Фармацевтические композиции ингибиторов вирусной протеазы гепатита с

010013 Область, к которой относится изобретение В общем, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям ингибиторов вирусной протеазы гепатита C, способам применения данных композиций для подавления репликации вируса гепатита C (HCV) и к лечению инфекции, вызванной HCV. Предпосылки создания изобретения Недавно было обнаружено, что некоторые макроциклические соединения являются мощными и специфичными ингибиторами протеазы вируса гепатита C (HCV). В частности, было найдено, что соединения следующей формулы (I) являются особенно эффективным классом ингибиторов серинпротеазы гдеозначает необязательную связь, образующую двойную связь между положениями 13 и 14;L1, L2 означают каждый независимо водород, галоид, (C1-C4)алкил, -O-(C1-C4)алкил илиHet означает 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; упомянутый циклоалкил, арил илиR6 означает водород, галоид, (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C1-C6)алкокси, (C3-C6)циклоалкокси, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7 или NH-C(O)-NH-R7, где R7 означает каждый независимо водород, (C1-C6)алкил или (C3-C6)циклоалкил или R6 означает NH-C(O)-OR8;R4 означает водород или 1 до 3 заместителей при любом доступном атоме углерода в положении 8,9, 10, 11, 12, 13 или 14, упомянутые заместители независимо выбраны из группы, состоящей из(C1-C6)тиоалкила; См. Tsantrizos и др., заявка US, регистрационный 09/760946, заполненная 16 января 2001 г., в настоящее время патент US 6608027 B1 (Boehrringer Ingelheim (Канада), Ltd.), которые включены полностью в настоящее описание в виде ссылки и впредь упоминаются как "Tsantrizos и др". См. также соответствующую заявку WO 00/59929. Кроме того, см. Llinas-Brunet, предварительная заявкаUS60/504839, заполненная 22 сентября 2003 г., которая включена полностью в настоящее описание в виде ссылки и впредь упоминается как "Llinas-Brunet". Структурной особенностью соединений формулы (I) является наличие C-концевой функциональной группы карбоновой кислоты, которая, как было показано, ответственна не только за эффективность и обратимость действия, наблюдаемые для данного ряда ингибиторов, но также за превосходную специфичность в отношении протеазы HCV по сравнению с другими сериновыми/цистеиновыми протеазами. Ожидалось, что ингибитор серинпротеазы вируса гепатита C, такой как соединения формулы (I), будет противовирусным агентом, действующим по новому механизму, а именно через блокаду кодируемой вирусом существенной функции репликации HCV. Препарат, действующий по данному механизму, должен подавлять вирусную репликацию всех генотипов HCV и поэтому обеспечивать реальную выгоду у пациентов с хроническим гепатитом C. Общей проблемой среди ингибиторов протеаз является то, что данные соединения липофильны и обладают низкой растворимостью в воде. Из-за плохой водной растворимости общеизвестные твердые и жидкие фармацевтические препараты, содержащие данные ингибиторы, не могут быть абсорбированы пациентом удовлетворительным образом. Из различных факторов, которые могут воздействовать на-1 010013 биодоступность препарата при пероральном введении (которые включают водорастворимость, абсорбцию препарата в желудочно-кишечном тракте, эффективность дозы и эффект первого прохождения),часто обнаруживается, что водорастворимость находится среди самых важных факторов. Соединения с плохой водорастворимостью часто обладают или неустойчивой, или неполной абсорбцией в пищеварительном тракте и, следовательно, производят более слабую реакцию, чем требуется. Соединения формулы (I) являются цвиттерионными и способны образовывать соли с сильными кислотами и основаниями. Попытки идентифицировать соли таких соединений в твердых формах, которые существенно увеличили бы водорастворимость, не были успешными. Было найдено, что различные соли данных соединений являются очень гигроскопичными, снижающими стабильность соединений. Кроме того, композиции солей данных соединений обычно склонны к осаждению родительской свободной кислоты в желудочно-кишечном тракте. Репрезентативные соединения формулы (I) демонстрируют плохую биодоступность при введении животным в виде водных суспензий, предполагающую, что общеизвестные композиции, содержащие данные ингибиторы, не могут абсорбироваться удовлетворительным образом. Таким образом, существует необходимость в создании фармацевтических композиций соединений формулы (I), имеющих улучшенную биодоступность. Способы создания фармацевтических композиций на основе некоторых липофильных макроциклических соединений были сообщены ранее. Например, патент US 4388307 на имя Cavanak раскрывает получение эмульгированных композиций коммерчески доступных циклоспоринов, а патент US 5342625 на имя Hauer и др. и заявка WO 93/20833 на имя Meizner и др. раскрывают получение циклоспориновых микроэмульсий и микроэмульсионных предварительных концентратов. Кроме того, патент US 5504068 на имя Komiya и др. раскрывает получение улучшенных композиций циклоспорина для местного применения. Примеры самоэмульгирующихся композиций липофильных соединений включает заявкаWO 96/36316 на имя Lipari и др., которая раскрывает самоэмульгирующийся предварительный концентрат, включающий липофильное соединение сукцинат dтокоферилполиэтиленгликоля 1000 (TPGS) и липофильную фазу. Патент US 6121313 на имя Gao и др. раскрывает самоэмульгирующуюся композицию пиранонового протеазного ингибитора, включающую производное пиранона, смесь моно- и диглицеридов, один или несколько растворителей и одно или несколько поверхностно-активных веществ; и патент US 6231887 В 1 на имя Gao и др. раскрывает самоэмульгирующуюся композицию пиранонового протеазного ингибитора, включающую производное пиранона, амин, один или несколько растворителей и одно или несколько поверхностно-активных веществ. Патенты US 5360615 и 5071643 на имя Yu и др. раскрывают получение системы растворителей для повышения растворимости кислых, основных или амфотерных соединений путем частичной ионизации,включающей смесь полиэтиленгликоля, гидроксидного или водородного иона и воды. ПатентUS 5376688 на имя Morton и др. раскрывает растворы кислых, основных или амфотерных фармацевтических агентов, включающие фармацевтический агент, разновидность иона и систему растворителей. Патент US 6056977 на имя Bhagwat и др. сообщает о применении основанной на полисахариде матрице для замедленного высвобождения сульфонилмочевины. Самоэмульгирующиеся системы доставки препарата (SEDDS), имеющие улучшенную биодоступность, недавно созданы для соединений формулы (I), как описано в заявке на патент US 10/357919 на имя Chen и др. и в PCT/US 03/03380 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.), заполненной 5 февраля 2003 г., опубликованной как WO 03/066103 А 1. Эта композиция включает соединение формулы (I), примерно 0,1 до 10 мас.%, фармацевтически приемлемого амина или смесь фармацевтически приемлемых аминов, одно или несколько фармацевтически приемлемых масел, необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых гидрофильных растворителей и необязательно одно или несколько поверхностно-активных веществ. Однако было найдено, что данная композиция может не быть полностью оптимальной в отношении ее химической стабильности и поэтому может нуждаться в хранении при охлаждении. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение преодолевает вышеупомянутые проблемы путем обеспечения фармацевтических композиций соединений формулы (I), имеющих приемлемую биодоступность и также улучшенную химическую стабильность по сравнению с прежней композицией SEDDS. Все фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают соединение формулы (I) наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми аминами, основаниями и маслами. Композиции по настоящему изобретению могут необязательно включать дополнительные ингредиенты,например, фармацевтически приемлемые растворители, поверхностно-активные вещества, полимеры и т.д., которые будут подробно обсуждены ниже. Настоящее изобретение направлено также на способы получения данных композиций, как описано ниже. В общем варианте воплощения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает: гдеозначает необязательную связь, образующую двойную связь между положениями 13 и 14;R5 означает каждый независимо водород, (C1-C6)алкил или (C3-C6)циклоалкил;L1, L2 означают каждый независимо водород, галоид, (C1-C4)алкил, -O-(C1-C4)алкил илиHet означает 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; упомянутый циклоалкил, арил илиR7 означает каждый независимо водород, (C1-C6)алкил или (C3-C6)циклоалкил; или R6 означаетR4 означает водород или 1 до 3 заместителей при любом доступном атоме углерода в положении 8,9, 10, 11, 12, 13 или 14, упомянутые заместители независимо выбраны из группы, состоящей из(б) примерно 0,1 до 10 мас.% фармацевтически приемлемого амина или смеси фармацевтически приемлемых аминов:(в) примерно 0,1 до 10 мас.% фармацевтически приемлемого основания или смеси фармацевтически приемлемых оснований;(г) одно или несколько фармацевтически приемлемых масел;(д) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей;(е) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых полимеров;(ж) необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ. Другой важный аспект по настоящему изобретению включает способ подавления репликации вируса гепатита C путем воздействия на вирусную протеазу NS3 гепатита C ингибирующего ее количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Другой важный аспект по настоящему изобретению включает способ лечения инфекции у млекопитающих, вызванной вирусом гепатита C, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Настоящее изобретение направлено также на применение композиции, как описано выше, для получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита C. Краткое описание чертежей Фиг. 1 показывает профиль распределения концентрации примесей композиции по настоящему изобретению, содержащей трометамин и гидроксид натрия, и сравнительной композиции без гидроксида натрия. Фиг. 2 показывает профиль распределения концентрации примесей второй композиции по настоящему изобретению, содержащей трометамин и гидроксид натрия, и сравнительной композиции без гид-3 010013 роксида натрия. Подробное описание изобретения Описание использованных терминов и условных обозначений. Термины, определенные в контексте не конкретно, должны будут отображать значения, которые были бы даны им одним из специалистов в этой области в свете раскрытия и контекста. Однако, как использовано в описании, если специально не упомянуто иначе, следующие термины имеют указанные значения, и следующие условные обозначения соблюдаются. А. Химическая и фармацевтическая номенклатура, термины и условные обозначения. В группах, радикалах или остатках, определенных ниже, число атомов углерода часто точно определяется предшествующей группой, например, (C1-C6)алкил означает алкильную группу или радикал,имеющий 1 до 6 атомов углерода. Как правило, для групп, включающих две или несколько подгрупп,последняя названная группа является точкой присоединения радикала, например, термин тиоалкил означает одновалентный радикал формулы HS-Alk. Если ниже иначе не определено, то предполагаются общеизвестные определения контрольных терминов и общеизвестные валентности устойчивых атомов и реализуются во всех формулах и группах. Термин (C1-C6)алкил, как он использован в контексте, или один, или в комбинациях с другим заместителем означает ациклические, линейные или с разветвленной цепью алкильные заместители, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и включают, например, метил, этил, пропил, бутил, гексил,1-метилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилэтил. Термин (C3-C6)циклоалкил, как он использован в контексте, или один, или в комбинации с другим заместителем означает циклоалкильный заместитель, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Термин (C1-C6)алкокси, как он использован в контексте, или один, или в комбинации с другим заместителем означает заместитель (C1-C6)алкил-O-, в котором алкил, как определено выше, содержит до 6 углеродных атомов. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси и 1,1-диметилэтокси. Последний заместитель обычно известен как трет-бутокси. Термин (C3-C6)циклоалкокси, как он использован в контексте, или один, или в комбинации с другим заместителем означает заместитель (C3-C6)циклоалкил-O-, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов. Термин гало, как он использован в контексте, означает галоидный заместитель, выбранный из брома, хлора, фтора или йода. Термин галоидалкил, как он использован в контексте, или один, или в комбинации с другим заместителем означает ациклический, линейный или с разветвленной цепью алкильный заместитель, содержащий один или несколько водородов, замещенных галоидом, выбранным из брома, хлора, фтора или йода. Термин тиоалкил, как он использован в контексте, или один, или в комбинации с другим заместителем означает ациклический, линейный или с разветвленной цепью алкильный заместитель, содержащий тиольную (HS) группу в качестве заместителя. Примером тиоалкильной группы является тиопропил, например HS-CH2CH2CH2- является одним примером тиопропильной группы. Термин (C6 или C10)арил, как он использован в контексте, или один, или в комбинации с другим заместителем означает ароматическую, моноциклическую систему, содержащую 6 атомов углерода, или ароматическую бициклическую систему, содержащую 10 атомов углерода. Например, арил включает фенильную или нафтильную кольцевую систему. Термин Het, как он использован в контексте, или один, или в комбинации с другим заместителем означает одновалентный заместитель, возникающий при удалении водорода из 5-, 6- или 7-членного насыщенного или ненасыщенного (включая ароматический) гетероцикла, содержащего атомы углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры соответствующих гетероциклов включают тетрагидрофуран, тиофен, диазепин, изоксазол, пиперидин, диоксан, морфолин,пиримидин или Термин Het включает также гетероцикл, как определено выше, конденсированный с одним или несколькими другими циклами, будь это гетероцикл или какой-либо другой цикл. Один из таких примеров включает тиазоло[4,5-b]пиридин. Несмотря на то что обычно охватывается термином Het, термин гетероарил, как он использован в контексте, точно определяет ненасыщенный гетероцикл, в котором двойные связи образуют ароматическую систему. Соответствующий пример гетероароматической системы включает хинолин, индол, пиридин Термин оксо означает группу с двойной связью (=O), присоединенную в качестве заместителя. Термин тио означает группу с двойной связью (=S), присоединенную в качестве заместителя. Термин соединения по изобретению и эквивалентные выражения, как подразумевается, охватывает соединения формулы (I), как описано в контексте, включая их таутомеры и изомеры, где это позволяет контекст. Предполагается, что, как правило, соединения по изобретению и формулы, обозначающие соединения по изобретению, включают только стабильные соединения и исключают нестабильные соединения, даже если нестабильное соединение можно рассматривать в буквальном смысле охваченным формулой соединения. Термин стабильное соединение означает соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и переработку в эффективную фармацевтическую композицию. Например, соединение, которое имеет ненасыщенную валентность или представляет собой карбанион, не является соединением, рассматриваемым по изобретению. Термин фармацевтическая композиция по изобретению и эквивалентные выражения, как подразумевается, охватывают все различные типы фармацевтических композиций, которые описаны ниже,если только из контекста неясно, что ссылка делается на особый тип фармацевтической композиции в пределах объема по настоящему изобретению. Термин фармацевтически приемлемое по отношению к веществу, как он использован в контексте, означает, что вещество, которое в пределах тщательной медицинской проверки является полезным при контакте с тканями человека или низших животных без проявления нежелательной токсичности,раздражения, аллергической реакции и тому подобного, имеет соизмеримое с разумным соотношение польза/риск и эффективно при предполагаемом применении, когда вещество применяется в фармацевтической композиции. Термин полутвердый означает материал, который ни твердый (упругие свойства), ни жидкий(вязкие свойства) и обладает характеристиками как вязкости, так и упругости. Примеры полутвердых материалов включают гели, мази, кремы и высоковязкие жидкости. Термин примерно означает в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10% и более предпочтительно в пределах 5% от данного значения или диапазона. Например, примерно 10% означает от 8 до 12%, предпочтительно от 9 до 11% и более предпочтительно от 9,5 до 10,5%. Когда термин примерно связан с диапазоном значений, например, примерно X до Y%, подразумевается, что термин примерно модифицирует как нижнее (X), так и верхнее (Y) значения изложенного диапазона. Например, примерно 0,1 до 10% эквивалентно выражению примерно 0,1% до примерно 10%. Все проценты, перечисленные для количеств ингредиентов в композициях, являются массовыми процентами по отношению ко всей композиции. Изомерные термины и условные обозначения. Термины изомеры или стереоизомеры означают соединения, имеющие одинаковые число и природу атомов и поэтому одинаковую молекулярную массу, но различающиеся по расположению или конфигурации атомов в пространстве. Термин включает оптические изомеры и геометрические изомеры. Термин оптический изомер означает стабильный изомер, который содержит по меньшей мере один хиральный атом или обладает заторможенным вращением относительно какой-либо связи, приводя к образованию перпендикулярных асимметричных плоскостей (например, некоторые бифенилы, аллены и соединения, в которых два кольца соединены одним общим атомом), и могут вращать плоско поляризованный свет. Благодаря тому, что асимметрические центры и другая химическая структура существуют в соединениях формулы (I), которые могут приводить к оптической изомерии, изобретение рассматривает оптические изомеры и их смеси. Соединения формулы (I) включают асимметрические атомы углерода и поэтому могут существовать как единственные стереоизомеры, рацематы и как смеси энантиомеров и диастереомеров. Обычно такие соединения будут получаться как рацемическая смесь. Однако если требуется, такие соединения могут быть получены или выделены как чистые оптические изомеры, т.е. как индивидуальные энантиомеры или диастереомеры, или как смеси, обогащенные стереоизомером. Индивидуальные стереоизомеры соединений получаются синтезом из оптически активных исходных веществ, содержащих требуемые хиральные центры, или получением смесей энантиомерных продуктов, затем разделением, таким как превращение в смесь диастереомеров, сопровождаемое разделением или кристаллизацией, хроматографическими приемами, использованием хиральных разделяющих агентов или прямым разделением энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные соединения с особой-5 010013 стереохимией или коммерчески доступны, или получаются способами, описанными ниже, и разделяются с помощью методик, хорошо известных специалистам. Термин энантиомеры означает пару оптических изомеров, которые являются не налагаемыми зеркальными отображениями друг друга. Термин диастереоизомеры означает оптические изомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Термин рацемическая смесь означает смесь, содержащую равные части индивидуальных энантиомеров. Термин нерацемическая смесь означает смесь, содержащую неравные части индивидуальных энантиомеров или стереоизомеров. Термин геометрический изомер означает устойчивый изомер, который возникает при ограниченной свободе вращения вокруг двойных связей (например, цис-1,3-дихлорциклобутан и транс-1,3 дихлорциклобутан). Благодаря тому, что углерод-углерод двойные (олефиновые) связи, циклические структуры и тому подобное могут присутствовать в соединениях формулы (I), изобретение рассматривает каждый из разнообразных устойчивых изомеров и их смесей, возникающих в результате расположения заместителей вокруг данных двойных связей и в циклических структурах. Заместители и изомеры называются, используя условное обозначение цис/транс. Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать более чем в одной таутомерной форме. Как упомянуто выше, соединения формулы (I) включают все такие таутомеры. Как правило, подразумеваются все таутомерные формы и изомерные формы и их смеси, например,индивидуальные геометрические изомеры, стереоизомеры, оптические изомеры или рацемические либо нерацемические смеси изомеров химической структуры или соединения, если особая стереохимия или изомерная форма конкретно не указана в названии соединения или структуры. В. Термины фармацевтического применения и лечения и условные обозначения. Термин пациент включает как человека, так и млекопитающих. Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения по изобретению, которое при введении пациенту, нуждающемуся в этом, достаточно для эффективного лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита C. Такое терапевтически эффективное количество может быть рутинно определено одним из обычных специалистов в этой области, имеющей отношение к их собственным знаниям, предшествующему опыту и данному раскрытию. Термины обработка или лечение означают лечение инфекции, вызванной вирусом гепатита C у пациента, и включает:(i) предупреждение инфекции, вызванной вирусом гепатита C, от проявления у пациента, когда такой пациент предрасположен к такому болезненному состоянию, но еще не имеет подтверждающего диагноза;(ii) подавление или уменьшение интенсивности инфекции, вызванной вирусом гепатита C, т.е. прекращение или замедление ее развития; или(iii) ослабление инфекции, вызванной вирусом гепатита C, т.е. вызывание регрессии или излечение болезненного состояния. Предпочтительные варианты воплощения изобретения Предпочтительный вариант воплощения, который заявители упоминают в контексте как основанную на липиде систему, ориентирован на фармацевтическую композицию, включающую: гдеозначает необязательную связь, образующую двойную связь между положениями 13 и 14;R5 означает каждый независимо водород, (C1-C6)алкил или (C3-C6)циклоалкил;L1, L2 означают каждый независимо водород, галоид, (C1-C4)алкил, -O-(C1-C4)алкил илиHet означает 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; упомянутый циклоалкил, арил илиR6 означает водород,галоид,(C1-C6)алкил,(C3-C6)циклоалкил,(C1-C6)алкокси,(C3-C6)циклоалкокси, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R или NH-C(O)-NH-R7, где R7 означает каждый независимо водород, (C1-C6)алкил или (C3-C6)циклоалкил; или R6 означает NH-C(O)-OR8;R4 означает водород или один до трех заместителей при любом доступном атоме углерода в положении 8, 9, 10, 11, 12, 13, или 14, упомянутые заместители независимо выбраны из группы, состоящей из(б) примерно 0,1 до 10 мас.% фармацевтически приемлемого амина или смеси фармацевтически приемлемых аминов:(в) примерно 0,1 до 10 мас.% фармацевтически приемлемого основания или смеси фармацевтически приемлемых оснований;(г) одно или несколько фармацевтически приемлемых масел;(д) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей;(е) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых полимеров;(ж) необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ. Количество активного ингредиента (соединение формулы (I, которое может присутствовать в композиции с основанной на липиде системой, может изменяться или регулироваться в широких пределах, в зависимости от предполагаемого пути введения, эффективности конкретного применяемого активного ингредиента, тяжести инфекции, вызванной вирусом гепатита C и требуемой концентрации. В особом варианте воплощения изобретения соединение формулы (I) присутствует в основанной на липиде системе в количестве примерно от 1-50 мас.%, предпочтительно примерно от 5 до 30 мас.%, более предпочтительно примерно от 10 до 20 мас.%. Фармацевтически приемлемые амины, применяемые в композиции, включают, например(C1-C6)алкиламин, ди(C1-C6)алкиламино или три(C1-C6)алкиламино, где одна или несколько их алкильных групп могут быть необязательно замещены одной или несколькими гпдроксигруппами, или(C1-C6)алкилендиамин, основную аминокислоту, или гидроксид холина, или их смеси. Специфические амины включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трис-(гидроксиметил)аминометан, этилендиамин, диметиламиноэтанол или меглюмин, или их смеси. Предпочтительным амином является трис-(гидроксиметил)аминометан (называемый также трис или трометамин). Амин присутствует в количестве примерно 0,1-10 мас.%, более предпочтительно в количестве примерно от 5 до 7 мас.%; даже более предпочтительно примерно от 0,5 до 5 мас.%. Фармацевтически приемлемые основания, применяемые в композиции, включают, например, гидроксид калия, гидроксид натрия, бикарбонат натрия, гидроксид алюминия, карбонат кальция, гидроксид магния, силикат магния-алюминия, синтетический силикат алюминия, синтетический гидроталькит, гидроксид магния-алюминия. Применимы также основания, которые являются солями фармацевтически приемлемой кислоты, такой как уксусная, акриловая, адипиновая, альгиновая, алкансульфоновая, аминокислоты, аскорбиновая, бензойная, борная, масляная, карбоновая, лимонная, жирные кислоты, муравьиная, фумаровая, глюконовая, гидрохинонсульфоновая, изоаскорбиновая, молочная, малеиновая, щавелевая, п-бромфенилсульфоновая, пропионовая, п-толуолсульфоновая, салициловая, стеариновая, янтарная,танниновая, винная, тиогликолевая, толуолсульфоновая, мочевая кислота и т.п. Соли полипротонных кислот, такие как фосфат натрия, динатриевая соль фосфорной кислоты и натриевая соль фосфорной кислоты также могут применяться. Когда основанием является соль, катионом может быть любой подходящий и фармацевтически приемлемый катион, такой как аммоний, катионы щелочных металлов, щелочно-земельных металлов и т.п. Предпочтительные катионы включают натрий, калий, литий, магний,кальций и аммоний. Некоторые предпочтительные основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, гидроксид алюминия, гидроксид магния, гидроксид магния-алюминия. Фармацевтически приемлемое основание присутствует в композиции в количестве примерно от 0,1-10 мас.%, например, приблизительно 0,1-5 мас.%, например, приблизительно 0,1-3 мас.%. Фармацевтически приемлемые масла, применяемые в композиции, включают широкий спектр несмешиваемых с водой материалов, таких как, например, моно-, ди- и триглицериды со средними или длинными цепочками, растительные масла, такие как соевое, масло авокадо, скваленовое, кунжутное,оливковое, рапсовое, кукурузное, сурепное, сафлоровое и подсолнечное масло, рыбий жир, ароматиче-7 010013 ские масла, водонерастворимые витамины, жирные кислоты и их смеси. Более предпочтительные масла включают моно-, ди- или триглицериды каприловых жирных кислот; моно-, ди- или триглицериды каприновых жирных кислот, олеиновую кислоту и их смеси. Некоторые предпочтительные масла включают коммерчески доступные масла под торговыми названиями капмул MCM, капмул MCM C-8, капмулMCM C-10, капмул PG-8, миглиол 810, каптекс 355, миглиол 812, каптекс 200, мивацет, миверол 18-92,майзин и арлацель 186. Количество масла или масел в композиции может изменяться в широком диапазоне, и оптимальное количество для конкретной композиции будет зависеть от типа и количества других ингредиентов композиции, что может быть определено квалифицированным специалистомфармацевтом. Однако, как правило, фармацевтически приемлемое масло присутствует в количестве примерно от 1 до 99 мас.%, более предпочтительно в количестве примерно от 20 до 70 мас.%. При некоторых обстоятельствах, например, с целью повышения растворимости, улучшения дисперсности фармацевтически приемлемые гидрофильные растворители необязательно могут присутствовать в композиции, которая включает, например, пропиленгликоль, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 400), глицерин, этанол, диметилизосорбид, гликофурол, пропиленкарбонат, диметилацетамид, воду или их смеси; предпочтительно пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, этанол, воду или их смеси. Предпочтительным растворителем является смесь пропиленгликоля, этанола и воды. Количество растворителя в композиции может изменяться в широком диапазоне, и оптимальное количество для конкретной композиции будет зависеть от типа и количества других ингредиентов композиции, что может быть легко определено квалифицированным специалистом. Однако, как правило, растворитель или растворители присутствуют в количестве примерно до 70 мас.%, предпочтительно примерно от 10 до 30 мас.%. Чтобы регулировать вязкость композиций или улучшить их стабильность, фармацевтически приемлемые полимеры необязательно могут применяться в композиции, которая включает, например, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 1000, ПЭГ 1500, ПЭГ 3350, ПЭГ 6000 и ПЭГ 8000), поливинилпирролидоны (например, коллидон 12 PF, коллидон 25 PF, коллидон 30 PF, коллидон 90 PF и т.д.), поливиниловые спирты, производные целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозы (HPC, полиакрилаты, полиметакрилаты, сахара (например, лактозу), полиолы и их смеси. При использовании в композиции фармацевтически приемлемый полимер предпочтительно присутствует в количестве до примерно 50 мас.%, предпочтительно примерно 1-20 мас.%. Чтобы способствовать самоэмульгированию, фармацевтически приемлемые поверхностноактивные вещества необязательно применяются в композиции, которая включает, например, производные витаминов, такого как витамин Е - сукцинат dтокоферилполиэтиленгликоля 1000 (TPGS), полиоксилированные касторовые масла, (например, кремофор EL), полиоксилированные гидрированные касторовые масла, полисорбаты (например, твин 80), полиэтиленгликоль-6-олеат, стеараты полиоксиэтилена, полигликолизированные глицериды (например, гелюцир 44/14) или полоксамеры (например, плуроник F68), лаурилсульфат натрия и их смеси. Предпочтительные поверхностно-активные вещества включают TPGS - производное витамина Е, полиоксилированное(40) гидрированное касторовое масло или полиоксилированное(35) касторовое масло и их смеси. При использовании в композиции поверхностно-активное вещество предпочтительно присутствует в количестве примерно до 70 мас.%, предпочтительно примерно от 20 до 50 мас.%. Этот тип основанной на липиде системы по настоящему изобретению, дополнительно включающий поверхностно-активное вещество, обычно упоминается в контексте как самоэмульгирующаяся система доставки препарата или SEDDS. Особый вариант воплощения композиции SEDDS по настоящему изобретению ориентирован на фармацевтическую композицию, включающую:(д) примерно до 70 мас.% фармацевтически приемлемого гидрофильного растворителя;(е) необязательно примерно до 50 мас.%. фармацевтически приемлемого полимера;(ж) примерно до 70 мас.% фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества. Дополнительный особый вариант воплощения композиции SEDDS по настоящему изобретению ориентирован на фармацевтическую композицию, включающую:(д) примерно 10 до 30 мас.% фармацевтически приемлемого гидрофильного растворителя;(ж) примерно 20 до 50 мас.% фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества. Дополнительный особый вариант воплощения композиции SEDDS по настоящему изобретению-8 010013 ориентирован на фармацевтическую композицию, включающую:(г) примерно 20 до 70 мас.% триглицерида каприловой жирной кислоты или триглицерида каприновой жирной кислоты, или их смесей;(ж) примерно 20 до 50 мас.%. сукцината dтокоферилполиэтиленгликоля 1000 или полиоксилированного(35) касторового масла (кремофора EL). Дополнительный особый вариант воплощения композиции SEDDS по настоящему изобретению ориентирован на фармацевтическую композицию, включающую:(ж) примерно 0,01 до 1 мас.%. dlтокоферола. Композиция основанной на липиде системы может быть получена обычным способом, например способом, включающим смешивание вместе жидких компонентов, например фармацевтически приемлемого масла или масел и какого-либо поверхностно-активного вещества или веществ и растворителя или растворителей; растворение фармацевтически приемлемого амина или аминов, основания или оснований, полимера или полимеров в образующейся смеси; необязательно нагревание полученной смеси, если необходимо в достаточной мере расплавить один или несколько компонентов смеси; прибавление соединения формулы (I) к полученной смеси и дальнейшее смешивание до тех пор, пока все или фактически все из соединений формулы (I) не растворятся. Данный способ получения композиции составляет другой аспект по настоящему изобретению. Затем образующийся раствор необязательно перерабатывают в требуемую лекарственную форму, например капсулы, с твердой оболочкой или мягкие гелевые капсулы(например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), путем известной производственной технологии. Композиция может быть также в форме жидкого раствора или полутвердого вещества для перорального,парентерального, ректального или местного применения. Примеры желатиновых капсул, которые могут применяться, включают капсулы, раскрытые в ЕР 649651 и патенте US 5985321. Необязательные дополнительные ингредиенты. Если требуется, композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать общеизвестные фармацевтические дополнительные вещества, которые необходимы или требуются, чтобы получить соответствующий состав, такие как антиоксиданты, смазывающие вещества, дезинтеграторы, консерванты, буферы, стабилизаторы, загущающие агенты, окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, душистые вещества и т.д. Дополнительные вспомогательные вещества, которые могут применяться в композициях по изобретению, раскрыты у Tsantrizos и др. В одном предпочтительном варианте воплощения композиции по настоящему изобретению дополнительно содержат один или несколько антиоксидантов. Предпочтительные антиоксиданты включают,например, аскорбиновую кислоту, сульфатиды, лимонную кислоту, пропилгаллат, dlтокоферол, аскорбилпальмитат, бутилгидрокситолуол (ВНТ) или бутилгидроксианизол (ВНА). Если антиоксидант присутствует, то обычно в количестве примерно от 0,01 до 1 мас.%. Соединения формулы (I). Предпочтительные варианты воплощения изобретения для соединений формулы (I), такие как приведенные ниже. Предпочтительные варианты воплощения включают соединения формулы (I), как описано выше, в которых циклопропильная часть выбирается из двух различных диастереоизомеров, где первый углеродный центр циклопропила имеет R-конфигурацию, как представлено структурами (i) и (ii): Положение 14 в син-конфигурации к амидной группе (i) или положение 14 в син-конфигурации к группе COOH (ii). Более предпочтительно положение 14 связано с циклопропильной группой в син-конфигурации к группе COOH, как представлено структурой (ii). Таким образом, в одном варианте воплощения в соединении формулы (I) следующая часть в котором положение 14 связано с кольцом в син-конфигурации по отношению к группе COOH. В другом варианте воплощения в соединении формулы (I):R5 означает водород или (C1-C6)алкил;R2 означает водород, (C1-C6)тиоалкил, (C1-C6)алкокси, фенил или Het, выбранный из следующих структур:R7 означает каждый независимо водород, (C1-C6)алкил или (C3-C6)циклоалкил или NH-C(O)-OR8;R8 означает (C1-C6)алкил. В другом варианте воплощения в соединении формулы (I) L1 и L2 означают каждый водород. В другом варианте воплощения в соединении формулы (I) R1 означает водород или (C1-C6)алкокси. В другом варианте воплощения в соединении формулы (I):R2 означает (C1-C4)алкокси, фенил или Het, выбранный из следующих групп:- 10010013 В другом варианте воплощения в соединении формулы (I):R2 означает этокси или Het, выбранный из следующих групп:R8 означает (C1-C6)алкил. В другом варианте воплощения в соединении формулы (I) R2 выбирают из следующих групп:R7 означает каждый независимо водород, (C1-C6)алкил или (C3-C6)циклоалкил. В другом варианте воплощения в соединении формулы (I):R9 означает бутил, циклобутил или циклопентил. В другом варианте воплощения в соединении формулы (I) связь в положении 13-14 означает одинарную связь. В другом варианте воплощения в соединении формулы (I) R4 означает водород или (C1-C6)алкил. В другом варианте воплощения в соединении формулы (I):R4 означает водород или (C1-C6)алкил; и следующая часть- 11010013 Таблицы соединений Следующие таблицы представляют репрезентативные соединения формулы (I). Таблица 1- 12010013 Табл. 2 ориентирована на один стереоизомер по циклопропильной группе, где R, R4, упомянутое положение двойной связи, стереохимия циклопропильной группы по отношению к связи в положении 14, R1 и R2 определены следующим образом: Таблица 2 где связь между положением 14 и циклопропильной группой имеет син-конфигурацию по отношению к где связь между положением 14 и циклопропильной группой имеет син-конфигурацию по отношению к где связь между положением 14 и циклопропильной группой имеет син-конфигурацию по отношению к где связь между положением 14 и циклопропильной группой имеет син-конфигурацию по отношению к где связь между положением 14 и циклопропильной группой имеет син-конфигурацию, a R3, R4, и R2 определены следующим образом: Предпочтительным соединением формулы (I) для композиции по изобретению, описанным в контексте, является соединение 822. Дополнительные особые соединения, которые являются репрезентативными соединениями формулы (I), можно найти в Tsantrizos и др. и в заявке WO 00/59929. Соединения формулы (I) могут быть синтезированы способами, представленными полностью вTsantrizos и др., заявке WO 00/59929 и Llinas-Brunet. Способы терапевтического применения. Соединения формулы (I) эффективны в качестве ингибиторов протеазы вируса гепатита C, и, следовательно, данные соединения и фармацевтические композиции, включающие данные соединения, полезны при подавлении репликации вируса гепатита C и при лечении инфекций, вызванных вирусом гепатита C, как представлено в Tsantrizos и др., заявке WO 00/59929 и Llinas-Brunet. Как обсуждалось выше, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть переработаны в различные лекарственные формы, зависящие от конкретной рассматриваемой композиции. Подобно этому возможны различные способы введения, зависящие от конкретной композиции и лекарственной формы, хотя пероральное введение с помощью таблетки, капсулы или суспензии является предпочтительным способом введения. Дозовые уровни соединений формулы (I) и различные схемы лечения при монотерапии для предупреждения и лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита C, представлены в Tsantrizos и др., заявкеWO 00/59929 и Llinas-Brunet. Однако, как признает квалифицированный специалист, возможны более низкие дозы в случае композиций по настоящему изобретению, зависящие от уровня улучшения биодоступности. Возможна также комбинированная терапия с одним или несколькими дополнительными терапевтическими или профилактическими агентами, как полностью описано в Tsantrizos и др., заявке WO 00/59929 и Llinas-Brunet. Дополнительный агент или агенты можно комбинировать с соединениями по данному изобретению, чтобы создать одну лекарственную форму, или альтернативно данный дополнительный агент или данные дополнительные агенты могут вводиться млекопитающему раздельно как часть множественной лекарственной формы. Для того чтобы данное изобретение было понято полностью, представлены следующие примеры. Эти примеры представлены с целью иллюстрации предпочтительных вариантов воплощения данного изобретения и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Получение составов 1-3. Прежде всего, жидкие компоненты, такие как капмул MCM, каптекс 355, пропиленгликоль,-токоферол, вода и этанол смешивали вместе в плотно закрытом контейнере. Расплавляли витамин Е в виде TPGS при 40C и затем переносили в контейнер. После этого к полученной смеси прибавляли трометамин и/или раствор гидроксида натрия. В конце соединение 822 добавляли в контейнер и продолжали перемешивание при 40C до тех пор, пока препарат не растворялся полностью. Этими составами могут быть заполнены капсулы с твердой оболочкой или мягкие желатиновые капсулы. Исследования химической стабильности. Большинство продуктов деградации соединения 822 в составе были идентифицированы и охарактеризованы с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Для сравнения различных составов проводили ускоренные исследования стабильности: составы запаивали в ампулы из янтарного стекла и хранили при различных температурах 50, 60 и 70C. Образцы извлекали и исследовали с помощью ВЭЖХ для количественного анализа и уровня примесей.- 21010013 Фиг. 1 и 2 представляют профили примесей составов, содержащих соединение 822, основанные на данных, полученных в ходе начального исследования. Все составы анализировали после пятидневного хранения при 70C. Как можно видеть на фиг. 1 и 2, уровень основного продукта деградации 1 ниже в составах 2 и 3 по изобретению, чем в сравнительном составе 1 (без основания). Более полное дополнительное исследование проводили с составами 1 и 3 (составы, использованные в данном дополнительном исследовании, были взяты из разных серий и поэтому обладали слегка отличающимися уровнями примесей по сравнению с составами, использованными в начальном исследовании). Как общее количество примесей, так и уровни основного продукта деградации 1 были значительно снижены у состава 3 по сравнению с составом 1. Табл. 1 а и 1 б суммируют количества всех примесей и основного продукта деградации 1 в составе 3 относительно сравнительного состава 1 при хранении при различных температурах. Очевидно, что состав 3 более устойчив состава 1, имея более низкий уровень как всех примесей, так и основного продукта деградации 1 при хранении. В соответствии с уравнением Аррениуса время t0,1,25 (время, за которое образуется 0,1% продукта деградации при 25C) состава 3 составляет 232 дня по сравнению с 99 днями для состава 1. Таблица 1 а Суммарное количество всех примесей в составах 1 и 3 Таблица 1 б Суммарное количество основного продукта деградации 1 в составах 1 и 3 гдеозначает необязательную связь, образующую двойную связь между положениями 13 и 14;Het означает 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; упомянутый циклоалкил, арил или Het необязательно замещен R6, где R6 означает водород, галоид,(C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C1-C6)алкокси, (C3-C6)циклоалкокси, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7 илиR4 означает водород или от 1 до 3 заместителей при любом доступном атоме углерода в положении 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14, упомянутые заместители независимо выбраны из группы, состоящей из(б) примерно 0,1 до 10 мас.% фармацевтически приемлемого амина или смеси фармацевтически приемлемых аминов:(в) примерно 0,1 до 10 мас.% фармацевтически приемлемого основания или смеси фармацевтически приемлемых оснований;(г) одно или несколько фармацевтически приемлемых масел;(д) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей;(е) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых полимеров;(ж) необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ,причем компонент (б) - амин и компонент (в) - основание не являются одинаковыми. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где соединение формулы (I) присутствует в количестве примерно от 1 до 50 мас.% 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где амин присутствует в количестве примерно от 0,5 до 7 мас.%. 4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где амин означает(C1-C6)алкиламин, ди(C1-C6)алкиламин или три(C1-C6)алкиламин, где одна или несколько их алкильных групп могут быть необязательно замещены одной или несколькими гидроксигруппами, или амин означает (C1-C6)алкилендиамин, основную аминокислоту или гидроксид холина либо их смеси. 5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где амин выбирают из этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, трис-(гидроксиметил)аминометана, этилендиамина или меглюмина либо их смесей. 6. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где основание присут- 23010013 ствует в количестве примерно от 0,1 до 5 мас.%. 7. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где основание выбирают из гидроксида натрия, гидроксида калия, бикарбоната натрия, гидроксида алюминия, гидроксида магния, гидроксида магния-алюминия. 8. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемое масло присутствует в количестве примерно от 20 до 70 мас.%. 9. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемое масло выбирают из моно-, ди- и триглицеридов со средними или длинными цепочками, водонерастворимых витаминов, жирных кислот и их смесей. 10. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемое масло выбирают из триглицеридов каприловых жирных кислот, триглицеридов каприновых жирных кислот или их смесей. 11. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель выбирают из пропиленгликоля, полипропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глицерина, этанола, диметилизосорбида, гликофурола, пропиленкарбоната, диметилацетамида, воды или их смесей. 12. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемый гидрофильный растворитель выбирают из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, этанола,воды или их смесей. 13. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемый полимер присутствует в количестве примерно до 50 мас.% 14. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемый полимер выбирают из полиэтиленгликолей, поливинилпирролидонов, поливиниловых спиртов, производных целлюлозы, полиакрилатов, полиметакрилатов, сахаров, полиолов и их смесей. 15. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество присутствует в количестве примерно до 70 мас.% 16. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество выбирают из сукцината dтокоферилполиэтиленгликоля 1000, полиоксилированных касторовых масел, полисорбатов, полиэтиленгликоль-6-олеата, полиоксиэтиленстеаратов, полигликозилированных глицеридов или полоксамеров либо лаурилсульфата натрия и их смесей. 17. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество выбирают из сукцината dтокоферилполиэтиленгликоля 1000, полиоксил(40) гидрированного касторового масла, полиоксил(35) касторового масла, блочного сополимера полиоксипропилена и полиоксиэтилена или лаурилсульфата натрия и их смесей. 18. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где в соединении формулы (I), в которойR4 означает водород или (C1-C6)алкил; и следующая часть в котором положение 14 связано с кольцом в син-конфигурации по отношению к группе COOH. 19. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где соединение формулы (I) выбирают из соединений, перечисленных в следующей таблице: где положение 14 в циклопропильной группе находится в син-конфигурации по отношению к COOH,указанная 13,14-двойная связь является цис-связью, а значения R3, R4 и R2 приведены ниже 20. Фармацевтическая композиция по п.19, где соединение формулы (I) означает соединение 822. 21. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, включающая:(д) примерно до 70 мас.% фармацевтически приемлемого гидрофильного растворителя;(е) необязательно примерно до 50 мас.% фармацевтически приемлемого полимера;(д) примерно 10 до 30 мас.% фармацевтически приемлемого гидрофильного растворителя;(г) примерно 20 до 70 мас.% триглицерида каприловой жирной кислоты или триглицерида каприновой жирной кислоты, или их смесей;(ж) примерно 0,01 до 1 мас.% dlтокоферола. 22. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов в виде жидкой лекарственной формы, выбранной из капсулы с твердой оболочкой или мягкой гелевой капсулы, или в виде твердой лекарственной формы, выбранной из порошка, таблетки или капсулы. 23. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, включающая дополнительно один или несколько антиоксидантов. 24. Способ получения фармацевтической композиции по любому из предшествующих пунктов,включающий:(а) смешивание вместе фармацевтически приемлемого масла или масел, поверхностно-активного вещества или веществ и растворителя или растворителей;(б) растворение фармацевтически приемлемого амина или аминов, основания или оснований и полимера или полимеров в смеси, полученной на этапе (а);(в) необязательно нагревание смеси, полученной на этапе (б), если необходимо, достаточно расплавить один компонент смеси или несколько;(г) прибавление соединения формулы (I) к смеси, полученной на этапах (б) или (в), и перемешивание. 25. Способ подавления репликации вируса гепатита C путем воздействия на протеазу NS3 вируса гепатита C ингибирующего количества соединения по любому из пп.1-23. 26. Способ лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита C у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.1-23. 27. Применение соединения формулы (I) гдеозначает необязательную связь, образующую двойную связь между положениями 13 и 14;Het означает 5-, 6- или 8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; упомянутый циклоалкил, арил илиR4 означает водород или от 1 до 3 заместителей при любом доступном атоме углерода в положении 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14, упомянутые заместители независимо выбраны из группы, состоящей из(C1-C6)тиоалкила; или их таутомеров при получении фармацевтической композиции для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита C, где упомянутая фармацевтическая композиция включает:(б) примерно 0,1 до 10 мас.% фармацевтически приемлемого амина или смеси фармацевтически приемлемых аминов:(в) примерно 0,1 до 10 мас.% фармацевтически приемлемого основания или смеси фармацевтически приемлемых оснований;(г) одно или несколько фармацевтически приемлемых масел;(д) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей;(е) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых полимеров;(ж) необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ,причем компонент (б) - амин и компонент (в) - основание не являются одинаковыми. 28. Применение композиции по любому из пп.1-23 при получении лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита C.