Фосфорсодержащие соединения и их получение

011488 Рапамицин представляет собой макролидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces hygroscopicus. Он связывается с ГК 506-связывающим белком, FKBP12, с высоким сродством с образованием комплекса рапамицин:FKBP. Представленные значения Kd для такого взаимодействия являются низкими, на уровне 200 пМ. Комплекс рапамицин:FKBP связывается с высоким сродством с крупным клеточным белком, FRAP, с образованием комплекса из трех частей [FKBP:рапамицин]:[FRAP]. В данном комплексе рапамицин можно рассматривать как димеризатор или адаптор для объединения FKBP с FRAP. Образование данного комплекса связано с различными биологическими активностями рапамицина. Рапамицин является сильнодействующим иммунодепрессивным средством и применяется в клинике для предотвращения отторжения трансплантированных органов. Рапамицин и/или его аналоги, CCI 779 (Wyeth) и SDZ Rad ("Rad001", Novartis) являются перспективными средствами для лечения некоторых видов рака, для подавления иммунитета и/или для способствования уменьшению числа случаев рестеноза после инвазивной кардиологии. Показано также, что рапамицин обладает активностью как противогрибковое средство на экспериментальной модели аллергического энцефаломиелита (модель для рассеянного склероза), на модели адъювантного артрита (модель для ревматоидного артирита), при ингибировании образования IgE-подобных антител и для лечения или профилактики системной волчанки, воспаления легких, инсулинзависимого сахарного диабета, Т-клеточной лейкемии/лимфомы у взрослых,пролиферации клеток гладкой мускулатуры и уплотнения интимы после сосудистой хирургии. См., например, публикацию патентной заявки США 2001/0010920. Поскольку он служит адаптором для комплекса FKBP с FRAP, рапамицин также обладает способностью к мультимеризации соответствующим образом сконструированных химерных белков, включающих домены, производные от FKBP и FRAP, соответственно. Вследствие такой активности, рапамицин и его различные производные или аналоги также использовались в качестве мультимеризующих средств для активации биологических пусковых механизмов, основанных на таких химерных белках. См. например, WO 99/36553; WO 01/14387; Rivera et al, Proc Natl Acad Sci USA 96, 8657-8662; и Ye, X. et al (1999)Science 283, 88-91. Потенциал рапамицина для предоставления ослабления такого важного ряда тяжелых заболеваний стимулировал поиск аналогов рапамицина с улучшенным терапевтическим показателем, фармакокинетикой, способностью к получению готовых форм, простотой или экономичностью производства и т.д. В результате исследование, проводимое в фармацевтической промышленности, и академическими исследователями растянулось на период последних двух десятилетий. Это привело к исследованию веществ и способов для осуществления химических превращений рапамицина, включающих восстановление кетонов, деметилирования, эпимеризации, различные ацилирования и алкилирования гидроксилов и т.д. В настоящее время сообщается о большом количестве структурных вариантов рапамицина, обычно появляющихся в виде альтернативных продуктов ферментации и/или в результате синтетических приемов. Например, обширная литература по аналогам, гомологам, производным и другим соединениям, относящихся структурно к рапамицину ("рапалогам") включает, среди прочего, варианты рапамицина,имеющие одну или более из следующих модификаций, относящихся к рапамицину: деметилирование,элиминирование или замена метокси при С 7, С 42 и/или С 29; элиминирование, дериватизация или замещение гидрокси при С 13, С 43 и/или С 28; восстановление, элиминирование или дериватизация кетона при С 14, С 24 и/или С 30; замена 6-членного пипеколатного цикла 5-членным пролильным циклом; и альтернативное замещение в циклогексильном цикле или замена циклогексильного цикла замещенным циклопентильным циклом. Дополнительная обзорная информация представлена в разделах уровня техники патентов США 5525610; 5310903 и 5362718. См. также патент США 5527907. Вещества и способы были даже разработаны для замечательно эффективной и селективной эпимеризации гидроксильной группы при С-28 (WO 01/14387). Новые рапалоги с пониженной иммунодепрессантной активностью и/или интересующими фармакокинетическими профилями или профилями биодоступности были бы очень желательными для применения в качестве средств мультимеризации или противогрибковых средств. Новые рапалоги с привлекательными физико-химическими или функциональными характеристиками по отношению к рапамицину, например терапевтическим индексом, биодоступностью, фармакокинетикой, стабильностью и т.д. также представляли бы интерес для различных фармацевтических применений, таких как вышеупомянутые, включая среди прочих применение в качестве иммунодепрессантов,противораковых средств и при снижении количества случаев рестеноза после инвазивной кардиологии(например, на стентах, несущих лекарство). Единственные рапалоги, которые, как полагают, находятся в разработке для клинического применения в качестве иммунодепрессантов в настоящее время, представляют рапалоги с довольно умеренными общепринятыми структурными модификациями, т.е. ацилированием или алкилированием при С-43(CCI 779 и SDZ RAD, соответственно; см., например, Yu, К. et al., Endocrine-Related Cancer (2001) 8, 249258; Geoerger, В. et al., Cancer Res. (2001) 61 1527-1532) и Dancey, Hematol Oncol Clin N Am 16 (2002): 1101-1114. Изобретение, описанное ниже, представляет довольно значительную отправную точку в конструировании новых рапалогов, основанных на введении фосфорсодержащего фрагмента.-1 011488 Сущность изобретения Соединения данного изобретения включают новое семейство соединений формулы (I): и их фармацевтически приемлемых производных. Также предоставлены композиции, содержащие такие соединения и их применения. В соединениях данного изобретения А представляет собой -O-, -S- или -NR2- или отсутствует (т.е. представляет собой ковалентную связь, связывающую JQ- с углеродом 43);Q отсутствует (т.е. представляет собой ковалентную связь, связывающую J с А или углеродом 43) или, если А представляет собой -O-, -S- или -NR2-, Q может представлять собой -V-, -OV-, -SV- или-NR2V-, где V представляет собой алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент, такой, что J связан с циклогексильным циклом непосредственно, через А или через VA, OVA,SVA или NR2VA;Y в каждом случае независимо представляет собой -O-, -S-, -NR2- или связь, связывающую фрагмент R5 с Р;R2 и R5 в каждом случае независимо представляют собой алифатический, гетероалифатический,арильный или гетероарильный фрагмент или Н; и R6 в каждом случае независимо представляет собой R5,-PK(YR5) (YR5) , -SO2(YR5) или -C(O)(YR5); притом, что любой из фрагментов R2, R5 или R6, связанных непосредственно с Р, не представляют собой Н (например, -PR2, -PR5 и -PR6 не могут представлять -РН); где два фрагмента из R2, R5 и/или R6 могут быть химически связаны один с другим с образованием цикла; в каждом случае G независимо представляет -O-, -S-, -NR2-, (М)х или химическую связь, связывающую R6 с Р; в каждом случае М независимо представляет собой замещенный или незамещенный метиленовый фрагмент и любой фрагмент М-М' может быть насыщенным или ненасыщенным; в каждом случае х независимо представляет собой целое число от 0-6; один из R7a и R7b представляет собой Н, а другой представляет собой Н, галоген, -RA, -ORA, -SRA, OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRARB, -NRBC(O)RA, -NRBC(O)ORA, -NRBSO2RA или -NRBSO2NRARB; или R7a и где RA представляет собой R2 и где RB представляет собой ОН или R2. В некоторых случаях один или оба из RA и RB являются Н;n равно 1 или 2; где каждый из вышеуказанных алифатических и гетероалифатических фрагментов независимо является линейным или разветвленным, или циклическим или ациклическим и замещенным или незамещенным, и каждый из арильного, гетероарильного, ацильного, ароильного или гетероароильного фрагментов независимо является замещенным или незамещенным; при условии, что (а) если JQA- представляет собой (R2Y)(Me)(P=O)O-, тогда (R2Y) (i) не является иммуногенным веществом носителя, веществом носителя детектора или твердой матрицей или (ii) R2 содержит 15 или менее атомов углерода, предпочтительно 10 или менее); и (b) соединение не представляет собой или его десметильный или восстановленный аналог или соль любого из вышеуказанных соединений, где W включает в себя замещенный или незамещенный гетероцикл, включающий в себя по отдельности или конденсированный с шестичленным ароматическим циклом, где U представляет собой замещенный или незамещенный амино, О, S, или SO2; иJ-Q-A- не представляет собой (НО)2(РО)-О- или его диметилфосфатный сложный эфир (и предпочтительно не представляет еще один его ди-низшийалкиловый сложный эфир); Фрагменты J, представляющие особый интерес в различных воплощениях данного изобретения,включают фрагменты, показанные в ряде 1 где K, R2, R5 и R6 такие как определено выше. Фрагменты J, представляющие особый интерес в настоящее время, представляют собой фрагменты, в которых K является кислородом, иллюстрированы в многочисленных соединениях примеров, показанных ниже, включающие среди других любые из следующих: в которых R5 в каждом случае представляет независимо выбранный низший алифатический или арильный фрагмент, который может быть замещенным или незамещенным или в случае фрагментов-OR5, может альтернативно представлять Н. Также особенный текущий интерес представляют воплощения, в которых -Q-A-является О, особенно в случаях, в которых J представляет один из предпочтительных в настоящее время фрагментов J, отмеченных как раз выше (хотя предпочтительно не являющихся-РО 3 Н 2). Особенный интерес также представляют любые из приведенных выше соединений, в которыхJQA- представляет собой (R2Y)(Me)(P=O)O-, в котором R2Y- содержит 15 или менее атомов углерода,предпочтительно 10 или менее атомов углерода и в некоторых воплощениях 6 или менее атомов углерода. Данное новое семейство соединений включает ряд классов соединений, представляющих особенный интерес. Например, один такой класс иллюстрирован формулой (а): В данном классе, каждый R5 представляет собой независимо выбранный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент (который может быть замещенным или незамещенным), особенно, низший (т.е от 1 до 6 атомов углерода) алифатический фрагмент, например низший алкил, который может быть необязательно замещенным (например, галогеном, гидроксилом, -О-ацилом(т.е. ацилокси), алкоксильным, галогеналкильным, гидроксиалкильным, арильным или гетероарильным фрагментом, и т.д.). В некоторых примерах данного класса, соединения формулы (а) включают в себя фрагмент J, выбранный из следующих: Данный класс далее далее иллюстрируется в синтетических примерах, которые следуют посредством представителей его подкласса, в котором J-Q-A представляет собой (R5)2PO-O-. Кроме того, следует заметить, что все из фрагментов R2, R5, R6 и J, раскрытых или представленных примерами в данном документе в связи с данным соединением, подклассом или классом соединений в равной степени являются применимыми в других классах, если не обозначено иначе. Таким образом, подразумевают, что раскрытие фрагментов R2, R5, R6 и J в одном случае экстраполируют на все другие случаи, за исключением иначе указанных. Еще один класс соединений данного изобретения иллюстрирован формулой (b): В данном классе, каждый R5 представляет собой независимо выбранный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент (который может быть замещенным или незамещенным), особенно, низший алифатический фрагмент, например низший алкил, который может быть необязательно замещенным (например, гидроксилом, алкоксильным, гидроксиалкоксильным, ацилокси-,арильным или гетероарильным фрагментом, и т.д.). В случае -OR5, фрагмент R5 может дополнительно представлять Н. Иллюстративные примеры включают соединения формулы (b) в которых J выбран из следующих: Данный класс далее иллюстрирован в синтетических примерах, которые следуют ниже, посредством представителей его подкласса, в которых J-Q-A представляет собой (R5)(R5O)PO-O-.-4 011488 Данный класс далее иллюстрируется в синтетических примерах, которые следуют посредством представителей его подкласса, в котором J-Q-A представляет собой (R5)2PO-O-. Еще один класс соединений данного изобретения, который также представляет интерес, иллюстрирован формулой (с) при условии, отмеченном вначале В данном классе, каждый R5 является независимо выбранным и представляет собой алифатический,гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент (который может быть замещенным или незамещенным), особенно, низший алифатический фрагмент, включая, низший алкил, который может быть необязательно замещенным (например, гидроксилом, алкоксильным, гидроксиалкоксильным, ацилокси-, арильным или гетероарильным фрагментом, и т.д.). Иллюстративные примеры включают соединения формулы (с), в которых J выбран из следующих: Данный класс далее иллюстрирован в синтетических примерах, которые следуют ниже, включающих представители его подкласса, в которых J-Q-A представляет собой (R5O)(R5O)PO-O-. Еще один класс соединений данного изобретения, который также представляет интерес, иллюстрирован формулой (d) В данном классе, каждый R5 является независимо выбранным и представляет собой алифатический,гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент (который может быть замещенным или незамещенным), особенно низший (т.е. от 1 до 6 атомов углерода) алифатический фрагмент, включая низший алкил, который может быть необязательно замещенным (например, гидроксилом, алкоксильным,гидроксиалкоксильным, ацилокси-, арильным или гетероарильным фрагментом, и т.д.). В некоторых воплощениях -NHR5 представляет -NH2. Иллюстративные примеры включают соединения формулы (d), в которых J выбран из следующих: Данный класс далее иллюстрирован его подклассом, в котором J-Q-A представляет собой(R5)(R5N)PO-O-. Еще один класс соединений данного изобретения, который также представляет интерес, иллюстрирован формулой (е): В данном классе, каждый R5 является независимо выбранным и представляет собой Н или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент (который может быть замещенным или незамещенным), особенно низший (т.е. от 1 до 6 атомов углерода) алифатический фрагмент,включая, низший алкил, который может быть необязательно замещенным (например, гидроксилом, алкоксильным, гидроксиалкоксильным, ацилокси-, арильным или гетероарильным фрагментом, и т.д.). Иллюстративные примеры включают соединения формулы (е), в которых J выбран из следующих: Данный класс далее иллюстрирован в синтетических примерах, которые следуют ниже, представителями его подкласса, в которых J-Q-A представляет собой (R5N)(R5N)PO-O-. Еще один класс соединений данного изобретения, который также представляет интерес, иллюстрирован формулой (f) В данном классе, каждый R5 является независимо выбранным и представляет собой Н или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент (который может быть замещенным или незамещенным), особенно, низший (т.е. от 1 до 6 атомов углерода) алифатический фрагмент,включая, низший алкил, который может быть необязательно замещенным (например, гидроксилом, алкоксильным, гидроксиалкоксильным, ацилокси-, арильным или гетероарильным фрагментом, и т.д.). Иллюстративные примеры включают соединения формулы (f), в которых J выбран из следующих: В классах (d), (e) и (f) "QA" предпочтительно представляет -О- или -OVO-. Еще один класс соединений данного изобретения, который также представляет интерес, иллюстрирован формулой (g): где J, Q, n и различные группы R соответствуют определенным ранее и при условии, указанном ранее. Данный класс охватывает ряд представляющих интерес подклассов, включающих следующие: в которой Q отсутствует, т.е. в которой J связан (т.е. ковалентно связан) с циклогексильным циклом через кислород. Данный подкласс (который исключает сам О-фосфорилированный рапамицин и его соли или сложный метилфосфодиэфир) включает соединения, содержащие любой фрагмент, J, как определено ранее, включая все типы фрагментов J, иллюстрированных где-либо в данном документе, включая фрагменты, показанные в различных соединениях, типы соединений и иллюстративные фрагменты J, раскрытые в данном документе, включая, среди других, следующие иллюстративные примеры:-РО 3 Н 2, его соли или -РО 3 Ме 2. Данные выборы для заместителя J разрешены только в сочетании с одним или более дополнительных структурных изменений по отношению к рапамицину, например измененной стереохимии в одном или более положениях, включая С 43 или С 28, модификации заместителя или стереохимии при С 7, восстановлением одной или более функциональных групп кетона, деметилированием в одном или более положении и т.д. Таким образом, среди прочих, интерес представляют следующие соединения: где R5 представляет собой Н или низший алкил, включая среди прочих метил. Также особенный интерес представляет подкласс соединений, (g) (ii), который отличается от подкласса (g) (i) (а) в одном или более следующих отношений: (а) заместитель в положении 28 эпимеризован(относительно ориентации С 28-ОН рапамицина), один или оба кетона в положениях 24 и 30 восстановлены до гидроксильных групп, (с) метоксильная группа в положении 7 замещена Н или одним из различных заместителей при С 7, перечисленных где-либо, и (d) заместитель J-O- в положении 43 находится в эпимерной ориентации (относительно ориентации -ОН при С 43 рапамицина). Повторно J представляет любой из фосфорсодержащих фрагментов, как описано ранее. Другой представляющий интерес подкласс показан ниже в (g) (iii) для иллюстрации соединений с О-связанным фрагментом J, в котором представлен Q. Данный подкласс иллюстрирует случай, в котором Еще один класс соединений данного изобретения, который также представляет интерес, иллюстрирован соединениями, в которых А представляет -NR2-, как показано в формуле (h): Данный класс включает подкласс, в котором Q отсутствует, т.е. в котором J связан (т.е. ковалентно связан) с циклогексильным циклом через атом азота, как иллюстрировано ниже: Еще один подкласс класс (h), представляющий интерес, иллюстрирован ниже производными рапамицина, в которых Q представлен и включает в себя алифатический или гетероалифатический фрагмент,V, который может быть замещенным или незамещенным, где каждый из изменяемых фрагментов соответствует определенным ранее или иначе представленных примером в данном документе: Еще один класс соединений данного изобретения, который также представляет интерес, иллюстрирован формулой (i): где J, Q, n и различные группы R соответствуют определенным ранее. Данный класс охватывает ряд представляющих интерес подклассов, включающих следующие: в которой Q отсутствует, т.е. в которой J связан (т.е. ковалентно связан) с циклогексильным циклом через атом серы. Данный подкласс включает соединения, включающие в себя любой фрагмент, J, как определено ранее, включая следующие иллюстративные примеры: Еще один подкласс, представляющий интерес, изображен ниже в (i) (ii), который иллюстрирует некоторые соединения с O-связанным фрагментом J, в котором представлен Q. Данный подкласс иллюстрирует случай, в котором Q представляет -SV-, где V является алифатическим фрагментом. Дополнительные классы соединения изобретения, представляющих особенный интерес, отмечены ниже.(j) Соединения фигуры I, в которой JQA- замещает С-43 гидроксильную группу рапамицина, с сохранением стереохимии при С 43 по отношению к рапамицину, где JQA соответствует определенному выше, при условии, отмеченном вначале. Такие соединения могут быть получены из рапамицина, как подробно раскрыто ниже.(k) Соединения, как в классе (j), но с одной или более структурными модификациями по отношению к рапамицину. Такие многочисленные модификации известны в данной области и на них ссылаются где-либо в данном документе, включая замену заместителя -ОМе при С 7 или изменение его стереохимии; эпимеризацию по одному или обоим из С 28 и С 43; восстановление одной или более из функциональных групп кетона, например, в одном или обоих положениях цикла 24 и 30; десметилирование по одному или более положений; восстановление одной или обоих двойных связей между С 1 и С 6; и/или применение пролильного аналога вместо пипиколатной структуры рапамицина. Соединения данного изобретения могут быть получены, исходя из соответственного аналога рапамицина вместо самого рапамицина.(l) Соединения данного изобретения, в котором J является отличным от -РО 3 Н 2, его соли или диалкилфосфата (такого как -РО 3 Ме 2, например).(m) Соединения изобретения с молекулярной массой ниже 1700, предпочтительно ниже 1400 и более предпочтительно ниже 1200 единиц массы (не считая вклада противоиона в случаях, в которых соединение находится в солевой форме).(n) Соединения изобретения, которые химически связаны с фрагментом полиэтиленгликоля или другой группой, увеличивающей растворимость. Примеры включают глицинат (или другой аминокарбоксилатный) сложный эфир или сложные эфиры с ПЭГ (см. например, WO 02/24706, содержание которого включено в данный документ в качестве ссылки) или любой свободный -ОН фрагмент рапалога данного изобретения.(о) Соединения изобретения, которые сохраняют по меньшей мере 0,01, предпочтительно 0,1 и более предпочтительно по меньшей мере 0,5 активности рапамицина в анализе на пролиферацию Т-клеток. и его фармацевтически приемлемые производные, где А представляет собой -О-, -S- или -NR2- или отсутствует (т.е. или представляет собой ковалентную связь, соединяющую JQ с С-43); Q отсутствует(т.е. представляет ковалентную связь) или (если А представляет собой -О-, -S- или-NR2-) Q может представлять собой -V-, -OV-, -SV- или -NR2V-, где V представляет собой алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент, такой, что J связан с циклогексильным циклом непосредственно, через А или через VA, OVA, SVA или NR2VA; K представляет собой О или S;Y в каждом случае независимо представляет собой -O-, -S-, -NR2- или связь, соединяющую фрагмент R5 с Р;R2 и R5 в каждом случае независимо представляют собой алифатический, гетероалифатический,арильный или гетероарильный фрагмент или Н; иR6 в каждом случае независимо представляет собой R5,-PK(YR5)(YR5), -SO2(YR5) или -C(O)(YR5); при том, что любой из фрагментов R2, R5 или R6, связанных непосредственно с Р, не представляют собой Н; где два фрагмента из R2, R5 и/или R6 могут быть химически связаны один с другим с образованием цикла; в каждом случае G независимо представляет -O-, -S-, -NR2-, (М)х или химическую связь, соединяющую R6 с Р; в каждом случае М независимо представляет собой замещенный или незамещенный метиленовый фрагмент и любой фрагмент М-М' может быть насыщенным или ненасыщенным; в каждом случае х независимо представляет собой целое число от 0-6; где каждый из вышеуказанных алифатических и гетероалифатических фрагментов независимо является линейным или разветвленным, или циклическим или ациклическим и замещенным или незамещенным и каждый из арильного, гетероарильного, ацильного, ароильного или гетероароильного фрагментов независимо является замещенным или незамещенным; при условии, что J-Q-A не является (НО)2(Р=О)О- или (МеО)2(Р=О)О- или (НО)2(P=O)-W-O- (или десметильный или восстановленный аналог такого содержащего (НО)2(Р=О)-W-O- производного рапамицина, где W включает в себя замещенный или незамещенный гетероцикл, включающий в себя по отдельности или конденсированный с шестичленным ароматическим циклом, где U представляет собой замещенный или незамещенный амино, О, S, или SO2; или соль любого из вышеуказанных соединений и, если JQA- представляет собой (R2Y)(Me)(P=O)O-, тогда (R2Y) не представляет иммуногенное вещество носителя, вещество носителя детектора или твердую матрицу или его соль (например, в воплощениях, в которых R2 в такой группе R2Y имеет 15 или менее, предпочтительно 10 или менее и оптимально 6 или менее атомов углерода). и его фармацевтически приемлемые производные, где A, J, K и другие изменяемые группы соответствуют определенным в (р), исключая данные соединения; при условии, что (a) J-A не является(НО)2(Р=О)О- или (MeO)2(P=O)O-, и (b), если JA- является (R2Y)(Me)(P=O)O-, то (R2Y) не представляет собой иммуногенное вещество носителя, вещество носителя детектора или твердую матрицу или его соль (например, в воплощениях, в которых R2 в такой группе R2Y имеет 15 или менее, предпочтительно 10 или менее и оптимально 6 или менее атомов углерода) (вместо условия в случае (р). и его фармацевтически приемлемые производные, где J выбирают из где различные изменяемые группы соответствуют иначе определенным выше в (р) и (q), за исключением того, что в каждом случае R2 и R5 представляют собой независимо выбранный низший алифатический или арильный фрагмент, который может быть замещенным или незамещенным (за исключением того, что дополнительно -OR5 и -NR2R5 могут представлять собой -ОН и -NHR5); и при условии, что если J-Q-A является (R2Y)(Me)(P=O)O-, тогда (R2Y) не представляет собой иммуногенное вещество носителя, вещество носителя детектора или твердую матрицу, или его соль. и его фармацевтически приемлемые производные, где J выбирают из А отсутствует или представляет собой -O-, -S- или -NR2-;Q отсутствует или (если А представляет собой -O-, -S- или -NR2-) Q может представлять собой -V-,-OV-, -SV- или -NR2V-, где V представляет собой алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент, такой, что J связан с циклогексильным циклом непосредственно, через А или через VA, OVA, SVA или NR2VA;K представляет собой О или S; Y в каждом случае независимо представляет собой -O-, -S-, -NR2 или химическую связь, связывающую фрагмент R5 с Р;R2 и R5 в каждом случае независимо представляют собой алифатический, гетероалифатический,арильный или гетероарильный фрагмент или Н; и R6 в каждом случае независимо представляет собой R5,-РК(YR5) (YR5), -SO2(YR5) или -С(О) (YR5); при том, что любой из фрагментов R2, R5 или R6, связанных непосредственно с Р, не представляют собой Н; где два фрагмента из R2, R5 и/или R6 могут быть химически связаны один с другим с образованием цикла; в каждом случае G независимо представляет -O-, -S-, -NR2-, (М)х или химическую связь, связывающую R6 с Р; в каждом случае М независимо представляет собой замещенный или незамещенный метиленовый фрагмент и любой фрагмент М-М' может быть насыщенным или ненасыщенным; в каждом случае х независимо представляет собой целое число от 0-6; где каждый из вышеуказанных алифатических и гетероалифатических фрагментов независимо является линейным или разветвленным, или циклическим или ациклическим и замещенным или незамещенным и каждый из арильного, гетероарильного, ацильного, ароильного или гетероароильного фрагментов независимо является замещенным или незамещенным; в котором в каждом случае R2 и R5 представляют собой независимо выбранный низший алифатический или арильный фрагмент, который может быть замещенным или незамещенным, за исключением того, что дополнительно -OR5 и -NR2R5 могут представлять собой -ОН и -NHR5; при условии, что если JQ-A является (R2Y)(Me)(P=O)O-, тогда (R2Y) содержит 15 или менее углеродных атомов.(t) Соединения типов (р)-(s), в которых в каждом случае R2 и R5 представляют собой независимо выбранную С 1-С 6 алкильную группу, необязательно содержащую один или более галогенов, -ОН, алкоксил-, алкилоксиалкилокси-, галогеналкил-, гидроксиалкоксил-, ацил-, ацилокси-, гетероциклический,арильный или гетероарильный заместители, за исключением того, что дополнительно -OR5 и -NR2R5 могут представлять собой -ОН и -NHR5.(u) Соединения типа (t), в которых в каждом случае R2 и R5 независимо выбирают из метила, этила,н-пропила, -пропила, н-бутила, 2-бутила, трет-бутила, фенила или гетероарила, каждый из которых необязательно содержит один или более галогенов, -ОН, алкоксил-, алкоксиалкоксил-, галогеналкил-, гидроксиалкоксил-, ацил-, ацилокси-, гетероциклический, арильный или гетероарильный заместители, и дополнительно -OR5 и -NR2R5 могут представлять собой -ОН и -NHR5.(v) Соединения типов (р)-(u), в которых фрагменты R2 и R5 у J представляют собой алифатические группы, содержащие до 8 атомов углерода, которые могут быть необязательно замещенными, например,как иллюстрировано следующими группами J:(w) Соединения типов (р), (s) (t) (u) или (v), в которых QA представляет собой -O-, -OVO-, -NH-,-OVNH-, -S- или -SVS-, где V представляет собой низший алифатический фрагмент.(х) Соединения всех из вышеуказанных типов, в которых JQA-или JA- включает в себя (R2Y)(Me)(P=O)O-, в котором (R2Y) содержит 15 или менее, предпочтительно 10 или менее, и более предпочтительно 8 или менее углеродных атомов.(у) Соединения, включающие в себя производное рапамицина или 43-эпирапамицина, в которых гидроксильная группа в положении 43 замещена группой JQA-, в которой А представляет собой -О-, -S- или -NR2- или отсутствует; Q отсутствует или (если А представляет собой -О-, -S- или-NR2-) Q может представлять собой -V-, -OV-, -SV- или -NR2V-, где V представляет собой алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент, такой что J связан с циклогексильным циклом непосредственно, через А или через VA, OVA, SVA или NR2VA; K представляет собой О или SY в каждом случае независимо представляет собой -О-, -S-, -NR2- или связь, связывающую фрагмент R5 с Р;R2 и R5 в каждом случае независимо представляют собой алифатический, гетероалифатический,арильный или гетероарильный фрагмент или Н; и R6 в каждом случае независимо представляет собой R5,-PK(YR5)(YR5), -SO2(YR5) или -C(O)(YR5); при том, что любой из фрагментов R2, R5 или R6, связанных непосредственно с Р, не представляет собой Н; где два фрагмента из R2, R5 и/или R6 могут быть химически связаны один с другим с образованием цикла; в каждом случае G независимо представляет -О-, -S-, -NR2-, (М)х или химическую связь, соединяющую R6 с Р; в каждом случае М независимо представляет собой замещенный или незамещенный метиленовый фрагмент и любой фрагмент М-М' может быть насыщенным или ненасыщенным; в каждом случае х независимо представляет собой целое число от 0-6; где каждый из вышеуказанных алифатических и гетероалифатических фрагментов независимо является линейным или разветвленным, или циклическим или ациклическим и замещенным или незамещенным и каждый из арильного, гетероарильного, ацильного, ароильного или гетероароильного фрагментов независимо является замещенным или незамещенным; с одним или более следующих дополнительных признаков:(1) эпимеризация в положении 28 или замещение гидроксильной группы в положении 28 (в любой из двух стереохимической ориентации) галогеном, -OR2 или -OC(=O)AR2;(2) замещение кетона в положении 24 замещенным или незамещенным оксимом или гидроксильной группой или ее производным формулы -OR2 или -OC(=O)AR2;(3) замещение кетона в положении 24 замещенным или незамещенным оксимом или гидроксильной группой или ее производным формулы -OR2 или -OC(=O)AR2;-NRBSO2NRARB; где RA представляет собой R2 и где RB представляет собой ОН или R2; и(z) Соединения типа (у), в которых в каждом случае R2 и R5 представляют собой независимо выбранную С 1-С 6 алкильную группу, необязательно содержащую один или более галогенов, -ОН, алкоксил-, алкилоксиалкилокси-, галогеналкил-, гидроксиалкоксил-, гетероциклический, арильный или гетероарильный заместители, за исключением того, что дополнительно -OR5 и -NR2R5 могут представлять собой -ОН и -NHR5. Например, в некоторых случаях, в каждом случае R2 и R5 независимо выбирают из метила, этила, нпропила, -пропила, н-бутила, 2-бутила, трет-бутила, фенила или гетероарила, каждый из которых необязательно содержит один или более приведенных выше типов заместителей или других заместителей, как раскрыто в данном документе.(aa) Соединения типов (у) или (z), в которых QA представляет собой -O-, -OVO-, -NH-, -OVNH-, -Sили -SVS-, где V представляет собой низший алифатический фрагмент.(ab) Соединения типов (у) или (z), содержащие фрагмент J, как описано в связи с соединениями типа (v). Один класс соединений, которые не входят в данное изобретение, представляет конъюгаты рапамицина или его производные, включающие в себя заместитель у кислорода в положении 43, который включает в себя -Р(O)(Me)(Z), где Z представляет собой иммуногенное вещество носителя, вещество носителя детектора или твердую матрицу или его соль, связанную с Р через карбонил, -NH-, -S-, -О- или некоторые алифатические группы, такие как раскрытые в заявке США 2001/0010920 А 1. Данный документ раскрывает конъюгаты рапамицина с такими носителями или матрицами для применения в генерации и де- 14011488 текции антител, для измерения уровней рапамицина и для выделения белков, связывающих рапамицин. Как раскрыто в данном документе, иммуногенное вещество носителя может быть выбрано из любого общеизвестного иммуногенного вещества носителя и обычно представляет собой белок или полипептид и в некоторых случаях может представлять достаточно крупный и иммуногенный углевод, полисахарид,липополисахарид или нуклеиновую кислоту; иммуногенные белки и полипептиды имеют молекулярные массы между 5000 и 10000000, предпочтительно более 15000 и более обычно более 40000; примеры включают альбумины, глобулины, ферменты, гемоцианины, глутелины или белки, имеющие существенные небелковые составные компоненты, например гликопротеины; вещество носителя детектора может представлять собой фермент, такой как пероксидаза хрена, щелочная фосфатаза, люцифераза, флуоресцентный фрагмент, такой как флуоресцеин, техасский красный или родамин, хемилюминесцентный фрагмент и т.п.; вещество твердой матрицы может представлять собой шарики смолы, планшет ELISA,стеклянные шарики, обычно используемые в радиоиммунном анализе, пластиковые шарики или вещество твердой матрицы, обычно применяемое в анализе с измерением уровней. Некоторые другие аспекты изобретения включают композицию, включающую в себя соединение данного изобретения, включая любой из различных типов соединений, указанных выше, вместе с фармацевтически приемлемой средой и необязательно содержащую один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Композиция может представлять композицию, пригодную для перорального или парентерального введения пациенту, например млекопитающему, включая человека. Композиции могут быть получены с использованием общепринятых веществ, таким образом, чтобы они были пригодными для введения любым из путей введения, отмеченных в данном документе. Применение соединений данного изобретения для получения композиций, полезных для различных медицинских и других применений, отмеченных в данном документе. Способ подавления иммунного ответа у пациента путем введения пациенту иммуноподепрессивного количества (т.е курса иммунодепрессивного лечения, включающего периодическое введение иммунодепрессивной дозы) одной из вышеуказанных композиций, например, в качестве способа лечения или подавления отторжения трансплантированных тканей у реципиента. Способ лечения болезни трансплантат против хозяина, волчанки, ревматоидного артрита, сахарного диабета, злокачественной миастении, рассеянного склероза, псориаза, дерматита, экземы, себорреи, воспалительного заболевания кишечника, воспаления легких, глазного увеита; Т-клеточной лейкемии взрослых/лимфомы; грибковых инфекций; гиперпролиферативного рестеноза; атеросклероза сосудов, вызываемого трансплантатом; заболевания сосудов головного мозга, заболевания коронарных артерий, цереброваскулярного заболевания, артериосклероза, атеросклероза, неатероматозного артериосклероза или повреждения сосудистой стенки в результате клеточных событий, приводящих к иммунноопосредованному сосудистому повреждению; удара или мультиинфарктного слабоумия у пациента, нуждающегося в таком лечении, путем введения такому пациенту терапевтически эффективного количества композиции,содержащей соединение по изобретению. Способ лечения заболевания коронарных артерий, цереброваскулярного заболевания, артериосклероза, атеросклероза, неатероматозного артериосклероза, повреждения сосудистой стенки в результате клеточных событий, приводящих к иммунноопосредованному сосудистому повреждению; удара или мультиинфарктного слабоумия у пациента, нуждающегося в таком лечении, где способ включает введение пациенту композиции, содержащей соединение по изобретению одно или в комбинации с лечением одним или более другими терапевтическими средствами, которые указаны здесь по тексту, включая среди прочих ингибитор АСЕ (таким как хинаприл, периндоприл, рамиприл, каптоприл, трандолаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл и эналаприл); антагонистом рецептора ангиотензина II (такого как кандесартан, ирбесартан, лосартан, валсартан и телмисартан), производным фибровой кислоты (таким как клофибрат и гемфиброзил); ингибитором HMG Kо-А редуктазы (таким как церивастатин, флувастатин, аторвастатин, ловастатин, правастатин или симвастатин); бета-адренергический блокатор (такой как соталол, тимолол, эсмолол, картеолол, пропранолол, бетаксолол, пенбутолол, надолол, ацебутолол, атенолол, метопролол и бисопролол); блокатор кальциевых каналов (такой как нифедипин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нимодипин, амлодипин, фелодипин, нисолдипин и бепридил); антиоксидантом; антикоагулянтом (таким как варфарин, далтепарин, гепарин, эноксапарин и данапароид); или средством,применяемым в гормон-заместительной терапии, содержащим эстрогены (такие как конъюгированные эстрогены, этинилэстрадиол, 17-бета-эстрадиол, эстрадиол и эстропипат). Дополнительное средство или средства, в данном и других случаях в данном документе, могут быть предоставлены перед или после или параллельно с введением соединения данного изобретения. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает в себя введение пациенту эффективного для лечения количества композиции, содержащей соединение данного изобретения. Различные виды раковых заболеваний, которые можно лечить таким образом, отмечены в разных местах данного документа. Данное лечение может быть предоставлено в сочетании с одной или более другими терапиями рака, такой как в сочетании с введением пациенту одного или более из противораковых алкилирующих или интеркалирующих средств; антиэстрогена; ингибитора киназы (например,- 15011488Src, BRC/Abi, kdr, аврора-2, киназы-3-гликогенсинтазы ("GSK-3"; антитела или гормона, вовлеченных в рак (например, EGFR, PDGFR, IFG-R и IL-2); или растворимого рецептора или другого антагониста рецептора к такому рецептору; ингибитора протеасомы или другого NF-kB ингибитора или радиации. Примеры таких терапевтических средств отмечены в различных местах данного документа и включают,среди прочих, зилоприм, алемтузмаб, алтретамин, амифостин, настрозол, антитела против специфичного к простате мембранного антигена (таких как MLN-591, MLN591RL и MLN2704), триоксид мышьяка,Авастин (или другое анти-VEGF антитело), бексаротен, блеомицин, бусульфан, капецитабин, карбоплатин, облатка Глиадель, целекоксиб, хлорамбуцил, цисплатин, гель цисплатина-эпинефрина, кладрибин,липосомальный цитарабин, липосомальный даунорубицин, даунорубицин, дауномицин, дексразоксан,доцетаксел, доксорубицин, раствор Эллиота В, эпирубицин, эстрамустин, фосфат этопозида, этопозид,экземестан, флударабин, 5-ФУ, фулвестрант, гемцитабин, гемтузумаб-озогамицин, ацетат госерелина,гидроксимочевина, идарубицин, идамицин, ифосфамид, иматиниб мезилат, иринотекан (или другой ингибитор топоизомеразы, включая антитела, такие как MLN576 (XR11576, летрозол, лейковорин, лейковорин леиамизол, липосомальный даунорубицин, мелфалан, L-PAM, месна, метотрексат, метоксален,митомицин С, митоксантрон, MLN518 или MLN608 (или другие ингибиторы фит-3 рецептора тирозинкиназы, PDFG-R или с-набор), итоксантрон, паклитаксел, пегадемаза, пентостатин, порфимер натрия,Ритуксимаб (RITUXAN), тальк, тамоксифен, темозоламид, тенипозид, VM-26, топотекан, торемифен,Трастузумаб (Герцептин или другое анти-Her2 антитело), 2 С 4 (или другое антитело, которое влияет на опосредованные HER-2 сигналы), третиноин, ATRA, валрубицин, винорелбин или памидронат, золедронат или еще один бисфосфонат. Стент, элюирующий лекарство, включающий в себя сосудистый стент, содержащий соединение данного изобретения, диспергированное в матрице или расположенное в каналах, резервуарах или других камерах на указанном стенте или в нем. Различные типы стентов, средства и вещества для загрузки таких стентов лекарством отмечены в различных местах данного документа и в цитируемых в нем ссылках. Различные матрицы, полимеры и другие вещества также указаны в данном документе или цитируемых ссылках. Иллюстративные стенты включают следующие стенты: Angiomed (Bard), Cardiocoil (InStent Medtronic), CORINTHIAN (BSC), Radius (Scimed), Wallstent (Schneider), Act-one (ACT), Angiostent(angioynamics), be-Stent (In-Stent Medtronic), BiodivYsio (Biocompatibles), Cordis, Cross-flex (Cordis),Crown (JJIS), Freedom (Global therapeutics), Gianturco-Roubin II (Cook), Jo-med, Jostent flex (Joined), Microstent GFX (AVE), Multilink (Guidant-ACS), NIR (Medinol), NIR Royal (Medinol), NIRflex (Medinol),NIRSIDE flex (Medinol), Palmaz-Scatz (JJIS), STS (De Scheerder), Tensum (Biotronic), Wiktor-GX (Medtronic), Wiktor-I (Medtronic), X-Trode (Bard), Y-Flex (Devon), Tsunami (Terumo), Bx Velocity (JJ), SLKView (Advanced Stent Technologies, Inc.) and the Duraflex (Avantec) stent. Стент может представлять один из приведенных выше или может являться еще одним примером любого из типов стентов, отмеченных в данном документе и цитируемых ссылках и может содержать другие вещества (например, полимеры, которые могут быть деградируемыми или подверженными эрозии или нет), как отмечено где-либо в данном документе. Композиции, содержащие соединение данного изобретения и разбавитель, пригодный для нанесения соединения на стент. Данное изобретение предоставляет семейство новых рапалогов, многие иллюстративные типы и конкретные примеры которых раскрыты в данном документе. Такие соединения, аналоги рапамицина,модифицированные по отношению к рапамицину по положению 43, могут также быть дополнительно дериватизированы относительно рапамицина, например, по одному или более из С 7, С 28, С 13, С 24 и С 30 и в любом другом положении, посредством адаптации химических превращений, такие как раскрытые в США 6258823, WO 96/41865, WO 98/02441, WO 99/36553 и WO 01/14387 и в других патентных документах и научных ссылках, цитируемых в указанных документах или включенных в данный документ. Соединения, представляющие интерес, включают среди других такие соединения, которые связываются сFKBP12 человека или ингибируют его ротамазную активность, в пределах двух и, более предпочтительно, в пределах одного порядка величины от результатов, полученных с рапамицином в любом общепринятом анализе связывания FKBP или анализе на ротамазу. Также включенными являются фармацевтически приемлемые производные вышеуказанных соединений, где фраза "фармацевтически приемлемое производное" обозначает любые фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, карбамат или соль такого сложного эфира или карбамата такого соединения или любые другие аддукт или производное, которые, при введении пациенту, способны к предоставлению (непосредственно или опосредованно) JQA-содержащего рапалога, как описано в данном документе, или его биологически активного метаболита или остатка. Фармацевтически приемлемые производные, таким образом, включают среди прочих пролекарства рапалогов. Пролекарство является производным соединения, обычно со значительно сниженной фармакологической активностью, которое содержит дополнительный фрагмент, подверженный удалению in vivo, с получением интересующего соединения. Различные пролекарства рапамицина и других соединений, вещества и способы для дериватизации родительских соединений для создания пролекарств являются известными и могут быть адаптиро- 16011488 ваны к настоящему изобретению. Соединения данного изобретения могут быть предоставлены в, по существу, чистом виде (относительно к побочным продуктам, остаточным реагентам или другим нежелательным веществам), например по меньшей мере 50% чистоты, подходящим образом 60% чистоты, преимущественно по меньшей мере 75% чистоты, предпочтительно по меньшей мере 85% чистоты, более предпочтительно по меньшей мере 95% чистоты, особенно по меньшей мере 98% чистоты, все процентные содержания рассчитывают на основе отношения масса/масса. Загрязненная или менее чистая форма соединения изобретения может быть применимой при получении более чистой формы того же соединения или родственного соединения(например, соответствующее производное), пригодное для фармацевтического применения. Соединения данного изобретения могут быть использованы для мультимеризации химерных белков в клетках (in vitro, ex vivo или in vivo, т.е в организмах, в которые они попадают) для разнообразия важных целей, как подробно описано для рапамицина и других рапалогов в WO 96/41865, WO 99/36553 иcell gene transfer. Science 283, 88-91. Вещества и способы, которые могут быть адаптированы для данных целей раскрыты в WO 01/14387 на страницах 18-24, которые включены в данный документ в качестве ссылки. При адаптировании раскрытия WO 01/14387, например, производится замена рапалога данного изобретения на 28-эпи-рапалоги, относящиеся к указанному документу. Соединения данного изобретения, имеющие противогрибковую активность, включающие среди прочих, соединения с заменой заместителя при С 7 вместо метоксила, являются применимыми при профилактике и лечении грибковых инфекций у животных, особенно млекопитающих, включая людей, конкретно людей и одомашненных животных (включая животных, выращиваемых на фермах). Соединения могут применяться, например, при лечении местных грибковых инфекций, вызываемых, среди прочих организмов, видами Candida (например, С. Albicans), Trichophyton (например, Trichophytonmentagropytes), Microsporum (например, Microsporum gypseum) или Epidermophyton или инфекций слизистых оболочек, вызываемых Candida albicans (например, молочницы и вагинального кандидоза). Они могут также применяться при лечении системных грибковых инфекций, вызываемых, например, CandidaBlastomyces spp. Они могут также использоваться при лечении эумикотной мицетомы, хромобластмикоза и фикомикоза. Информацию о других грибковых инфекциях, для которых соединения данного изобретения являются применимыми и значительную информацию уровня техники по анализам для сравнительной оценки данных соединений можно найти в Holt et al, патент США 6258823 (выдан 10 июля 2001 г.) и в ссылках, цитируемых в данных документах, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылки. Следует отметить, что противогрибкоыве рапалоги данного изобретения могут сохранять метоксильный заместитель при С 7 и могут содержать любое разнообразие заменяющих заместителей, включая Н и объемные или необъемные заместители. Патент США 6258823, например, раскрывает ряд заменяющих заместителей при С 7, которые могут быть включены в структуру соединений фиг. 1, особенно в случае применений, связанных с противогрибковой и мультимеризующей активностью. Обнаружено, что некоторые соединения данного изобретения ингибируют пролиферацию Т-клеток с наблюдаемыми значениями ЕС 50, находящимися в интервале уровней активности, сравнимых с активностью рапамицина. Высокую активность против опухолей человека также наблюдали на ксенографтной модели голых мышей. Данные рапалоги обычно сохраняют метоксильный заместитель при С 7 или заменяют его на Н или заменяющий заместитель, который не является настолько объемнее, чем метоксил,чтобы чрезмерно снижать ингибирование пролиферации Т-клеток. Данные рапалоги могут применяться в качестве иммунодепрессантов, антипролиферативных, противоопухолевых и противорестенозных средств, а также для других областей применения, описанных в данном документе или в литературе по рапамицину и аналогам, таким как CCI 779 и SDZ RAD ("RAD 001") в научной и патентной литературе,примеры которых цитируются в данном описании. Соединения с немодифицированным заместителем при С 7 по отношению к рапамицину или которые содержат заменяющий заместитель при С 7 (т.е. вместо-ОМе), которые не уменьшают чрезмерно активность в тесте на ингибирование пролиферации Т-клеток,представляют особенный интерес для таких применений. Более конкретно, некоторые соединения данного изобретения обладают иммуномодуляторной активностью, что означает способность соединений индуцировать подавление иммунитета посредством ингибирования ответов иммунных клеток или пролиферации in vitro или in vivo и/или посредством продуцирования статистически значимого уменьшения воспалительного ответа, как определяют на любой,научно приемлемой, клеточной, тканевой или животной модели. Такие соединения могут вводиться в количестве, эффективном для лечения и при режиме дозировки для лечения, среди прочих, таких состояний, как ревматоидный артрит, остеоартрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, острое отторжение пересаженного трансплантата, злокачественная миастения, прогрессирующий системный- 17011488 склероз, туберозный склероз, множественная миелома, атопический дерматит, гипериммуноглобулинемия Е, хронический активный гепатит с отрицательной реакцией на антиген к гепатиту В, тиреоидит Хашимото, семейная средиземноморская лихорадка, болезнь Грэйва, аутоиммунная гемолитическая анемия, первичный желчный цирроз, воспалительное заболевание кишечника и инсулинзависимый сахарный диабет. Соединения данного изобретения также обладают активностью против первичных и/или метастазирующих видов раков. Их следует применять для уменьшения размера опухоли, ингибирования опухолевого роста или метастазов; лечения различных лейкемий и/или продления времени выживания животных или пациентов с такими заболеваниями. Соответственно, изобретение предоставляет соединения для применения в медицинской терапии,конкретно, для применения в качестве противогрибковых, противораковых, иммунодепрессивных или противорестенозных средств или в качестве средств против других заболеваний и состояний, раскрытых в данном документе. Изобретение далее предоставляет способ лечения человека или животного, отличного от человека,страдающего от любых из таких заболеваний и состояний, посредством введения эффективного количества рапалога, и далее предоставляет фармацевтические композиции, включающие в себя соединение данного изобретения вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, а также медицинские устройства, такие как стенты, несущие лекарства, содержащие соединение данного изобретения. Соединения данного изобретения могут быть приготовлены, как раскрыто ниже и в любом месте данного описания (или используя готовые формы, основанные на формах, о которых сообщается для рапамицина и производных рапамицина, таких как CCI-779 и RAD001), и могут далее вводиться в количествах, эффективных для лечения пациентам, нуждающимся в лечении различных заболеваний, как отмечено в данном описании. Такие композиции могут вводиться любым образом, применимым при направлении активных соединений в кровоток или место действия, включающим пероральный, парентеральный (включая внутривенные, интраперитонеальные и подкожные инъекции, а также инъекции в связки или другие ткани), посредством стентов или других имплантантов, ректальный, интраназальный,вагинальный и чрескожный. Для целей данного раскрытия подразумевают, что чрескожные введения включают все введения через поверхность организма и внутренние выстилающие поверхности частей тела, включающие эпителиальные и слизистые ткани. Такое введение может осуществляться с использованием соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, в лосьонах, кремах, пенах, пластырях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальных и вагинальных). Для парентерального или интраперитонеального введения растворы или суспензии данных активных соединений или их фармацевтически приемлемой соли могут быть получены в воде, подходящим образом с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза или посредством адаптации готовых форм, применяемых для рапамицина, СС 1779 или RAD001. Могут быть также получены дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения данные препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Композиции, которые содержат соединение данного изобретения и которые являются пригодными для инъекционного применения включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для быстрого получения стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях композиция для введения должна быть стерильной и должна быть достаточно текучей для обеспечения прохода через шприц. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и предпочтительно будет защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой среду растворителя или дисперсии, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие их смеси и растительные масла. Парентеральные готовые формы, которые могут быть адаптированы для применения с рапалогами данного изобретения раскрыты в патентах США 5530006; 5516770; и 5616588,которые включены, таким образом, в качестве ссылки. Готовая форма, пути введения и дозировка могут быть выбраны из методик, применяемых для рапамицина или других производных рапамицина, применяемых для таких же или аналогичных показаний или основаны на таких методиках. В случае лечения опухолей, может являться предпочтительным сначала определить является ли функция PTEN (или PTEN-опосредованных процессов) частично или полностью дефицитной у опухоли пациента и далее селективно лечить пациентов с PTEN-дефицитными опухолями (см., например, Neshat et al, PNAS, выше). Более обобщенно, предпочтительный подход может состоять в определении посредством анализа генотипа и/или культуры in vitro и исследования образцов опухолей, полученных биопсией, от тех пациентов с опухолями, в которых сигнальный путь фосфатидилинозит-3-киназы/Akt-mTOR является особенно важным для клеточного роста и далее селективно лечить таких пациентов рапалогом. Неограничивающие примеры таких видов рака, включающие аномалии в пути фосфатидилинозит-3-киназы/Akt-mTOR, включают глиому, лимфому и опухоли легкого, мо- 18011488 чевого пузыря, яичника, эндометрия, простаты или шейки матки, которые ассоциированы с аномальными рецепторами ростового фактора (например, EGFR, PDGFR, IGF-R и IL-2); опухоли яичника, которые ассоциированы с аномалиями Р 13-киназы; меланому и опухоли молочной железы, простаты или эндометрия, которые ассоциированы с аномалиями в PTEN; раки молочной железы, желудка, яичника, поджелудочной железы и простаты, ассоциированные с аномалиями Akt; лимфому, раки молочной железы или мочевого пузыря и карциномы головы и шеи, ассоциированные с аномалиями в elf-4e; лимфому покровных клеток; рак молочной железы и карциномы головы и шеи, ассоциированные с аномалиями Циклина D; семейную меланому и карциномы поджелудочной железы, ассоциированные с аномалиями в Р 16. Для всех показаний, отмеченных в данном документе, может быть благоприятным в некоторых случаях лечить пациента комбинацией соединения данного изобретения с одним или более другими средствами, применимыми для лечения подходящего заболевания. Комбинация может вводиться совместно или раздельно (например, серийно). Например, пациент, которого лечат противораковым соединением данного изобретения, может (перед, во время или после такого лечения) также подвергаться лечению одним или более других противораковых средств, таких как цисплатин; антиэстроген (например,ралоксифен, дролоксифен, идоксифин, нафоксидин, торемифен, ТАТ-59, левомелоксифен, LY-353381,СР-3361656, MDL-103323, ЕМ-800 и ICI-182780; см., например, WO 02/13802, которая может быть адаптирована для настоящего изобретения); ингибитор киназы, такой как Src, BRC/Abl, kdr, aurora-2, киназа 3 гликогенсинтаз ("GSK-3"), рецептор эпидермального фактора роста ("EGF-R"), или получаемый из тромбоцитов рецептор фактора роста ("PDGF-R"), например, включающий ингибиторы, такие как Глеевек,Иресса, СР-358774 (Tarceva), ZD-1839, SU-5416 или NSC-649890; антитело (такое как Герсептин) к рецептору гормона (например, VEGF), вовлеченного в рак, или антагонист растворимого рецептора или другого рецептора к такому рецептору; ингибитор протеасомы, такой как Велкад; ингибитор IKK или другой ингибитор NF-kB; или радиация. Каждый компонент комбинации может вводиться, как если бы его принимали отдельно, хотя в некоторых случаях уменьшенная дозировка одного или более компонентов может быть возможной или благоприятной, принимая во внимание комбинированное действие различных лекарств. Соединения данного изобретения могут также использоваться для содействия профилактики рестеноза или других осложнений после введения в организм пациента трансплантата, стента или другого устройства. См., например, Sousa et al, выше, и Marx и Marks, 2001, Circulation 104:852-855. Таким образом, рапалоги данного изобретения могут быть нанесены на стенты, трансплантаты, шунты или другие устройства или конструкции (включающие отводы сердечного кардиостимулятора или отводящие наконечники, отводы сердечного дефибриллятора или отводящие наконечники, сердечные клапаны, стимуляторы, ортопедические устройства и т.д.) для предоставления устройств, элюирующих лекарства для имплантации пациентам, нуждающимся в данных устройствах. Стенты и такие устройства типовым образом вводят в сосудистую систему пациента (например, вены, артерии, аорта и т.д., включающие как коронарные так и периферические артерии), но также могут применяться во многих других органах, железах, протоках и т.д. Стент представляет собой расширяемую трубку, обычно расширяемую проволочную ячеистую трубку, достаточно небольшую для внедрения в кровеносный сосуд. Их обычно применяют для предотвращения сужения сосуда после такой процедуры, как ангиопластика. Для практика доступно растущее разнообразие конструкций и типов стентов, включающих стенты, изготовленные из нитинола (сплав никеля-титана), кобальтовый сплав на платиновом сердечнике, платина-иридий, нержавеющая сталь, нержавеющая сталь с золотым напылением, карбид кремния, тантал, покрытый тантал и другие металлы или неметаллы, разнообразие конструкций которых включает проволочное плетение, спиральную катушку, трубку с бороздками (зигзагообразная конструкция, серпентиновая ячейка с вращающимися связками, синусоидальная бороздка, клеточная ячейка, спиральное изготовление и т.д.), проволочная ячейка,синусоидальная единичная проволочная катушка, единичная спиральная катушка, рыбная кость, гибкая катушка, соединенные зигзагообразные проволоки, множественные кольца, многоклеточные и т.д. Распространенным частым осложнением применения стентов является повторное сужение ("рестеноз") сосуда после внедрения стента. Полагают, что одной из первичных причин рестеноза является быстрая пролиферация клеток кровеносных сосудов в области стента ("неоинтимальная гиперплазия"), постепенно блокирующая сосуд. Одним подходом для снижения количества случаев рестеноза стало применение стентов, элюирующих рапамицин. Другие преимущества стентов, элюирующих раламицин, также отмечены в литературе. Для предоставления стента (или другого имплантируемого устройства) с уменьшенной вероятностью рестеноза, соединение данного изобретения может быть расположено в таком устройстве или на нем вместо рапамицина или другого лекарства таким образом, чтобы соединение высвобождалось("элюировалось") из устройства после его имплантации реципиенту. Стенты, элюирующие лекарство,обычно получают покрытием по меньшей мере части стента веществом носителя (обычно полимером),содержащим лекарство или заполнением одного или более каналов или камер в стенте или на его поверхности лекарством или композицией, содержащей лекарство. Покрытия могут быть нанесены более- 19011488 чем одним слоем, некоторые из которых могут не содержать лекарства. Иногда на верхней части слоя,содержащего лекарство, или в резервуаре предоставлено дополнительное покрытие, которое позволяет осуществлять постепенное высвобождение лекарства к тканям реципиента. Разнообразие способов и веществ для нанесения лекарств на стенты и для применения таких стентов является доступным для практика и может быть адаптировано для применения с соединениями данного изобретения. Например, способы и вещества для высвобождения лекарств из имплантируемых и других устройств описаны в патентах США 6471980; 6096070; 5824049; 5624411; 5609629; 5569463; 5447724; и 5464650, а также в WO 02066092. Применения стентов для доставки лекарств в сосудистую систему описаны в публикации РСТ WO 01/01957 и патентах США 6099561; 6071305; 6063101; 5997468; 5980551; 5980566; 5972027; 5968092; 5951586; 5893840; 5891108; 5851231; 5843172; 5837008; 5769883; 5735811; 5700286; 5679400; 5649977; 5637113; 5591227; 5551954; 5545208; 5500013; 5464450; 5419760; 5411550; 5342348; 52 8 6254; и 5163952. Биодеградируемые вещества описаны в патентах США 6051276; 5879808; 5876452; 5656297; 5543158; 5484584; 5176907; 4894231; 4897268; 4883666; 4832686; и 3976071. Применение гидроциклосилоксана в качестве барьера, ограничивающего скорость,описано в патенте США 5463010. Способы покрытия стентов описаны в патенте США 5356433. Покрытия для увеличения биосовместимости имплантируемых устройств описаны в патентах США 5463010; 5112457; и 5067491. Устройства с питанием описаны в патентах США 6031375; 5928145; 5735811; 5728062; 5725494; 5409000; 5368557; 5000185 и 4936281. Магнитные процессы, некоторые из которых применялись в системах доставки лекарств, описаны в патентах США 5427767; 5225282; 5206159; 5069216; 4904479; 4871716; 4501726; 43579259; 4345588; и 4335094. Расширяемые медицинские устройства, содержащие одно или более лекарств, в одном или более отверстий на или в устройстве, с использованием различных необязательных слоев, композиции барьеров и конфигурации раскрыты в Shanley et al, публикация патентной заявки США 2002/0082680. См. также, например, патент США 6471979, который раскрывает способы и вещества для загрузки стента,которые могут быть приложены к соединениям данного изобретения. Примеры покрытий, раскрытые в данном документе, включают фосфорилхолин, полиуретан, сегментированный полиуретан, поли-Lмолочную кислоту, сложный эфир целлюлозы, полиэтиленгликоль и сложные полифосфатные эфиры, а также природные среды или носители, такие как коллагены, ламинены, гепарины, фибрины и другие встречающиеся в природе вещества, которые абсорбируются к целлюлозе. Использование такого покрытия является преимущественным в том, что оно обеспечивает медленное высвобождение соединения из устройства. Это удлиняет время так, что часть организма, подверженная воздействию, задерживает эффективные действия соединений. Способ, которым данные покрытия взаимодействуют с материалом устройства, а также собственная структура покрытия, предоставляют диффузионный барьер, таким образом контролируя высвобождение удержанных соединений. Таким образом, матрица или покрытие, с которым соединения загружают на стент или устройство доставки может контролировать медленную или быструю доставку соединения. При других подходах применяют такое покрытие, как покрытие на основе фосфорилхолина, как биосовместимый (LO) PC полимер. Такие покрытия содержат гидрофобный компонент, который способствует первоначальной адгезии и образованию пленки полимера на стенте из субстрата нержавеющей стали, в то время как другие группы обеспечивают сшивку как в полимере, так и с поверхностью стента для достижения жесткого закрепления. Покрытие, таким образом, плотно прилипает к стенту и может перенести баллонное расширение без повреждения. Покрытие может абсорбировать различные молекулы разнообразного размера и физических характеристик в PC покрытие и высвобождать их контролируемым образом. PC покрытие может быть таким тонким, как около 0,1 мкм, хотя более толстые слои могут также применяться. Стент, покрытый LO матрицей, может быть погружен в раствор соединения в органическом растворителе на несколько минут. Уровень покрытия может контролироваться концентрацией раствора соединения. После удаления из раствора покрытие может сохнуть в течение короткого времени перед тем, как оно будет готово для использования. См., например, WO 01/00109, 01/01957,01/52915, 02/55121 и 02/55122. Применение рапалога данного изобретения в сочетании со стентом может быть достигнуто, например, адаптацией способов и веществ, используемых для доставки других лекарств, особенно рапамицина,с использованием таких устройств, как, например, раскрытых выше указанных документов, а также в патентах США 5516781; 6153252; 5665728; 5646160; 5563146; и 5516781, а также в опубликованных международных патентных заявках WO 01/01957, 01/49338, 01/87263, 01/87342, 01/87372, 01/87373,01/87374, 01/87375, и 01/87376. Рапалоги данного изобретения являются в широком смысле совместимыми со всем рядом дизайнов стента и способов и веществ для покрытия, осаждения, нанесения слоями или иной нагрузки их лекарством. Загрузка таких медицинских устройств рапалогом данного изобретения, медицинские устройства, загруженные рапалогом данного изобретения и их введение в кровеносный сосуд или другой просвет реципиента такого устройства, загруженного таким рапалогом все охватываются данным изобретением, включая различные матрицы, полимеры, барьеры и другие варианты,доступные для практика. На практике выбор материалов (например, растворителей, полимеров, барьерных слоев, матриц и т.д.) и точные способы могут быть оптимизированы в зависимости от выбора соеди- 20011488 нения, используя рутинные эксперименты. Другими словами, желательный и оптимальный выборы дизайна стента или композиции, растворителей, сорастворителей, полимеров, сополимеров, покрытий,барьеров, методик загрузки лекарства, интервалы концентраций или время, или температура и т.д. станут понятными в данном случае с использованием рутинных практических действий. Дальнейшее обсуждение фармацевтических применений, готовой формы, дозирования и введения предоставлено ниже. Подробное описание изобретения При чтении данного документа применяют следующую информацию и определения, если не указано иначе. Кроме того, если не указано иначе, все случаи присутствия функциональной группы являются независимо выбранными, о чем читателю в некоторых случаях напоминает использование отметки штрихом или значком прим для простого указания, что два случая присутствия могут быть одинаковыми или различными (например, R и R'). Нумерация атомов в химических структурах или относящаяся к химическим структурам, раскрытым в данном документе, дана со ссылкой на систему нумерации, показанную в формуле I. Также читателя адресуют к страницам 15-18 WO 01/14387 для дополнительных определений и ориентирующую информацию, которая дополняет следующее. Термин "алифатический", как использован в данном документе, включает как насыщенные, так и ненасыщенные (но неароматические), с прямой цепью (т.е. неразветвленные), разветвленные, циклические или полициклические неароматические углеводородные фрагменты, которые необязательно замещены одной или более функциональными группами. Если не обозначено иначе, алкильные, другие алифатические, алкокси и ацильные группы предпочтительно содержат 1-8, а во многих случаях 1-6, смежных алифатических углеродных атомов. Иллюстративные алифатические группы, таким образом включают, например фрагменты, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, -СН 2 циклопропил, аллил, н-бутил, втор-бутил, циклобутил, -СН 2-циклобутил, н-пентил, втор-пентил, изопентил, трет-пентил, циклопентил, -СН 2-циклопентил, н-гексил, втор-гексил, циклогексил, -СН 2 циклогексил и т.п., которые повторно могут содержать один или более заместителей. Таким образом, подразумевают, что термин "алифатический" включает фрагменты, такие как алкил,алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил. Как использован в настоящем документе, термин "алкил" включает как насыщенные, так и разветвленные и циклические алкильные группы. Аналогичное правило применяется по отношению к другим общим терминам, таким как "алкенил", "алкинил" и т.п. Кроме того, как использована в настоящем документе, терминология "алкил", "алкенил", "алкинил" и т.п. охватывает как замещенные, так и незамещенные группы. Термин "алкил" относится к группам, обычно содержащим от одного до восьми, предпочтительно от одного до шести атомов углерода. Например, "алкил" может относиться к метилу, этилу, н-пропилу,изопропилу, циклопропилу, бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, циклобутилу, пентилу, изопентилу, трет-пентилу, циклопентилу, гексилу, изогексилу, циклогексилу и т.п. Подходящие замещенные алкильные группы включают, не ограничиваясь ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2 фторэтил, 3-фторпропил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, бензил, замещенный бензил и т.п. Термин "алкенил" относится к группам, обычно содержащим от двух до восьми, предпочтительно от двух до шести атомов углерода. Например, "алкенил" может относиться к проп-2-енилу, бут-2-енилу,бут-3-енилу, 2-метилпроп-2-енилу, гекс-2-енилу, гекс-5-енилу, 2,3-диметилбут-2-енилу и т.п. Термин"алкинил", который также относится к группам, содержащим от двух до восьми, предпочтительно от двух до шести атомов углерода, включают, не ограничиваясь ими, проп-2-инил, бут-2-инил, бут-3-инил,пент-2-инил, 3-метилпент-4-инил, гекс-2-инил, гекс-5-инил и т.п. Термин "циклоалкил", как использован в настоящем документе, относится конкретно к группам,содержащим от трех до семи, предпочтительно от трех до десяти атомов углерода. Подходящие циклоалкилы включают, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., которые, как в случае других алифатических или гетероалифатических или гетероциклических фрагментов могут необязательно быть замещенными. Термин "гетероалифатический", как использован в настоящем документе, относится к алифатическим фрагментам, которые содержат один или более атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния, например, вместо атомов углерода. Гетероалифатические фрагменты могут быть разветвленными, неразветвленными или циклическими и включать гетероциклы, такие как морфолино, пирролидинил и т.д. Термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический", как использован в настоящем документе, относится к неароматическим циклическим системам, содержащим от пяти до четырнадцати членов, предпочтительно от пяти до десяти,в которых каждый из одного или более атомов углерода в цикле, предпочтительно от одного до четырех, замещен гетероатомом, таким как N, О или S. Нелимитирующие примеры гетероциклических колец включают 3-1 Н-бензимидазол-2-он,(1-замещенный)-2-оксобензимидазол-3-ил,2 тетрагидрофуранил,3-тетрагидрофуранил,2-тетрагидротиофенил,3-тетрагидротиофенил,2- 21011488 морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил, 1 пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2 пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 4-тиазолидинил, диазолонил, N-замещенный диазолонил,1-фталимидинил, бензоксанил, бензопирролидинил, бензопиперидинил, бензоксоланил, бензотиоланил и бензотианил. Также в объем охвата термина "гетероциклил" или "гетероциклический", как использован в настоящем документе, входит группа, в которой неароматический цикл, содержащий гетероатом, конденсирован с одним или более ароматических или неароматических циклов, так как в индолиниле, хроманиле, фенантридиниле или тетрагидрохинолиниле, где радикал или положение присоединения находится в неароматическом цикле, содержащем гетероатом. Термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический", либо насыщенный или частично ненасыщенный также относится к циклам, которые необязательно являются замещенными. Термин "арил", используемый отдельно или как часть большего фрагмента, такого как "аралкил","аралкокси" или "арилоксиалкил" относится к ароматическим циклическим группам, содержащим от пяти до четырнадцати членов, таких как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Термин"арил" также относится к циклам, которые необязательно являются замещенными. Термин "арил" может быть использован взаимозаменяемо с термином "арильный цикл". "Арил" также включает конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых ароматический цикл конденсирован с одним или более циклов. Неограничивающие примеры применимых арильных циклических групп включают фенил, галогенфенил, алкоксифенил, диалкоксифенил, триалкоксифенил, алкилендиоксифенил, нафтил, фенантрил, антрил, фенантро и т.п., а также 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2 антрацил. Также в объем охвата термина "арил", как использован в настоящем документе, входит группа,в которой ароматический цикл конденсирован с одним или более неароматических циклов, так как в инданиле, фенантридиниле или тетрагидронафтиле, где радикал или положение присоединения находится в ароматическом цикле. Термин "гетероарил", как использован в настоящем документе, относится к стабильным гетероциклическим и полигетероциклическим ароматическим фрагментам, содержащим 3-14, обычно 5-14 атомов углерода, где данные фрагменты могут быть замещенными или незамещенными и могут включать один или более циклов. Заместители включают любые из ранее упомянутых заместителей. Примеры типичных гетероарильных циклов включают 5-членные моноциклические кольцевые группы, такие как тиенил,пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил и т.п.; 6 членные моноциклические группы, такие как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п.; и полициклические гетероциклические кольцевые группы, такие как бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиенил, тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензотиазол, бензимидазол, тетрагидрохинолин, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п. (см., например, Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry). Другие конкретные примеры гетероарильных циклов включают 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2 имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксадиазолил,5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил,3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4 тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, акридинил или бензоизоксазолил. Гетероарильные группы далее включают группу, в которой гетероароматический цикл конденсирован с одним или более ароматическими или неароматическими циклами, где радикал или положение присоединения находятся в гетероароматическом цикле. Примеры включают тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин и пиридо [3,4-d]пиримидинил. Термин "гетероарил" также относится к циклам, которые необязательно являются замещенными. Термин "гетероарил" может применяться взаимозаменяемо с термином "гетероарильный цикл" или термином "гетероароматический". Арильная группа (включая арильную часть аралкильного, аралкокси или арилоксиалкильного фрагмента и т.п.) или гетероарильная группа (включая гетероарильную часть гетероаралкильного или гетероарилалкокси фрагмента и т.п.) может содержать один или более заместителей. Примеры подходящих заместителей у ненасыщенного атома углерода арильной или гетероарильной группы включают галоген, -YR2 (т.е. включая -R2, -OR2, -SR2 и -NR2R5), -Y-C(=O)R2, -Y-C(=O)OR2, -Y-C(=O)NR2R5, -YC(=NR2')NR2R5, -COCOR2, -COMCOR2, J, -CN, -S(=O)R2, -SO2R2, -SO2NR2R5, -NO2, -NR5SO2R2 и-NR5SO2NR2R5. Для дальнейшей иллюстрации заместители, в которых Y представляет собой NR2, таким образом включают среди других, -NR2C(=O)R5, -NR2C(=O)NR5, -NR2C(=O)OR5, -NR2C(=NH)NR5. Отмечено, что заместители R2 и R5 могут сами быть замещенными или незамещенными (например, неограничивающие иллюстрации фрагмента R5 включают алкилгалоген, такой как хлорметил или трихлорметил; алкоксиалкил, такой как метоксиэтил-; моно-, ди- и триалкоксифенил; метилендиоксифенил или этилендиоксифенил; галогенфенил; и алкиламино). Дополнительные иллюстративные примеры включают 1,2- 22011488 метилендиокси, 1,2-этилендиокси, защищенную ОН (такую как ацилокси), фенил, замещенный фенил, О-фенил, -О-(замещенный)фенил, -бензил, замещенный бензил, -О-фенэтил (т.е. -ОСН 2 СН 2 С 6 Н 5), -О(замещенный)фенэтил, -C(O)CH2C(O)R2, -CO2R2, -C(=O)R2 (т.е. ацил в случаях, когда R2 является алифатическим, ароил в случаях, когда R2 является арилом и гетероароил в случаях, когда R2 является гетероарилом), -C(=O)NR2R5, -ОС(=O)NR2R5, -C(=NH)NR2R5 и -ОС(=NH)NR2R5. Дальнейшие примеры заместителей включают группы, такие как амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил,алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси,алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси и галогеналкил. Алифатическая, гетероалифатическая или неароматическая гетероциклическая группа могут также содержать один или более заместителей. Примеры подходящих заместителей в таких группах включают заместители, перечисленные выше для атомов углерода арильной или гетероарильной группы и в дополнение включают следующие заместители для насыщенного атома углерода: =O, =S; =NR2, =NNR2R5,=NNHC(O)R2, =NNHCO2R2 или =NNHSO2R2. Иллюстративные примеры заместителей в алифатической,гетероалифатической или гетероциклической группе включают группы, такие как амино, алкиламино,диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил. Иллюстративные примеры заместителей по атому азота ароматического или неароматического гетероциклического кольца включают -R2, -NR2R5, -C(=O)R2, -C(=O)OR2, -C(=O)NR2R5, C(=NR2')NR2R5,-COCOR2, -COMCOR2, -CN, -NR5SO2R2 и -NR5SO2NR2R5. Примеры заместителей в алифатической группе или фенильном цикле включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил,алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил. Комбинация заместителей или переменных является разрешенной только если такая комбинация приводит к стабильному или химически допустимому соединению. Стабильное соединение или химически допустимое соединение представляет соединение, которое существенно не изменяется при хранении при температуре, равной 40 С, или менее, в отсутствии влаги или других химически реакционных условиях в течение, по меньшей мере, недели. Некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутомерных формах и данное изобретение включает все такие таутомерные формы таких соединений, если не обозначено иначе. Если не утверждается иначе, считают, что структуры, изображенные в данном описании, также включают все стереохимические формы структуры; т.е. R и S конфигурации для каждого асимметрического центра. Следовательно, единичные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси настоящих изобретений находятся в объеме изобретения. Таким образом, изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, по существу, свободный от других изомеров (90%, и предпочтительно 95%, свободный от других стереоизомеров на молярной основе), а также в виде смеси таких изомеров. (В химических структурах в данном документе волнистая линия, например волнистая линия в формуле I в положених 43 и 28 указывает либо на R или S ориентацию). Если не утверждается иначе, считают, что структуры, изображенные в данном описании, также включают соединения, которые различаются только в присутствии одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением замещения водорода дейтерием или тритием или замещения углерода 13 С- или 14 С-обогащенным углеродом, находятся в объеме данного изобретения. Рапалог, содержащий JQA, как описано в данном документе, (т.е. 43-JQA-содержащие рапалоги) может отличаться от соответствующего 43-JQA-содержащего производного рапамицина по отношению к нулю, одному, двум, трем, четырем, пяти, шести или семи (или более) замещающим фрагментам или функциональным группам в положениях, отличных от положения 43. Один класс рапалогов данного изобретения включает JQA-содержащие рапалоги без других модификаций относительно рапамицина, т.е. других, чем JQA модификация по положению 43. Еще один класс включает среди прочих JQAсодержащие рапалоги с дополнительной модификацией (модификациями) по одному, двум, трем, четырем, пяти или всем шести из положений С 7, С 13, С 14, С 24, С 28 и С 30. Модификации структуры рапалога известны для ряда прежде известных рапалогов (см., например, WO 99/36553, табл. III и Liberies et al,1997, Proc Natl Acad Sci USA 94:7825-7830 и infra) и могут быть легко адаптированы к настоящему изобретению. См. также WO 01/14387, уже включенную в данный документ в качестве ссылки, включая,среди прочих, страницы 24-30, для информации по известным модификациям и сочетаниям модификаций, известных для рапамицина, которые могут быть использованы в дизайне JQA-содержащих рапалогов. Один подвид JQA-содержащих рапалогов, представляющих особый интерес для практического воплощения способов данного изобретения, представляет такие рапалоги (или их фармацевтически прием- 23011488 лемые производные), в которых RC7a представляет фрагмент, отличный от ОМе. Данный подвид ("С 7JQA-содержащие рапалоги") включает соединения, в которых один из R7a и R7b представляет Н, а другой выбирают из -RA, -Z-RA, -Z-(CO)RA, -Z-(CO)ZRA, -NRASO2RA и -NSO2RA, где каждый Z независимо представляет собой О, S или NRA. Данный подвид иллюстрируют JQA-содержащие рапалоги, имеющие заместитель при С 7, выбранный из следующей группы: арил; гетероарил; ариловый, гетероариловый или бензиловый эфир; и -NH(CO)ORA, -NH(CO)RA, -NH(SO2)RA или -NH (SO2) NHRA, (где RA представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил, например, метил, этил, iPr, бутил, бензил и т.д. или замещенный или незамещенный фенил (например, п-толил). В некоторых воплощениях данного подвида,R7a и R7b независимо выбирают из следующих групп: Н; замещенных или незамещенных, имеющих от двух до восьми атомов углерода прямоцепочечных, разветвленных или циклических алкенила, алкоксила или алкилмеркапто; и замещенных или незамещенных арила, гетероарила, арилокси или гетероарилокси,арилмеркапто или гетероарилмеркапто. Соединения данного подвида включают среди прочих такие, в которых R7A представляет Н; (вместе с R7b) =O; алкокси; алкилмеркапто; амино (первичную, вторичную,третичную или четвертичную); амидо; карбамат; арил или замещенный арил; фенил или замещенный фенил; замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный тиофенил,фурил, индолил, и т.д.; или бензилокси или замещенный бензилокси. Другие иллюстративные С 7 JQAсодержащие рапалоги, которые могут применяться при практическом осуществлении способов данного изобретения включают такие, в которых один из R7a и R7b представляют Н, а другой выбирают из -OEt,-O-пропила, -O-бутила, -O-CH2CH2-OH, -O-бензила, -O-замещенного бензила (включая, например, 3 нитро-, 4-хлор-, 3-йод-4-диазо-, 3,4-диметокси- и 2-метокси-), -S-Me, -S-фенил, -О(СО)Ме, -аллил,-СН 2 С(Me)=СН 2, -ОСН 2-ССН, -ОСН 2-СС-Ме, -OCH2-CC-Et, -OCH2-CC-CH2OH или -2,4-диметоксифенил,2,4,6-триметоксифенил, фуранил, тиофен-ил, метилтиофен-ил, пиролил и индолил. С 7 модифицированные JQA-содержащие рапалоги, представляющие особый интерес, являются рапалогами,несущими замещенный или незамещенный ароматический эфир, замещенный или незамещенный бензиловый эфир, или карбаматный фрагмент при С 7. В С 7-модифицированных воплощениях заместитель при С 43 может быть представлен либо в стереохимической ориентации (или в виде смеси изомеров). С 7 JQAсодержащие рапалоги могут далее отличаться от соответствующего С 7-модифицированного рапамицина также по одной, двум, трем, четырем, пяти или более другим положениям. 43 JQA-рапамицин и С 7 JQA-содержащие рапалоги представляют особенный интерес. Еще один подвид JQA-содержащих рапалогов, представляющих особенный интерес в практике различных способов изобретения представляет такие, в которых оба заместителя при С 24 и С 30 отличаются от (=O). Особый интерес представляют те, у которых С 30 и С 24 заместители раскрыты в WO 99/36553. Данный подвид включает среди прочих все 43-JQA-содержащие рапалоги, в которых RC30 и RC24 представляют собой ОН и один из RC7A и RC7B включает в себя любой из замещающих заместителей в данном положении, указанных в данном описании, включая любые из С 7 заместителей, идентифицированных вWO 01/14387. Особенный интерес представляют соединения, в которых один из Rc7a и Rc7b представляет собой циклический алифатический радикал, арил, гетероциклил или гетероарил, которые могут быть необязательно замещены. Другие соединения в данном подвиде включают такие соединения, в которых одна, две, три, четыре или пять гидроксильных групп эпимеризованы, фторированы, алкилированы, ацилированы или иначе модифицированы посредством образования других сложного эфира, карбамата, карбоната или мочевины. Иллюстративным соединением, например, является JQA-содержащий рапалог, в котором гидроксильные группы при С 28 и С 30 алкилированы, ацилированы или связаны посредством образования карбоната. Еще один подвид JQA-содержащих рапалогов, представляющих особенный интерес, представляет моно- и дифтор-JQA-содержащие рапалоги, которые содержат F по одному или обоим из С 13 и С 28, как раскрыто в WO 99/36553, с дополнительными изменениями где-либо в молекуле JQA-содержащего рапалога или без них. Еще один подвид JQA-содержащих рапалогов, представляющих интерес, имеет R, который отличается от =O, повторно, с одной или более модификациями по другим положениям относительно рапамицина или без них. Другие JQA-содержащие рапалоги, представляющие интерес, включают такие, в которых RC14 представляет ОН. Кроме того, данное изобретение охватывает JQA-содержащие рапалоги в которых одна или более из углерод-углерод двойных связей в положениях 1,2, 3,4 или 5,6 рапамицина являются насыщенными,по отдельности или в сочетании с модификацией где-либо в молекуле, например по одному или более из С 7, С 13, С 13, С 24, С 28 и/или С 30. Следует учитывать, что С 3,4 двойная связь может быть эпоксидирована; что С 6 метильная группа может быть замещена -СН 2 ОН или -СН 2 ОМе; что С 42 метоксифрагмент может быть деметилирован в любом из соединений, раскрытых в данном документе, с использованием способов, известных в данной области.- 24011488 Руководство по синтезу Известно получение рапамицина ферментацией и полным синтезом. Также известно получение ряда рапалогов в виде продуктов ферментации. Данные рапалоги включают среди прочих рапалоги с альтернативными фрагментами вместо характеристического циклогексильного цикла или пипеколатного цикла рапамицина, а также С 7-десметил-рапамицин, С 29-десметил-рапамицин и С 29 десметоксирапамицин, среди прочих. Способы и вещества для осуществления различных химических превращений рапамицина и структурно родственных макролидов известны в данной области. Многие такие химические превращения рапамицина и различных рапалогов раскрыты в патентных документах, приведенных в табл. I WO/014387,которая служит, чтобы помочь иллюстрировать уровень квалификации и знания в области химического синтеза и извлечения продуктов, очистки и готовых форм, которые могут быть применены при практическом воплощении конкретного изобретения. Некоторые представительные превращения и/или ссылки,которые могут использоваться для получения требуемых рапалогов отмечены с целью иллюстрации: См. также: патенты США 5100883; 5118677; 5130307; 5177203; и 5194447 для информации по веществам и способам, касающихся получению фторированных сложных эфиров, сложных эфиров амидов, карбаматов, сложных аминоэфиров, сульфонатов и сульфаматов и сульфонилкарбаматов рапамицина. Дополнительно, конверсия рапамицина в 28-эпирапамицин может быть легко осуществлена, как описано, например, в WO/0114387. Данный документ также идентифицирует вещества и способы для осуществления многих других известных химических превращений рапамицина. См. также ссылки, цитируемые в нем и США 2001/0010920. 28-эпирапамицин может использоваться вместо рапамицина в практике настоящего изобретения для получения 28-эпирапалога, модифицированного по положению 43 в соответствии с настоящим раскрытием. Сходным образом, восстановление кетонов по одному или двум из положений 24 и 30 могут осуществляться с использованием известных способов, например, способов, ранее используемых с самим рапамицином, но теперь применяемых к С-43 рапалогам, раскрытым в данном документе для получения соответствующего 24-гидроксил-, 30-гидроксил- или 24, 30-тетрагидрорапалогов, модифицированных по положению 43 в соответствии с настоящим раскрытием. Также предполагают, что рапалоги для применения в качестве интермедиатов при получении 43JQA-рапалогов могут быть получены направленным биосинтезом, например, как описано Katz et al, WO 93/13663 и Cane et al, WO 9702358. См. также Khaw et al, 1998, J. Bacteriology 180 (4):809-814 для информации по дополнительным биологическим способам. Рапалоги данного изобретения могут быть получены рядовым специалистом в данной области на основе способов и веществ, известных в данной области, используя данное представленное описание в качестве руководства. Например, способы и вещества могут быть адаптированы на основании известных способов, представленных выше или на которые ссылаются в документах, цитируемых выше, полное содержание которых включено в данное описание в качестве ссылки. Дополнительные инструкции и примеры предоставлены в данном документе путем иллюстрации и дальнейшего руководства для практика. Следует понимать, что химик с обычной квалификацией в данной области легко сможет проделать модификации вышеуказанного, например, добавить соответственные защитные группы к чувствительным фрагментам во время синтеза, с последующим удалением защитных групп, когда они больше не нужны или нежелательны и легко сможет определить другие синтетические подходы. Некоторые дополнительные превращения, представляющие возможный интерес для практика показаны ниже, включая получение реагентов для генерации описанных С-43 фосфорсодержащих рапалогов: Иллюстративные пути для использования вышеуказанных видов реагентов для получения некоторых рапалогов данного изобретения показаны ниже. Синтез соединений данного изобретения часто включает получение активированной формы требуемого фрагмента "J", такого как фосфорилхлорид, как показано выше (например, (R)(RO)Р-Cl илиRR'P(=O)-Cl и т.д.) и реакцию данного реагента с рапамицином (или соответственным рапалогом) при условиях, приводящих к получению требуемого продукта, который может далее быть извлечен из остаточных реагентов и любых нежелательных побочных продуктов. Защитные группы могут быть выбраны,добавлены и удалены соответственно с применением общепринятых способов и веществ. Очистка соединений изобретения Разнообразие веществ и способов очистки рапамицина и различных рапалогов изложены в научной и патентной литературе и может быть адаптировано к очистке рапалогов, раскрытых в данном описании. Флэш-хроматография с использованием системы BIOTAGE с предварительно заполненными картриджами оказалась особенно эффективной. Типовая методика раскрыта в примерах, которые следуют ниже. Физико-химическая оценка соединений изобретения Идентичность, чистота и химические/физические свойства рапалогов могут быть определены или подтверждены с использованием известных способов и веществ, включающих ВЭЖХ, массспектральный анализ, рентгеновскую кристаллографию и ЯМР-спектроскопию. Применялись спектры высокого разрешения 1D 1 Н и 31 Р ЯМР с использованием типичной релаксационной задержки, равной 3 с, а также анализ обращенно-фазной ВЭЖХ (аналитическая колонка, размер частиц 3 мкм, размер пор 120 , термостатируемая при 50 С с подвижной фазой, состоящей из 50% ацетонитрила, 5% метанола и 45% воды (все % даны от объема), например, в изократической системе элюирования с элюированием пиков продукта и примесей с последующим УФ-детектированием при 280 нм). ВЭЖХ с нормальной фазой также может применяться, особенно для оценки уровня остаточного рапамицина или побочных продуктов рапалогов. Присутствие остаточного растворителя, тяжелых металлов, влаги и бионагрузки можно оценить, используя общепринятые методы. Биологическая оценка соединений изобретения Биологические свойства рапалогов могут быть определены с использованием известных методов и веществ, включающих, например, анализы для измерения связывания с FKBP12, ингибирования пролиферации Т-клеток, противогрибковой активности, противоопухолевой активности in vitro или in vivo (т.е. против одного или более клеточных линий рака in vitro и/или in vivo), иммунодепрессивной активности и активности в 3-гибридном анализе, основанном на гибридных белках, содержащих FKBP и FRAP. Примеры многих таких анализов раскрыты или цитируются в Sorbera et al, Druds of the Future 2002, 27(1): 7- 26011488 13, которая включена в данное описание в качестве ссылки. Следующее будет иметь особенный интерес в связи со связыванием рапалогов с FKBP12. Свойства связывания, анализы Известно, что рапамицин связывается с человеческим белком FKBP12 и образует комплекс из трех частей с hFKBP12 и FRAP, аналогом у человека для дрожжевых белков TOR1 и TOR2. Рапалоги могут характеризоваться и сравниваться с рапамицином по отношению к их способности связываться с человеческим FKBP12 и/или образовывать комплексы из трех частей с человеческим FKBP12 и человеческимFRAP (или гибридными белками или фрагментами, содержащими его FRB домен). См. WO 96/41865(Clarkson et al). Данная заявка раскрывает различные вещества и способы, которые могут применяться для количественной оценки способности соединения связываться с человеческим FKBP12 или образовывать комплекс из трех частей (т.е. "гетеродимеризовать") с белками, включающими в себя человеческийFKBP12 и FRB домен человеческого FRAP, соответственно. Такие анализы включают анализы флуоресцентной поляризации для измерения связывания. Другие применимые анализы включают транскрипционные анализы на клетках, в которых способность рапалога образовывать комплекс из трех частей измеряют опосредованно по корреляции с наблюдаемым уровнем продукта репортерного гена, продуцируемого в созданных клетках млекопитающих в присутствии соединения. Соответствующие анализы на основе клеток могут также проводиться на инженерных клетках дрожжей. См., например, WO 95/33052(Berlin et al). Часто будет предпочтительным, чтобы рапалоги данного изобретения, являющиеся физиологически приемлемыми (т.е. не имеют чрезмерной токсичности по отношению к клетке или организму, в которых они будут применяться), могли вводиться перорально или парентерально животным и/или пересекать клеточную и другие мембраны, что необходимо для конкретного применения. В некоторых случаях, например, для применения в качестве противогрибковых средств или для включения генно-инженерного биологического пускового механизма, предпочтительными рапалогами являются такие соединения, которые связываются с мутантными или грибковыми белками связывания более предпочтительно по сравнению с человеческими двойниками белков связывания. Неограничивающим примером мутантного связывающего белка является человеческий FKBP, в котором Phe36 замещен различными аминокислотами, например, предпочтительно аминокислотой с менее объемной боковой цепью, такой как валин или аланин). Например, такие соединения могут связываться предпочтительно с мутантными FKBP, по меньшей мере, на порядок лучше, чем они связываются с человеческимFKBP12 и, в некоторых случаях более, чем на 2 или даже 3 или более порядков величины лучше, чем они связываются с человеческим FKBP12, как определяют по любой научно обоснованной или принятой в данной области методологии анализа. Значения сродства связывания различных рапалогов данного изобретения по отношению к человеческому FKBP12, их вариантам или другим иммунофильным белкам могут быть определены адаптацией известных методов, используемых в случае FKBP. Например, практик может измерить способность соединения данного изобретения конкурировать по связыванию с известным лигандом интересующего белка См. например, Sierkierka et al, 1989, Nature 341, 755-757 (тестируемое соединение конкурентно с меченым производным FK506 связывается с FKBP). Некоторые рапалоги данного изобретения, представляющие особенный интерес, связываются с человеческим FKBP12, с его мутантом, как обсуждается выше или с гибридным белком, содержащим такиеFKBP домены со значением Kd ниже приблизительно 200 нМ, более предпочтительно ниже приблизительно 50 нМ, даже более предпочтительно ниже приблизительно 10 нМ и даже еще более предпочтительно ниже приблизительно 1 нМ, как определяют по прямому измерению связывания (например, тушением флуоресценции), измерением конкурентного связывания (например, против FK506), ингибированию активности FKB фермента (ротамазы) или по другой аналитической методологии. Известный анализ конкурентного связывания FP описан в деталях в WO 99/36553 и WO 96/41865. Данный анализ позволяет проводить измерение in vitro значения IC50 для данного соединения, которое отражает его способность связываться с FKBP белком при конкуренции с меченым лигандом FKBP, таким как, например, FK506. Один интересный класс соединений данного изобретения имеет значение IC50 в анализе конкурентного связывания FP (например, с использованием меченого флуоресцеином стандарта FK506) лучшее, чем 1000 нМ, предпочтительно лучше, чем 300 нМ, более предпочтительно лучше, чем 100 нм и даже более предпочтительно лучше, чем 10 нМ по отношению к данному FKBP домену и лигандной паре, например FKBP12 или его варианту с заменой до 10 аминокислот, предпочтительно заменой 1-5 аминокислот. Способность рапалогов мультимеризовать химерные белки может быть измерена в анализах на основе клеток, посредством измерения события, включаемого такой мультимеризацией. Например, можно использовать клетки, содержащие и способные экспрессировать ДНК, кодирующую первый химерный белок, включающий в себя один или более FKBP доменов и один или более эффекторных доменов, а также ДНК, кодирующую второй химерный белок, содержащий FRB домен и один или более эффекторных доменов, способных при мультимеризации приводить в действие биологический ответ. Авторы- 27011488 предпочитают использовать клетки, которые далее содержат репортерный ген под транскрипционным контролем регуляторного элемента (т.е. промотора), который является чувствительным к мультимеризации химерных белков. Конструирование и получение иллюстративных компонентов и их применение в таких генно-инженерных клетках описаны в WO 99/36553 и WO 96/41865 и других международных патентных заявках, относящихся к данному и предыдущему разделам. (См. также WO 99/10510 для дополнительного руководства по конструированию, сборке и доставке нуклеиновых кислот для применения к клеткам и животным, чувствительных к рапалогам, представляющим интерес и для дополнительного руководства по применению таких систем). Клетки выращивают или поддерживают в культуре. Рапалог добавляют к культуральной среде и после походящего периода инкубации (для обеспечения экспрессии гена и секреции, например, несколько часов или в течение ночи) измеряют присутствие продукта репортерного гена. Положительные результаты, т.е. мультимеризация, коррелирует с транскрипцией репортерного гена, как наблюдают по появлению продукта репортерного гена. Продукт репортерного гена может представлять собой общепринятым образом детектируемый белок (например, посредствомELISA) или может катализировать получение продукта, детектируемого общепринятым образом (например, окрашенного). Вещества и способы для получения соответственных клеточных линий для проведения таких анализов раскрыты в международных патентных заявках, цитируемых выше в данном разделе. Обычно используемые гены-мишени включают, например, SEAP, hGH, бета-галактозидазу, зеленый флуоресцентный белок и люциферазу, для которых общепринятые анализы являются коммерчески доступными. Проведение таких анализов позволяет практику выбрать рапалоги, обладающие требуемыми значениями IC50 и/или характеристики связывания. Анализ конкурентного связывания FP позволяет выбрать рапалоги, которые обладают требуемыми значениями IC50 и/или предпочтением связывания для мутантного FKBP или FKBP дикого типа по отношению к контролю, такому как FK506. Применения Рапалоги данного изобретения могут применяться, как описано в WO 94/18317, WO 95/02684, WO 96/20951, WO 95/41865, WO 99/36553 и WO 01/14387, например, для регуляторной активации требуемого гена, исключения гена-мишени, приведения в действия апоптоза или запуска других биологических событий в инженерных клетках, растущих в культуре или в целых организмах, включая применения в генной терапии. Дополнительно, некоторые соединения данного изобретения обладают иммунодепрессивными, и/или противораковой, и/или противовоспалительной, и/или антипролиферативной, и/или противогрибковой активностью, и/или способностью ингибировать пролиферацию тимоцитов in vitro, как может быть количественно определено и сравнено с использованием общепринятых аналитических методов. Данные соединения, следовательно, являются применимыми при лечении или ингибировании отторжения трансплантата органа или ткани; аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, ревматоидный артрит, сахарный диабет и рассеянный склероз; грибковой инфекции; воспалительных заболеваний,(таких как псориаз, экзема, себоррея, воспалительное заболевание кишечника и воспалительное заболевание дыхательных путей, такое как астма, хроническое обструктивное заболевание, эмфизема, бронхит,и т.д.; гиперпролиферативное сосудистое заболевание (например, рестеноз после введения сосудистого стента) (см., например, Kwiatkowski et al, Human Molecular Genetics, 2002, vol 11, No. 5, pp 525-534) и некоторые виды рака (например, опухоли молочной железы, простаты, яичника, легкого, поджелудочной железы, толстой кишки, головы и шеи, глиобластому или другие виды рака мозга, меланома и рак шейки матки), особенно PTEN-дефицитные опухоли (см. например, Neshat et al, PNAS 98(18):10314 10319;(2000) 19, 6680-6686). Некоторые соединения данного изобретения будут представлять интерес вследствие их способности ингибировать функцию остеокластов и могут быть применимыми при лечении пациентов с ослабляющими костными нарушениями, такими как остеопороз, особенно остеопороз, ассоциированный с пери- и постменопаузальными состояниями. Авторы также предполагают введение соединений данного изобретения для лечения пациентов, которые обладают или рискуют заболеть заболеваниями, такими как болезнь Паджета, гиперкальцемия, ассоциированная с костными неоплазмами и другие виды остеопоротических заболеваний и родственных нарушений, включая, не ограничиваясь ими, инволюционный остеопороз, остеопороз типа I или постменопаузный остеопороз, сенильный остеопороз,ювенильный остеопороз, идиопатический остеопороз, эндокринные патологии, гипертиреоз, гипогонадизм, агенезия яичника или синдром Тернера, гиперадренокортицизм или синдром Кушинга, гиперпаратиреоз, патологии костного мозга, множественная миелома и родственные нарушения, системный мастоцитоз, рассеянная карцинома, болезнь Гоше, патологии соединительной ткани, несовершенный остеогенез, гомоцистинурия, синдром Элерса-Двнлоса, синдром Марфана, синдром Менке, неподвижность или потеря массы, атрофия Судека, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, хроническое введение гепарина и хронический прием антиконвульсантных лекарств. Некоторые из этих применений далее обсуждаются ниже. 1. Регулируемая генная терапия Во многих случаях, способность включать или выключать терапевтический ген по желанию или регулировать его уровень экспрессии является важной для терапевтической эффективности. Данное изо- 28011488 бретение особенно хорошо подходит для достижения регулируемой экспрессии терапевтического генамишени в контексте генной терапии человека. В одном примере используют пару гибридных белков(один содержит по меньшей мере один ГКВР:рапамицин связывающий домен ("FRB" домен) белка,FRAP, другой содержит по меньшей мере один FKBP домен), рапалог данного изобретения, способный димеризовать гибридные белки, и конструкцию гена-мишени. Один из гибридных белков включает в себя ДНК-связывающий домен, предпочтительно композитный ДНК-связывающий домен, как описаноPomerantz et al, supra, в качестве гетерологичного эффекторного домена. Рапалог обладает способностью к связыванию с обоими гибридными белками и, таким образом, эффективно сшивать их. Молекулы ДНК,кодирующие и способные направлять экспрессию данных химерных белков вводят в конструируемые клетки. В клетки также вводят ген-мишень, связанный с последовательностью ДНК, с которой способен связываться ДНК-связывающий домен. Контакт инженерных клеток или их предшественников с рапалогом (посредством введения его животному или пациенту) приводит к сборке комплекса транскрипционного фактора и, следовательно, к экспрессии гена-мишени. Конструирование и применение сходных компонентов раскрыты в PCT/US 93/01617 и WO 96/41865 (Clarkson et al). На практике, уровень экспрессии гена-мишени должен быть функцией количества или концентрации химерных комплексов фактора транскрипции, который, в свою очередь, должен быть функцией концентрации рапалога. Обычно наблюдают экспрессию гена, чувствительную к дозе (рапалога). Рапалог может вводиться реципиенту по требованию для активации транскрипции гена-мишени. В зависимости от сродства связывания рапалога, желательного ответа, способа введения, биологического периода полужизни рапалога и/или гена-мишени РНК, количества присутствующих сконструированных клеток, могут применяться различные методики. Рапалог может вводиться различными путями, включающими парентеральный или пероральный. Количество введений будет зависеть от факторов, описанных выше. Рапалог может вводиться перорально в виде пилюли, порошка или дисперсии; буккально; подъязычно; ингаляцией; или посредством внутрисосудистой, интраперитонеальной, внутримышечной,подкожной или внутрисуставной инъекции. Рапалог (и мономерное соединение-антагонист) могут быть приготовлены в виде композиции с использованием общепринятых способов и веществ, хорошо известных в данной области для различных путей введения. Точная доза и конкретный способ введения будут зависеть от вышеуказанных факторов и определяться прикрепленным терапевтом или лицом, обеспечивающим медицинский уход человеку или животному. Для большинства случаев, способ введения будет определяться эмпирически. В случае обращения или остановки транскрипционной активности рапалога, введение рапалога прекращают. Кроме того, если требуется, может вводиться мономерное соединение, которое может конкурировать с рапалогом. Таким образом, в случае неблагоприятной реакции или намерения прекратить терапевтическое воздействие, антагонист к димеризующему средству может вводиться любым общепринятым способом, особенно внутрисосудисто, если требуется быстрое обращение. Альтернативно, можно обеспечить присутствие инактивационного домена (или транскрипционного сайленсера) вместе с доменом, связывающим лиганд. При другом подходе, клетки конструируют для экспрессии химерных белков, содержащих доменыFRB и FKB, как обсуждается выше, но содержащих клеточный сигнальный домен на месте ДНКсвязывающего домена или домена транскрипционной активации. Известны такие сигнальные домены,которые при их кластеризации или димеризации или олигомеризации запускают процессы смерти клеток, пролиферации или дифференциации. Данный подход позволяет осуществлять опосредованную рапалогом регуляцию клеточных сигналов (т.е. смерти клеток, пролиферации или дифференциации) в генно-инженерных клетках или организмах, несущих их, как описано где-либо, которую можно адаптировать для применения рапалогов данного изобретения. См. международные патентные заявки PCT/US 94/01617 и PCT/US 94/08008. Конкретная дозировка рапалога для любого применения может быть определена в соответствии с методиками, применяемыми для мониторинга терапевтической дозировки, где желательно поддерживать конкретный уровень экспрессии в течение увеличенных временных периодов, например, больших чем приблизительно две недели или в случае проведения повторной терапии, с индивидуальными или повторными дозами рапалога в течение коротких периодов времени, с увеличенными интервалами, например две недели или более. Доза рапалога в пределах заранее определенного интервала будет приниматься и регистрироваться для ответа, так чтобы получить зависимость уровня экспрессии от времени, а также наблюдаемого терапевтического ответа. В зависимости от уровней, наблюдаемых во время периода времени и терапевтического ответа, может быть предоставлена большая или меньшая доза в следующий раз, следующий после ответа. Данный процесс будет последовательно повторяться до получения дозировки, находящейся в терапевтическом интервале. При постоянном введении рапалога, в случае однократного определения поддерживающей дозировки рапалога, можно проводить анализы при увеличенных интервалах для подтверждения того, что клеточная система обеспечивает соответственный ответ и уровень продукта экспрессии. Следует учитывать, что система является предметом ряда переменных, таких как клеточный ответ на рапалог, эффективность экспрессии и, соответственно, уровень секреции, активность продукта экс- 29011488 прессии, конкретная необходимость для пациента, которые могут изменяться в зависимости от времени и обстоятельств, степени потери клеточной активности в результате потери клеток или экспрессионной активности индивидуальных клеток и т.п. 2. Получение рекомбинантных белков и вирусов. Получение рекомбинантных терапевтических белков для коммерческих и исследовательских целей часто достигается посредством применения клеточных линий млекопитающих, подвергаемых генноинженерным манипуляциям для экспрессии белка на высоком уровне. Применение клеток млекопитающих, в большей степени, чем бактерий или дрожжей, показано в тех случаях, где нужная функция белка требует пост-трансляционных модификаций, обычно не осуществляемых гетерологичными клетками. Примеры белков, получаемых промышленно таким образом включают эритропоэтин, активатор тканевого плазминогена, факторы свертывания, такие как Фактор VIII:с, антитела и т.д. Стоимость получения белков таким способом непосредственно связана с уровнем экспрессии, достигаемым в сконструированных клетках. Второе ограничение при получении таких белков представляет собой токсичность по отношению к клетке-хозяину: экспрессия белка может препятствовать росту клеток до высокой плотности,резко уменьшая уровни получения. Следовательно, способность жестко контролировать экспрессию белка, как описано для регулируемой генной терапии, позволяет клеткам расти до высокой плотности в отсутствие получения белка. Только после достижения оптимальной плотности клеток, экспрессия гена активируется и белковый продукт последовательно собирают. Со сходной проблемой сталкиваются при конструировании и применении "упаковочных линий" для получения рекомбинантных вирусов для промышленного (например, генной терапии) и экспериментального использования. Данные клеточные линии получают методами генной инженерии для получения вирусных белков, необходимых для сборки инфекционных вирусных частиц, содержащих дефектные рекомбинантные геномы. Вирусные векторы, которые являются зависимыми от таких упаковочных линий, включают ретровирус, аденовирус и аденоассоциированный вирус. В последнем случае титр вирусной культуры, получаемой с упаковочной линии, непосредственно связан с уровнем получения вирусных реп- и кап-белков. Но данные белки являются высокотоксичными по отношению к клетке-хозяину. Следовательно, оказалось трудным генерировать рекомбинантные AAV вирусы с высоким титром. Данное изобретение предоставляет решение данной проблемы, обеспечивая построение упаковочных линий, в которых реп- и центральные гены находятся под контролем регулируемых транскрипционных факторов с конструкцией, описанной здесь. Упаковочная клеточная линия может быть выращена до высокой плотности, инфицирована хелперным вирусом и трансфицирована рекомбинантным вирусным геномом. Тогда, экспрессия вирусных белков, кодируемых пакующими клетками, индуцируется посредством добавления димеризующего средства для обеспечения получения вируса с высоким титром. 3. Биологические исследования. Данное изобретение является применимым для широкого ряда биологических экспериментов, в которых требуется точный контроль над экспрессией гена-мишени. Данные эксперименты включают, среди прочих: (1) экспрессию белка или РНК, представляющих интерес, для биохимической очистки; (2) регулируемую экспрессию белка или РНК, представляющих интерес в культуре клеток тканей (или invivo, с использованием генно-инженерных клеток) для целей оценки их биологической функции;(3) регулируемую экспрессию белка или РНК, представляющих интерес, в трансгенных животных для целей оценки их биологической функции; (4) регуляцию экспрессии гена, кодирующего еще один регуляторный белок, рибозим или антисмысловую молекулу, которые действуют на эндогенном гене для целей оценки биологической функции такого гена. Модели трансгенных животных и другие применения,в которых компоненты данного изобретения могут быть адаптированы, включают раскрытые PCT/US 95/10591. Данное изобретение далее предоставляет наборы, применимые для вышеуказанных приложений. Такие наборы содержат конструкции ДНК, кодирующие и способные направлять экспрессию химерных белков данного изобретения (и могут содержать дополнительные домены, как обсуждается выше) и в воплощениях, включающих регулируемую транскрипцию гена, конструкцию гена-мишени, содержащую ген-мишень, связанный с одним или более элементами транскрипционного контроля, которые активируются мультимеризацией химерных белков. Альтернативно, конструкция гена-мишени может содержать участок клонирования для внедрения требуемого гена-мишени практиком. Такие наборы могут также содержать образец димеризующего средства, способного к димеризации двух рекомбинантных белков и активации транскрипции гена-мишени. Набор также может быть предоставлен для генной инженерии клеток или организмов для обеспечения регулируемой лекарством клеточной сигнальной системы (например, приводящей к клеточной пролиферации, дифференциации или смерти) с использованием рапалогов данного изобретения. 4. Некоторые другие фармацевтические применения. Было обнаружено, что соединения данного изобретения, которые тестируют на активность против ряда клеточных линий рака, ингибируют рост раковых клеток и, следовательно, являются применимыми в качестве антинеопластических средств. В частности, соединения данного изобретения могут применяться по отдельности или в сочетании с другими лекарствами и/или радиационной терапией при лече- 30