Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)] -11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией.

006231 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новому способу получения известного глюкокортикоида, который находит применение в фармацевтической промышленности в производстве лекарственных средств. Уровень техники В заявке WO 94/22899 описаны новые производные преднизолона и способ их получения. При осуществлении этого способа 16-гидроксипреднизолон подвергают взаимодействию с циклогексанальдегидом. В заявке DE 4129535 описаны ранее неизвестные глюкокортикоиды и способ их получения. Этот способ состоит в том, что прегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-дигидроксисоединения в виде их 16,17 диэфирных производных подвергают взаимодействию с альдегидами (например, с циклогексанальдегидом) с получением целевых конечных продуктов. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы 1 в которой R обозначает водород (Н) или изобутирил [СО-СН(СН 3)2], преимущественно в форме чистого эпимера. При создании изобретения было установлено, что соединения формулы 1 можно получать простым путем с хорошим выходом и с неожиданно высокой степенью чистоты эпимера в том случае, если в качестве исходного соединения вместо 16,17-дигидроксисоединения или 16,17-диэфира использовать соответствующий 16,17-кеталь, в частности 16,17-ацетонидное производное. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается способ получения соединений формулы 1 преимущественно в форме чистых эпимеров, заключающийся в том, что соединения формулы 2R2 обозначает С 1-С 4 алкил,подвергают взаимодействию с циклогексанальдегидом. При осуществлении такого способа предпочтительно использовать соединения формулы 2, в которой каждый из R1 и R2 обозначает метил (СН 3). Реакцию проводят в пригодных для этой цели растворителях, таких, например, как простые эфиры,например диоксан, диизопропиловый эфир, сложные эфиры, например этилацетат, галогенированные углеводороды, например метиленхлорид, хлороформ, нитрозамещенные углеводороды, например нитрометан, 2-нитропропан или предпочтительно 1-нитропропан, либо в отсутствие растворителей с добавлением кислоты в каталитических или даже в сравнительно больших количествах, например минеральных кислот, таких как тетрафторборная кислота или, в частности, хлорная кислота, или сульфокислот, в частности метансульфокислот, при температуре преимущественно от 0 до 60 С. В результате взаимодействия кеталя 16-гидроксипреднизолона формулы 2 с циклогексанальдегидом обычно образуется смесь эпимеров. Однако, как неожиданно было установлено, управление протеканием реакции за счет выбора согласно настоящему изобретению соответствующих условий ее проведения позволяет получать требуемый R-эпимер, отвечающий формуле 1. В контексте настоящего изобретения выражение "преимущественно в форме чистого эпимера" означает, что на долю R-эпимера (основываясь на абсолютной конфигурации у атома С-22) в соединении формулы 1, в которой R обозначает водород (Н), приходится по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 97% от общего выхода реакции. Предпочтительными условиями для преимущественного образования R-эпимера являются, например, следующие: использование в качестве растворителей галогенированных углеводородов (таких как метиленхлорид или хлороформ) или нитрозамещенных углеводородов (таких как нитрометан, 2-нитропропан или предпочтительно 1-нитропропан), а также использование в качестве катализатора метансульфокислоты (в интервале температур от 10 до 40 С) или хлорной кислоты 35-70%-ной, предпочти-1 006231 тельно 60-70%-ной крепости (в интервале температур от 0 до 40 С, предпочтительно от 15 до 30 С, наиболее предпочтительно от 20 до 25 С). При необходимости получить R-эпимер в более чистой форме по сравнению с чистотой эпимера,получаемого непосредственно в результате описанной выше реакции, проводимой в соответствующих условиях, по завершении реакции продукт можно дополнительно отделять от примесей и очищать пригодными для этой цели методами, например препаративной жидкостной хроматографией высокого давления(ЖХВД) или фракционированной кристаллизацией, как это описано, например, в заявке WO 98/09982. Ниже изобретение проиллюстрировано на примере. Пример. 16,17-[(Циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион[11, 16(R)]. 20 г десонида суспендируют в 70 мл 1-нитропана и при охлаждении льдом медленно добавляют 12,6 мл хлорной кислоты 70%-ной крепости и 6,6 г циклогексанальдегида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем фильтруют. Осадок на фильтре растворяют в 90 мл ДМФ и полученный раствор при перемешивании по каплям добавляют к раствору гидрокарбоната натрия. Выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат. Таким путем получают 19 г указанного в заголовке соединения с соотношением между R- и S-эпимерами, равным 97,8:2,2. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединений формулы 1 в которой R обозначает водород (Н) или изобутирил [СО-СН(СН 3)2] и содержание 22R-эпимера составляет по меньшей мере 90%,заключающийся в том, что соединения формулы 2R2 обозначает С 1-С 4 алкил,подвергают взаимодействию с циклогексанальдегидом при температуре от 0 до 40 С в присутствии катализатора, представляющего собой хлорную кислоту или метансульфокислоту. 2. Способ по п.1, где R обозначает водород (Н). 3. Способ по п.1, где R обозначает изобутирил [СО-СН(СН 3)2]. 4. Способ по п.1, где каждый из R1 и R2 обозначает метил (СН 3). 5. Способ по п.1, согласно которому взаимодействие проводят в присутствии растворителя, в качестве которого используют галогенированный или нитрозамещенный углеводород. 6. Способ по п.1, в котором в качестве катализатора используют метансульфокислоту. 7. Способ по п.1, в котором в качестве катализатора используют хлорную кислоту. 8. Способ по п.1, предназначенный для получения соединения формулы 1, в которой R обозначает водород (Н), преимущественно в виде чистого эпимера с чистотой более 95%, при этом соединения формулы 2, в которой R обозначает водород (Н), R1 обозначает метил (СН 3) и R2 обозначает метил (СН 3),подвергают взаимодействию с циклогексанальдегидом с использованием хлорной кислоты в качестве катализатора.