4-фениламинохиназолин-6-ил-амиды

011237 Ссылки на родственные заявки Сделана ссылка на заявку США 60/568872, поданную 6 мая 2004 г., описание которой включено в данное описание во всей его полноте. Область изобретения Данное изобретение относится к новым соединениям, которые действуют в качестве ингибиторов тирозинкиназ и применимы в способах лечения, предупреждения или ингибирования пролиферативных заболеваний, включая рак, атеросклероз, рестеноз, эндометриоз и псориаз. Более конкретно, данное изобретение относится к новым 4-анилино-6-замещенным алкеноиламинохиназолиновым соединениям, полезным в лечении таких расстройств. Предшествующий уровень техники Замещенные 4-фениламинохиназолин-6-ил-амиды, полезные в лечении рака, известны из уровня техники, включая соединения из патента США 5457105 (Barker), патента США 5760041 (Wissner etal.), заявки на патент США 2002/0173509 (Himmelsbach et al.) и патента США 6323209 (Frost). Тем не менее сохраняется потребность в новых и эффективных соединениях для лечения пролиферативных расстройств. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение включает хиназолиновые соединения следующей формулы 1: где R3 представляет собой прямой или разветвленный C1-С 3 алкил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном;R5 и R6 независимо выбраны из H, C1-С 3 алкила, F, Br, I или Cl;X представляет собой O, S или NH; и каждая из пунктирных линий, обозначенных как a и b, означает возможную двойную связь при условии, что только одна двойная связь a или b присутствует в одном соединении; или их фармацевтически приемлемую соль. Данное изобретение также включает способы лечения, ингибирования, предупреждения или контролирования развития пролиферативных заболеваний, включая рак, рестеноз, псориаз, атеросклероз или эндометриоз, каждый из которых включает введение фармацевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в этом. Данное изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически эффективное количество соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также включает и промежуточные соединения, пригодные для получения соединений по изобретению. Подробное описание изобретения Согласно изобретению предложено соединение формулы-1 011237 где R3 представляет собой прямой или разветвленный С 1-С 3 алкил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном;R5 и R6 независимо выбраны из H, C1-С 3 алкила, F, Br, I или Cl;X представляет собой O, S или NH; и каждая из пунктирных линий, обозначенных как a и b, означает возможную двойную связь при условии, что только одна двойная связь a или b присутствует в одном соединении; или его фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительными являются соединения по изобретению, где X представляет собой O, и R3 представляет собой прямой или разветвленный C1-С 3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами галогенов. Наиболее предпочтительными являются соединения, выбранные из группы, состоящей из 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6 ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метилсульфанилхиназолин-6-ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метиламинохиназолин-6 ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-изопропоксихиназолин-6 ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-бромфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-этоксихиназолин-6-ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-пропоксихиназолин-6 ил]амида; 4-(4-фторпиперидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида; 4-(3-фторпиперидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида; 4-(2-фторпиперидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида; 4-морфолин-4-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6 ил]амида; 4-азепан-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-трифторметоксихиназолин-6-ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фторметоксихиназолин-6 ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фторэтоксихиназолин-6 ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(2-фторэтилсульфанил)хиназолин-6-ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-трифторэтоксихиназолин 6-ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-дифторэтоксихиназолин 6-ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(2-пиперидин-1-илэтокси)хиназолин-6-ил]амида; 4-(3,4-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида; 4-(3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида; 4-пиперазин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6 ил]амида; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида; 4-имидазол-1-илбут-2-еновой кислоты[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-этоксихиназолин-6 ил]амида; 6-пиперидин-1-илгекс-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фторэтоксихиназолин-6 ил]амида; 4-(3,4-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-этоксихиназолин-6-ил]амида; 4-(3,4-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фторэтоксихиназолин-6-ил]амида или 4-(3,6-дигидро-2 Н-пиридин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-фторэтоксихиназолин-6-ил]амида или их фармацевтически приемлемой солевой формы. Согласно изобретению предложена также фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Более конкретно предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7 метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы и фармацевтически приемлемый носитель. Далее, согласно изобретению предложен способ лечения пролиферативных расстройств у млекопи-3 011237 тающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы. Более конкретно предложен способ лечения пролиферативных расстройств у млекопитающего,включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6 ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы. Предложен также способ лечения рака молочной железы у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4-пиперидин-1 илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы. Кроме того, предложен способ лечения рака ободочной кишки у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4 пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы. И, наконец, предложен способ лечения немелкоклеточного рака легкого у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы. Настоящее изобретение также относится к промежуточному соединению формулы где R5 и R6 являются такими, как определено выше для соединений по изобретению, a halo представляет собой F, Cl, Br или I. Кроме того, настоящее изобретение относится также к промежуточному соединению формулыm представляет собой целое число от 1 до 3;R3 выбран из: а) прямого или разветвленного С 1-С 3 алкила, возможно замещенного галогеном; или б) групп -(CH2)n-морфолино, -(CH2)n-пиперидин, -(CH2)n-пиперазин, -(CH2)n-пиперазин-N(С 1 С 3 алкил), -(CH2)n-пирролидин или -(CH2)n-имидазол;n представляет собой целое число от 1 до 4;Het представляет собой гетероциклическую группировку, выбранную из группы, состоящей из морфолина, пиперидина, пиперазина, группы пиперазин-N(С 1-С 3 алкил), имидазола, пирролидина, азепана, 3,4-дигидро-2 Н-пиридина или 3,6-дигидро-2 Н-пиридина, где каждая гетероциклическая группировка возможно замещена группами в количестве от 1 до 3, выбранными из С 1-С 3 алкила, галогена, OH, NH2,групп NH(С 1-С 3 алкил) или N(С 1-С 3 алкил)2;m представляет собой целое число от 1 до 3; иX представляет собой O, S или NH. Далее, согласно изобретению предложено также промежуточное соединение формулы где Y представляет собой NO2, NH2 или группировку галогено-(CH2)m-CH=CH-C(O)-NH2-; галогено представляет собой F, Cl, Br или I;m представляет собой целое число от 1 до 3;R3 выбран из: а) моно-, ди- или тригалогенированной метильной группы; б) прямого или разветвленного С 2-С 3 алкила, возможно замещенного галогено; или в) групп -(CH2)n-морфолино, -(CH2)n-пиперидин, -(CH2)n-пиперазин, -(CH2)n-пиперазин-N(С 1 С 3 алкил), -(CH2)n-пирролидин или -(CH2)n-имидазол. Более конкретно, предложено соединение, представляющее собой 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амид или его фармацевтически приемлемую солевую форму. Подгруппа описанных здесь соединений по изобретению включает соединения, в которых X представляет собой O. Другие подгруппы включают соединения, в которых X представляет собой NH или S. Соединения по данному изобретению могут быть использованы для ингибирования активности тирозинкиназ, включая, в частности, erbB1, erbB2 и erbB4. Соединения по данному изобретению могут быть использованы в способах лечения, ингибирования, предупреждения или контролирования развития пролиферативных расстройств, включая рак, рестеноз, псориаз, атеросклероз или эндометриоз. Клеточно-пролиферативные расстройства, которые можно лечить данными способами, включают злокачественные новообразования, скелетные нарушения, ангиогенные пролиферативные расстройства или пролиферативные расстройства кровеносных сосудов, фиброзные нарушения и мезангиально-клеточные пролиферативные нарушения. Фиброзные пролиферативные нарушения, т.е. аномальное формирование внеклеточных матриксов, которые можно лечить посредством данных соединений и способов, включают атеросклероз, цирроз печени и мезангиально-клеточные пролиферативные нарушения (включая почечные заболевания человека, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдромы тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантатов и гломерулопатии). Каждый из описанных здесь способов включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой солевой формы. В данном изобретении также раскрыт способ лечения или ингибирования поликистозного заболевания почек у млекопитающего, включающий введение млекопитающему с поликистозным заболеванием почек фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению. Этот способ применим к поликистозному заболеванию почек как аутосомально-рецессивной, так и аутосомальнодоминантной формы. Кроме того, в данном изобретении раскрыт способ лечения или ингибирования полипов толстой кишки у млекопитающего, включающий введение млекопитающему с поликистозным заболеванием почек фармацевтически эффективного количества соединения по данному изобретению. Следует понимать,что способы ингибирования полипов толстой кишки включают способы, уменьшающие скорость роста полипов толстой кишки. Способы лечения или ингибирования полипов толстой кишки у млекопитающих также могут включать совместное введение или циклические схемы с использованием дополнительных фармацевтически эффективных агентов, таких как ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназы-2),включая целекоксиб; рофекоксиб; вальдекоксиб; лумиракоксиб (также известный как СОХ-189); LAS34475; UR-8880; 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]3(2 Н)пиридазинонCo., Skokie, Illinois); N-ацетил-L-треонил-L-пролил-L-аргинил-D-пролил-L-глутаминил-L-серил-Lгистидил-L-аспарагинил-Lаспартилглицил-Lаспартил-L-фенилаланил-Lглутамил-LглутамилL-изолейцил-L-пролил-Lглутамил-Lглутамил-L-тирозил-L-лейцил-L-глутамин (также известный,как Р 54, CAS Рег.130996-28-0); рофекоксиб (товарный знак VIOXX от MERCKCO., Inc., Whitehouse Station, New Jersey); RevlMiD; 2,6-бис-(1,1-диметилэтил)-4-[(Е)-(2-этил-1,1-диоксо-5 изотиазолидинилиден)метил]фенол ("S-2474"); 5(R)-тио-6-сульфонамид-3(2 Н)бензофуранон ("SVT2016") и N-[3-(формиламино)-4-оксо-6-фенокси-4 Н-1-бензопиран-7-ил]метансульфонамид ("Т-614") или их фармацевтически приемлемой соли. Данное изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, в том числе человека, включающему введение указанному млекопитающему такого количества соединения по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли,сольвата или пролекарства, которое является эффективным в лечении аномального клеточного роста. В-5 011237 одном воплощении данного способа аномальный клеточный рост представляет собой рак, включая, без ограничения ими, рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи,кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, карциному фаллопиевых труб,карциному эндометрия, цервикальную карциному, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы,рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак простаты, хроническую или острую лейкемию, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточную карциному, карциному почечной лоханки, новообразования в центральной нервной системе (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли позвоночного столба, глиомы мозгового ствола, аденому гипофиза или комбинацию одного или более вышеуказанных злокачественных новообразований. В одном воплощении способ включает введение млекопитающему такого количества соединения формулы по изобретению, которое эффективно в лечении указанной раковой солидной опухоли. В одном предпочтительном воплощении солидная опухоль представляет собой рак молочной железы, легкого, толстой кишки, мозга, простаты, желудка, поджелудочной железы, яичника,кожи (меланома), эндокринной системы, матки, яичника и мочевого пузыря. В другом воплощении указанного способа указанный аномальный рост представляет собой доброкачественное пролиферативное заболевание, включая, без ограничения ими, псориаз, доброкачественную гипертрофию простаты или рестеноз. Данное изобретение также относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в количестве, которое эффективно в лечении аномального клеточного роста, в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включая человека, содержащей соединение по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство в количестве, которое является эффективным в лечении аномального клеточного роста, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанной композиции указанный аномальный клеточный рост представляет собой рак, включая, без ограничения ими, рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки,карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, цервикальную карциному, карциному влагалища,карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы,рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркому мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак простаты, хроническую или острую лейкемию, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточную карциному, карциному почечной лоханки, новообразования центральной нервной системы (ЦНС), первичную ЦНС лимфому, опухоли позвоночного столба, глиому ствола мозга, аденому гипофиза или комбинацию одного или более вышеуказанных злокачественных новообразований, но не ограничиваясь ими. В другом предпочтительном воплощении указанной фармацевтической композиции указанный аномальный клеточный рост представляет собой псориаз, доброкачественную гипертрофию простаты или рестеноз. В данном изобретении также раскрыт способ лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в количестве, которое является эффективным в лечении аномального клеточного роста, в комбинации с другим противоопухолевым агентом,выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов,интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов. Данное изобретение также охватывает фармацевтическую композицию для лечения аномального клеточного роста, которая включает соединение по изобретению, как оно определено выше, его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, которые эффективны в лечении аномального клеточного роста, и другой противоопухолевый агент, выбранный из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомераз, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов. Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства, ассоциированного с ангиогенезом, у млекопитающего, в том числе человека, включающему введение указанному млекопитающему-6 011237 такого количества соединения по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, которое эффективно в лечении указанного расстройства, в комбинации с одним или более противоопухолевыми агентами, перечисленными выше. Такие расстройства включают злокачественные опухоли, такие как меланома; глазные расстройства, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз и ретинальная неоваскуляризация вследствие пролиферативной диабетической ретинопатии; ревматоидный артрит; расстройства потери кости, такие как остеопороз, болезнь Педжета, гуморальная гиперкальцемия при злокачественном развитии, гиперкальцемия вследствие метастазирующих в кости опухолей и остеопороз, индуцированный глюкокортикоидным лечением; коронарный рестеноз; и некоторые микробные инфекции,включая инфекции, ассоциированные с микробными патогенами, выбранными из аденовируса, гантавируса, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis и Streptococcus группы А. Данное изобретение также относится к способу (и к фармацевтической композиции для) лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, в которых используют некоторое количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в комбинации с некоторым количеством одного или более веществ, выбранных из антиангиогенезных агентов,ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов, причем эти количества совместно эффективны в лечении указанного аномального клеточного роста. Антиангиогенезные агенты, такие как ингибиторы ММР-2 (матриксной металлопротеиназы 2), ингибиторы ММР-9 (матриксной металлопротеиназы 9) и ингибиторы COX-II (циклооксигеназы II), могут быть использованы вместе с соединением формулы 1 в способах и фармацевтических композициях, описанных в данном описании изобретения. Примеры полезных ингибиторов COX-II включаютCELEBREX (целекоксиб), бекстра (валдекоксиб), паракоксиб, виокс (рофекоксиб) и аркоксиа (эторикоксиб). Примеры полезных ингибиторов матриксных металлопротеиназ описаны в WO 96/33172 (опубликованной 24 октября 1996 г.), WO 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996 г.), заявке на европейский патент 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 г.), заявке на европейский патент 99308617.2 (поданной 29 октября 1999 г.), WO 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 г.), WO 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 г.), WO 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 г.), WO 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 г.), WO 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998 г.), WO 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 г.), публикации Европейского патента 606046 (опубликованной 13 июля 1994 г.), публикации Европейского патента 931788 (опубликованной 28 июля 1999 г.), WO 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 г.), WO 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 г.), WO 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 г.), WO 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 г.), международной заявке PCTPCT/IB98/01113(поданной 21 июля 1998 г.), заявке на европейский патент 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 г.),заявке на патент Великобритании 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке США 60/148464 (поданной 12 августа 1999 г.), патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999 г.), патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999 г.) и публикации европейского патента 780386 (опубликованной 25 июня 1997 г.), все из которых включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы,имеющие незначительную активность в отношении ингибирования ММР-1 или не имеющие такой активности. Более предпочтительными являются ингибиторы, селективно ингибирующие ММР-2 и/или ММР-9 по сравнению с другими матриксными металлопротеиназами (т.е. ММР-1, ММР-3, ММР-4,ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13). Некоторыми конкретными примерами ингибиторов MMP, полезных в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, являются AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 и соединения, перечисленные в следующем списке: 3-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота; гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3 карбоновой кислоты; гидроксиамидSU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA) также можно комбинировать с соединением формулы 1. Ингибиторы VEGF описаны, например, в WO 99/24440 (опубликованной 20 мая 1999 г.),международной заявке PCT/IB99/00797 (поданной 3 мая 1999 г.), в WO 95/21613 (опубликованной 17 августа 1995 г.), WO 99/61422 (опубликованной 2 декабря 1999 г.), патенте США 5834504 (выданном 10 ноября 1998 г.), WO 98/50356 (опубликованной 12 ноября 1998 г.), патенте США 5883113 (выданном 16 марта 1999 г.), патенте США 5886020 (выданном 23 марта 1999 г.), патенте США 5792783 (выданном 11 августа 1998 г.), патенте США 6653308 (выданном 25 ноября 2003 г.), WO 99/10349 (опубликованной 4 марта 1999 г.), WO 97/32856 (опубликованной 12 сентября 1997 г.), WO 97/22596 (опубликованной 26 июня 1997 г.), WO 98/54093 (опубликованной 3 декабря 1998 г.), WO 98/02438 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 99/16755 (опубликованной 8 апреля 1999 г.) и WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.); все из которых включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Другими примерами некоторых конкретных ингибиторов VEGF являются IM862 (Cytran Inc. ofKirkland, Washington, USA); авастин - анти-VEGF моноклональное антитело от Genentech, Inc. of SouthSan Francisco, California; и ангиозим - синтетический рибозим от Ribozyme (Boulder, Colorado) и ChironWO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 99/35146 (опубликованной 15 июля 1999 г.),WO 99/35132 (опубликованной 15 июля 1999 г.), WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.),WO 97/13760 (опубликованной 17 апреля 1997 г.), WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), патенте США 5587458 (выданном 24 декабря 1996 г.) и патенте США 5877305 (выданном 2 марта 1999 г.); все они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Ингибиторы erbB2-рецептора, полезные в настоящем изобретении, также описаны в предварительной заявке США 60/117341, поданной 27 января 1999 г., и предварительной заявке США 60/117346, поданной 27 января 1999 г.; обе они включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Другие ингибиторы erbB2-рецептора включают TAK-165 (Takeda) и GW-572016 (GlaxoWellcome). Кроме того, показано, что различные другие соединения, такие как производные стирола, обладают ингибиторными свойствами в отношении тирозинкиназ, и некоторые ингибиторы тирозинкиназ были определены как ингибиторы erbB2-рецептора. Пять совсем недавних европейских патентных публикаций, а именно EP 0566226 А 1 (опубликовано 20 октября 1993 г.), EP 0602851 А 1 (опубликовано 22 июня 1994 г.), EP 0635507 А 1 (опубликовано 25 января 1995 г.), EP 0635498 А 1 (опубликовано 25 января 1995 г.) и EP 0520722 А 1 (опубликовано 30 декабря 1992 г.), относятся к некоторым бициклическим производным, в частности хиназолиновым производным, обладающим противораковыми свойствами, являющимися результатом их ингибиторных свойств в отношении тирозинкиназ. Кроме того, международная заявка на патент WO 92/20642 (опубликованная 26 ноября 1992 г.) относится к некоторым бисмоно- и бициклическим арильным и гетероарильным соединениям в качестве ингибиторов тирозинкиназ,полезных в ингибировании аномальной клеточной пролиферации. Международные заявки на патент WO 96/16960 (опубликованная 6 июня 1996 г.), WO 96/09294 (опубликованная 6 марта 1996 г.), WO 97/30034(опубликованная 22 января 1998 г.) и WO 98/02438 (опубликованная 22 января 1998 г.) также относятся к замещенным бициклическим гетероароматическим производным в качестве ингибиторов тирозинкиназ,полезных для той же самой цели. Другими заявками на патент, относящимися к противораковым соединениям, являются международная заявка на патент WO 00/44728 (опубликованная 3 августа 2000 г.), EP 1029853 А 1 (опубликованная 23 августа 2000 г.) и WO 01/98277 (опубликованная 12 декабря 2001 г.); все из которых включены в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Другие антипролиферативные агенты, которые могут быть использованы с соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы PDGFr, включая соединения, раскрытые и заявленные в следующих заявках-8 011237 на патент США: 09/221946 (поданной 28 декабря 1998 г.); 09/454058 (поданной 2 декабря 1999 г.); 09/501163 (поданной 9 февраля 2000 г.); 09/539930 (поданной 31 марта 2000 г.); 09/202796 (поданной 22 мая 1997 г.); 09/384339 (поданной 26 августа 1999 г.); и 09/383755 (поданной 26 августа 1999 г.); и соединения, раскрытые и заявленные в следующих предварительных заявках на патент США: 60/168207(поданной 30 ноября 1999 г.); 60/170119 (поданной 10 декабря 1999 г.); 60/177718 (поданной 21 января 2000 г.); 60/168217 (поданной 30 ноября 1999 г.); и 60/200834 (поданной 1 мая 2000 г.). Каждая из приведенных выше заявок на патент и предварительных заявок на патент включена в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Соединение по изобретению также можно применять с другими агентами, полезными в лечении аномального клеточного роста или рака, включая, без ограничения ими, агенты, способные усиливать противоопухолевые иммунные ответы, такие как антитела к CTLA4 (цитотоксическому лимфоцитарному антигену 4) и другие агенты, способные блокировать CTLA4; и антипролиферативные агенты, такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, например ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы,описанные в ссылках, приведенных выше в разделе "Предшествующий уровень техники". Специфичные к CTLA4 антитела, которые можно применять в настоящем изобретении, включают антитела, описанные в предварительной заявке США 60/113647 (поданной 23 декабря 1998 г.), которая включена в данное описание изобретения во всей своей полноте посредством ссылки. Соединение по изобретению может быть применено в виде монотерапии или терапия может включать одно или более чем одно другое противоопухолевое вещество, выбранное, например, из ингибиторов митоза, например винбластина; алкилирующих агентов, например цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина и циклофосфамида; антиметаболитов, например 5-фторурацила, капецитабина, цитозинарабинозида и гидроксимочевины, или, например, одного из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в заявке на европейский патент 239362, такого как N-(5-[N-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6 илметил)-N-метиламино]-2-теноил)-L-глутаминовая кислота; ингибиторов ростовых факторов; ингибиторов клеточного цикла; интеркалирующих антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; ферментов, например интерферона; и антигормонов, например антиэстрогенов, таких как нолвадекс (тамоксифен), или, например, антиандрогенов, таких как казодекс (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2 гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Соединения по настоящему изобретению можно использовать сами по себе или в комбинации с одним или более чем одним противораковым агентом или агентом заместительной терапии. Например, соединения по настоящему изобретению можно применять с цитотоксическими агентами, например одним или более чем одним, выбранным из группы, состоящей из камптотецина, иринотекана HCl (камптосар),эдотекарина, SU-11248, эпирубицина (элленс), доцетаксела (таксотер), паклитаксела, ритуксимаба (ритуксан), бевацизумаба (авастин), иматиниба мезилата (гливак), эрбитукса, гефитиниба (иресса) и их комбинаций. Данное изобретение также включает применение соединений настоящего изобретения вместе с гормональной терапией, например эксеместаном (аромазин), лупроном, анастрозолом (аримидекс), тамоксифена цитратом (нолвадекс), трелстаром и их комбинациями. Кроме того, согласно изобретению предложено соединение по настоящему изобретению само по себе или в комбинации с одним или более чем одним продуктом заместительной терапии, например продуктом, выбранным из группы, состоящей из филграстима (нейпоген), ондансетрона (зофран), фрагмина, прокрита, алокси, эменда или их комбинаций. Такое совместное лечение может быть достигнуто посредством одновременного, последовательного или раздельного введения отдельных компонентов лечения. Соединения по изобретению можно применять с противоопухолевыми агентами, алкилирующими агентами, антиметаболитами, антибиотиками, противоопухолевыми агентами растительного происхождения, производными камптотецина, ингибиторами тирозинкиназ, антителами, интерферонами и/или модификаторами биологического ответа. В этом отношении следующее далее представляет собой неограничивающий список примеров дополнительных агентов, которые можно применять с соединениями по изобретению: алкилирующие агенты включают, без ограничения ими, N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбоквон, тиотепа, ранимустин, нимустин, темозоломид, AMD-473, алтретамин, АР-5280, апазиквон, бросталлицин, бендамустин, кармустин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, мафосфамид и митолактол, но этим не ограничиваются; платина-координированные алкилирующие соединения включают цисплатин, карбоплатин,эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксалиплатин или сатрплатин; антиметаболиты включают, без ограничения ими, метотрексат, 6-меркаптопуринрибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил (5-FU) сам по себе или в комбинации с лейковорином, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, цитарабин, цитарабина окфосфат, эноцитабин, S-1, гемцитабин, флударабин, 5 азацитидин, капецитабин, кладрибин, клофарабин, децитабин, эфлорнитин, этинилцитидин, цитозинарабинозид, гидроксимочевину, TS-1, мелфалан, неларабин, нолатрексед, окфосфат, динатрия преметрексед,пентостатин, пелитрексол, ралтитрексед, триапин, триметрексат, видарабин, винкристин, винорелбин; или, например, один из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в заявке на европейский патент 239362, такой как N-(5-[N-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]-2-9 011237 теноил)-L-глутаминовая кислота; антибиотики включают, но не ограничены ими, акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, галарубицин, идарубицин,митомицин С, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер,стрептозоцин, валрубицин или зиностатин; агенты для гормональной терапии, например эксеместан (аромазин), лупрон, анастрозол (аримидекс), доксеркальциферол, фадрозол, форместан, антиэстрогены, такие как тамоксифена цитрат (нолвадекс) и фулвестрант, трелстар, торемифен, ралоксифен, лазофоксифен, летрозол (фемара), или антиандрогены, такие как бикалутамид, флутамид, мифепристон, нилутамид, Casodex (4'-циано-3-(4 фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид) и их комбинации; противоопухолевые вещества растительного происхождения включают, например, вещества, выбранные из ингибиторов митоза, например винбластин, доцетаксел (таксотер) и паклитаксел; цитотоксические ингибирующие топоизомеразу агенты включают один или более чем один агент,выбранный из группы, состоящей из акларубицина, амонафида, белотекана, камптотецина, 10 гидроксикамптотецина, 9-аминокамптотецина, дифломотекана, иринотекана HCl (камптосар), эдотекарина, эпирубицина (элленс), этопозида, эксатекана, гиматекана, луртотекана, митоксантрона, пирарубицина, пиксантрона, рубитекана, собузоксана, SN-38, тафлупозида и топотекана и их комбинаций; иммунологические средства включают интерфероны и множество других агентов, повышающих иммунитет. Интерфероны включают интерферон-альфа, интерферон-альфа-2 а, интерферон-альфа-2b,интерферон-бета, интерферон-гамма-1 а или интерферон-гамма-n1. Другие агенты включают филграстим,лентинан, сизофилан, ТераЦис, убенимекс, WF-10, алдеслейкин, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазин,даклизумаб, денилейкин, гемтузумаб, озогамицин, ибритумомаб, имиквимод, ленограстим, лентинан,меланомную вакцину (корикса), молграмостин, OncoVAX-CL, сарграмостим, тазонермин, теклейкин,тималазин, тозитумомаб, вирулизин, Z-100, эпратузумаб, митумомаб, ореговомаб, пемтумомаб, провенж; модификаторы биологического ответа представляют собой агенты, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживаемость, рост или дифференцировка тканевых клеток, с целью придания им противоопухолевой активности. Такие агенты включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил или убенимекс; другие противораковые агенты включают алитретиноин, амплиген, атрасентан, бексаротен, бортезомиб, босентан, кальцитриол, эксисулинд, финастерид, фотемустин, ибандроновую кислоту, милтефозин, митоксантрон, I-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пегаспаргазу, пентостатин, тазаротин, TLK-286, велкад, тарцева или третиноин; другие антиангиогенные соединения включают ацитретин, фентретинид, талидомид, золедроновую кислоту, ангиостатин, аплидин, силенгтид, комбретастатин А-4, эндостатин, галофугинон, ребимастат,ремоваб, ревлимид, скваламин, украин и витаксин; платина-координированные соединения включают, без ограничения ими, цисплатин, карбоплатин,недаплатин или оксалиплатин; производные камптотецина включают,без ограничения ими,камптотецин,10 гидроксикамптотецин, 9-аминокамптотецин, иринотекан, SN-38, эдотекарин и топотекан; тирозинкиназные ингибиторы представляют собой иресса или SU5416; антитела включают герцептин, эрбитукс, авастин или ритуксимаб; интерфероны включают интерферон-альфа, интерферон-альфа-2 а, интерферон-альфа-2b, интерферон-бета, интерферон-гамма-1 а или интерферон-гамма-n1; модификаторы биологического ответа представляют собой агенты, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживаемость, рост или дифференцировка тканевых клеток, с целью придания им противоопухолевой активности. Такие агенты включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил или убенимекс. Другие противоопухолевые агенты включают митоксантрон, I-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин или третиноин."Аномальный клеточный рост" при использовании в данном описании изобретения, если не указано иное, относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, утрата контактного ингибирования). Он включает аномальный рост:(1) опухолевых клеток (опухоли), которые пролиферируют в результате экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы;(2) доброкачественных или злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых наблюдается аберрантная активация тирозинкиназы;(3) любых опухолей, которые пролиферируют посредством рецепторных тирозинкиназ;(4) любых опухолей, которые пролиферируют посредством аберрантной активации серин/треонинкиназ; и(5) доброкачественных или злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых наблюдается аберрантная активация серин/треонинкиназ. В данном изобретении также раскрыт способ ингибирования тирозинкиназ у млекопитающего,- 10011237 включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически или терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой солевой формы. Более конкретно, в данном изобретении дополнительно раскрыт способ необратимого ингибирования тирозинкиназ у млекопитающего. Раскрытые здесь способы также включают способы необратимого ингибирования тирозинкиназ,включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), PDGFR (рецептор тромбоцитарного фактора роста), c-src, erbB1, erbB2 и erbB4. Данное изобретение также может быть охарактеризовано как включающее способ ингибирования секреции VEGF у млекопитающего. Дополнительный способ включает ингибирование фосфорилирования тирозина в erbB3 у млекопитающего. Раскрытые здесь соединения также полезны в качестве ингибиторов pan-erbB, т.е. ингибиторов множественных erbB киназ при каждом введении. Специалисты в данной области могут с легкостью определить пациентов, нуждающихся в описанном здесь лечении. В частности, пациенты с более высоким риском развития рестеноза включают субъектов, которые подвергались процедурам ангиопластики, шунтирования или пересадок, либо были реципиентами других сосудистых процедур или травм. Субъекты с более высоким риском развития атеросклероза включают субъектов с ожирением, потребляющих пищу с высоким содержанием жиров, имеющих повышенные уровни холестерина, либо страдающих гипертензией. Раскрытые способы полезны в лечении млекопитающих, включая людей, животных-спутников человека, таких как собаки и кошки, и сельскохозяйственных животных, таких как лошади, овцы, свиньи, козы, крупный рогатый скот и т.д. Термин "рак или злокачественное новообразование" включает, без ограничения ими, следующие виды злокачественных новообразований: рак молочной железы; яичников; шейки; простаты; яичка; пищевода; глиобластому; нейробластому; рак желудка; кожи, кератоакантому; рак легкого, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого; немелкоклеточный рак легкого; рак кости; толстой кишки, аденокарциному, аденому; рак поджелудочной железы,аденокарциному, рак щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному; семиному; меланому; саркому; карциному мочевого пузыря; карциному печени и желчевыводящих путей; карциному почки; миелоидные расстройства; лимфоидные расстройства, болезнь Ходжкина, волосковые клетки; рак ротовой полости и глотки (рта), рак губ, языка, глотки; рак тонкой кишки; рак ободочной и прямой кишок, толстой кишки, прямой кишки; рак головного мозга и центральной нервной системы; и лейкемию. Кроме того, соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения пациентов,нуждающихся в ингибировании секреции васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF). Пациенты, нуждающиеся в ингибировании секреции VEGF, включают пациентов, имеющих злокачественное новообразование, диабетическую ретинопатию, ревматоидный артрит, псориаз, рестеноз, атеросклероз,остеопороз, эндометриоз, субъетов, перенесших имплантацию эмбриона, или субъектов, страдающих другими заболеваниями, при которых играют роль ангиогенез и неоваскуляризация. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в способах ингибирования фосфорилирования тирозина в erbB1, erbB2 и erbB4. Пациентами, нуждающимися в ингибировании фосфорилирования тирозина в erbB1, erbB2 и erbB4, являются пациенты, страдающие вышеупомянутыми заболеваниями в отношении ингибирования EGFR и ингибирования секреции VEGF, или имеющие риск данных заболеваний. Соединения по изобретению могут быть введены людям и животным перорально, ректально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно), внутриполостным образом, внутривагинально, внутрибрюшинно, внутрь мочевого пузыря, местно (порошки, мази или капли), либо в виде буккального или назального спрея. Соединение может быть введено само по себе или как часть фармацевтически приемлемой композиции, которая включает фармацевтически приемлемые эксципиенты. Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки дляразведения с образованием стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимую текучесть можно поддерживать, например, используя покрытие, например лецитин, путем поддерживания требуемого размера частиц в случае дисперсий, и путем использования поверхностно-активных веществ. Соединения по изобретению можно легко применять в водных препаратах. Например, 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7 метоксихиназолин-6-ил]амид имеет растворимость в воде примерно 10 мкг/мл при pH 6,3, и его растворимость возрастает при более низких значениях pH. Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажняющие агенты,эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предупреждение действия микроорганизмов может быть достигнуто с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и подобного. Также может быть желательным включе- 11011237 ние изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и т.п. Пролонгированной абсорбции инъекционной фармацевтической формы можно добиться путем использования агентов, замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли,порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным традиционным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальция фосфат, или(г) разрыхляющими агентами, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия;(и) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния,твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные агенты. Твердые композиции аналогичного типа можно также использовать в качестве заполнителей мягких и твердых желатиновых капсул, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Такие твердые лекарственные формы, как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть изготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия,хорошо известные в данной области техники. Они могут содержать замутняющие агенты, а также могут иметь такой состав, чтобы высвобождать активное соединение в определенной части желудочнокишечного тракта замедленным образом. Примерами композиций для заполнения, которые можно использовать, являются полимерные вещества и воски. Активное соединение также может находиться в микроинкапсулированной форме, если целесообразно, с одним или более чем одним вышеуказанным эксципиентом. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному соединению жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области,такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло,глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, или смеси этих веществ, и т.п. Помимо инертных разбавителей композиция может также включать адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты и отдушки. Суспензии в дополнение к активному соединению могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сорбитановые сложные эфиры, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси этих веществ, и т.п. Композиции для ректального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно приготовить путем смешивания соединений по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активный компонент. Лекарственные формы для местного введения включают мази, порошки, спреи и ингалируемые формы. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, как это может требоваться. Подразумевается, что офтальмические препараты, глазные мази, порошки и растворы также входят в объем данного изобретения. Данное изобретение также включает фармацевтически или терапевтически приемлемые соли,сложные эфиры, амиды и пролекарственные формы соединений по данному изобретению. Термины"фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства" при использовании в дан- 12011237 ном описании относятся к тем карбоксилатным солям, солям присоединения аминокислот, сложным эфирам, амидам и пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые являются, в рамках компетентного медицинского суждения, пригодными для использования в контакте с тканями пациента без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и подобного, соответствуют разумному соотношению польза/риск и эффективны при предполагаемом использовании, а также, где это возможно, к цвиттерионным формам соединений по изобретению. Термин "соли" относится к относительно нетоксичным солям присоединения органических и неорганических кислот соединений по настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены in situ в ходе заключительного выделения и очистки соединения или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образованной таким образом соли. Репрезентативные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат,оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат и т.п. Они могут включать катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий,кальций, магний и т.п., а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, без ограничения ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин,триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. (см., например, статью S.M. Berge, et al., "PharmaceuticalSalts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19, которая включена в данное описание изобретения посредством ссылки). Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров соединений по данному изобретению включают С 1-С 6 алкиловые сложные эфиры, где алкильная группа имеет прямую или разветвленную цепь. Приемлемые сложные эфиры включают также С 5-С 7 циклоалкиловые сложные эфиры,а также арилалкиловые сложные эфиры, такие как, но без ограничения ими, бензиловые сложные эфиры. Предпочтительными являются С 1-С 4 алкиловые сложные эфиры. Сложные эфиры соединений по настоящему изобретению могут быть получены традиционными способами. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных амидов соединения по данному изобретению включают амиды, производные от аммиака, первичных С 1-С 6 алкиламинов и вторичных диС 1 С 6 алкиламинов, где алкильные группы имеют прямую или разветвленную цепь. В случае вторичных аминов такой амин может также находиться в форме 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота. Предпочтительными являются амиды, производные от аммиака, первичных С 1 С 3 алкиламинов и вторичных диС 1-С 2 алкиламинов. Амиды соединения по изобретению могут быть получены традиционными способами. Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые быстро трансформируются in vivo, например, в результате гидролиза в крови, с образованием родительского соединения вышеуказанных формул. Подробное обсуждение приведено в T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, оба их которых включены в описание посредством ссылки. Соединение по изобретению может быть введено пациенту в фармацевтически или терапевтически эффективных дозах в интервале от примерно 0,1 до примерно 1000 мг в сутки. Для нормального взрослого человека с массой тела примерно 70 кг достаточной является дозировка в интервале от примерно 0,01 до примерно 100 мг на килограмм массы тела в сутки. Конкретные применяемые дозировки могут, однако, варьироваться. Например, дозировка может зависеть от ряда факторов, включая требования пациента,тяжесть подлежащего лечению состояния и фармакологическую активность используемого соединения. Методология определения оптимальных дозировок для конкретного пациента хорошо известна специалистам в данной области. Одна схема введения людям включает введение соединения по данному изобретению, такого как 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7 метоксихиназолин-6-ил]амид или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид, в интервале дозирования от примерно 500 до примерно 1000 мг в сутки в единой или разделенных дозах. Фармацевтически полезные композиции для применения в этой схеме могут содержать отдельные лекарственные формы, содержащие 100, 200, 250, 500 или 1000 мг активного соединения и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата традиционными способами с получением традиционных лекарственных форм для доставки млекопитающим различными путями,включая пероральный, парентеральный (т.е. подкожный, внутривенный и внутримышечный), чрескожный, например кожный пластырь с замедленным высвобождением или крем, а также посредством устройств для замедленного высвобождения, таких как осмотические насосы, суппозитории и буккальные накладки. Следующие неограничивающие примеры дополнительно показывают, как можно легко приготовить в виде препаратов соединения по данному изобретению. Активный агент по данному изобретению, лактозу и кукурузный крахмал (для смеси) смешивают до однородного состояния. Кукурузный крахмал (для пасты) суспендируют в 600 мл воды и нагревают при перемешивании с образованием клейстера. Этот клейстер используют для гранулирования смешанных порошков. Влажные гранулы пропускают через ручное сито 8 и сушат при 80 С. Сухие гранулы затем пропускают через сито 16. В смесь вводят смазывающее вещество, 1% стеарата магния, и ее прессуют в таблетки в обычном таблеточном прессе. Эти таблетки пригодны для лечения злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы, простаты, легкого, яичников, толстой кишки,поджелудочной железы, меланома, рак пищевода, рак мозга, саркома Капоши и лимфомы. Приготовление пероральной суспензии. Раствор сорбита добавляют к 40 мл дистиллированной воды и суспендируют в нем пиридопиримидин. Добавляют и растворяют сахарин, бензоат натрия и корригент. Объем доводят до 100 мл дистиллированной водой. Каждый миллилитр сиропа содержит 5 мг соединения по изобретению. Приготовление парентерального раствора. В растворе 700 мл пропиленгликоля и 200 мл воды для инъекций при перемешивании суспендируют 20,0 г 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6 ил]амида. После завершения суспендирования, с помощью соляной кислоты доводят pH до 5,5, а объем доводят до 1000 мл водой для инъекций. Препарат стерилизуют, заполняют в ампулы на 5,0 мл, каждая из которых содержит 2,0 мл (что представляет собой 40 мг соединения по изобретению), и запаивают их в атмосфере азота. Суппозитории. Смесь 400 мг 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида и 600 мг теобромового масла перемешивают при 60 С до однородного состояния. Смесь охлаждают и оставляют затвердевать в конической форме с получением суппозиториев массой 1 г. Препарат с замедленным высвобождением. 500 мг 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида превращают в гидрохлоридную соль и помещают в осмотический насос Oros для контролируемого высвобождения в лечении атеросклероза. Препарат в виде кожного пластыря. 100 мг 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида смешивают со 100 мг пропиленгликоля монолаурата в полидиметилсилоксановом адгезиве. Смесь наслаивают на гибкую пленку, образованную адгезивным препаратом полибутена, полиизобутилена и пропиленгликоля монолаурата. Слои размещают между 2 слоями полиуретановой пленки. К адгезивной поверхности прикрепляют открепляемую накладку, которую удаляют перед наложением на поверхность кожи. Пропиленгликоля монолаурат служит в качестве агента, усиливающего проницаемость.- 14011237 Соединение по настоящему изобретению может существовать в несольватированной, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В общем случае для целей настоящего изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам. Предполагается, что рассматриваемое соединение получено либо синтетическим путем, либо биологическим путем, например посредством метаболизма. Фармацевтически или терапевтически эффективное количество соединения следует понимать как количество, достаточное для ингибирования активности белков и механизмов фосфорилирования, описанных в данном описании, у млекопитающего в степени, которая лимитирует, ингибирует или предупреждает прогресс и развитие пролиферативного заболевания или другого рассматриваемого расстройства, опосредованного тирозинкиназами. Фармацевтически или терапевтически эффективное количество в контексте лечения, ингибирования, предупреждения или регулирования развития клеточнопролиферативного расстройства также можно понимать как количество, достаточное, чтобы вызвать гибель клеток, ингибировать рост клеток, вызывающих данное расстройство, устранить дискомфорт, вызванный расстройством, или продлить жизнь пациента, страдающего этим расстройством. Соединения по данному изобретению могут быть получены с использованием способов и веществ,известных из уровня техники. Соединения по данному изобретению, где X представляет собой кислород,могут быть получены, как показано на следующей ниже схеме 1, где анилиновая группа по положению 4 представляет собой 4-фтор-3-хлоранилиновую группу. Схема 1 4-Хлор-7-фтор-6-нитрохиназолин (7) может быть получен способами, аналогичными описанным вJ. Med. Chem. 1996, 39, 918-928. В общем случае, 2-амино-4-фторбензойная кислота (1) может быть подвергнута взаимодействию с формамидином (2) и уксусной кислотой (3) в присутствии 2-метоксиэтанола с получением 7-фтор-3 Н-хиназолин-4-она (4). 7-Фтор-3 Н-хиназолин-4-он (4) затем может быть подвергнут нитрованию до 7-фтор-6-нитро-3 Н-хиназолин-4-она (5), который может быть обработан тионилхло- 15011237 ридом с получением 4-хлор-6-нитро-7-фтор-3 Н-хиназолина (6). 4-Хлор-хиназолиновое соединение (6) можно объединить с замещенным желательным образом анилином, представленным выше 4-фтор-3 хлоранилином, в присутствии третичного амина и изопропанола с получением 4-анилино-6-нитро-7 фторхиназолина (7). 4-Анилино-6-нитро-7-фторхиназолин (7) можно подвергнуть взаимодействию со спиртом формулыR3OH, где R3 является таким, как определено выше, с получением 7-алкоксилированного соединения (8). Восстановление 6-нитросоединения (8) дает 6-амино-аналог (9). Соединение (9) с аминогруппой по положению 6 можно подвергнуть взаимодействию с галогеноалкеноилхлоридом (12), таким как 4-бромбут-2-еноилхлорид, 5-бромпент-2-еноилхлорид, 4-хлорбут-2 еноилхлорид или 5-хлорпент-2-еноилхлорид, с получением [4-анилино]-7-алкоксилированныйхиназолин-6-ил-амида алкеновой кислоты (13). Галогеноалкеноилхлоридные агенты, пригодные для этой схемы, могут быть получены способами, известными из уровня техники, такими как обработка походящей галогеноалкеновой кислоты, представленной эфиром бромалкеновой кислоты (10), первичным спиртом, с получением соответствующей галогеноалкеновой кислоты (11), которая в свою очередь может быть обработана оксалилхлоридом с получением желаемого галогеноалкеноилхлорида (12). И, наконец, хиназолин-6-алканово-кислотное соединение (13) может быть подвергнуто взаимодействию с циклическим амином, таким как пиперидин, пиперазин и т.д., с получением желаемого конечного соединения (14). Следует понимать, что соединения, имеющие алкоксигруппы по положению 7, могут быть получены, как выше, с использованием спирта формулы R3OH, где R3 представляет собой алкильную группу,как она определена выше, известного из уровня техники, включая, но не ограничиваясь ими, метанол,этанол, пропанол, изопропанол, фторметанол, хлорметанол, дифторметанол, дихлорметанол, трифторметанол, трихлорметанол, 1-фторэтанол, 2-фторэтанол, 2-хлорэтанол, 2-иодэтанол, 2-бромэтанол, 1,1 дифторэтанол, 2,2-дифторэтанол, 2,2-дихлорэтанол, 1,2,2-трифторэтанол, 2,2,2-трифторэтанол, 1,1,2,2 тетрафторэтанол, пентафторэтанол, 3-фтор-1-пропанол, 2,3-дифтор-1-пропанол, 3,3-дифтор-1-пропанол,2,3,3-трифтор-1-пропанол, 3,3,3-трифтор-1-пропанол, 1,1,3-трифтор-1-пропанол, 1,2,2,3-тетрафтор-1 пропанол, 2,3,3,3-тетрафторпропанол, 2,2,3,3,3-пентафтор-1-пропанол, 1,2,3,3,3-пентафтор-1-пропанол,1,1,2,3,3,3-гексафтор-1-пропанол, гептафтор-1-пропанол, 2-фтор-2-пропанол, 1,1-дифтор-2-пропанол, 1,3 дифтор-2-пропанол, 1-фтор-2-пропанол, 1,1,1-трифтор-2-пропанол, 1,1,3,3-тетрафтор-2-пропанол,1,1,3,3,3-пентафтор-2-пропанол,1,1,2,3,3-гексафтор-2-пропанол,1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол,1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-2-пропанол и т.д. В объем данного изобретения входят, как уже упоминалось выше, полезные промежуточные соединения формулы где Y, галогено, m и R3 являются такими, как указано выше. Эти соединения, в частности, включают соединения указанной выше формулы, где R3 представляет собой группу этан, пропан, изопропан, фторметан, хлорметан, дифторметан, дихлорметан, трифторметан, трихлорметан, 1-фторэтан, 2-фторэтан, 2-хлорэтан, 2-иодэтан, 2-бромэтан, 1,1-дифторэтан, 2,2 дифторэтан, 2,2-дихлорэтан, 1,2,2-трифторэтан, 2,2,2-трифторэтан, 1,1,2,2-тетрафторэтан, пентафторэтан,3-фтор-1-пропан, 2,3-дифтор-1-пропан, 3,3-дифтор-1-пропан, 2,3,3-трифтор-1-пропан, 3,3,3-трифтор-1 пропан, 1,1,3-трифтор-1-пропан, 1,2,2,3-тетрафтор-1-пропан, 2,3,3,3-тетрафторпропан, 2,2,3,3,3 пентафтор-1-пропан, 1,2,3,3,3-пентафтор-1-пропан, 1,1,2,3,3,3-гексафтор-1-пропан, гептафтор-1-пропан,2-фтор-2-пропан, 1,1-дифтор-2-пропан, 1,3-дифтор-2-пропан, 1-фтор-2-пропан, 1,1,1-трифтор-2-пропан,1,1,3,3-тетрафтор-2-пропан, 1,1,3,3,3-пентафтор-2-пропан, 1,1,2,3,3-гексафтор-2-пропан, 1,1,1,3,3,3 гексафтор-2-пропан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-2-пропан. Соединения по данному изобретению, где X представляет собой серу, могут быть получены, как показано на схеме 1, путем замены спирта R3OH, взаимодействующего с (3-хлор-4-фторфенил)-(7 галогено-6-нитро-3,4-дигидрохинолин-4-ил)амином (соединение 7), на соответствующий алкилтиол формулы R3SH, где R3 является таким, как определено здесь выше. Полезные алкилтиоловые соединения формулы R3SH включают, без ограничения ими, метантиол, этантиол, 1-пропантиол, 2-пропантиол,фторметантиол, 2-фторэтантиол, 2,2-дифторэтантиол, 2,2,2-трифторэтантиол и т.д. Аналогично, соединения по данному изобретению, где X представляет собой -NH-, могут быть получены, как показано на схеме 1, путем замены спирта R3OH, взаимодействующего с (3-хлор-4 фторфенил)-(7-галогено-6-нитро-3,4-дигидрохинолин-4-ил)амином (соединение 7), на соответствующий- 16011237 алкиламин формулы R3NH, где R3 является таким, как определено здесь выше. Пригодные алкиламины включают, без ограничения ими, метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, 1-фторметиламин,1,1-дифторметиламин,1,1,1-трифторметиламин,2-фторэтиламин,2,2-дифторэтиламин,2,2,2 трифторэтиламин, 3-фторпропиламин, 3,3-дифторпропиламин, 3,3,3-трифторпропиламин, 2,3,3 тетрафторпропиламин, 2,2,3,3,3-пентафторпропиламин, 1,1,2,2,3,3,3-гептафторпропиламин и т.д. Пиперидиновые соединения, пригодные для получения соединений по данному изобретению,включают, без ограничения ими, пиперидин, 2-фторпиперидин, 3-фторпиперидин, 4-фторпиперидин, 4 бромпиперидин, 4-хлорпиперидин, 2-метилпиперидин, 3-метилпиперидин, 4-метилпиперидин, 4 этилпиперидин,4-пропилпиперидин,2,3-диметилпиперидин,3,3-диметилпиперидин,2,4 диметилпиперидин, 2,5-диметилпиперидин, 2,6-диметилпиперидин, 3,5-диметилпиперидин, 2-метил-5 этилпиперидин, 3,3-дифторпиперидин, 4,4-дифторпиперидин и т.д. Пример 1. 4-Пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(2-фторэтокси)хиназолин-6-ил]амид 7-Фтор-6-нитро-4-хлорхиназолин (14,73 г, 65 ммоль) объединяли с 3-хлор-4-фторанилином (9,49 г,65 ммоль) и триэтиламином (10 мл, 72 ммоль) в 150 мл изопропанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч с получением суспензии желтого цвета. Твердую фазу собирали фильтрацией, промывали изопропанолом и затем водой. Твердое вещество сушили в вакуумной печи при 40 С в течение ночи с получением 19,83 г (91%) продукта в виде твердого оранжевого вещества.MS (APCI, m/z, M+1) (масс-спектрометрия, химическая ионизация при атмосферном давлении): 337,0. К раствору 2-фторэтанола (5,19 г, 80 ммоль) в 200 мл THF (тетрагидрофуран) порциями добавлялиNaH (60% в минеральном масле, 3,55 г, 88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 7-фтор-6-нитро-4-(3-хлор-4 фторанилин)хиназолин (18,11 г, 54 ммоль) в виде твердого вещества, промывая THF. Реакционную смесь нагревали до 65C в течение 26 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой. В вакууме удаляли THF. Полученный остаток быстро обрабатывали ультразвуком в воде, затем твердую фазу собирали фильтрацией. Твердое вещество растирали с MeOH, отфильтровывали и сушили при 40 С в вакуумной печи в течение ночи с получением 12,63 г продукта. Дополнительное количество продукта получали путем концентрирования досуха MeOH фильтрата и хроматографии с элюированием смесью 50% EtOAc/гексан. Выделенное вещество растирали с MeOH (2X), отфильтровывали и сушили,получая 3,90 г Общий выход: 16,53 г, 81%.MS (APCI, m/z, M-1): 163,0. К раствору 4-бромкротоновой кислоты (4,17 г, 25 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли оксалилхлорид (33 мл, 38 ммоль) и несколько капель DMF (диметилформамида). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель и избыток реагента удаляли в вакууме. Полученный остаток растворяли в 10 мл THF и добавляли к охлажденной до 0 С смеси 6-амино-7-(2 фторэтокси)-4-(3-хлор-4-фторанилин)хиназолина (5,28 г, 15 ммоль) и триэтиламина (5,2 мл, 37 ммоль).- 17011237 Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и в вакууме удаляли THF. Продукт экстрагировали в CH2Cl2 (400 мл). Органический слой сушили над MgSO4,фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 0-4% MeOH/CH2Cl2. Отделяли выделенную золотистую пену. Выход: 4,58 г, 61%.MS (APCI, m/z, M-1): 497,1. К раствору вышеуказанного соединения (3,35 г, 6,7 ммоль) и TEA (триэтаноламин) (2,80 мл,20 ммоль) в 10 мл DMA (N,N-диметилацетамид) при 0 С добавляли пиперидин (0,75 мл, 6,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли воду до тех пор, пока явно не образовывался осадок. Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 40 мин и жидкость декантировали. Остаток растворяли в CH2Cl2, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Вещество хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 4-10% MeOH/CH2Cl2. Выделенный остаток растирали с ацетонитрилом (2X) и собирали посредством фильтрации. Обнаруженные примеси: продукт присоединения пиперидина по Михаэлю (Michael) (2,2% при первом растирании ацетонитрила). Из ацетонитрильных фильтратов можно получить дополнительное вещество. Выход: 0,95 г, 27%. Указанное в заголовке соединение и другие 7-метокси-аналоги по данному изобретению могут быть получены, как описано в примере 1, путем замены 2-фторэтанола, используемого в примере 1, стехиометрическим количеством метанола. Пример 3. 4-Пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6 ил]амид (путь синтеза 2). Альтернативный путь синтеза для соединений по данному изобретению включает получение цепи заместителя по положению 6 в виде Het-алкеноилхлорида, как показано на схеме 2 ниже. 3-Хлор-4-фторфениламин 15 (50,31, 345,6 ммоль) и 3,4-диметоксибензальдегид 16 (57,43 г,345,6 ммоль) смешивали в 500 мл IPA (изопропиловый спирт) и охлаждали в ледяной воде. Добавляли ледяную уксусную кислоту (20,76 г, 345,6 моль) и затем одной порцией цианоборгидрид натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (KT) в течение 24 ч. После завершения реакции при KT по каплям добавляли 250 мл 10%-ного NaOH. Смесь перемешивали в течение 1/2 ч. Суспензию затем отфильтровывали и промывали IPA, а затем сушили в вакууме. Масса 88,75 г (17,87%). Соединения 6 (3 г, 13,18 ммоль) и 17 (3,9 г, 13,18 ммоль) объединяли в CH3CN (25 мл) и нагревали в течение 1 ч. Масс-спектроскопия не выявила присутствия исходного вещества. Добавляли насыщенныйK2CO3 и реакционную смесь экстрагировали 3 Х EtOAc. Органические слои объединяли, промывали рассолом и концентрировали в вакууме с получением 6,48 г соединения 7 (78,4%). Соединение 7 (72,76 г, 149,4 ммоль) добавляли к холодному раствору NaOMe в 1,5 л сухого MeOH под N2. Охлаждающую баню удаляли и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой до тех пор, пока продукт не выпадал в осадок. Твердую фазу отфильтровывали и промывали водой и гексанами. Продукт суспендировали в кипящем с обратным холодильником EtOAc и отфильтровывали горячим с получением 68,75 г твердого желтого вещества 8 (73%).- 20011237 Соединение 8 (63,62 г, 127,5 моль) гидрировали, используя никель Ренея в качестве катализатора, с получением 43,82 г соединения 9 (100%). К суспензии соединения 13 (10,5 г, 51,2 ммоль) в 200 мл дихлорметана, содержащей 8 капель DMF, медленно добавляли оксалилхлорид (6,5 г, 51,18 ммоль). После того как реакционная смесь становилась гомогенной, растворитель удаляли, а оставшееся твердое вещество светло-желтого цвета суспендировали в 200 мл DMAC (N,N-диметилацетамид) и постепенно добавляли соединение 9 (20 г, 42,65 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и медленно выливали в 1 н. NaOH. Смесь экстрагировали 3 Х EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 28,4 г(100%) соединения 10. Соединение 10 (13,07 г, 21,08 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (TFA) (74 г,649 ммоль) и нагревали до 30 С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до KT и постепенно выливали в охлажденный 1 н. раствор NaOH в рассоле. Образовывался осадок, его отфильтровывали и 3 Х промывали водой, а затем сушили. В результате перекристаллизации из толуола получали чистый 4 пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амид(9,90 г, 89%). Из вышеприведенных примеров очевидно, что данное изобретение включает полезные промежуточные соединения формулыm является целым числом от 1 до 3;R3 выбран из: а) прямого или разветвленного С 1-С 3 алкила, возможно замещенного галогеном; или б) групп -(CH2)n-морфолино, -(CH2)n-пиперидин, -(CH2)n-пиперазин, -(CH2)n-пиперазин-N(С 1 С 3 алкил), -(CH2)n-пирролидин или -(CH2)n-имидазол;n является целым числом от 1 до 4;Het представляет собой гетероциклическую группировку, выбранную из группы, состоящей из морфолина, пиперидина, пиперазина, группы пиперазин-N(С 1-С 3 алкил), имидазола, пирролидина, азепана, 3,4-дигидро-2 Н-пиридина или 3,6-дигидро-2 Н-пиридина, где каждая гетероциклическая группировка возможно замещена группами в количестве от 1 до 3, выбранными из С 1-С 3 алкила, галогена, ОН, NH2,групп NH(С 1-С 3 алкил) или N(С 1-С 3 алкил)2;m является целым числом от 1 до 3; и 3-Хлор-4-фторфенил-(7-метокси-6-нитрохиназолин-4-ил)амин (1) (17,26 г, 0,0495 ммоль) суспендировали в 350 мл уксусного ангидрида в атмосфере азота, нагревали до 90 С и выдерживали при этой температуре в течение 24 ч, затем постепенно охлаждали до KT. Образовывалась бледноокрашенная суспензия. Охлаждали до 0 С в течение 1 ч. Твердые вещества отфильтровывали и колбу и осадок на фильтре промывали 250 мл IPA. Продукт, N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(7-метокси-6-нитрохиназолин-4 ил)ацетамид (2), сушили в вакуумной печи при 60 С в течение 24 ч. Масса: 17,97 г (92,4%).Ni Ренея (5,0 г) суспендировали в MeOH, затем в THF для удаления воды. N-(3-хлор-4-фторфенил)N-(7-метокси-6-нитрохиназолин-4-ил)ацетамид (2) (19,2 г, 49 ммоль) суспендировали в THF (500 мл) и загружали в реактор. Реакционную смесь нагревали до 60 С и создавали давление водорода 60 фунтов на кв.дюйм (413,7 кПа). Через почти 17 ч загружали дополнительно 10,0 г катализатора, и реакция завершалась в течение 38 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали THF. Твердые вещества концентрировали в вакуумном испарителе и растворитель заменяли на гексаны. При добавлении гексанов в осадок выпадало бледно-желтое твердое вещество. Растворитель удаляли под вакуумом для отгонки оставшегося THF. Фильтровали и промывали большими количествами гексанов. Продукт, N-(6-амино-7 метоксихиназолин-4-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)ацетамид (3), сушили в вакуумной печи при 70 С в течение 24 ч. Масса составляет 16,75 г (94,49%).HPLC: tm (100%). К раствору DMF (60 мг), 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты в 40 мл DCM (дихлорметан) при комнатной температуре добавляли оксалилхлорид и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа. Растворитель упаривали под вакуумом и полученное твердое вещество суспендировали в 150 млDMAC. К реакционной смеси добавляли N-(6-амино-7-метоксихиназолин-4-ил)-N-(3-хлор-4 фторфенил)ацетамид (3) в виде твердого вещества. Реакция завершалась через 45 мин. Затем смесь по каплям добавляли к 300 мл 2 н. NaOH и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органиче- 22011237 ский слой концентрировали до 100 мл и перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. Добавляли 300 мл этилового эфира и 100 мл 2 н. NaOH и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией. Конечный продукт перекристаллизовывали из этиленхлорида с получением 5,5 г чистого продукта. Как отмечалось выше, перед использованием катализатор, никеля Ренея, может быть обработан спиртом, таким как метанол или этанол, а затем промыт THF. Дополнительные катализаторы для использования в данной реакции включают платину на углероде или палладий на углероде, предпочтительно в присутствии 1-4 эквивалентов уксусной кислоты. Следует понимать, что удаление ацетильной группы у соединения (5) с получением соединения (6),выше, может быть осуществлено способами, известными из уровня техники, включая как щелочные, так и кислые условия. Удаление в кислых условиях может быть осуществлено с использованием, среди прочих, кислот, известных из уровня техники, уксусной кислоты или метансульфоновой кислоты. Как уже упоминалось выше, в объем данного изобретения входят полезные промежуточные соединения формулы где Y, m, R3 являются такими, как определено выше. Примеры таких соединений включают N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(7-метокси-6-нитрохиназолин-4 ил)ацетамид, N-(6-амино-7-метоксихиназолин-4-ил)-N-(3-хлор-4-фторфенил)ацетамид и N-4-[ацетил-(3 хлор-4-фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил-3-пиперидин-1-илакриламид. Пример 6. 4-Пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты 0,6 г 60%-ного NaH добавляли порциями к раствору 1,23 г 2,2-дифторэтанола в 20 мл THF и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 2,02 г (3-хлор-4-фторфенил)-(7 фтор-6-нитрохиназолин-4-ил)амина в виде твердого вещества и смесь нагревали до 65C в течение 1 ч,затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и под вакуумом удаляли THF. Смесь обрабатывали ультразвуком, полученные твердые вещества собирали фильтрацией и сушили под вакуумом в течение ночи с получением 2,93 г неочищенного (3-хлор-4-фторфенил)-[7-(2,2-дифторэтокси)-6 нитрохиназолин-4-ил]амина. Неочищенный (3-хлор-4-фторфенил)-[7-(2,2-дифторэтокси)-6-нитрохиназолин-4-ил]амин растворяли в THF и восстанавливали с помощью никеля Ренея в качестве катализатора с получением N4-(3-хлор 4-фторфенил)-7-(2,2-дифторэтокси)хиназолин-4,6-диамина. 0,45 г бромбут-2-еновой кислоты растворяли в 10 мл CH2Cl2 вместе с 2 каплями DMF. При комнатной температуре добавляли 0,47 мл оксалилхлорида и перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали досуха с получением 4-бромбут-2-еноилхлорида. 0,5 г N4-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(2,2-дифторэтокси)хиназолин-4,6-диамина растворяли в 10 мл THF и 1,2 мл N,N-диизопропилэтиламина (DIEA) и добавляли 0,48 г 4-бромбут-2-еноилхлорида, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 0,27 мл пиперидина и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительно 0,7 мл пиперидина, и смесь нагревали до 70 С. Через 3 ч реакционную смесь выливали в воду, твердую фазу экстрагировали этилацетатом,промывали водой и рассолом, сушили над NaSO4 и подвергали флэш-хроматографии с 0-4%-ным раствором метанола в хлороформе с получением 0,2 г 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4 фторфениламино)-7-(2,2-дифторэтокси)хиназолин-6-ил]амида. Стадия 1. 4-Пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты метиловый эфир. Метил-4-бромкротонат (2 г, 11,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и охлаждали до 0 С. Медленно добавляли пиперидин (1,11 мл, 11,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество использовали как таковое.MS m/z 184 (М+1). Стадия 2. 4-Пиперидин-1-илбут-2-еновая кислота - HCl. 4-Пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты метиловый эфир (2,05 г, 11,2 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (10 мл) объединяли в диоксанах (30 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из IPA с получением нужного продукта (390 мг, 17%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6)6,80 (dt, 1 Н, J=15,6, 7,1 Гц), 6,14 (d, 1 Н, J=15,6 Гц), 3,85 (d, 1 Н, J=7,1 Гц), 2,89 (m, 4H), 1,54 (m, 6H).(15 мл). Добавляли диметилформамид (3 капли). Медленно добавляли оксалилхлорид (155 мкл,1,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток использовали как таковой. Стадия 4. 4-Пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4 илпропокси)хиназолин-6-ил]амид.(510 мг,1,18 ммоль) и DIPEA (620 мкл, 3,55 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждали до 0 С. Добавляли 4-пиперидин-1-илбут-2-еноилхлорид (278 мг, 1,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 2 ч. Смесь гасили этилацетатом, сушили с помощью MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали, используя хроматографию на диоксиде кремния, элюируя 15-20%-ным MeOH вCH2Cl2, с получением нужного продукта (20 мг). 1 99 мг 3-фторпиперидина гидрохлорида, 300 мг 4-хлорбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4 фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида и 0,37 мл DIEA растворяли в 5 мл THF и перемешивали при 70 С в течение ночи. Затем смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом и сушили над Na2SO4. Полученные твердые вещества подвергали флэш-хроматографии с 0-4%-ным раствором метанола в хлороформе с получением 275 мг 4-(3-фторпиперидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты [4-(3 хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида. 131 мг 4-фторпиперидина гидробромида добавляли к 300 мг 4-хлорбут-2-еновой кислоты [4-(3 хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида и 0,37 мл DIEA растворяли в 5 мл THF, перемешивали при 70 С в течение ночи. Затем смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и рассолом и сушили над Na2SO4. Полученное твердое вещество подвергали флэш-хроматографии с 0-4%-ным раствором метанола в хлороформе с получением 189,4 мг 4-(4-фторпиперидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты(3-Хлор-4-фторфенил)-(7-фтор-6-нитрохиназолин-4-ил)амин суспендировали в 100 мл метанола,добавляли 2 мл 50%-ного NaOH в воде и смесь нагревали при 70 С в течение 2 ч. Смесь затем выливали в воду и интенсивно перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали и промывали водой, сушили под вакуумом при 60 С в течение ночи с получением 7,2 г (3-хлор-4-фторфенил)-(7-метокси-6 нитрохиназолин-4-ил)амина. 7,1 г (3-хлор-4-фторфенил)-(7-метокси-6-нитрохиназолин-4-ил)амина восстанавливали в THF с помощью никеля Ренея в качестве катализатора, затем фильтровали и выпаривали с получением 6,4 г N4-(3 хлор-4-фторфенил)-7-метоксихиназолин-4,6-диамина (выход 99%). Этот продукт подвергали взаимодействию с 4-хлорбут-2-еноилхлоридом, как описано на схеме 1, с получением 4-хлорбут-2-еновой кислоты[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида. 300 г 4-хлорбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида и 78 мг азепана растворяли в 5 мл THF и продували азотом. Добавляли 0,25 мл DIEA и смесь перемешивали при 70 С в течение 2 суток. Смесь затем разбавляли 20 мл этилацетата, промывали водой и рассолом и сушили над Na2SO4. Полученное твердое вещество подвергали флэш-хроматографии с 0-4%-ным раствором метанола в хлороформе. Продукт растворяли в CH2Cl2 и обрабатывали избытком HCl и эфира,затем выпаривали до сухости с получением 115 мг 4-азепан-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4 фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида (выход 33%).ErbB1, erbB2 и erbB4 цитоплазменные слитые белки получали путем клонирования последовательности erbB1 (от Met-668 до Ala1211), erbB2 (от IIe-675 до Val-1256) и последовательности erbB4 (от Gly259 до Gly-690) в бакуловирусном векторе pFastBac с помощью полимеразной цепной реакции (Polymerase Chain Reaction, PCR). Белки экспрессировали в инфицированных бакуловирусом клетках насекомых Sf9 в виде слитых с глутатион-S-трансферазой (GST) белков. Белки очищали аффинной хроматографией с помощью глутатионсефарозных гранул. Ингибирование erbB-тирозинкиназной активности оценивали, используя анализ рецепторных тирозинкиназ на основе ELISA. Киназные реакционные смеси (50 мМ HEPES, pH 7,4, 125 мМ NaCl, 10 мМMgCl2, 100 мкМ ортованадата натрия, 2 мМ дитиотреитола, 20 мкМ ATP (аденозинтрифосфат), тестируемое соединение или контроль-носитель и 1-5 нМ GST-erbB на реакционный объем 50 мкл) вносили в 96-луночные планшеты, покрытые 0,25 мг/мл poly-Glu-Tyr (Sigma). Реакционные смеси инкубировали в течение 6 мин при комнатной температуре при встряхивании. Киназные реакции останавливали путем удаления реакционной смеси, затем лунки промывали промывочным буфером, содержащим 3% бычьего сывороточного альбумина (BSA) и 0,1% Твин 20 в забуференном фосфатом физиологическом растворе(PBS). Фосфорилированные тирозиновые остатки детектировали путем добавления 0,2 мкг/мл антифосфотирозинового антитела (Oncogene Ab-4; 50 мкл/лунку), конъюгированного с пероксидазой хрена (HRP) на 25 мин при встряхивании при комнатной температуре. Антитело удаляли, и планшеты промывали (3%BSA и 0,1% Твин 20 в PBS). Добавляли HRP субстрат 3,3',5,5'-тетраметилбензиден (SureBlueTMB, KirkegaardPerry Labs) (50 мкл на лунку) и инкубировали в течение 10-20 мин при встряхивании при ком- 25011237 натной температуре. TMB реакцию останавливали добавлением 50 мкл останавливающего раствора(0,09 н. H2SO4). Сигнал оценивали количественно путем измерения поглощения при 450 нм. ЗначенияIC50 (50%-ная ингибирующая концентрация) для тестируемых соединений определяли, используя Microsoft Excel. где R3 представляет собой прямой или разветвленный С 1-С 3 алкил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном;R5 и R6 независимо выбраны из H, С 1-С 3 алкила, F, Br, I или Cl;X представляет собой O, S или NH и каждая из пунктирных линий, обозначенных как a и b, означает возможную двойную связь при условии, что только одна двойная связь a или b присутствует в одном соединении; или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, где X представляет собой O и R3 представляет собой прямой или разветвленный C1-С 3 алкил, возможно замещенный 1-3 атомами галогенов. 3. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6 ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метилсульфанилхиназолин-6-ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метиламинохиназолин-6 ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-изопропоксихиназолин-6 ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-бромфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида; 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7 фторэтоксихиназолин-6-ил]амида или их фармацевтически приемлемой солевой формы. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество 4 пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы и фармацевтически приемлемый носитель. 6. Способ лечения пролиферативных расстройств у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы. 7. Способ лечения пролиферативных расстройств у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4-пиперидин-1-илбут 2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы. 8. Способ лечения рака молочной железы у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы. 9. Способ лечения рака ободочной кишки у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы. 10. Способ лечения немелкоклеточного рака легкого у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтически эффективного количества 4-пиперидин-1 илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амида или его фармацевтически приемлемой солевой, сложноэфирной или амидной формы. 11. Соединение формулыm представляет собой целое число от 1 до 3;R3 выбран из: а) прямого или разветвленного С 1-С 3 алкила, возможно замещенного галогеном; или б) групп -(CH2)n-морфолино, -(CH2)n-пиперидин, -(CH2)n-пиперазин, -(CH2)n-пиперазин-N(С 1 С 3 алкил), -(CH2)n-пирролидин или -(CH2)n-имидазол;n представляет собой целое число от 1 до 4;Het представляет собой гетероциклическую группировку, выбранную из группы, состоящей из морфолина, пиперидина, пиперазина, группы пиперазин-N(С 1-С 3 алкил), имидазола, пирролидина, азепана, 3,4-дигидро-2 Н-пиридина или 3,6-дигидро-2 Н-пиридина, где каждая гетероциклическая группировка возможно замещена группами в количестве от 1 до 3, выбранными из C1-С 3 алкила, галогена, ОН, NH2,групп NH(С 1-С 3 алкил) или N(С 1-С 3 алкил)2;m представляет собой целое число от 1 до 3; где Y представляет собой NO2, NH2 или группировку галогено-(CH2)m-CH=CH-C(O)-NH2-; галогено представляет собой F, Cl, Br или I;m представляет собой целое число от 1 до 3;R3 выбран из: а) моно-, ди- или тригалогенированной метильной группы; б) прямого или разветвленного С 2-С 3 алкила, возможно замещенного галогено; или в) групп -(CH2)n-морфолино, -(CH2)n-пиперидин, -(CH2)n-пиперазин, -(CH2)n-пиперазин-N(С 1 С 3 алкил), -(CH2)n-пирролидин или -(CH2)n-имидазол. 14. Соединение, представляющее собой 4-пиперидин-1-илбут-2-еновой кислоты [4-(3-хлор-4 фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ил]амид или его фармацевтически приемлемую солевую форму.