Формуляция бензимидазола

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента Описан способ сухого производства для получения фармацевтической формуляции бензимидазола и щелочного вещества. Таблетка прессована непосредственно из сухого порошка или сухих твердых частиц, избегая любой жидкости или вспомогательного вещества, которые обычно используются как связывающее для мокрой грануляции. Способ производства имеет преимущество из-за простоты и экономичности. В то же время дорогостоящий этап сушки является излишним. Полученная фармацевтическая формуляция имеет хорошую устойчивость и хороший профиль растворения.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: НИКОМЕД ДАНМАРК АпС (DK) 015535 Область изобретения Данное изобретение относится к фармацевтической формуляции. В частности, данное изобретение относится к фармацевтическим формуляциям, включающим неустойчивые к действию кислот бензимидазолы. Изобретение обеспечивает экономичные способы получения, обеспечивающие устойчивые формуляции. Предпосылки изобретения Из-за природы неустойчивых к действию кислот бензимидазолов необходимо защитить лекарственное вещество от воздействия кислот, особенно в присутствии влаги. В первую очередь, бензимидазол должен быть защищен от воздействия кислоты в течение хранения лекарственного средства. В известном уровне техники это обеспечено посредством контакта бензимидазола со щелочным веществом, находящемся в фармацевтической формуляции. На следующей стадии бензимидазол должен быть защищен от воздействия кислоты в желудке. Специалисту в данной области будет понятно, что это может быть достигнуто с применением энтеросолюбильного покрытия. Тем не менее, в технике признано, что энтеросолюбильное покрытие внесет проблему устойчивости в том отношении, что применяемые энтеросолюбильные покрытия по природе являются кислотными. Эта проблема устойчивости описана в европейском патенте EP 0244380 (Hassle). Применение нейтрального подслаивания для защиты неустойчивого к действию кислот бензимидазола было предложено в европейском патенте EP 244380 для решения проблемы устойчивости. Метод влажной грануляции обычно применяется в таких подходах к формуляции. Европейский патент EP 0244380, например, раскрывает применение обычного способа грануляции, где связывающее вещество для мокрой грануляции применяется так же, как и гранулирующая жидкость на водной основе. Европейский патент EP 0589981, например, раскрывает применение поливинилпирролидона в качестве связывающего вещества для мокрой грануляции. Международная заявка WO 05009410 (Dr. Reddy's) раскрывает покрытую энтеросолюбильной оболочкой формуляцию бензимидазола, где таблетки получены различными комбинациями мокрого смешивания и сухого смешивания. Пример 7, например, раскрывает сухое смешивание и прессование эзомепразола и оксида магния. Международная заявка WO 9850019 (Sage) раскрывает покрытую энтеросолюбильной оболочкой формуляцию, включающую омепразол или ланзопразол. В примере 2C 10 г омепразола смешали с фармацевтическим вспомогательным веществом - безводной лактозой USP/IMF и затем пропустили через сито для получения гранул однородного размера. В примере 4 изложено, что "отдельная грануляция ядра была смешана с лактозой и тальком или со стеаратом магния и прессована в таблетки известным фармацевтическим методом". Ни одно исследование устойчивости не раскрыто с таблетками согласно примеру 2C+4. Международная заявка WO 04075881 (Ranbaxy) раскрывает покрытую энтеросолюбильной оболочкой формуляцию, включающую рабепразол и гидроксипропилцеллюлозу с низкой вязкостью, факультативно в комбинации с антиоксидантами, которые получены способом, включающим сухую грануляцию. Таким образом, из уровня техники известны несколько способов, обеспечивающих устойчивую фармацевтическую формуляцию бензимидазолов. Предложенные способы производства, тем не менее, относительно трудоемкие. Таким образом, в технике существует потребность простых и экономичных способов производства для получения формуляции бензимидазолов с хорошими свойствами устойчивости и хорошими профилями растворения. Более того, в технике существует потребность получения таких таблеток относительно маленького размера для лучшего прохождения и доставки лекарственного средства в кишечник. Краткое описание изобретения Объект данного изобретения, таким образом, обеспечивает устойчивую и экономичную фармацевтическую формуляцию, которая предназначена для перорального введения и дальнейшей эффективной доставки активного бензимидазола в кишечник, где указанная формуляция имеет хорошую устойчивость срока годности и профиль высвобождения. В частности, данное изобретение относится к способу получения фармацевтической формуляции в форме таблетки, включающей бензимидазол как биологически активный компонент, где указанная формуляция включает энтеросолюбильное покрытие для защиты активного компонента от воздействия кислоты в желудке,указанный бензимидазол дополнительно стабилизирован в таблетке при помощи щелочного вещества,указанный способ, включающий этапы сухой грануляции и сухого прессования таблеток, где указанная формуляция, кроме того,охарактеризована одной или более из следующих особенностей:(i) щелочное вещество является карбонатом щелочного металла с высокой водорастворимостью и площадью по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г перед любыми этапами сухой грануляции и/или сухого прессования,(ii) щелочное вещество является карбонатом щелочно-земельного металла с низкой водорастворимостью и площадью по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г перед любыми этапами сухой грануляции-1 015535 и/или сухого прессования,(iii) бензимидазол и щелочное вещество были смешаны и вместе подвергнуты сухой грануляции перед сухим прессованием,(iv) соотношение веса бензимидазола и щелочного вещества от около 1:0,2 до около 1:5,(v) щелочное вещество имеет значение pKa по меньшей мере около 10 и площадь по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г перед любыми этапами сухой грануляции и/или сухого прессования,(vi) если щелочное вещество является поливалентным, указанное щелочное вещество имеет значение pKal 6 или больше и площадь по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г перед любыми этапами сухой грануляции и/или сухого прессования,(vii) щелочное вещество имеет площадь по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г перед любыми этапами сухой грануляции и/или сухого прессования,(viii) формуляция в форме таблетки дополнительно включает агент, вызывающий дезинтеграцию, в количестве около 1-30 вес.%. Изобретение, более того, относится к фармацевтической формуляции в форме таблетки, включающей бензимидазол как биологически активный компонент, где указанная формуляция включает энтеросолюбильное покрытие для защиты активного компонента от воздействия кислоты в желудке,указанный бензимидазол дополнительно стабилизирован при помощи щелочного вещества в таблетке, где указанная формуляция дополнительно охарактеризована одной или более из следующих особенностей:(i) исходным материалом щелочного вещества является карбонат щелочного металла с высокой водорастворимостью и площадью по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г,(ii) исходным материалом щелочного вещества является карбонат щелочно-земельного металла с низкой водорастворимостью и площадью по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г,(iii) бензимидазол и исходный материал щелочного вещества были смешаны и вместе подвергнуты сухой грануляции перед сухим прессованием,(iv) соотношение веса бензимидазола и щелочного вещества от около 1:0,2 до около 1:5,(v) исходный материал щелочного вещества имеет значение pKa по меньшей мере около 10 и площадь по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г,(vi) если щелочное вещество является поливалентным, указанное щелочное вещество имеет значение pKal 6 или больше и площадь по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г,(vii) исходный материал щелочного вещества имеет площадь по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г,(viii) формуляция в форме таблетки дополнительно включает агент, вызывающий дезинтеграцию, в количестве около 1-30 вес.%. Способ изготовления включает только некоторые этапы производства, и применение любой жидкости избегается, делая дорогостоящий этап сушки ненужным. Тем не менее, жидкость может быть применимой в последующих этапах покрытия, обеспечивающих энтеросолюбильное покрытие и факультативно подслой. Детальное описание изобретения В первом аспекте данное изобретение относится к фармацевтической формуляции в форме таблетки, включающей бензимидазол как биологически активный компонент, где указанная формуляция включает энтеросолюбильное покрытие для защиты активного компонента от воздействия кислоты в желудке,указанный бензимидазол дополнительно стабилизирован в таблетке при помощи щелочного вещества, где указанная формуляция дополнительно охарактеризирована одной или более из следующих особенностей:(i) исходным материалом щелочного вещества является карбонат щелочного металла с высокой водорастворимостью и площадью по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г,(ii) исходным материалом щелочного вещества является карбонат щелочно-земельного металла с низкой водорастворимостью и площадью по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г,(iii) бензимидазол и исходный материал щелочного вещества были смешаны и вместе подвергнуты сухой грануляции перед сухим прессованием,(iv) соотношение веса бензимидазола и щелочного вещества от около 1:0,2 до около 1:5,(v) исходный материал щелочного вещества имеет значение pKa по меньшей мере около 10 и площадь по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г,(vi) если щелочное вещество является поливалентным, указанное щелочное вещество имеет значение pKal 6 или больше и площадь по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г,(vii) исходный материал щелочного вещества имеет площадь по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г,(viii) формуляция в форме таблетки дополнительно включает агент, вызывающий дезинтеграцию, в количестве около 1-30 вес.%. Во втором аспекте данное изобретение относится к способу получения фармацевтической формуляции в форме таблетки, включающей бензимидазол как биологически активный компонент, где-2 015535 указанная формуляция включает энтеросолюбильное покрытие для защиты активного компонента от воздействия кислоты в желудке,указанный бензимидазол дополнительно стабилизирован в таблетке при помощи щелочного вещества,указанный способ, включающий этапы сухой грануляции и сухого прессования таблеток, где указанная формуляция дополнительно охарактеризирована одной или более из следующих особенностей:(i) щелочное вещество является карбонатом щелочного металла с высокой водорастворимостью и площадью по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г перед любыми этапами сухой грануляции и/или сухого прессования,(ii) щелочное вещество является карбонатом щелочно-земельного металла с низкой водорастворимостью и площадью по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г перед любыми этапами сухой грануляции и/или сухого прессования,(iii) бензимидазол и щелочное вещество были смешаны и вместе подвергнуты сухой грануляции перед сухим прессованием,(iv) соотношение веса бензимидазола и щелочного вещества от около 1:0,2 до около 1:5,(v) щелочное вещество имеет значение pKa по меньшей мере около 10 и площадь по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г перед любыми этапами сухой грануляции и/или сухого прессования,(vi) если щелочное вещество является поливалентным, указанное щелочное вещество имеет значение pKal 6 или больше и площадь по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г перед любыми этапами сухой грануляции и/или сухого прессования,(vii) щелочное вещество имеет площадь по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г перед любыми этапами сухой грануляции и/или сухого прессования,(viii) формуляция в форме таблетки дополнительно включает агент, вызывающий дезинтеграцию в количестве около 1-30 вес.%. В предпочтительном варианте осуществления бензимидазол является пантопразолом, так, например, гидратом пантопразола натрия или сесквигидратом пантопразола натрия. В других предпочтительных вариантах осуществления бензимидазол может быть омепразолом или солью и/или его гидратом,лансопразолом или солью и/или его гидратом, эзомепразолом или солью и/или его гидратом, арипипразолом или солью и/или его гидратом, рабепразолом или солью и/или его гидратом или тимопразолом или солью и/или его гидратом. В другом предпочтительном варианте осуществления указанная формуляция дополнительно включает другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как наполнители, связывающие вещества для сухой грануляции, глиданты и смазывающие вещества. В конкретном предпочтительном варианте воплощения указанная формуляция включает кросповидон в качестве агента, вызывающего дезинтеграцию, в количестве около 5-20%, предпочтительно 7,5-15%, более предпочтительно 10-13 вес.%. Еще в одном варианте осуществления указанная формуляция включает подслой. В конкретном предпочтительном варианте осуществления, тем не менее, указанная формуляция не включает подслой. В примерах показано, что возможно согласно данному изобретению получать формуляции в форме таблетки с хорошими свойствами устойчивости и хорошими профилями растворения без трудоемких этапов применения подслоя. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления щелочное вещество является солью органической или неорганической кислоты, где анионом соли является карбонат (Co32-), гидрогенфосфат(HPO42-) или фосфат (PO43-). Щелочное вещество может также быть солью органической или неорганической кислоты, где катионом является натрий (Na+), кальций (Ca2+) или магний (Mg2+). Предпочтительно солью органической и/или неорганической кислоты является соответственно карбонат натрия (Na2CO3) или карбонат кальция(CaCO3), тринатрийфосфат (Na3PO4), динатрийгидрогенфосфат (Na2HPO4), гидразин или его производные, лизин или его производные, аргинин или его производные или гистидин или его производные. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления сухая грануляция обеспечивается посредством роликового уплотнителя. В предпочтительном заключительном варианте осуществления смесь подвергли просеиванию, перед прессованием в таблетку, с размером отверстия сита (роликовый уплотнитель) 1,25 мм или меньше. В примерах показано, что относительно небольшие и относительно однородные частицы приводят к более точному дозированию активного соединения. Точность дозы является особенно важной при получении относительно небольших таблеток. В заключительном аспекте данное изобретение относится к продуктам, получаемым или полученным способами, которые раскрыты в данном описании. Определения Фармацевтическая формуляция в форме таблетки. Фармацевтическая формуляция в форме таблетки согласно данному изобретению эквивалентна твердой форме дозы.-3 015535 Лекарственные средства. Согласно данному изобретению лекарственное вещество принадлежит группе бензимидазолов или солей и/или их гидратам. Бензимидазолом предпочтительно является пантопразол, омепразол, лансопразол, тимопразол, арипипразол, рабепразол или эзомепразол, так же как и фармацевтически приемлемые соли, гидраты и их смеси. Предпочтительно бензимидазолом является сесквигидрат пантопразола натрия. Может применяться любая фармацевтически приемлемая соль. Примерами обычно применяемых солей лекарственного вещества являются соли натрия или калия. Фармацевтическая формуляция согласно данному изобретению включает около 1-500 мг лекарственного средства на дозу; так, например, 1-200 или 1-100 мг. Предпочтительно единица дозы включает 10-120; 15-100; 15-80, 15-70; 15-60; 15-50; 15-45 мг; так, например, 20, 30 или 40 мг бензимидазола, предпочтительно пантопразола. Единицей дозы является фармацевтически сформулированная единица, включающая дозировку лекарственного вещества, предназначенного для введения. Единицей дозировки может быть таблетка. Щелочное вещество. Из-за природы неустойчивого к действию кислот лекарственного вещества, единица дозы включает щелочное вещество или смесь двух или более различных щелочных веществ в ядре для придания устойчивости сроку хранения фармацевтической формуляции. Щелочное вещество согласно данному изобретению может быть растворимым в воде или даже фактически не растворимым в воде. Например, 1 часть растворимого в воде щелочного вещества может быть растворена приблизительно в 100, 50, 30 или 10 частях воды или меньше. 1 часть щелочного вещества с низкой водорастворимостью может быть растворена по меньшей мере в 100, 300, 500, 1000, 10000 или даже более чем 10000 частях воды. Это в отличие от обычных способов производства, которые применяют при мокрой грануляции, где растворимые в воде щелочные вещества предпочтительны. Основная причина применения растворимых в воде щелочных веществ при обычных способах в том, что считается, что растворимые в воде щелочные вещества образуют влажную среду со щелочным pH, защищая активное лекарственное вещество в течение дезинтеграции таблетки в желудочной системе. В данном изобретении неожиданно было обнаружено в примерах 6, 8 или 15, что щелочные вещества, такие как карбонат кальция, которые практически не растворимы в воде (1 часть в более чем 10000 частях воды согласно handbook of Pharmaceutical Excipients 5-th ed.), могут приводить к устойчивым формуляциям с хорошими профилями растворения. Тем не менее, выходит, что щелочные вещества с низкой водорастворимостью должны предпочтительно иметь большую площадь по БЭТ (около 1 м 2/г или больше). Обычно соли щелочно-земельных металлов (такие как, например, карбонат кальция, оксид магния,карбонат магния) склонны иметь низкую водорастворимость. С другой стороны, соли щелочных металлов (такие как, например, карбонат натрия и карбонат калия) имеют тенденцию быть более водорастворимыми. Согласно известному уровню техники, например международной заявке WO 05009410 (Dr.Reddy's), раскрыты соотношения между бензимидазолом и щелочным веществом - около 1:0,17 (примеры 1 и 2). На основании существующих сведений в технике специалист, таким образом, не ожидал бы,что будет возможно применять соотношения 1:0,2 и выше, и определенно не соотношения около 1:0,5 или 1:1 или более, тогда как ожидалось, что повышение количеств основания приводит к медленным профилям растворения активного соединения. Тем не менее, согласно данному изобретению соотношение веса между лекарственным веществом и щелочным веществом колеблется между 1:0,2 и 1:10, предпочтительно между 1:0,5 и 1:5 и наиболее предпочтительно 1:1 и 1:5, неожиданно, все еще обеспечивая формуляции комбинацией хорошей устойчивости срока хранения и хорошими профилями растворения(примеры 6, 8 и 15). Соотношение веса между лекарственным средством и щелочным веществом, таким образом, может быть около 1:0,2, или 1:0,3, или 1:0,4, или 1:0,5, или 1:0,6, или 1: 0,7, или 1:0,8, или 1:0,9,или 1:1, или 1:1,5, или 1:2, или 1:2,5, или 1:3, или 1:3,5, или 1:4, или 1:4,5, или 1:5, или 1:6, или 1:7, или 1:8, или 1:9, или 1:10. Предпочтительным является значение pKa выбранного щелочного материала по меньшей мере 10. Тем не менее, его одного не достаточно. Если щелочной материал является поливалентным, значениеpKal (где значение pKal является самым кислотным значением pKa) должно быть выше 6. Как показано в примере 6, применение трикальцийфосфата, у которого значение pKal 2,2, приводит к недостаточной стабильности, чем применение карбоната динатрия (у которого значение pKal 6,4). Щелочное вещество предпочтительно имеет значение pKa 6 или выше. Щелочное вещество типично будет обеспечивать щелочное pH в диапазоне 7-12, когда будет растворено и/или диспергировано в воде при комнатной температуре в количестве около 10-100 мг/мл. Соответственно, термин щелочное вещество включает соответствующее основание органической или неорганической кислоты, например, обеспеченное в форме фармацевтически приемлемой соли органической или неорганической кислоты и/или их смеси, и некоторых аминокислот. Согласно данному изобретению понятно, что фармацевтическая формуляция может очень хорошо содержать более чем одно щелочное вещество при необходимости. Понятно, что исходным материалом щелочного вещества является щелочное вещество перед лю-4 015535 быми этапами обработки формуляции. Примеры щелочных веществ перечислены в следующей таблице. Таблица 1 Примеры щелочных веществ Подходящее время дезинтеграции означает, что фармацевтическая формуляция должна отвечать стандартам, которые изложены в European Pharmacopoeia. Специалисты данной области понимают, что для прессованных таблеток желательно дезинтегрировать в течение 30 мин, наиболее желательно в течение 15 мин после контакта с водным раствором, при условии, что энтеросолюбильное покрытие отсутствует или разорвано. Предпочтительно дезинтеграцию выполнили в аппарате растворения, например, способом Ph. Eur. Basket, как раскрыто, например, в примере 11. Более того, должно быть понятно, что щелочное вещество должно быть обеспечено в твердой форме, например в форме порошка, гранулята или подобного. В связи с данным изобретением (пример 16) было обнаружено, что различные щелочные вещества могут иметь различные площади поверхности (площади БЭТ (Брунауэр, Эммет, Тейлор и что одинаковые соединения, приобретенные под различными торговыми марками (например, карбонат кальция "Sturcal L" и "Scoralite"), могут иметь различные площади по БЭТ (см. изображение SEM (сканирующая электронная спектроскопия) на чертежах). Более того, обнаружено, что щелочные вещества с относительно большими площадями по БЭТ (по меньшей мере около 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, предпочтительно по меньшей мере около 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 и наиболее предпочтительно 1,5 м 2/г или более) имеют тенденцию давать в результате таблетки с улучшенными свойствами устойчивости, в то же время сохраняя хорошие свойства растворения (пример 15). Возможное объяснение обнаруженного в том, что данные пористые щелочные вещества с относительно большой площадью по БЭТ, что применялись в качестве исходного материала, имеют тенденцию дробиться на мелкие частички после механического давления, такого как, например, при сухой грануляции и/или сухом прессовании. В отличие от этого, вещества с относительно небольшими площадями по БЭТ (так, например, приобретенный карбонат кальция торговой марки "Scoralite") имеют тенденцию либо не поддаваться механическому давлению и/или быть раздробленными на относительно большие частички и/или показывать немного улучшенное распределение частиц вокруг лекарственного вещества. Таким образом, предпочтительно использовать пористые и/или поликристаллические щелочные вещества с относительно большой площадью по БЭТ, имеющими тенденцию дробиться на очень мелкие частички после механического давления. Такие щелочные вещества в форме очень мелких частиц в полученной таблетке наиболее вероятно обеспечивают лучшую "щелочную защиту" против кислоты и воздействия влаги, активного соединения обеспечением близкого физи-5 015535 ческого контакта между лекарственным средством и защитным щелочным веществом. В примере 10 показано, что особенный предпочтительный путь обеспечения близкого физического контакта и, таким образом, устойчивой таблетки с хорошими профилями растворения включает этап, где два вещества смешаны и впоследствии вместе подвергнуты сухой грануляции перед прессованием в таблетку. Фармацевтические вспомогательные вещества. В примерах показано, что возможно прессовать таблетки с хорошей устойчивостью и профилями растворения, где только фармацевтическое вспомогательное вещество, за исключением щелочного вещества, является незначительным количеством стеарата Mg (пример 5). При производстве таблеток согласно изобретению в крупном масштабе, например в масштабе производства, впрочем, будет выгодно добавить по меньшей мере один из следующих ингредиентов: глидант, смазывающее вещество, наполнитель,связывающее вещество для сухой грануляции, краситель и агент, вызывающий дезинтеграцию в формуляцию, включающую щелочное вещество и бензимидазол. Предпочтительно только дополнительное фармацевтическое вспомогательное вещество является глидантом или смазывающим веществом, предпочтительно вместе по меньшей мере с одним агентом, вызывающим дезинтеграцию, таким образом,обеспечивая простой и экономичный способ производства. Примерами глиданта и смазывающих веществ являются стеариновая кислота, стеараты металла,тальк, коллоидная окись кремния, натрия стеарил фумарат и алкилсульфаты. В данном изобретении может применяться связывающее вещество для сухой грануляции, так, например, сорбитол, изомальт или их смеси. Связывающее вещество для сухой грануляции обеспечивает эффект связывания материала и, таким образом, обеспечивает порошок, который может быть прессован в таблетку. Веществом наполнителя является любое фармацевтически приемлемое вещество, которое не взаимодействует с лекарственным веществом или другими вспомогательными веществами. Обычно используемыми веществами наполнителя являются маннитол, декстрины, мальтодекстрины (например, Lodex 5 и Lodex 10), инозитол, эритритол, изомальт, лактитол, мальтитол, маннитол, ксилитол, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (например, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 доступны от Shin-Etsu Chemical Co.), крахмалы или модифицированные крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, предварительно клейстеризованный крахмал), поливинилпирролидон, поливинилпирролидон/сополимер винилацетата, агар (например, альгинат натрия), карбоксиалкилцеллюлоза, декстраты, желатин, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полисахариды, например декстран, соевый полисахарид, карбонат натрия и хлорид натрия. Связывающее вещество для мокрой грануляции является вспомогательным веществом, которое в комбинации с водой содействует прессованию порошка в когерентные тела, такие как таблетки, или содействует грануляции порошка в твердые частицы. Связывающее вещество для мокрой грануляции должно, по меньшей мере, в некоторой степени быть растворимым в воде. Примерами связывающих веществ для мокрой грануляции являются PVP (поливинилпирролидон), HPMC (гидроксиметилпропилцеллюлоза) или желатин. Если связывающее вещество для мокрой грануляции применяется согласно данному изобретению, связывающее вещество для мокрой грануляции будет просто действовать как наполнитель и не будет проявлять связывающие свойства, которые обычно связаны с такими связывающими веществами для мокрой грануляции. Таким образом, будет понятно, что вспомогательные вещества,что обычно рассматриваются как связывающие вещества для мокрой грануляции, могут применяться как простые наполнители в контексте данного изобретения. Агентом, вызывающим дезинтеграцию, является фармацевтически приемлемое вещество, которое улучшает дезинтеграцию таблеток, не взаимодействуя с лекарственным веществом или с любыми другими вспомогательными веществами. Агент, вызывающий дезинтеграцию, имеет свойство набухать после контакта с водой, вызывая набухание/дезинтеграцию таблетки и, таким образом, высвобождение активного компонента. Этот эффект показан в примерах (пример 18), где профили растворения улучшены после добавления агента, вызывающего дезинтеграцию, в таблетку. Типичные формуляции бензимидазола после мокрой грануляции обычно включают большие количества агента, вызывающего дезинтеграцию (по меньшей мере около 30%), так как этапы "мокрого" получения вызывают набухание значительной доли агента, вызывающего дезинтеграцию, и, таким образом, безвозвратно уменьшают свою способность к набуханию. Тем не менее, в связи с данным изобретением неожиданно было обнаружено, что является возможным получить хороший профиль растворения, применяя относительно небольшие количества агента, вызывающего дезинтеграцию, таким образом, позволяя производства меньших таблеток,применяя более экономичные способы (агенты, вызывающие дезинтеграцию, часто являются относительно дорогими ингредиентами). Маленькие таблетки имеют преимущества в легкости глотания, упаковки, хранения, транспортировки и т.д. Более того, маленькие таблетки улучшают движение через желудочную систему и меньше зависят от опорожнения желудка. Вероятно, этот эффект достигается, потому что методика сухой грануляции не приводит к нежелательному предварительному набуханию агента,вызывающего дезинтеграцию. Более того, показано, что является возможным применять воду вместе с-6 015535 подслаиванием и/или способом энтеросолюбильного покрытия без нежелательного предварительного набухания и/или дезинтеграции таблеток (пример 12, фиг. 8). Примерами обычно применяемых агентов, вызывающих дезинтеграцию, являются альгиновая кислота - альгинаты, кальция карбоксиметилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон,гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), производные целлюлозы, такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (например, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31,LH 32 доступны от Shin-Etsu Chemical Co.) и микрокристаллическая целлюлоза, полакрилин калия или натрия, полиакриловая кислота, поликарбофил, полиэтиленгликоль, поливинилацетат, сшитый поливинилпирролидон (например, Polyvidon CL, Polyvidon CL-M, Kollidon CL, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10); натрия карбоксиметилкрахмал (например, Primogel и Explotab), кроскармелеза натрия(например, соль сшитой натриевой карбоксиметилцеллюлозы; например, Ac-Di-Sol), натриевый гликолят крахмала, крахмалы (например, картофельный крохмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал) и предварительно клейстеризованный крахмал. Агент, вызывающий дезинтеграцию, может находиться в таблетке в количестве около 1-30%, предпочтительно 3-25%, более предпочтительно 5-20% и наиболее предпочтительно 10-15% и даже наиболее предпочтительно около 8-14%. Грануляция и прессование. Порошки, включающие либо рассматриваемое лекарственное средство, щелочное вещество, фармацевтическое вспомогательное вещество (вещества), либо любую их комбинацию, подвергают способу сухой грануляции. Способ сухой грануляции заставляет порошок скапливаться в большие частички,имеющие размер, подходящий для дополнительной обработки. Сухая грануляция, таким образом, можно сказать, улучшает сыпучесть смеси для того, чтобы можно было производить таблетки, которые выполняют требования изменений массы или однородности состава, которые изложены в European Pharmacopoeia. Формуляции, согласно изобретению, могут быть получены, применяя одно или больше смешиваний и этапы сухой грануляции. Порядок и число этапов смешивания и грануляции не являются решающими. Тем не менее, кажется важным, что по меньшей мере одно щелочное вещество и лекарственное средство подвергли сухой грануляции перед прессованием в таблетки. Сухая грануляция лекарственного средства и щелочного вещества вместе перед прессованием таблетки выглядит на удивление простым, недорогим и эффективным путем, который обеспечивает близкий физический контакт между щелочным веществом и лекарственным средством и, таким образом, формуляцию в форме таблетки с хорошими свойствами устойчивости. Относительно большие площади по БЭТ щелочного сырьевого материала также имеют благоприятное воздействие на свойства устойчивости. Сухая грануляция выполнена любым механическим способом, который переносит энергию к смеси без любого применения любых жидких веществ (ни в форме водных растворов, растворов, основанных на органических растворах, или их смесей) в отличие от обычных способов мокрой грануляции. Главным образом, механический способ требует уплотнения, например, обеспеченного роликовым уплотнением. Примером альтернативного способа сухой грануляции является комкование. Роликовое уплотнение является способом, который включает очень интенсивное механическое уплотнение одного или более веществ. Порошок прессуют, то есть производят уплотнение роликами, между 2 роликами встречного вращения для создания твердого покрытия, которое впоследствии дробят в сите для образования твердых частиц. В этих твердых веществах достигается близкий механический контакт между веществом (веществами). Примером оборудования является Minipactor или Gerteis 3WPolygran от Gerteis Maschinen + Processengineering AG. Прессование таблетки по изобретению происходит без любого применения любых жидких веществ(ни в форме водных растворов, растворов, основанных на органических растворах, или их смесей). В типичном варианте осуществления полученное ядро или таблетка должны иметь прочность на раздавливание в диапазоне 10-150 N; так, например, 15-125 H, предпочтительно в диапазоне 20-100 H. Ядро, таким образом, обеспечивается прессованием порошка или твердых частиц. Типично, ядро имеет вес в диапазоне 75 мг - 2,5 г; так, например, 80 мг - 1 г; так, например 80-500 мг; так, например,100-300 мг. Предпочтительно ядро является таблеткой с весом в диапазоне 75 мг - 2,5 г; так, например,80 мг - 1 г; так, например, 80-500 мг; так, например, 100-300 мг. В данном изобретении ядро, кроме того,покрыто энтеросолюбильным покрытием и факультативно подслоем для получения необходимой формуляции в форме таблетки. Таблетки согласно данному изобретению могут быть меньше обычных таблеток, т.е. имеющими диаметр около 7, предпочтительно около 6 и наиболее предпочтительно около 5 мм или ниже. В отличие от таблеток с диаметром, например, 7,5 мм или выше таблетки с меньшим диаметром будут в состоянии свободно перемещаться через сфинктер привратника желудка в тонкий кишечник и, таким образом, будут меньше зависеть от опорожнения желудка. Подслаивание. Любая обычно применяемая растворимая в воде пленка, образующая вспомогательное вещество,может применяться для подслаивания, так, например, сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон,-7 015535 поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилацетальдиэтиленаминоацетат, "Kollicoat IR" (поливиниловый спирт - графт-сополимер полиэтиленгликоля) и др. Вода или любой обычно применяемый органический растворитель или их смесь применимы в качестве растворителя подслаивания. Главной идеей в пределах области является то, что подслой является решающим в устойчивости всей формуляции. В Sage (международная заявка WO 9850019), например, раскрыто, что энтеросолюбильное покрытие и лекарственное средство должны быть отделены подслоем, чтобы избежать кислотной деструкции лекарственного средства (стр. 8, строки 16-30). Даже притом, что отсутствие подслоя может быть предположено в различных патентных документах (например, как утверждение, не имеющее объяснений, в международной заявке WO 04075881 на стр. 3, строка 21), существующие знания приводят специалистов данной области к заключению, что таблетки, полученные без подслаивания, имеют недостаточную лекарственную устойчивость. В отличие от общей идеи изобретатели данного изобретения неожиданно обнаружили, что является возможным получать таблетки без подслаивания, имеющих лекарственную устойчивость, по сравнению с таблетками с обычным подслаиванием (табл. 18 и фиг. 9). Поскольку способ подслаивания является трудоемким и продолжительным, способ получения по данному изобретению без трудоемких этапов подслаивания, таким образом, является намного более экономичным, все еще получая продукт с необходимой устойчивостью и свойствами растворения. Энтеросолюбильное покрытие. Любой обычно применяемый полимер с энтеросолюбильным покрытием может применяться, как,например, ацетатфталат целлюлозы, так, например, Aquacoat CPD (FMC) или С-А-Р NF (EastmanMAE 30 DP, или Kollicoat 100P (BASF), или Acryl-Eze (Colorcon), или Eastacryl 30 D (Eastman Chemical) и др. Предпочтительные пластификаторы включают цетанол, триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты, так, например, Citroflex (Pfizer), сложные эфиры фталиевой кислоты, дибутилсукцинат, ацетилированный моноглицерид, ацетилтрибутил, цитрат ацетилтрибутила, цитрат ацетилтриэтила, бензилбензоат, стеарат кальция, касторовое масло, цетанол, хлорбутанол, коллоидный кремний диоксид, дибутилфталат, дибутилсебацат, диэтилоксалат, диэтилмалат, диэтилмалеат, диэтилмалонат, диэтилфумарат,диэтилфталат, диэтилсебацат, диэтилсукцинат, диметилфталат, диоктилфталат, глицерин, глицеролтрибутират, глицеролтриацетат, глицерилбегенат, глицерилмоностеарат, гидрогенизированное растительное масло, лецитин, лейцин, силикат магния, стеарат магния, полиэтиленгликоль, пропилен, гликоль, полисорбат, кремний, стеариновая кислота, тальк, диоксид титана, триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат, стеарат цинка, PEG (полиэтиленгликоль) и др. Способы для энтеросолюбильного покрытия хорошо известны в технике, такие как описаны для примера (Stuart С. Porter in Remmington 21st Ed. 2005, pp. 929),включены в данное описание ссылкой. Устойчивость. Предпочтительно по меньшей мере 95% (вес./вес.) заявленного содержания лекарственного вещества сохраняется в формуляции в форме таблетки согласно данному изобретению после хранения при 25C/60% RH (относительная влажность) в течение 2, 3, 4 или 5 лет. Альтернативно, устойчивость может исследоваться после хранения при других условиях согласно соответствующему пособию ICH (Международная конференция по гармонизации (International Conference on Harmonisation. Способы оценки устойчивости описаны в примерах. Краткое описание фигур Фиг. 1 - исследование устойчивости покрытых таблеток, содержащих карбонат натрия, карбонат кальция (Sturcal L) или трикальцийфосфат. Исследование проводили в открытых чашках Петри при 70 С и при относительной влажности не более чем 10%, пример 6. Фиг. 2 - исследование устойчивости покрытых таблеток, содержащих карбонат натрия или карбонат кальция (Sturcal L) в смешивающихся соотношениях 1:0,2 или 1:0,8. Исследование проводили в открытых чашках Петри при 70 С и при относительной влажности не более чем 10%, пример 8. Фиг. 3 - исследование устойчивости покрытых таблеток, содержащих карбонат натрия (Sturcal L) 1:0,8, основанное на различном последовательном порядке смешивания и роликового уплотнения. Исследование проводили в открытых чашках Петри при 70 С и при относительной влажности не более чем 10%, пример 10. Фиг. 4 - распределение размера частицы, применяя два различных размера отверстия сита (1,25 и 1,0 мм) на протяжении роликового уплотнения, пример 11. Фиг. 5 - влияние на изменение дозы размера отверстия сита роликового уплотнителя иллюстрировано растворением ядра таблетки, пример 11. Фиг. 6 - влияние на растворение количества подслоя, применяли HPMC E15, пример 12. Фиг. 7 - влияние на растворение типа подслоя, HPMC Е 5 и НРМСЕ 15. Оценено на покрытых под-8 015535 слоем таблетках. пример 12. Фиг. 8 - влияние на растворение типа подслоя, HPMC E5 и HPMC E15. Оценено для покрытых энтеросолюбильной оболочкой таблеток, пример 12. Фиг. 9 - устойчивость партий 13030634 и 31030634 (без применения подслоя) при 70C в открытых чашках Петри, пример 14. Фиг. 10 - сесквигидрат пантопразола натрия (изображение SEM). Фиг. 11 - карбонат кальция (Sturcal L) (изображение SEM). Фиг. 12 - карбонат кальция (Scoralite) (изображение SEM). Фиг. 13 - карбонат натрия (изображение SEM). Фиг. 14 - карбонат натрия (изображение SEM). Фиг. 15 - Сесквигидрат пантопразола натрия и карбонат кальция (Sturcal L). Смешивание после комкования (изображение SEM). Фиг. 16 - сесквигидрат пантопразола натрия и карбонат кальция (Scoralite). Смешивание после комкования (изображение SEM). Фиг. 17 - сесквигидрат пантопразола натрия и карбонат натрия. Смешивание после комкования(изображение SEM). Фиг. 18 - сесквигидрат пантопразола натрия и карбонат натрия. Предварительное роликовое уплотнение пантопразола, смешивание с карбонатом натрия и комкование (изображение SEM). Фиг. 19 - влияние агента, вызывающего дезинтеграцию, на растворение ядра таблетки, пример 18. Должно быть отмечено, что по данному изобретению варианты осуществления и признаки, что описаны в контексте одного из аспектов по данному изобретению, также применимы к другим аспектам изобретения. Следующие неограничивающие примеры предназначены для иллюстрации данного изобретения. Примеры Пример 1. Сухое производство таблеток, содержащих пантопразол или омепразол. Сухая грануляция сопровождается прессованием полученных твердых частиц в таблетки. Таблица 2 Лекарственное вещество 1) (имеющее средний размер частицы около 7 мкм) смешали в ручную с щелочным веществом 2) и 3). Полученную смесь ингредиентов 1)-3) подвергли роликовому уплотнению, применяя следующий набор параметров: Полученные твердые частицы ингредиентов сухой грануляции 1)-3) добавили к 4) и 5). После этого таблетки спрессовали из смеси ингредиентов 1)-5), применяя пресс Diaf TM 20 и стандартный пуансон диаметром 7,5 мм с вогнутой рабочей поверхностью. Если не заявлено другое, применяли относительно низкую силу прессования. Прочность на раздавливание и время дезинтеграции полученных таблеток измеряли, применяя измеритель твердости Schleuniger E2 (n=10) и Sotax DT 2 (n=6). Оба исследования выполнены согласноEuropean Pharmacopoeia. Таблица 4 Прочность на раздавливание и время дезинтеграции Результаты из табл. 4 показывают, что таблетки, содержащие пантопразол или омепразол, имеют удовлетворительную прочность на раздавливание и время дезинтеграции, могут быть изготовлены сухим способом производства, основанном на твердых частицах, обеспеченных сухой грануляцией, полученных роликовым уплотнением. Более того, партии 11a+b и 12a+b показывают, что прочность на раздавливание может быть увеличена без любого существенного влияния на время дезинтеграции. Это означает, что таблетки имеют качество, которое позволяет применение стандартного энтеросолюбильного покрытия, применяя стандартное покрывающее оборудование и параметры. Факультативно, подслой, включающий стандартную водорастворимую пленку, такую как HPMC (гидроксипропилметилцеллюлоза), может применяться для защиты энтеросолюбильного покрытия от щелочной активной зоны. Пример 2. Прочность на раздавливание и время дезинтеграции, что получены от прессования твердых частиц, основаны на роликовом прессовании. Таблица 5 1) смешали вручную с 2) и 3). Полученную смесь ингредиентов 1)-3) подвергли роликовому уплотнению, применяя следующий набор параметров: Твердые частицы, полученные роликовым уплотнением ингредиентов 1)-3), прессовали в таблетки,применяя пресс Diaf TM 20 и стандартный пуансон диаметром 7,5 мм с вогнутой рабочей поверхностью. Прочность на раздавливание и время дезинтеграции полученных таблеток измеряли, применяя измеритель твердости Schleuniger E2 (n=10) и Sotax DT 2 (n=6). Таблица 6 Прочность на раздавливание и время дезинтеграции Результаты из табл. 6 показывают, что таблетки, содержащие пантопразол, имеют удовлетворительную прочность на раздавливание и время дезинтеграции, могут быть изготовлены прессованием твердых частиц, обеспеченных способом сухой грануляции, основанном на гранулятах роликового уплотнения, без добавления дополнительных вспомогательных веществ (исключая связывающее вещество для сухой грануляции). Добавление стеарата магния может, тем не менее, быть выгодным в масштабе производства. Таким образом, таблетки имеют качество, которое позволяет применение стандартного энтеросолюбильного покрытия, применяя стандартное покрывающее оборудование и параметры. Факультативно,подслой, включающий стандартную водорастворимую пленку, такую как HPMC, может применяться для защиты энтеросолюбильного покрытия от щелочной активной зоны. Пример 3. Прочность на раздавливание и время дезинтеграции таблеток, полученных путем прямого прессования смесей пантопразола и уплотняющего щелочного вспомогательного вещества. Таблица 7 Лекарственное вещество 1) и ингредиент 2) смешали вручную с последующим добавлением к 3). Смесь ингредиентов 1)-3) прессовали в таблетки, применяя пресс Diaf TM 20 и стандартный пуансон диаметром 7,5 мм с вогнутой рабочей поверхностью. Прочность на раздавливание и время дезинтеграции полученных таблеток измеряли, применяя измеритель твердости Schleuniger E2 (n=10) и Sotax DT 2 (n=6). Таблица 8 Прочность на раздавливание и время дезинтеграции Результаты, показанные в табл. 8, показывают, что таблетки, содержащие пантопразол, имеют удовлетворительную прочность на раздавливание и время дезинтеграции, получены непосредственным прессованием уплотняющего щелочного вещества. Изменение массы показывает, что сыпучесть смеси ингредиентов 1)-3) приемлема. Предположительно, что крупнозернистое щелочное вещество действует и в качестве наполнителя, и в качестве щелочного вещества в данной формуляции. Полученные таблетки имеют качество, которое позволяет применение стандартного энтеросолюбильного покрытия, применяя стандартное покрывающее оборудование и параметры. Факультативно,- 11015535 подслой, включающий стандартную водорастворимую пленку, такую как НРМС, может применяться для защиты энтеросолюбильного покрытия от щелочной активной зоны. Пример 4. Изготовление таблеток, имеющих диаметр 5 мм, на основе твердых частиц, полученных сухой грануляцией в роликовом уплотнителе. Таблица 9 Лекарственное вещество 1) смешали вручную с 2) и 3). Полученную смесь ингредиентов 1)-3) подвергли сухой грануляции роликовым уплотнителем,применяя следующий набор параметров: Полученные твердые частицы ингредиентов сухой грануляции 1)-3) добавили к 4). Полученную смесь ингредиентов 1)-4) прессовали в таблетки, используя стандартный пуансон диаметром 5,0 мм с вогнутой рабочей поверхностью. Полученные таблетки имеют качество, которое позволяет применение стандартного энтеросолюбильного покрытия, применяя стандартное покрывающее оборудование и параметры. Факультативно, подслой, включающий стандартную водорастворимую пленку, такую как НРМС, может применяться для защиты энтеросолюбильного покрытия от щелочной активной зоны. Пример 5. Сухое производство таблеток, содержащих пантопразол и щелочные вспомогательные вещества, с последующим применением подслоя и энтеросолюбильного покрытия. Таблица 17 Приблизительное количество примененного пленочного сухого вещества, % вес./вес. Пантопразол смешали со щелочным вспомогательным веществом в смесителе опрокидывающегося типа вместе с кросповидоном и маннитолом, с последующим роликовым уплотнением, как описано в примере 1. Добавили остающиеся вспомогательные вещества ядра таблетки и таблетки спрессовали,применяя таблеточный пресс Korsch PH106 и пуансоны диаметром 6 мм, стремясь образовать вогнутую- 13015535 поверхность при среднем весе 160 мг и прочностью на раздавливание 50 N. Затем ядра таблетки покрыли подслоем, затем энтеросолюбильным покрытием, применяя Combi Coata лабораторного масштаба. Полученные покрытые таблетки применялись для анализа устойчивости, как описано в примере 6. Пример 6 (анализ устойчивости). Выполнили программу анализа устойчивости с партиями, полученными в примере 5. Партии сохраняли при ускоренных условиях исследования устойчивости (открытые чашки Петри при 70C и относительной влажности не более чем 10% в течение трех месяцев). Такие условия, вероятно, соответствуют исследованию устойчивости срока годности по меньшей мере два года. Аналитическим способом является следующее: 10 таблеток переместили в мерную колбу на 200 мл. Добавили 150 мл подвижной фазы (начальная композиция) и образцы взбалтывали в течение 90 мин. После значения pH растворов отрегулировали до 8,0, подвижную фазу добавили до метки. Раствор образца отфильтровали через 0,45 мкм фильтр и анализировали обратной фазой ВЭЖХ для определения количества пантопразола, а также его продуктов расщепления. Количество дано в % всей площади, см. табл. 19. Более того, в фиг. 1 количество пантопразола показано как функция времени. Таблица 18 Параметры способа ВЭЖХ- 14015535 Согласно табл. 19 и фиг. 1 применение Ca5(PO4)3OH в качестве щелочного вещества приводит к относительно большей степени расщепления пантопразола по сравнению с применением Na2CO3, CaCO3 иDiCafos A в качестве щелочных вспомогательных веществ. Данные устойчивости для напряженных условий анализа устойчивости (70C, открытые чашки Петри, 70/10 OP (осмотическое давление возможно соответствуют сроку годности по меньшей мере два года. Пример 7. Сухое изготовление таблеток, содержащих пантопразол и карбонат натрия или карбонат кальция, и агент, вызывающий дезинтеграцию, с последующим применением подслоя и энтеросолюбильного покрытия. Таблица 20 Композиция ядра таблетки, % вес./вес. На основе композиций ядра таблетки, изложенных выше, покрытые таблетки изготовляли, как описано в примере 5, со следующим исключением. Пантопразол предварительно подвергли роликовому уплотнению перед смешиванием со щелочным вспомогательным веществом, применяя следующие параметры: Предварительное роликовое уплотнение привело к образованию гранул пантопразола. Полученные покрытые таблетки использовались для исследования устойчивости с целью исследования влияния меньших количеств щелочного материала, чем используемого в примере 5, и применения предварительного роликового уплотнения пантопразола. Исследование устойчивости раскрыто в примере 8. Пример 8. Исследование устойчивости. Выполнили программу анализа устойчивости с партиями, полученными в примере 7. Партии хранили в открытых чашках Петри при 70C и не более чем при 10% RH в течение шести недель. Аналитический способ описан в примере 6. Таблица 21 Результат изучения устойчивости Из табл. 21 и фиг. 2 видно, что применение карбоната натрия и карбоната кальция в качестве щелочного вспомогательного вещества при соотношении компонентов в смеси 1:0,2 и 1:0,8 приводит к почти идентичным и приемлемым соотношениям расщепления при анализе при 70C и относительной влаж- 15015535 ности не более чем 10 % в течение шести недель. Стало неожиданностью, что растворимость щелочного материала, очевидно, не влияет на устойчивость композиции бензимидазола (карбонат кальция плохо растворим в воде). Пример 9. Сухое изготовление таблеток, содержащих пантопразол и щелочные вспомогательные вещества, при помощи смешивания и роликового уплотнения с последующим применением подслоя и энтеросолюбильного покрытия. Таблица 22 Композиция ядра таблетки, % вес./вес. Композицию, показанную в табл. 22, смешали и подвергли роликовому уплотнению в различном последовательном порядке, как показано в табл. 23. Таблица 23 Последовательный порядок смешивания и роликового уплотнения Смешивание и роликовое уплотнение проводили, как описано в примере 5. Добавили оставшиеся вспомогательные вещества ядра таблетки (Dicafos A, Кроссповидон и Mgстеарат) и таблетки спрессовали и покрыли согласно примеру 5. Партии 01050633 и 05050638 применяли для исследования устойчивости в примере 10 и 05050635 применяли для сравнения с партиями примера 16 для оценки однородности вспомогательного вещества в гранулах. Пример 10. Исследование устойчивости. Выполнили программу устойчивости, включая партии, упомянутые в примере 9. Партии хранили в открытых чашках Петри при 70C в течение 2 недель. Аналитический способ описан в примере 6. Из табл. 24 и фиг. 3 видно, что расщепление пантопразола относительно небольшое, когда пантопразол подвергли предварительному роликовому уплотнению, смешали со щелочным вспомогательным веществом и затем снова подвергли роликовому уплотнению. Расщепление пантопразола относительно высокое, когда пантопразол подвергли предварительному роликовому уплотнению и смешали со щелочным вспомогательным веществом без включения этапа роликового уплотнения пантопразола и щелочного вещества вместе. Воздействие на устойчивость уже наблюдалось через две недели. Пример 11. Сухое изготовление таблеток, содержащих пантопразол и щелочные вспомогательные вещества. Роликовое уплотнение провели, применяя два различных размера отверстия сита. Таблетирование сопровождалось применением подслоя и энтеросолюбильного покрытия. Таблица 25 Композиция ядра таблетки, % вес./вес. На основе композиций ядра таблетки, что изложены выше, покрытые таблетки изготовили, как описано в примере 5, со следующим исключением. Пантопразол подвергли предварительному роликовому уплотнению перед смешиванием со щелочным вспомогательным веществом, применяя следующие параметры: Пантопразол после предварительного роликового уплотнения и карбонат натрия смешали, применяя смеситель опрокидывающегося типа, и подвергли роликовому уплотнению, применяя следующие параметры: Добавили оставшиеся вспомогательные вещества ядра таблетки и таблетки спрессовали и покрыли согласно примеру 5.- 17015535 Оценка воздействия размера отверстия сита была основана на гранулометрическом анализе и исследовании растворения. Растворение проводили, применяя следующий способ. Таблица 26 Способ растворения Из фиг. 4 видно, что применение сита с размером отверстия 1,0 мм приводит к относительно узкому распределению размера частички по сравнению с размером отверстия 1,25. Узкое распределение частички приводит к лучшему изменению дозы пантопразола, как это видно из фиг. 5. Пример 12. Сухое изготовление таблеток, содержащих пантопразол и щелочные вспомогательные вещества с последующим применением различных видов и количеств подслоя. Таблица 27 Композиция ядра таблетки, % вес./вес. Ядра таблетки согласно вышеупомянутой композиции, изготовляли, как описано в примере 5. Подслой применили, как изложено в примере 5, за исключением изменения в примененном количестве и типе полимера, как показано в табл. 28. Таблица 28 Количество (приблизительное) и тип примененного подслоя Энтеросолюбильное покрытие применили, как описано в примере 5. Оценка воздействия количества и типа подслоя была на основании следующих результатов растворения, полученных в примере 11. Тем не менее, таблетки, покрытые только подслоем, анализировали исключительно в среде растворения с pH 6,8. Фиг. 6, 7 и 8 раскрывают воздействие типа подслоя на скорость растворения обоих образованных таблеток с подслоем и таблеток с покрытием подслой + энтеросолюбильная оболочка. Подслой на основеHPMC E5 приводит к относительно быстрой скорости растворения. Пример 13. Сухое изготовление таблеток, содержащих пантопразол и щелочные вспомогательные вещества с последующим применением энтеросолюбильного покрытия. Ядра таблеток партий 13030634 и 31030634 изготавливали, как описано в примере 12. Ядра таблеток партии 13030634 покрывали энтеросолюбильной оболочкой, как описано в примере 5. Партию 31030634 получали с энтеросолюбильным покрытием, но без применения подслоя. Покрытые энтеросо- 18015535 любильной оболочкой таблетки применяли для исследования устойчивости в примере 14. Пример 14. Исследование устойчивости. Выполнили программу устойчивости, включая партии, упомянутые в примере 13. Партии хранили в открытых чашках Петри при 70C в течение соответственно 2 и 3 месяцев. Аналитический способ описан в примере 6. Таблица 29 Результаты исследования устойчивости Из табл. 29 и фиг. 9 видно, что устойчивость (70C/10% RH в открытых чашках Петри и 25C/60%RH в закрытых контейнерах) таблеток с подслоем полностью сравнима с таблетками, которые не были покрыты подслоем. Пример 15. Воздействие типа и количества щелочного вспомогательного вещества на расщепление пантопразола в стресс-тесте добавлением слабо-кислого компонента (ибупрофен). Таблица 30 Композиция смесей, г Смеси были созданы дроблением исходных материалов в стальном резервуаре и впоследствии помещены в чашки Петри в запаянных пакетах из алюминиевой фольги на две недели при окружающих внешних условиях. Оценка этого исследования устойчивости показана в табл. 32 (продукты расщепления пантопразола окрашены). Обесцвечивание оценили на основании шкалы 1-10, где 1 не указывает на обесцвечивание и 10 указывает серьезное обесцвечивание.- 19015535 Таблица 32 Шкала обесцвечивания порошковых смесей табл. 30 и 31 Результаты табл. 32 обсуждали в примере 16. Пример 16. Характеристика щелочных материалов. Щелочные материалы: Карбонат кальция, Sturcal L. Карбонат кальция, Scoralite. Карбонат натрия, ангидрат. Размеры частицы исходного материала щелочного вещества измеряли рассеянием лазерного излучения (Malvern) и площадь по БЭТ измеряли, применяя Micromeritics Gemini 2375 при относительных целевых давлениях (P/Po) 0,1 и 0,2 и 0,3. Образцы сушили минимум 12 ч при 40C перед измерениями. Таблица 33 Площади по БЭТ Изображения SEM (фиг. 10-18) иллюстрируют значительное количество различий в размере и структуре исходных щелочных материалов. Должно быть отмечено, что даже при том, что карбонат натрия ангидрат имеет больший размер частички, чем карбонат кальция (Scoralite), карбонат натрия ангидрат имеет большую площадь по БЭТ. Это различие дополнительно иллюстрировано в примере 17 с применением изображений со сканирующего электронного микроскопа. Воздействие площади по БЭТ и размера частички на устойчивость иллюстрировалась в примере 15. Обесцвечивание, показанное в табл. 32, демонстрирует воздействие площади по БЭТ (см. пример 16, табл. 33) и соотношение компонентов в смеси на устойчивость пантопразола. Высокие значения площади по БЭТ способствуют хорошим результатам устойчивости. Из примера 16 видно, что относительного небольшого размера частички может быть недостаточно для обеспечения удовлетворительной устойчивости. Относительно большие частицы могут быть полезными, при условии, что их пористость приводит к достаточно высокому значению площади по БЭТ. Более того, это показывает, что предпочтительным является высокое количество щелочного материала. Тем не менее, исследование обесцвечивания не может показать меньшее количество продукта распада, как может быть замечено по сравнению с добавлением трикальцийфосфата в примере 6. Это означает, что трикальцийфосфат не так эффективен, как, например, карбонат натрия и карбонат кальция(Sturcal L). Пример 17. Воздействие типа и количества щелочного вспомогательного вещества на гомогенность смеси с пантопразолом со щелочными материалами. Композиция смесей в виде порошка пантопразол, 11/2 H2O:карбонат кальция (Sturcal L), 1:0,8 пантопразол, 11/2 H2O:карбонат кальция (Scoralite), 1:0,8 пантопразол, 11/2 H2O (с предварительным роликовым уплотнением):карбонат натрия, 1:0,8 пантопразол, 11/2 H2O:карбонат кальция (Sturcal L) и пантопразол, 11/2 H2O Партии карбоната кальция (Scoralite) смешали в лабораторном масштабе мешалкой с большими сдвиговыми усилиями в течение 1 мин. Партию пантопразола, 11/2 H2O (с предварительным роликовым уплотнением) изготовили, как описано в примере 7 перед смешиванием с карбонатом натрия. Смешивание провели, как описано выше. Все смеси медленно смешивали на таблетировочной машине с одним пуансоном, применяя плоские штамповочные поверхности диаметром 11,3 мм. Шлаки оценили для гомогенности смеси применением- 20015535 сканирующей электронной микроскопии (SEM). Для сравнения были получены изображения SEM отдельных исходных материалов. Изображения SEM показаны на фиг. 10-18. Фиг. 11 и 12 раскрывают значительное различие между карбонатом кальция (Sturcal L) и карбонатом кальция (Scoralite). Внешний вид SEM Sturcal L и Scoralite находится в полном соответствии с площадями по БЭТ, измеренных в примере 16. Фиг. 13 является увеличением частиц, показанных на фиг. 14. Иллюстрируется увеличение, в котором показана пористость частиц, полностью подтверждающее обнаружение высокого значения площади по БЭТ карбоната натрия. Фиг. 15 и 16 показывают, что применение карбоната кальция (Sturcal L) приводит к намного более гомогенной смеси, чем карбонат кальция (Scoralite). Воздействие на устойчивость этого различия иллюстрировали в примере 15. Фиг. 17 показывает, что частички карбоната натрия раздроблены на протяжении изготовления. Физическая структура Sturcal L приводит к улучшенному распределению частиц на протяжении механического давления. Получена приемлемая устойчивость, как иллюстрировано в примерах 15 и 6, 8 и 10. Фиг. 18 иллюстрирует эффект предварительного роликового уплотнения пантопразола перед смешиванием со щелочным веществом. Комкование (или роликовое уплотнение) смеси приводит к "покрытию" поверхности относительно больших гранул пантопразола частичками карбоната кальция (Sturcal L). Это "покрытие" также приводит к приемлемой устойчивости, как показано в примере 6 и 8. Потребность применения роликового уплотнения для применения данного покрытия обозначена в примере 9, который был основан на применении карбоната натрия. Пример 18. Воздействие агента, вызывающего дезинтеграцию, на скорость растворения. Таблица 34 Композиция ядра таблетки, % вес./вес. Основываясь на изложенных выше композициях ядра таблетки, таблетки изготовляли, как описано в примере 7, со следующим исключением, что ни одно покрытие не будет применятся. Ядра исследовались относительно скорости растворения, как описано в примере 11, за исключением, что ядра таблетки анализировали исключительно в среде растворения с pH 6,8. Результаты, показанные на фиг. 19, иллюстрируют преимущества объединения агента, вызывающего дезинтеграцию, поскольку присутствие агента, вызывающего дезинтеграцию, в формуляции значительно увеличивает скорость растворения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения фармацевтической формуляции в форме таблетки, включающей бензимидазол как биологически активный компонент, согласно которому бензимидазол и по меньшей мере одно щелочное вещество, взятые в весовом соотношении 1:0,2-1:5, и, факультативно, агент, вызывающий дезинтеграцию, в количестве приблизительно 1-30 вес.% смешивают и подвергают сухой грануляции с последующим сухим прессованием, при этом щелочное вещество характеризуется тем, что имеет площадь по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г, измеренную перед любыми этапами сухой грануляции и/или сухого прессования, а формуляцию в форме таблетки покрывают энтеросолюбильным покрытием для защиты активного компонента от воздействия кислоты в желудке. 2. Способ по п.1, где щелочное вещество является карбонатом щелочного металла с высокой водорастворимостью и площадью по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г, измеренными перед любыми этапами сухой грануляции и/или сухого прессования. 3. Способ по п.1, где щелочное вещество является карбонатом щелочно-земельного металла с низкой водорастворимостью и площадью по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г, измеренными перед любыми этапами сухой грануляции и/или сухого прессования. 4. Способ по п.1, где щелочное вещество имеет значение pKa по меньшей мере около 10 и площадь по БЭТ по меньшей мере около 1 м 2/г, измеренные перед любыми этапами сухой грануляции и/или сухого прессования. 5. Способ по пп.1-4, где бензимидазол является пантопразолом. 6. Способ по любому из пп.1-5, где пантопразол является гидратом пантопразола натрия или сесквигидратом пантопразола натрия.- 21015535 7. Способ по любому из пп.1-6, где в указанную формуляцию дополнительно включают фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. 8. Способ по любому из пп.1-7, где в указанную формуляцию включают кросповидон в количестве от около 5 до около 15 вес.%. 9. Способ по любому из пп.1-8, где в указанную формуляцию дополнительно включают подслой. 10. Способ по любому из пп.1-9, где щелочное вещество является солью органической или неорганической кислоты и анионом соли является карбонат (CO32-), гидрогенфосфат (HPO42-) или фосфат (PO43-). 11. Способ по любому из пп.1-10, где щелочное вещество является солью органической или неорганической кислоты и катионом является натрий (Na+), кальций (Ca2+) или магний (Mg2+). 12. Способ по п.10 или 11, где солью органической и/или неорганической кислоты является соответственно карбонат натрия (Na2CO3), тринатрийфосфат (Na3PO4), динатрийгидрогенфосфат (Na2HPO4),гидразин или его производные, лизин или его производные, аргинин или его производные или гистидин или его производные. 13. Способ по любому из пп.1 и 7-12, где бензимидазол является омепразолом или его солью и/или гидратом, лансопразолом или его солью и/или гидратом, эзомепразолом или его солью и/или гидратом,рабепразолом или его солью и/или гидратом, тимопразолом или его солью и/или гидратом. 14. Способ по любому из пп.1-13, где таблетка имеет вес в диапазоне 75 мг-2,5 г. 15. Способ по любому из пп.1-14, где сухую грануляцию обеспечивают посредством роликового уплотнителя. 16. Способ по любому из пп.1-15, где смесь подвергают просеиванию, перед прессованием в таблетку, с размером отверстия сита 1,25 мм или меньше. 17. Продукт, получаемый способом по любому из пп.1-16.