкости для гранулирования на слой порошка, в то время как ведется процесс псевдоожижения. Остающиеся части наполнителей VII, IX и X примешивают к грануляту и таблетки прессуют,используя Fette PT-1090 и пуансон в форме капсулы (9,418,9 мм). Изготовление партии 2.II пропускают через подходящее сито и смешивают вместе с I в 220 л мешалке с большими сдвиговыми усилиями в течение 1 мин при скорости лопастей 110 об/мин и скорости ножа 1500 об/мин. Порошковую смесь гранулируют, используя пресс с валками в соответствии с примером 1. Остающиеся наполнители V, VI, VIII и X примешивают, используя мешалку с большими сдвиговыми усилиями(Diosna P250) с низкой скоростью лопастей и без ножа в течение 60 с, и, наконец, таблетки прессуют,используя Fette PT-1090 и пуансон в форме капсулы (9,418,9 мм). Сравнение партии 1 и 2 показывает, что таблетки с наименьшей высотой получают прессованием на валках. Пример 19. Стабильность таблеток карбоната кальция. Данный эксперимент осуществляли в массовом количестве с размером партии приблизительно 693000 таблеток. Изготовляли 3 партии. Эксперимент осуществляли, чтобы исследовать стабильность покрытых таблеток в открытых чашках Петри и воспроизводимость прочности на раздавливание для трех интервалов перемешивания. Состав: количество на таблетку. Партию изготавливали согласно следующему описанию. Предварительное перемешивание и прессование на валках. В барабанный смеситель добавляют карбонат кальция. Сорбит просеивают через сито размером 2,0 мм и переносят в барабанный смеситель. Карбонат кальция и сорбит предварительно перемешивают в барабанном смесителе. Время перемешивания 15 мин,скорость 6 об/мин. Предварительно приготовленную смесь прессуют в рифленых валках, размер сита 1,5 мм. Параметры устройства: зазор 3,5 мм, усилие 12 кН/см, скорость валка 15 об/мин. Перемешивание. Остаток наполнителей, за исключением стеарата магния, примешивают к грануляту в барабанном смесителе, используя скорость 6 об/мин, время перемешивания для 3 партий соответствовало данным табл. 19. Таблица 19 Интервалы перемешивания Стеарат магния примешивали в течение 5 мин, скорость 6 об/мин. Изготовление таблеток. Гранулят прессуют на Fette PT-2090, используя пуансон в форме капсулы (18,99,4 мм), достигая прочность на раздавливание 110 Н. Нанесение покрытия. Параметры нанесения покрытия описаны в примере 15. Количество наносимой пленки соответствует теоретическому приросту массы 0,75%. Провели исследование стабильности при хранении в открытых чашках Петри при 25 С/60% относительной влажности. Результаты показаны на фиг. 22. Однако при использовании сорбита, имеющего средний размер частиц 38 мкм, наблюдается снижение. Данное снижение аналогично снижению для таблеток на основе сорбита 110 мкм из примера 13. Данное снижение обусловлено добавлением дополнительных наполнителей. Однако прочность на раздавливание все еще достаточна для того, чтобы обеспечить использование, и, следовательно, является приемлемой. Пример 20. Влияние супердезинтегратора на поглощение воды. Смесь 72,26% карбоната кальция (Scoralite) и 22,26% сорбита (38 мкм) прессуют на валках, как описано в примере 18. Спрессованный на валках гранулят смешивают со следующими ингредиентами.- 28011746 Таблица 20 Композиция теста 1 и 2, исходя из содержания отдельных таблеток Таблетки прессуют, используя конструкцию пуансона в форме капсулы (9,418,9 мм). Нанесение покрытия на таблетки осуществляют на основе следующей композиции. Нанесение покрытия осуществляют в лабораторном устройстве для нанесения покрытий (CombiCota, Niro, Дания), используя следующие параметры: температура входящего воздуха 48-50 С расход жидкости 3-4 г/мин давление распыления 2 бар Таблетки тестируют на оборудовании DVS (динамической сорбции паров) (Surface Measurement.System, Соединенное Королевство) при 25 С и относительной влажности 60%. Каждый тест основывали на 5 таблетках. Результаты показаны на фиг. 23. Из фиг. 23 видно, что добавление супердезинтеграторов приводит только к незначительному увеличению адсорбции воды, означая, что из-за добавления супердезинтеграторов следует ожидать только незначительного изменения стабильности технических свойств таблеток. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Зернистый материал, содержащий прессованную порошковую заготовку из одного или нескольких кальцийсодержащих соединений правильной формы в качестве активного вещества и одного или нескольких фармацевтически приемлемых сахарных спиртов, имеющих микроструктуру, где один или несколько сахарных спиртов имеют средний размер частиц максимально примерно 150 мкм. 2. Зернистый материал по п.1, где один или несколько сахарных спиртов имеют средний размер частиц, например, максимально примерно 110 мкм, максимально примерно 100 мкм, максимально примерно 90 мкм, максимально примерно 80 мкм, максимально примерно 70 мкм, максимально примерно 60 мкм, максимально примерно 50 мкм, максимально примерно 40 мкм, максимально примерно 30 мкм,максимально примерно 20 мкм или примерно 10 мкм. 3. Зернистый материал по п.1, где фармацевтически приемлемый сахарный спирт при прессовании в таблетки, содержащие 100% мас./мас. сахарного спирта имеет наклон корреляции между прочностью на раздавливание (измеренной в Н) и давлением сжатия (измеренным в Н) 710-3 или более, например в диапазоне примерно от 1010-3 до 3010-3. 4. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемый сахарный спирт обладает связующими свойствами. 5. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, где одно или несколько кальцийсодержащих соединений находится в форме кристаллов, имеющих удельную площадь поверхности ниже 1,5 м 2/г, такую как, например, 1,3 м 2/г или менее, 1,1 м 2/г или менее, 0,9 м 2/г или менее, 0,7 м 2/г или менее. 6. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, где концентрация фармацевтически приемлемого сахарного спирта в зернистом материале составляет по меньшей мере примерно 5% мас./мас., например по меньшей мере примерно 10% мас./мас., по меньшей мере примерно 15% мас./мас. или по меньшей мере примерно 20% мас./мас. 7. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, где используемый фармацевтически приемлемый сахарный спирт имеет средний размер частиц в диапазоне примерно от 5 до 150 мкм,например приблизительно от 5 до 110 мкм или примерно от 5 до 80 мкм. 8. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, где сахарный спирт представляет собой сорбит, или изомальтозу, или их смеси. 9. Зернистый материал по п.8, где сахарный спирт представляет собой сорбит. 10. Зернистый материал по п.9, где средний размер частиц находится в диапазоне примерно от 25 до 50 мкм, например приблизительно от 35 до 45 мкм или примерно от 30 до 45 мкм.- 29011746 11. Зернистый материал по п.8, где сахарный спирт представляет собой изомальтозу. 12. Зернистый материал по п.11, где средний размер частиц находится в диапазоне примерно от 20 до 50 мкм, например приблизительно от 25 до 35 мкм или примерно от 20 до 35 мкм. 13. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, включающий сахарный спирт,выбранный из группы, состоящей из маннита, ксилита, мальтита, инозита, лактита и их смесей. 14. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, включающий смесь сорбита и ксилита. 15. Зернистый материал по п.14, где массовое отношение сорбита к ксилиту находится в диапазоне примерно от 1:0,1 до 1:1,5, например составляет примерно 1:1. 16. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, включающий смесь изомальтозы и ксилита. 17. Зернистый материал по п.16, где массовое отношение изомальтозы к ксилиту находится в диапазоне примерно от 1:0,1 до 1:1,5, например составляет примерно.1:1. 18. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, где кальцийсодержащее соединение представляет собой соль кальция. 19. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, где соль кальция представляет собой карбонат кальция. 20. Зернистый материал по п.19, где карбонат кальция имеет форму или средний размер частиц, соответствующие параметрам Scoralite 1B или Merk 2064. 21. Зернистый материал по п.20, где карбонат кальция представляет собой Scoralite 1B или Merk 2064. 22. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, где количество кальцийсодержащего соединения в зернистом материале находится в диапазоне примерно от 40 до 100% мас./мас., например приблизительно от 45 до 98% мас./мас., примерно от 50 до 95% мас./мас., примерно от 55 до 90% мас./мас. или составляет по меньшей мере примерно 60% мас./мас., по меньшей мере примерно 65% мас./мас., по меньшей мере примерно 70% мас./мас. или по меньшей мере примерно 75% мас./мас. 23. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, где фотография СЭМ зернистого материала, когда он спрессован в таблетку, показывает, что поверхность деформированной частицы фармацевтически приемлемого сахарного спирта находится в близком контакте с поверхностями кристаллов одного или нескольких кальцийсодержащих соединений. 24. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или добавок либо одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ. 25. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий витамины или минералы, такие как витамин D или витамин K или магний. 26. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, включающий одно или несколько дополнительных кальцийсодержащих соединений, выбранных из группы, состоящей из цитрата кальция,лактата кальция, фосфата кальция, включая трикальцийфосфат, глюконата кальция, бис-глицината кальция, цитрата малеата кальция, гидроксиапатита, включая сольваты, и их смеси. 27. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, который имеет такую текучесть,что, когда таблетки готовят из зернистого материала, необязательно смешанного максимально с 10% мас./мас., например максимально примерно с 7,5% мас./мас. или максимально примерно с 5% мас./мас. вещества, способствующего скольжению, с использованием машины для изготовления таблеток, работающей с производительностью по меньшей мере 300 таблеток/мин, варьирование массы полученных таблеток удовлетворяет требованиям, установленным в Ph. Eur. 28. Зернистый материал по п.27, где время пребывания в течение приготовления таблеток составляет максимально примерно 1 с. 29. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, содержащий примерно от 60 до 95% мас./мас. кальцийсодержащего соединения и примерно от 5 до 40% мас./мас. фармацевтически приемлемого сахарного спирта при условии, что сумма не превышает 100% мас./мас. 30. Зернистый материал по любому из предшествующих пунктов, содержащий примерно от 60 до 94% мас./мас., например приблизительно от 65 до 80% мас./мас. кальцийсодержащего соединения, примерно от 5 до 35% мас./мас., например приблизительно от 15 до 30% мас./мас. фармацевтически приемлемого сахарного спирта и примерно от 1 до 15% мас./мас. одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей и/или активных веществ при условии, что сумма ингредиентов равняется 100% мас./мас. 31. Зернистый материал по п.30, содержащий примерно от 65 до 80% мас./мас., например приблизительно от 70 до 75% мас./мас. кальцийсодержащего соединения и примерно от 15 до 25% мас./мас.,например приблизительно от 20 до 25% мас./мас. сорбита, или изомальтозы, или их смесей. 32. Твердая лекарственная форма, включающая зернистый материал по любому из пп.1-31 и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или добавок. 33. Твердая лекарственная форма по п.32 для орального введения.