Способ синтеза (3as)-5,5-диоксо-2,3,3а,4-тетрагидро-1h-пирроло[2,1-c][1,2,4]бензотиадиазина

1 Настоящее изобретение относится к способу синтеза (3aS)-5,5-диоксо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин формулы (I) а также их аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой. Соединение формулы (I), а также его соли имеют сильную активность, способствующую активации, вызванной глутаминовой кислотой на уровне рецептором АМРА, что делает их полезными при лечении и профилактике патологий, связанных с нарушениями работы глутаматной нейротрансмиссии, такими, как расстройства памяти и когнитивной способности,связанными со старением и с синдромами тревоги и депрессии, неполноценность памяти при прогрессирующих нейродегенеративных заболеваниях, а также при последствиях острых нейродегенеративных заболеваний. Соединение формулы (I), его применение и способ получения были описаны в описании патента ЕР 0 692 484. В свете фармацевтической заинтересованности в этом соединении и того факта, что только (S) изомер имеет усиливающее действие на поток АМРА, первостепенную важность представляла способность получать его при помощи эффективного способа синтеза, который позволяет получать (S) изомер селективно с хорошим выходом и с отличной чистотой, и которые непосредственно можно применять в промышленном масштабе. Известны два способа получения соединения формулы (I). Однако, эти способы нельзя применять в промышленном масштабе. В описании патента ЕР 0 692 484 описывается получение соединения формулы (I) при помощи не-энантиоселективного восстановления 5,5 диоксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазина с применением борогидрида натрия,после чего следует разделение получившейся рацематной смеси при помощи препаративной ЖХВР на хиральной фазе. Однако, этот способ разделения не пригоден в промышленном масштабе из-за его низкой продуктивности. Публикация Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6,3003 описывает получение соединения формулы(I) при помощи восстановления 5,5-диоксо-2,3 дигидро-1H-пирроло-[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазина с применением хирального комплекса алюминиевого гидрида лития. Однако, низкая энантиоселективность восстановления делает необходимым трудоемкое обогащение с целью получения соединения формулы (I) в его оптически чистой форме. Заявитель здесь разработал способ промышленного синтеза соединения формулы (I) при помощи энантиоселективной каталитиче 004927 2 ской гидрогенации 5,5-диоксо-2,3-дигидро-1Hпирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазина, которое позволяет непосредственно получать (S) изомер с хорошим выходом и с отличной химической и энантиомерной чистотой. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I), который отличается тем, что 5,5-диоксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин формулы (II) в количестве от 0,4 до 2 ммоль на моль соединения формулы (II),в смеси толуола и изопропанола, в которой доля толуола составляет от 10 до 90 объемных%, предпочтительно от 70 до 80 объемных %,при давлении водорода от 4 до 25 бар,предпочтительно от 10 до 15 бар,при температуре от 40 до 90 С, предпочтительно от 65 до 75 С,а также, в присутствии основания, такого как, например, трет-бутилат калия или натрия в спиртовом растворителе. Таком как, например,трет-бутанол или изопропанол, в количестве от 0,8 до 1,5 моль на моль соединения формулы (I),предпочтительно от 1 до 1,2 моль на моль соединения формулы (I),с непосредственным получением, после выделения и последующей рекристаллизации,соединения формулы (I), с избытком энантиомеров более 80%. Пример, приведенный ниже, иллюстрирует изобретение, но не ограничивает его никоим образом. Химическую чистоту соединения формулы(I) определяли при помощи ЖХВР на колонне из HYPERSIL BDS CIS, применяя смесь воды/ацетонитрила 25/75 в качестве элюанта. (Определитель: 210 нм; печь: 30 С; скорость течения 1 мл./мин). Энантиомерную чистоту соединения формулы (I) определяли при помощи ЖХВР на колонне из CHERALPACK AS (Daicel), используя смесь этанола/гептана 70/30 в качестве элюанта. Пример: (3 аS)-5,5-Диоксо-2,3,3 а,4-тетрагидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин Реакцию проводят в автоклаве. К 40 г 5,5-диоксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазина, растворенного в 450 мл. толуола, предварительно дегазированного с применением азота, добавляют 90,5 мг катализатора (R)-BINAP RuCl2 (R,R)-DPEN формулы (III), a затем в растворе, предварительно нагретом до 50 С, трет = бутилат натрия(20,2 г) в изопропаноле (150 мл). После продувки азотом смесь нагревают до 70 С при перемешивании, а затем подвергают воздействию давлению H2 в 15 бар на протяжении 20 ч, при осторожном перемешивании. После декомпрессии и продувки азотом,реакционную смесь сушат и полученный остаток затем рекристаллизируют из ацетона. Соединение формулы (I) таким образом получают непосредственно в количественном выходе, имеющем химическую чистоту более 90% и избыток энантиомеров 83%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза (3 аS)-5,5-диоксо-2,3,3 а,4 тетрагидро-1 Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазина формулы (I) в количестве от 0,4 до 2 ммоль на моль соединения формулы (II) в смеси толуола и изопропанола, в которой доля толуола составляет от 10 до 90 об.%, при давлении водорода от 4 до 25 бар, при температуре от 40 до 90 С, а также в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия или натрия в спиртовом растворителе,таком как трет-бутанол или изопропанол, в количестве от 0,8 до 1,5 моль на моль соединения формулы (II), с непосредственным получением после выделения и последующей перекристаллизации соединения формулы (I) с избытком энантиомеров более 80%. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что доля толуола в смеси толуол/изопропанол составляет от 70 до 80 об.%. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что давление водорода составляет от 10 до 15 бар. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что температура гидрогенизации составляет от 65 до 75 С. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что количество применяемого основания составляет от 1 до 1,2 моль на моль соединения формулы (II).