Производные пирролидин-2-она и пиперидин-2-она, используемые в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы

011097 Метаболический синдром представляет собой заболевание, которое все чаще поражает людей не только в Западных странах, но также в странах Азии и в развивающихся странах. Оно характеризуется ожирением, а в частности висцеральным ожирением, диабетом типа 2, гиперлипидемией, гипертензией,артериосклерозом, ишемической болезнью сердца и, наконец, хронической почечной недостаточностью(C.T. Montague et al. (2000), Diabetes, 49, 883-888). Известно, что глюкокортикоиды и 11-HSD1 являются важными факторами дифференцировки жировых стромальных клеток в зрелые адипоциты. У пациентов, страдающих ожирением, уровень мРНК 11-HSD1 в висцеральных стромальных клетках является более высоким, чем в подкожной ткани. Кроме того, сверхэкспрессия 11-HSD1 в жировой ткани трансгенных мышей ассоциируется с повышенными уровнями кортикостерона в жировой ткани, с висцеральным ожирением, чувствительностью к инсулину,диабетом типа 2, гиперлипидемией и с гиперфагией (H. Masuzaki et al. (2001), Science, 294, 2166-2170). Следовательно, 11-HSD1, по всей вероятности, участвует в развитии висцерального ожирения и метаболического синдрома. Ингибирование 11-HSD1 приводит к снижению уровня дифференцировки и к повышению уровня пролиферации жировых стромальных клеток. Кроме того, дефицит глюкокортикоидов (адреналектомия) приводит к усилению способности инсулина и лептина стимулировать анорексию и потерю веса, но при введении глюкокортикоидов эта способность инсулина и лептина снижается до исходного уровня(P.M. Stewart et al. (2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96). Указанные данные позволяют предположить, что усиленная реактивация кортизона под действием 11-HSD1 может стимулировать ожирение, а поэтому ингибирование этого фермента в жировой ткани пациентов, страдающих ожирением, может давать благоприятный эффект. Ожирение также ассоциируется с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Существует четкая взаимосвязь между уровнем экскреции кортизола и уровнем холестерина липопротеина высокой плотности (ЛВП) как у мужчин, так и у женщин, что позволяет предположить, что глюкокортикоиды регулируют ключевые факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Аналогичным образом, жесткость аорты также ассоциируется с висцеральным ожирением у пожилых людей. Глюкокортикоиды и глаукома. Глюкокортикоиды, при их экзогенном введении и при некоторых состояниях, приводящих к увеличению уровня их продуцирования, таких как синдром Кушинга, способствуют повышению внутриглазного давления и, тем самым, увеличивают риск развития глаукомы. Индуцированное кортикостероидами повышение внутриглазного давления вызывается повышенной резистентностью к оттоку воды, обусловленной индуцированными глюкокортикоидами изменениями в трабекулярной сети и в ее внутриклеточном матриксе. В работе Zhou et al. (Int. J. Mol. Med. (1998) 1, 339-346) также сообщалось, что кортикостероиды повышают количество фибронектина, а также коллагена типа I и типа IV в культивированных передних сегментах трабекулярной сети коровьих органов. 11-HSD1 экспрессируется в базальных клетках эпителия роговицы и в непигментированных эпителиальных клетках. мРНК глюкокортикоидного рецептора детектируется только в трабекулярной сети,а мРНК глюкокортикоидного, минералокортикоидного рецептора и 11-HSD1 присутствует в непигментированных эпителиальных клетках. Введение пациентам карбеноксолона приводит к значительному повышению внутриглазного давления (S. Rauz et al. (2001) Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042),что позволяет предположить, что ингибиторы HSD1 могут быть использованы для лечения глаукомы. Проблема, связанная с вышеуказанным действием кортикостероидов, может быть решена с помощью настоящего изобретения путем идентификации сильных ингибиторов 11-HSD, подавляющих 11-HSD1 с высокой селективностью, и их использования для лечения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как ожирение, диабет, ассоциированные с диабетом сердечно-сосудистые заболевания и глаукома. Как указано ниже, было обнаружено, что 3-замещенные 2-пирролидиноновые производные формулы (I) могут быть использованы в качестве лекарственного средства, а в частности, в целях приготовления лекарственного средства для лечения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола. В публикации Blommaert A. et al. (Heterocycles (2001), 55(12), 2273-2278) описано получение пиперидин- и пирролидинподобного полимера, присоединенного к (R)-фенилглициноловому каркасу,а в частности описаны 1-[(1R)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-3-метил-3-(фенилметил)-2-пирролидинон и(3R)-1-[(1R)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-3-(фенилметил)-2-пирролидинон. В публикации Bausanne I. et al. (Tetrahedron: Assymetry (1998), 9(5), 797-804) описано получение 3-замещенных пирролидинонов посредством -алкилирования хирального нерацемического -лактона, а в частности описан 1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-3-бензилпирролидин-2-он. В заявках на патенты США 2001/034343, 6211199, 6194406, а также в заявках WO 97/22604 иWO 97/19074, поданных фирмой Aventis Pharmaceuticals Inc., описаны 4-(1 Н-бензимидазол-2-ил)[1,4]диазепаны, которые могут быть использованы для лечения аллергических заболеваний. В этих заявках 3-замещенные пирролидиноны согласно изобретению описаны как промежуточные соединения синтеза указанных 4-(1 Н-бензимидазол-2-ил) [1,4]диазепанов. В этих заявках, в частности, описаны-1 011097 3-[(4-фторфенил)метил]-1-[(1S)-1-фенилэтил]-2-пирролидинон и 3-[(4-фторфенил)метил]-1-[(1R)-1 фенилэтил]-2-пирролидинон. Общий синтез и абсолютная конфигурация диастереомерных 3-замещенных 1-[1'-(S)-фенилэтил]-2 пирролидинонов приводятся в докладе Академии наук Болгарии, Nikiforov T.T.Simeonov E.E.,Doklady Bolgarskoi Academii Nauk (1986), 39(3), 73-76. В этом докладе проиллюстрирован синтез[S-(R,S)]-3-[(4-метилфенил)метил]-1-(1-фенилэтил)-2-пирролидинона. Однако ни в одном из перечисленных документов не описано терапевтическое применение 3-замещенных 2-пирролидиноновых производных согласно изобретению. В соответствии с этим в своем первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) к их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам,где n равно 1 или 2;L представляет собой C1-3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C1-4 алкила, C1-3 алкилоксиС 1-4 алкила, гидроксиС 1-4 алкила, гидрокси,C1-3 алкилокси или фенилС 1-4 алкила;M представляет собой прямую связь или C1-3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, C1-4 алкила или C1-4 алкилокси; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, C1-4 алкил, необязательно замещенный галогеном, C1-4 алкилокси, необязательно замещенный одним, или, где это возможно, двумя, или тремя заместителями, выбранными из гидрокси, Ar1 и галогена; либоR1 и R2, взятые вместе с фенильным кольцом, с которым они связаны, образуют нафтил или 1,3-бензодиоксолил, где указанный нафтил или 1,3-бензодиоксолил необязательно замещены галогеном;R6 представляет собой водород, галоген, C1-4 алкил или C1-4 алкилокси; каждый из Ar1 и Ar2 независимо представляет собой фенил или нафтил, где указанные фенил и нафтил необязательно замещены C1-4 алкилом, C1-4 алкилокси или фенилС 1-4 алкилом; при условии, что (3S)-3-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(фенилметил)-2-пирролидинон исключен; где указанные соединения предназначены для использования в качестве лекарственного средства. Ниже приводятся определения вышеупомянутых терминов, а именно"галоген" означает общее название фтора, хлора, брома и йода;"C1-3 алкил" означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью,имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил и т.п.;"С 1-4 алкил" означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью,имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил,2-метилпропил, 2,2-диметилэтил и т.п.;"C1-3 алкилокси" означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропилокси, 1-метилэтилокси и т.п.;"С 1-4 алкилокси" означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси,1-метилэтилокси, 2-метилпропилокси и т.п. Вышеупомянутый термин "фармацевтически приемлемые аддитивные соли" означает терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые могут быть образованы соединениями формулы (I) . Указанные кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем обработки основной формы соответствующей кислотой. Подходящими кислотами являются, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная кислоты и т.п.; или органические кислоты, такие как,например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая,янтарная (т.е. бутандионовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая,п-аминосалициловая, памовая кислоты и т.п. Вышеупомянутый термин "фармацевтически приемлемые аддитивные соли" означает терапевтически активные нетоксичные основно-аддитивные солевые формы, которые могут быть образованы соеди-2 011097 нениями формулы (I). Примерами таких основно-аддитивных солевых форм являются, например, соли натрия, калия и кальция, а также соли, образованные фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, бензатин, N-метил-D-глюкамин, гидрабамин и аминокислотами, например аргинином и лизином. И наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены в свободную кислоту или свободное основание путем их обработки соответствующим основанием или соответствующей кислотой. Используемый выше термин "аддитивная соль" также включает сольваты, которые могут быть образованы соединениями формулы (I), а также их солями. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Используемый выше термин "стереохимически изомерные формы" означает все возможные различные изомерные формы, а также конформационные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если это не оговорено или не указано особо, химические названия соединений обозначают смесь всех возможных стереохимически и конформационно изомерных форм; причем, указанные смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) в чистой форме или в смеси друг с другом также входят в объем настоящего изобретения.N-оксидные формы соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида. Представляющая интерес группа соединений состоит из соединений формулы (I), которые имеют одно или несколько из нижеследующих ограничений:(ii) L представляет собой C1-3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C1-4 алкила, C1-3 алкилоксиС 1-4 алкила, гидроксиС 1-4 алкила, гидрокси,C1-3 алкилокси или фенилС 1-4 алкила, а в частности L представляет собой C1-линкер, необязательно замещенный C1-4 алкилом; предпочтительно L представляет собой C1-линкер, замещенный C1-4 алкилом; а более предпочтительно C1-линкер, замещенный метилом;(iii) M представляет собой прямую связь или C1-2 алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, C1-4 алкила или C1-4 алкилокси; а в частности M представляет собой C1-2 алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси,C1-4 алкила или C1-4 алкилокси; а предпочтительно M представляет собой C1-линкер, необязательно замещенный C1-4 алкилом;(xi) Ar2 представляет собой фенил или нафтил. Другая группа соединений состоит из соединений формулы (I), которые имеют одно или несколько из нижеследующих ограничений:(ii) L представляет собой C2-3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C1-4 алкила, C1-3 алкилоксиС 1-4 алкила, гидроксиС 1-4 алкила, гидрокси,C1-3 алкилокси или фенилС 1-4 алкила;(iii) M представляет собой C2-3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, C1-4 алкила или C1-4 алкилокси;(v) R6 представляет собой галоген, C1-4 алкил или C1-4 алкилокси. Другая представляющая интерес группа соединений состоит из соединений формулы (I), которые имеют одно или несколько из нижеследующих ограничений:(ii) L представляет собой C1-3 алкильный линкер, необязательно замещенный этилом или метилом, а в частности L представляет собой C1-линкер, замещенный этилом или метилом;(viii) R6 представляет собой водород. Еще одной группой соединений согласно изобретению являются соединения, в которых R6 находится в пара-положении, L представляет собой C2-алкильный линкер, а M представляет собойC1-линкер. Другой представляющей интерес группой соединений являются соединения формулы (I), в которыхC1-4 алкилом,C1-4 алкилоксиС 1-4 алкилом,гидроксиС 1-4 алкилом или фенилС 1-4 алкилом, где указанные C1-4 алкил, C1-4 алкилоксиС 1-4 алкил, гидроксиС 1-4 алкил или фенилС 1-4 алкил имеют S-конфигурацию. В предпочтительном варианте изобретения соединения формулы (I) выбраны из группы, состоящей из 3-[(2,6-дихлорфенил)метил]-1-(1-фенилпропил)-2-пирролидинона; 3-[(2,6-дифторфенил)метил]-1-(1-фенилэтил)-2-пирролидинона; 3-[(2,6-диметилфенил)метил]-1-(1-фенилэтил)-2-пиперидинона; 3-[(6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]-1-(1-фенилэтил)-2-пирролидинона; 3-[1-(2-метилфенил)этил]-1-(1-фенилэтил)-2-пирролидинона; 3-[(2-хлор-3,4-диметоксифенил)метил]-1-(1-фенилэтил)-2-пирролидинона; 3-[(2,6-дихлорфенил)метил]-1-(2-фенилэтил)-2-пирролидинона; 3-[(2,6-диметилфенил)метил]-1-(1-фенилэтил)-2-пиперидинона или 3-[(2-метилфенил)метил]-1-(1-фенилэтил)-2-пирролидинона; их N-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей или стереохимически изомерных форм. В предпочтительном варианте изобретения соединения формулы (I) выбраны из группы, состоящей из 3-[(2,6-дихлорфенил)метил]-1-(1-фенилпропил)-2-пирролидинона; 3-[(2,6-дифторфенил)метил]-1-(1-фенилэтил)-2-пирролидинона; 3-[(2,6-диметилфенил)метил]-1-(1-фенилэтил)-2-пиперидинона; 3-[(6-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]-1-(1-фенилэтил)-2-пирролидинона; 3-[1-(2-метилфенил)этил]-1-(1-фенилэтил)-2-пирролидинона; 3-[(2,6-дихлорфенил)метил]-1-(2-фенилэтил)-2-пирролидинона; 3-[(2-метилфенил)метил]-1-(1-фенилэтил)-2-пирролидинона; их N-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей или стереохимически изомерных форм. В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к любой из вышеупомянутых групп соединений, которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства. В частности, эти соединения могут быть использованы для лечения или предупреждения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как ожирение, диабет, ассоциированные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания и глаукома. 1,3-Пирролидининовые производные согласно изобретению обычно получают путем алкилирования соответствующего лактама (II) соответствующим алкилгалогенидом (III) в присутствии основания,такого как, например, (диизопропиламино)литий (LDA) или втор-бутиллитий, необязательно, в присутствии сорастворителя, такого как, например, N,N',N"-гексаметилфосфорамид (HMPA), или в присутствии соли, такой как, например, LiBr (схема 1). Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как, например, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или метиленхлорид. Температура реакции и время реакции могут быть изменены в зависимости от используемых исходных веществ или реагентов,но обычно такую реакцию проводят в течение 2 ч при низких температурах (от -50 до -90 С). В некоторых случаях такая реакция сочетания протекает медленно, и реакционную смесь оставляют до полного прекращения реакции. В этих случаях температура должна быть увеличена (до температуры от -10 до Соответствующий лактам формулы (II), описанный выше, обычно получают посредством реакции взаимодействия известных аминов формулы (IV) с 4-хлорбутаноилхлоридом или 5-хлорпентаноилхлоридом в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия, в соответствующем растворителе, таком как, например, дихлорметан, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или метиленхлорид (схема 2). Такую реакцию обычно проводят в две стадии, где на первой стадии 4-хлорбутаноилхлорид или 5-хлорпентаноилхлорид добавляют к амину формулы (IV) в основных условиях с использованием, например, триэтиламина в дихлорметане, в результате чего получают амид формулы (V). На второй стадии после добавления сильного основания, такого как гидроксид натрия, реакция внутреннего нуклеофильного присоединения приводит к образованию лактама формулы (II). Схема 2 Амины формулы (IV) обычно получают известными методами (см., например, "Introduction to organic chemistry". StreitweiserHeathcock. Macmillan Publishing Co., Inc., second edition, New York, Section 24.6, p. 742-753), которые включают синтез посредством непрямого алкилирования соответствующих(гетеро)арилгалогенидов, а в частности посредством реакции Габриэля; синтез посредством восстановления соответствующих нитро- или нитриловых соединений; синтез посредством восстановительного аминирования путем проведения, например, реакции Эшвайлера-Кларка, в частности, для получения соединений формулы (I), где L представляет собой необязательно замещенный C1 алкил; синтез посредством восстановления оксимов (VI), которые могут быть получены из альдегидов или кетонов (VII) путем проведения реакции с гидроксиламином (схема 3). В последнем случае оксимы восстанавливают алюмогидридом лития или путем каталитического гидрирования с использованием соответствующего катализатора, такого как никелевый катализатор Ренея, где указанное восстановление проводят в инертном безводном растворителе, таком как эфир или тетрагидрофуран (ТГФ). где R' представляет собой C1-4 алкил, C1-3 алкилоксиС 1-4 алкил, гидроксиС 1-4 алкил, C1-3 алкилокси или фенилС 1-4 алкил, a R6 является таким, как он был определен для соединений формулы (I). Другие примеры синтеза соединений формулы (I), проводимого любым из вышеупомянутых методов синтеза, приводятся ниже в экспериментальной части. Если это необходимо или желательно, могут быть проведены одна или несколько из нижеследующих дополнительных стадий в любом порядке:(ii) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в другое соединение формулы (I) или в его защищенную форму;(iii) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в N-оксид, соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или в его защищенную форму;(iv) превращение N-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или в его защищенную форму;(v) превращение N-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в другой N-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или в его защищенную форму;(vi) разделение смеси в случае, если соединение формулы (I) получено в виде смеси (R)- и(S)-энантиомеров, с получением нужного энантиомера. Следует отметить, что в описанных выше способах функциональные группы промежуточных соединений могут быть, но необязательно, блокированы защитными группами. Функциональными группами, требующими защиты, являются гидрокси, амино и карбоксильная группа карбоновой кислоты. Подходящими защитными группами для гидрокси являются триалкилсилильные группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил),бензил и тетрагидропиранил. Подходящими защитными группами для аминогруппы являются третбутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящими защитными группами для карбоксильной группы являются C1-6 алкиловый или бензиловый эфиры. Защита функциональных групп и снятие защиты с этих функциональных групп могут быть осуществлены до или после проведения стадии реакции. Использование защитных групп подробно описано в публикации "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition., T.W. GreeneP.G.M. Wuts, Wiley Interscience (1991). Кроме того, атомы N в соединениях формулы (I) могут быть метилированы известными методами с использованием CH3-I в подходящем растворителе, таком как, например, 2-пропанон, тетрагидрофуран или диметилформамид. Соединения формулы (I) могут быть также превращены в другие соединения в соответствии с известными процедурами превращения функциональных групп, некоторые примеры которых упомянуты выше. Соединения формулы (I) могут быть также превращены в соответствующие N-оксидные формы в соответствии с известными процедурами превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Такую реакцию N-окисления обычно проводят посредством взаимодействия исходного соединения формулы (I) с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином или с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующими неорганическими пероксидами являются, например, пероксид водорода, пероксид щелочного металла или пероксид щелочно-земельного металла, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующими органическими пероксидами могут быть пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксокислота или галогензамещенная бензолкарбопероксокислота, например 3-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода; низшие алканолы, например этанол и т.п.; углеводороды, например толуол; кетоны, например 2-бутанон; галогенированные углеводороды, например дихлорметан; и смеси таких растворителей.-6 011097 Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены в соответствии с хорошо известными процедурами. Диастереомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматография, например противоточная распределительная хроматография, жидкостная хроматография и т.п. Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений согласно изобретению могут содержать асимметрический атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены в соответствии с хорошо известными процедурами. Так, например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматография, например противоточная распределительная хроматография, жидкостная хроматография, и другими методами. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала путем превращения указанных рацемических смесей с использованием подходящих расщепляющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений, а затем путем физического разделения указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например посредством селективной кристаллизации и хроматографии, например жидкостной хроматографии и другими методами; и, наконец, путем превращения указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных соединений при условии, что промежуточные реакции протекают стереоспецифически. Альтернативным способом разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений является жидкостная хроматография, а в частности жидкостная хроматография с использованием хиральной стационарной фазы. Некоторые промежуточные соединения и исходные соединения, используемые в процедурах реакций, упомянутых выше, представляют собой известные соединения и являются коммерчески доступными либо они могут быть получены известными методами. Соединения согласно изобретению являются ценными соединениями, поскольку они обладают фармакологическими свойствами. Поэтому они могут быть использованы в качестве лекарственных средств, а в частности для лечения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола,таких как, например, ожирение; диабет; ассоциированные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания и глаукома. Как описано ниже в экспериментальной части, ингибирующее действие соединений согласно изобретению на 11-HSD1-редуктазную активность (превращение кортизона в кортизол) было продемонстрированы in vitro в ферментативном анализе с использованием рекомбинантного фермента 11-HSD1,проводимом путем детекции превращения кортизона в кортизол методами ВЭЖХ-очистки и количественными методами. Ингибирование 11-HSD1-редуктазы было также продемонстрировано in vitro в клеточном анализе, включающем контактирование 11-HSD1-экспрессирующих клеток с тестируемыми соединениями и оценку влияния указанных соединений на образование кортизола в клеточной среде данных клеток. Предпочтительными клетками, используемыми в анализе согласно изобретению, являются клетки, выбранные из группы, состоящей из мышиных фибробластов 3T3-L1, клеток HepG2, клеток почек свиньи, а в частности клеток LCC-PK1 и крысиных гепатоцитов. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым N-оксидам, аддитивным солям, четвертичным аминам и стереохимически изомерным формам, используемым в терапии, а более конкретно для лечения или предупреждения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как ожирение; диабет; ассоциированные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания и глаукома. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы будут далее называться соединениями согласно изобретению. Соединения согласно изобретению являются ценными фармацевтическими средствами, а поэтому настоящее изобретение относится к способу лечения животного, например млекопитающего, включая человека, страдающего патологией, ассоциированной с избыточным образованием кортизола, где указанный способ включает введение данному млекопитающему эффективного количества соединения согласно изобретению. Указанный способ включает системное или местное введение эффективного количества соединения согласно изобретению теплокровным животным, включая человека. Поэтому объектом настоящего изобретения является соединение настоящего изобретения, которое может быть использовано в качестве лекарственного средства. В частности, настоящее изобретение относится к использованию соединения согласно изобретению в целях изготовления лекарственного средства для лечения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как ожирение; диабет; ассоциированные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания и глаукома. Очевидно, что количество соединения согласно изобретению, также называемого здесь активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, может варьироваться в зависимости от конкретного соединения, способа введения, возраста и состояния реципиента, а также от-7 011097 конкретного расстройства или заболевания, подвергаемого лечению. Подходящая суточная доза должна составлять от 0,001 до 500 мг/кг массы тела, а в частности от 0,005 до 100 мг/кг массы тела. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в соответствии со схемой введения от 1 до 4 раз в день. Хотя активный ингредиент может быть введен отдельно, однако предпочтительно, чтобы он был введен в виде фармацевтической композиции. В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Такой носитель или разбавитель должен быть "приемлемым", т.е. совместимым с другими ингредиентами такой композиции, и не должен оказывать негативного воздействия на состояние реципиента. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть получены любыми методами,хорошо известными специалистам-фармацевтам, например методами, описанными в руководствеPart 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Терапевтически эффективное количество конкретного соединения в виде основания или аддитивной соли, используемых в качестве активного ингредиента, объединяют с фармацевтически приемлемым носителем с получением однородной смеси, которая может быть приготовлена в различных формах широкого ряда, в зависимости от формы препарата,предпочтительной для введения. Такие фармацевтические композиции предпочтительно представляют собой стандартную дозированную форму, подходящую для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, например, в виде аэрозоля для ингаляции, спрея для интраназального введения, глазных капель, крема, геля, шампуня или т.п. Так,например, для получения композиций в виде дозированной формы для перорального введения могут быть использованы любые подходящие фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли,масла, спирты и т.п., в случае приготовления жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; либо могут быть использованы твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, замасливатели, связывающие вещества, дезинтеграторы и т.п., в случае приготовления порошков, драже, капсул и таблеток. Таблетки и капсулы благодаря простоте их введения являются наиболее предпочтительными стандартными дозированными формами для перорального введения, в которых обычно используются твердые фармацевтические носители. В композиции для парентерального введения для облегчения ее растворимости обычно включают носитель, который в основном содержит, по крайней мере, в значительной степени стерильную воду, хотя он может включать и другие ингредиенты. Так, например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть также получены суспензии для инъекций, в которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В указанных композициях, предназначенных для чрескожного введения, носитель содержит, но необязательно, агент, усиливающий пенетрацию, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно, объединенный с подходящими любыми добавками в небольших количествах, которые не оказывают какого-либо негативного воздействия на кожу. Такие добавки могут облегчать нанесение препарата на кожу и/или приготовление нужных композиций. Указанные композиции могут быть введены различными способами, например в виде чрескожного пластыря, капель типа "spot on" или мази. Подходящими композициями для местного применения могут быть все описанные композиции, обычно используемые для местного введения лекарственных средств, например кремы, гели, повязки, шампуни, настойки, пасты, твердые мази, жидкие мази, порошки и т.п. Указанные композиции могут быть введены в виде аэрозоля, например, с использованием пропеллента, такого как азот, двуокись углерода и фреон, или без использования пропеллента, например в виде спрея, распыляемого насосом, капель, лосьона или полутвердых препаратов, таких как композиции густой консистенции, которые могут быть нанесены тампоном. В частности, обычно используются полутвердые композиции, такие как жидкие мази, кремы, гели, твердые мази и т.п. Для облегчения введения дозы и придания ей однородности особенно предпочтительно, чтобы вышеупомянутые фармацевтические композиции были приготовлены в виде стандартной дозированной формы. Термин "стандартная дозированная форма", используемый в описании и в формуле изобретения,означает физически дискретные единицы, подходящие для однократного приема, где каждая такая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное на продуцирование нужного терапевтического эффекта, в комбинации с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких унифицированных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или таблетки с покрытиями), капсулы, драже, пакеты с порошком, облатки, суппозитории,растворы для инъекций или суспензии, препараты объемом, соответствующим чайной ложке, препараты объемом, соответствующим столовой ложке и т.п., и их дробные формы. Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях желательно использовать -, - или -циклодекстрины или их производные. Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях могут быть также использованы со-растворители. Очевидно, что для получения водных композиций более под-8 011097 ходящими являются аддитивные соли рассматриваемых соединения, поскольку они имеют повышенную растворимость в воде. Экспериментальная часть Используемые ниже сокращения означают: "к.т." - комнатная температура, "ТГФ" - тетрагидрофуран, "Et2O" - диэтиловый эфир, "ДХМ" - дихлорметан, "LDA" - (диизопропиламино)литий.A. Получение промежуточных соединений. Пример A1. Получение промежуточного соединения 1 с S-конфигурацией(0,055 моль) в ДХМ (200 мл) по каплям добавляли раствор 4-хлорбутаноилхлорида (0,055 моль) в ДХМ(100 мл) при -10 С. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного ее превращения (что подтверждал ТСХ-мониторинг). Реакционную смесь два раза промывали 1 н. HCl. К органической фазе добавляли 100 мл 50% водного раствора гидроксида натрия вместе с хлоридом бензилтриэтиламмония (0,05 моль). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную таким образом реакционную смесь промывали 1 н. HCl, 5% растворомNaHCO3, водой и насыщенным раствором соли. Затем органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 9,5 г промежуточного соединения 1 в виде бесцветного масла. Альтернативно, промежуточное соединение 1 получали в соответствии с нижеследующей схемой реакций: К перемешиваемому раствору 7 мл Et3N в 300 мл CH2Cl2 в течение 0,5 ч по каплям добавляли раствор 6,00 г (0,0495 моль) соединения 1 в 100 мл CH2Cl2. Смесь перемешивали при комнатной температуре до полного исчезновения исходного амина 1, что подтверждал ТСХ-мониторинг (элюент: Et2O; на образование промежуточного соединения 2 указывает Rf=0,5). Смесь промывали 2 н. HCl (для удаления еще присутствующего Et3N). К реакционной смеси добавляли 1,13 г TEBA (хлорида бензилтриэтиламмония) (0,00495 моль) и NaOH (вод.) (50 г в 60 мл H2O). Полученную смесь перемешивали в течение ночи и органический слой отделяли и подкисляли 2 н. HCl. Затем смесь промывали NaHCO3 (5%), H2O и сушили (Na2SO4). После выпаривания растворителя выделяли 10,10 г неочищенного продукта. Затем этот продукт хроматографировали (высота колонки=260 мм, =46 мм, 195 г силикагеля 230-400 меш, элюент:a) Получение промежуточного соединения 5(0,009 моль) в метаноле (50 мл) гидрировали в течение ночи в присутствии палладия на активированном угле (0,5 г) в качестве катализатора и раствора тиофена (1 мл). После израсходования водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывали, и фильтрат упаривали с получением 2,2 г промежуточного соединения 5.b) Получение промежуточного соединения 6 Смесь промежуточного соединения 5 (0,007 моль) в серной кислоте (25 мл) перемешивали при комнатной температуре во время выходных дней. Реакционную смесь выливали на лед, а затем нейтрализовали раствором NaOH (50%) и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали,сушили и фильтровали и растворитель выпаривали, в результате чего получали 1,8 г (85,7%) промежуточного соединения 6. с) Получение промежуточного соединения 7 Смесь промежуточного соединения 6 (0,0057 моль) в бромисто-водородной кислоте (48%) (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали с получением 1,4 г промежуточного соединения (7). К перемешиваемому раствору 0,60 г (3,17 ммоль) промежуточного соединения 1 в 15 мл ТГФ, охлажденному до -80C, добавляли 1,2 экв. LDA (2 M раствор в ТГФ/гептане/этилбензоле) и полученную смесь перемешивали в течение 30-45 мин при -80C. Затем добавляли соответствующий бензилгалогенид, т.е. 1-метил-2-хлорметилбензол (1,05 экв.), при -80C, и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, а затем еще 1 ч при -60 С. Мониторинг хода реакции проводили с помощью ТСХ и реакционную смесь выдерживали при -60C до завершения реакции. Полученную таким образом реакционную смесь гидролизовали 2 н. HCl, экстрагировали Et2O, промывали 5% водным NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Очистку диастереомеров проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (230-400 меш), элюируя смесью петролейный эфир/Et2O (от 2:1 до 4:1 в зависимости от конкретного соединения), в результате чего получали соединения 1 и 2. Пример B2. Получение соединения 13 В осушенной пламенем колбе Шленка, 0,80 г (4,23 ммоль) промежуточного соединения 1 растворяли в 5 мл ТГФ и охлаждали до -80 С. Затем шприцем вводили LDA (1,3 экв., 2,7 мл, примерно 2 М коммерчески доступного раствора в ТГФ/гептане/этилбензоле) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при -80 С. Затем вводили 2,6-дихлорбензилбромид (1,42 г, 5,92 ммоль) в твердой форме и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -80C до завершения реакции (на что указывала ТСХ). Реакцию гасили 2 н. HCl, а затем смесь экстрагировали Et2O и органический слой промывалиNaHCO3 (5% водным раствором), Н 2 О и сушили над Na2SO4. После выпаривания растворителя выделяли 1,81 г неочищенного продукта. Затем этот продукт хроматографировали (высота колонки=580 мм, =32 мм, 180 г силикагеля 230-400 меш, элюент: петролейный эфир/Et2O=5:1) и получали 0,61 г соединения 14(бесцветные кристаллы, т.пл. 75-76 С) и 0,75 г соединения 13 (бесцветные кристаллы, т.пл. 98-99 С) с общим выходом 93%. В табл. 1 перечислены соединения, которые были получены в соответствии с процедурами, описанными в примерах, представленных выше. Смесь промежуточного соединения 7 (0,00033 моль) в тионилхлориде (2 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре и оставляли на выходные дни. Раствор выпаривали и остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой и фильтровали через фильтр Extrelut, а затем выпаривали. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией во флэш-пробирках Triconex (элюент: CH2Cl2/EtOAc, 95/5). Затем фракции продукта собирали и растворитель выпаривали с получением 0,0588 г (62,5%) соединения 166. Аналогичным образом получали соединение 167.