Формуляция леветирацетама длительного высвобождения

ФОРМУЛЯЦИЯ ЛЕВЕТИРАЦЕТАМА ДЛИТЕЛЬНОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ Фармацевтическая композиция леветирацетама с длительным высвобождением с режимом приема один раз в день и способ ее получения. Таблетка длительного высвобождения леветирацетама с ядром, содержащим леветирацетам и диспергируемый в воде полимер, регулирующий скорость, ядро таблетки, факультативно функционально покрытое комбинацией недиспергируемого в воде и/или диспергируемого в воде полимера. Она обеспечивает длительные терапевтически эффективные уровни в плазме периодом свыше 24 ч с уменьшенными проявлениями психоневрологических побочных эффектов путем удаления минимумов и пиков концентрации лекарственного средства в плазме крови у пациентов, которая включает орально вводимую пациенту,нуждающемуся в этом, таблетку длительного высвобождения, обеспечивающую пиковый уровень в плазме крови леветирацетама на протяжении от около 8 до около 16 ч. Ядро готовят влажной грануляцией, сухой грануляцией или прямым прессованием, и факультативно ядро таблетки покрывают либо в ванне для нанесения покрытия, либо в системе с движущимся слоем. 014249 Область данного изобретения Данное изобретение касается фармацевтической композиции длительного высвобождения леветирацетама с режимом приема один раз в день и способа ее получения. Предпосылки изобретения и известный уровень техники В данной области известно применение гидрофильных и гидрофобных полимеров с высоким коэффициентом вязкости для создания фармацевтической композиции длительного или контролированного высвобождения. Для продления высвобождения таблетка, содержащая лекарственное средство, также включает гидрофильный полимер с высоким коэффициентом вязкости. Если необходимо, таблетки покрывают гидрофобным полимером и агентом, образующим поры. Как только твердая дозированная форма входит в контакт с окружающей средой, образуются поры, и лекарственное средство диффундирует через эти поры. Среда достигает ядра таблетки и вызывает гидратацию полимера, который также регулирует высвобождение лекарственного средства. Регулирование скорости высвобождения благоприятствует лечению, образуя постоянные уровни в плазме крови активного ингредиента и снижая частоту введения, что улучшает соблюдение пациентом режима лечения. Данное изобретение представляет фармацевтическую композицию таблеток длительного высвобождения леветирацетама, пригодных для введения людям один раз в день. Леветирацетам представляет собой (-)-(S)этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамид с молекулярной формулой C8H14N2O2 и молекулярной массой 170,21. Леветирацетам является белым или грязно-белым кристаллическим порошком и имеет растворимость в воде 104 г/мл. Он хорошо растворяется в хлороформе (65,3 г/100 мл) и в метаноле (53,6 г/100 мл), растворяется в этаноле (16,5 г/100 мл), слабо растворяется в ацетонитриле (5,7 г/100 мл) и практически не растворяется в n-гексане. Леветирацетам описан в патентах США 4837223, 4943639 и 6107492. Леветирацетам назначают как дополнительную терапию при лечении часто проявляющихся припадков у взрослых с эпилепсией. Точный механизм(ы) действия противоэпилептического эффекта леветирацетама не известен и, кажется, не является причиной какого-либо взаимодействия с известными механизмами, включенными в ингибиторную и возбуждающую нейротрансмиссию. Леветирацетам быстро абсорбируется с оральной биодоступностью 100%. Пища не влияет на длительность абсорбции леветирацетама, но снижает Cmax на 20% и задерживает Tmax на 1,5 ч. Фармакокинетические показатели леветирацетама являются линейными при диапазоне дозы 500-5000 мг с устойчивыми кинетическими показателями, которые достигаются через 2 дня после многократного приема дважды в день. Он является связанным не менее чем на 10% с плазменными белками. Период полувыведения из плазмы леветирацетама составляет 71 ч со значением распределения 0,6 л/кг. Общий клиренс организма составляет 0,9 мл/минута/кг, а почечный клиренс - 0,6 мл/минута/кг. Его выведение коррелирует с клиренсом креатинина. Не наблюдают зависимость от возраста, пола, расы или времени суток. В настоящее время леветирацетам назначают взрослым как традиционные таблетки с немедленным высвобождением. Современный режим приема включает введение дважды в день. Леветирацетам приемлем в качестве препарата немедленного высвобождения и одобрен для продажи в различных странах,включая Соединенные Штаты Америки, под торговой маркой KEPPRA (UCB Pharma). KEPPRA доступен с содержанием 250, 500 и 750 мг в виде таблетированной формуляции немедленного высвобождения. В биофармацевтической классификационной системе он относится к классу I, поскольку хорошо растворяется (1,04 г/мл), высоко водопроницаемый (F90%), и 85% количества таблетки высвобождается за 15 мин в трех средах с различной рН. Клинически он не принадлежит ни к какому конкретному терапевтическому классу, поскольку имеет относительно низкий показатель токсичности и относительно высокий терапевтический индекс. Режим приема дважды в день для таблеток леветирацетама немедленного высвобождения хорошо переносится с незначительными проявлениями психоневрологических побочных эффектов, таких как сонливость, усталость, трудности координации и отклонения в поведении. Побочный эффект пропорционален уровню лекарственного средства в плазме, и поэтому данное изобретение рассматривает улучшение терапевтической эффективности, снижение проявлений побочных эффектов и улучшение переносимости пациентом режима один раз в день с длительным высвобождением.WO01/51033 касается твердого фармацевтического соединения, которое можно вводить орально,позволяющего регулировать высвобождение по меньшей мере одного активного вещества, которое может быть леветирацетамом, содержащим гомогенную смесь, включающую активное вещество по меньшей мере одного матричного наполнителя от 5 до 95 вес.% соединения, выбранного из инертных матриц,гидрофильных или липидных матриц, смесей инертных и липидных матриц, смесей гидрофильных и инертных матриц; по меньшей мере, одного энтеро-растворимого полимера от 2 до 50 вес.% соединения и по меньшей мере одного подщелоченного агента, растворимого в водной фазе в условиях физиологической рН, по меньшей мере 0,5-50 вес.% соединения.WO/03/101428 представляет способ получения фармацевтического соединения с замедленным высвобождением активного компонента, который может быть леветирацетамом. Смесь активного вещества-1 014249 и полимера, который обеспечивает замедленное высвобождение, прессуют, пропуская ее через два валка с температурой более чем 40 С, а оказанная на нее сила прессования составляет более чем 15-40 кН/см ширины валка. Прессованную смесь опудривают до желательного размера частиц и, если необходимо,процесс повторяют. Цели изобретения Цель данного изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции длительного высвобождения леветирацетама, которая при приеме приводит к уровням в плазме крови, проявляющим эффект плато, в течение длительного периода времени. Другая цель данного изобретения заключается в получении фармацевтической композиции, высвобождающей леветирацетам установленным способом. Еще одна цель данного изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции длительного высвобождения леветирацетама с режимом приема один раз в день. Краткое описание данного изобретения Данное изобретение касается способа получения фармацевтической композиции длительного высвобождения леветирацетама, которая включает леветирацетам, факультативно, связывающий агент,гидрофильный полимер, регулирующий скорость, и традиционные фармацевтически приемлемые наполнители; смесь прессуют в таблетку, а сформованную таблетку дополнительно покрывают функциональным покрытием, содержащим гидрофобный полимер, регулирующий скорость. Функциональное покрытие факультативно включает агент, образующий каналы, которым может быть гидрофильный полимер или растворимое в воде вещество. Кроме того, композиция может быть покрыта функциональным покрытием на основе полимера. Компоненты выбраны таким образом, чтобы обеспечивать длительное высвобождение леветирацетама определенным способом. Предпочтительно данное изобретение касается формуляции длительного высвобождения, которая включает от около 30% вес./вес. до около 85% вес./вес. леветирацетама, от около 1% вес./вес. до около 50% вес./вес. гидрофильного полимера и факультативно от около 1% вес./вес. до около 10% вес./вес. связывающего агента. Упомянутый вес касается веса ядер таблеток. Таблетка, кроме того, функционально покрыта гидрофобным полимером, который включает от около 2% вес./вес. до около 15% вес./вес. веса ядра таблетки. Покрытие факультативно включает агент, образующий каналы, от около 10% вес./вес. до около 60% вес./вес. общего веса слоя покрытия. Кроме того, покрытая таблетка имеет нефункциональное покрытие, которое составляет от около 1% вес./вес. до 3% вес./вес. общего веса композиции. Более предпочтительно данное изобретение касается формуляции длительного высвобождения, которая включает от около 50% вес./вес. до около 75% вес./вес. леветирацетама, от около 0,5% до около 5% поливинилпирролидона, от около 20% вес./вес. до около 45% вес./вес. гидроксипропилметилцеллюлозы. Функциональное покрытие на таблетках включает от около 2% вес./вес. до около 5% вес./вес. общего веса композиции. Покрытие включает от около 50% вес./вес. до около 80% вес./вес. этилцеллюлозы, как функциональный полимер, и от около 15% вес./вес. до около 35% вес./вес. гидроксипропилметилцеллюлозы, как агента, образующего каналы. По данному изобретению формуляцию длительного высвобождения готовят прессованием матричной таблетки, с последующим нанесением функционального покрытия, указанный способ включает этапы, при которых:i. смешивают леветирацетам или его гранулы, приготовленные сухой или влажной грануляцией с полимером, регулирующим скорость;ii. смазывают смешанную смесь и прессуют в таблетки приемлемой формы;iii. покрывают таблетки водной дисперсией нерастворимого в воде и растворимого в воде полимера;iv. покрывают таблетки водной дисперсией нефункционального покрывающего полимера. Краткое описание графических материалов Фиг. 1 представляет собой график, на котором показан профиль высвобождения лекарственного средства леветирацетама из четырех различных композиций лекарственного средства в матрицах с использованием аппарата типа 1 USP (Фармакопея Соединенных Штатов Америки), 100 оборотов в минуту и при 37 С. Фиг. 2 представляет собой график сравнительного профиля уровня в плазме леветирацетама при приеме с пищей у здоровых волонтеров. Детальное описание данного изобретения В варианте осуществления данного изобретения таблетка длительного высвобождения включает активный ингредиент и растворимый в воде полимер, регулирующий скорость, и факультативно традиционные наполнители, включая связывающий агент. Эти таблетки покрыты комбинацией нерастворимого в воде полимера. Покрытие факультативно включает растворимый в воде полимер или такое вещество как агент, образующий каналы. Функционально покрытые таблетки, кроме того, покрыты растворимым в воде полимером в качестве нефункционального покрытия. По варианту осуществления данного изобретения применяется активный ингредиент, который включает или не включает связывающий агент, если морфология кристаллов благоприятствует прямому прессованию. Однако, если частицы не благоприятствуют прямому прессованию, и необходимо грану-2 014249 лирование, тогда выполняют либо "сухую грануляцию", либо "влажную грануляцию". Способ сухой грануляции включает смешивание лекарственного средства со связывающим агентом или непосредственно с гидрофильным полимером, регулирующим скорость высвобождения, или с обоими, с последующим формированием заготовки на таблеточном прессе или с помощью валковых уплотнителей. Способ влажной грануляции включает водную или неводную грануляцию. Способ влажной грануляции включает смешивание активного ингредиента с "разбавителем" или смесью "разбавителя" и гидрофильного полимера, регулирующего скорость, и грануляцию смеси с массой связывающего агента для образования влажной массы с последующей сушкой и обработкой в размер. Связывающий агент можно факультативно смешивать с сухой смесью, а грануляцию выполнять с водным или неводным растворителем. Растворитель для неводной грануляции выбирают из этанола, изопропилового спирта и дихлорметана. По данному изобретению фармацевтическая композиция содержит леветирацетам как активный ингредиент. Леветирацетам может присутствовать в количестве от около 40% до около 80%, более предпочтительно от около 50% до около 75% по весу композиции длительного высвобождения. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения леветирацетам гранулируют с помощью водной грануляции с раствором связывающего агента. Применяемый связывающий агент чрезвычайно важен для придания сжимаемости, свойства текучести и плотности/твердости. Связывающий агент можно выбирать из поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (с низкой степенью вязкости), метилцеллюлозы, крахмала, пептизированного крахмала,модифицированного кукурузного крахмала, полиакриламида, поли-N-виниламида, натрия карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, желатина, полиэтиленоксида, полипропиленгликоля, трагаканта,альгиновой кислоты, комбинаций этих и других материалов, известных специалисту в данной области. Связывающий агент может присутствовать в количестве от около 0,01% до около 10%, предпочтительно от около 0,5% до около 5 вес.% композиции длительного высвобождения. По варианту осуществления данного изобретения активные гранулы смешивают с гидрофильным полимером, регулирующим скорость, с высокой степенью вязкости, как частью матричной системы. Высокая степень вязкости означает вязкость более чем 15 cps в 2% вес./вес. растворе. Гидрофильный полимер, регулирующий скорость, в матричной системе включает гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, альгинат натрия, карбомер (Карбопол), натрия карбоксиметилцеллюлозу, ксантановую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, поливинилацетат, поливиниловый спирт и гидроксипропилметилцеллюлозу (с высокой степенью вязкости). Полимер, образующий матрицу, включает от около 1% до около 50%, предпочтительно от около 20% до около 40 вес.% покрытой композиции длительного высвобождения. Вдобавок к упомянутым выше ингредиентам таблетки длительного высвобождения, как описано здесь, также содержат смазывающее вещество, антиадгезив и вещество, способствующее скольжению. Антиадгезивы включают магния стеарат, тальк, кальция стеарат, глицерина бегенат, полиэтиленгликоли,гидрогенизованное растительное масло, минеральное масло, стеариновую кислоту и другие материалы,известные специалисту в данной области. Вещества, способствующие скольжению, включают кукурузный крахмал, тальк, кальция силикат, магния силикат, коллоидный диоксид кремния, кремния гидрогель и другие материалы, известные специалисту в данной области. Смазывающие вещества включают кальция стеарат, магния стеарат, натрия стеарил фумарат, глицерил пальмитостеарат, глицерил стеарат, минеральное масло, стеариновую кислоту, цинка стеарат и другие материалы, известные специалисту в данной области. Вещества, способствующее скольжению, смазывающие вещества и антиадгезивы отдельно присутствуют в диапазоне от около 0,01% до около 5% вес./вес. покрытых таблеток. Предпочтительно вещества, способствующие скольжению, антиадгезивы и смазывающие вещества присутствуют в диапазоне от около 0,5% до около 4 вес.% покрытых таблеток, либо по одному, либо в комбинации. Сформованные таблетки длительного высвобождения покрыты покрытием гидрофобного полимера, регулирующего скорость, а покрытие полимера, регулирующего скорость, состоит из гидрофобного полимера, гидрофобного или гидрофильного пластификатора и гидрофильного полимера, образующего поры (агента, образующего каналы). Гидрофобный полимер, образующий пленку, выбирают из группы,включающей эфир целлюлозы, такой как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, поливинилацетат, нейтральный полимер эфиров метакриловой кислоты, сополимер поливинилового спирт-малеинового ангидрида и подобное. Для покрытия, регулирующего скорость, можно применять коммерчески доступную дисперсию пленкообразователей, а именно, Eudragit L-30D, Eudragit NE 30D, Aquacoat ECD-30, SureleaseE-7, Eudragit RS 30D, Eudragit RL 30D и т. д. Гидрофильный полимер, образующий поры, в покрытии,регулирующем скорость, выбирают из кополивидона, поливинилпирролидона, полиэтиленгликолей, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (с низкой степенью вязкости). В актуальном варианте осуществления не растворимый в воде полимер присутствует в количестве от 40% до около 90%,предпочтительно от около 50% до около 80 вес.% слоя функционального покрытия композиции длительного высвобождения. Растворимый в воде полимер, образующий поры, присутствует в количестве от около 10% до около 60%, предпочтительно от около 15% до около 35 вес.% слоя покрытия. Дополнительно покрывающая дисперсия может также включать пластификатор для модификации свойств и характеристик полимеров, используемых в покрытие прессованных таблеток. Пластификаторы, применяе-3 014249 мые в данном изобретении, могут включать полимеры с низкой молекулярной массой, олигомеры, сополимеры, масла, небольшие органические молекулы, полиолы с низкой молекулярной массой, имеющие алифатические гидроксилы, пластификаторы сложноэфирного типа, гликолевые эфиры, полипропиленгликоль, многоблочные полимеры, одноблочные полимеры, полиэтиленгликоль с низкой молекулярной массой, цитратные пластификаторы сложноэфирного типа, триацетин, пропиленгликоль и глицерин. Такие пластификаторы могут также включать этиленгликоль, 1,2-бутиленгликоль, 2,3-бутиленгликоль,стиролгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль и другие полиэтиленгликольные соединения, монопропиленгликоль моноизопропиловый эфир, пропиленгликоль моноэтиловый эфир, этиленгликоль моноэтиловый эфир, диэтиленгликоль моноэтиловый эфир, сорбитол лактат, этил лактат, бутил лактат, этил гликолят, дибутилсебацинат, ацетилтрибутил цитрат, триэтил цитрат, ацетилтриэтил цитрат, трибутил цитрат и аллил гликолят. Также в данной формуляции можно использовать комбинацию пластификаторов. Композиция по данному варианту осуществления предпочтительно включает 1,0-10,0% гидрофобного полимера на вес покрытых таблеток; факультативно до 5% на вес гидрофильного полимера, образующего поры, покрытых таблеток, и факультативно до 2% пластификатора на вес покрытых таблеток. По данному изобретению нефункциональное покрытие выбирают из группы готовых для формирования дисперсии, таких как OPADRY. OPADRY включает гидрофильный (с низкой степенью вязкости) полимер, образующий пленку, приемлемый краситель и светонепроницаемый агент. Светонепроницаемый агент включает диоксид титана и другие материалы, известные специалисту в данной области. Краситель включает FDC Красный 3, FDC Красный 20, FDC Желтый 6, FDC Голубой 2,DC Зеленый 5, DC Оранжевый 5, DC Красный 8, карамель и оксид железа, красный, другие красящие вещества F.D.С. и натуральные красящие агенты, такие как экстракт виноградной кожицы,порошок красной свеклы, бетакаротин, аннато, кармин, куркума, паприка и другие материалы, известные специалисту в данной области. Понятно, что соединения, применяемые при создании фармацевтической формуляции, обычно отвечают разнообразию функций или целей. Таким образом, если соединение, упомянутое в данном описании, упоминается только однажды или применяется для обозначения более чем одного термина в данном описании, то его цель или функцию не следует рассматривать как ограниченную исключительно упомянутой целью(ями) или функцией(ями). Следующие примеры не следует рассматривать как исчерпывающие, они служат иллюстрацией только нескольких из множества вариантов осуществления по данному изобретению. Примеры 1-2. Таблица 1 д. к. означает достаточное количество. Леветирацетам 500 мг просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм, а затем гранулировали с водным раствором поливинилпирролидона и гранулированную массу высушили при 50 С. Сухие гранулы отформовали по размеру через сито из нержавеющей стали 20 отв./дюйм, гранулы смешали с гидроксипропилметилцеллюлозой, смазали магния стеаратом и коллоидным диоксидом кремния, а смазанные гранулы прессовали в таблетки. Как указано в табл. 1, таблетки примера 2 дополнительно покрыты водной дисперсией гидрофобной этилцеллюлозы, регулирующей скорость, до увеличения веса на 2,96% вес./вес. прессованной таблетки. После нанесения функционального покрытия таблетки затвердевали при 55 С на протяжении 1 ч. д. к. означает достаточное количество. Леветирацетам 500 мг просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм, затем гранулировали с водным раствором поливинилпирролидона, а гранулированную массу высушили при 50 С. Сухие гранулы отформовали по размеру через сито из нержавеющей стали 20 отв./дюйм, гранулы смешали с гидроксипропилметилцеллюлозой, смазали магния стеаратом и коллоидным диоксидом кремния, а смазанные гранулы прессовали в таблетки. Прессованные таблетки покрыли смесью водной дисперсии этилцеллюлозы и Opadry до увеличения веса на 9,60% вес./вес. прессованных таблеток. После нанесения функционального покрытия таблетки затвердевали при 55 С на протяжении 1 ч. Пример 4. Таблица 3 д. к. означает достаточное количество. Леветирацетам 500 мг просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм, затем гранулировали с водным раствором поливинилпирролидона, а гранулированную массу высушили при 50 С. Сухие гранулы отформовали по размеру через сито из нержавеющей стали 20 отв./дюйм, гранулы смешали с гидроксипропилметилцеллюлозой, смазали магния стеаратом, тальком и коллоидным диоксидом кремния, а смазанные гранулы прессовали в таблетки. Прессованные таблетки покрыли Opadry до увеличения веса на 2% вес./вес. прессованных таблеток. д. к. означает достаточное количество. Леветирацетам 500 мг просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм, затем гранулировали с водным раствором поливинилпирролидона, а гранулированную массу высушили при 50 С. Сухие гранулы отформовали по размеру через сито из нержавеющей стали 20 отв./дюйм, эти гранулы смешали с гидроксипропилметилцеллюлозой, смазали магния стеаратом, тальком и коллоидным диоксидом кремния, а смазанные гранулы прессовали в таблетки. Таблетки примеров 5 и 6, как указано в табл. 4, покрыли смесью водной дисперсии этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы (LV; низкая вязкость) в соотношении 75:25 (содержание сухого вещества). Таблетки покрыли для увеличения веса на 2,5% вес./вес. и 5,0% вес./вес. прессованных таблеток примера 5 и примера 6, соответственно. После покрытия таблетка затвердевала при 65 С на протяжении 1 ч. Покрытые таблетки далее покрыли Opadry до увеличения веса на 2% вес./вес. функционально покрытой таблетки. Пример 7. Таблетки длительного высвобождения примеров 1-6 анализировали на растворение леветирацетама с помощью 900 мл рН 6,8 фосфатного буфера в качестве растворяющей среды при 37 С и в сетке 40 отв./дюйм (USP тип 1) при 100 об./мин. Профили растворения представлены в табл. 5. Таблица 5 д. к. означает достаточное количество. Леветирацетам 750 мг просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм, затем гранулировали с водным раствором поливинилпирролидона, а гранулированную массу высушили при 50 С. Сухие гранулы отформовали по размеру через сито из нержавеющей стали 20 отв./дюйм, эти гранулы смешали с гидроксипропилметилцеллюлозой, затем смазали магния стеаратом, коллоидным диоксидом кремния и тальком, а смазанные гранулы прессовали в таблетки. Таблетки, как указано в табл. 6, покрыли смесью водной дисперсии этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы LV в соотношении 75:25 (содержание сухого вещества). Таблетки покрыли для увеличения веса на 2,0% вес./вес. После покрытия таблетка затвердевала при 65 С на протяжении 1 ч. Покрытые таблетки далее покрыли Opadry до увеличения веса на 2% вес./вес. функционально покрытой таблетки. Пример 9. Таблица 7 д. к. означает достаточное количество. Леветирацетам 750 мг и карбопол просеяли через сито из нержавеющей стали 30 отв./дюйм и смешали вместе. Смесь смазали глицерина бегенатом, коллоидным диоксидом кремния и тальком, а смазанную смесь прессовали в таблетки. д. к. означает достаточное количество. Леветирацетам 750 мг и Коллидон SR (поливинил ацетат:поливинилпирролидон, 8:2) просеяли через сито из нержавеющей стали 30 отв./дюйм и смешали вместе. Смесь смазали глицерина бегенатом,коллоидным диоксидом кремния и тальком, а смазанную смесь прессовали в таблетки. Таблетки, как указано в табл. 8, покрыли смесью водной дисперсии этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы (LV) в соотношении 75:25 (содержание сухого вещества). Таблетки покрыли для увеличения веса на 1,90% вес/вес непокрытых таблеток. После покрытия таблетка затвердевала при 65 С на протяжении 1 ч. Функционально покрытые таблетки далее покрыли Opadry до увеличения веса на 1,87% вес./вес. функционально покрытой таблетки. Пример 11. Таблица 9 д. к. означает достаточное количество. Леветирацетам 750 мг и гидроксилпропилметилцеллюлозу (HV) просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм и смешали вместе. Смесь уплотнили с помощью валкового уплотнителя (Chilsonator) для образования заготовок. Заготовки отформовали по размеру в вибрационном грануляторе с помощью сита из нержавеющей стали 20 отв./дюйм. Полученные гранулы смазали магния стеаратом,коллоидным диоксидом кремния и тальком. Смазанную смесь прессовали в таблетки. Таблетки, как указано в табл. 9, покрыли смесью водной дисперсии этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы (LV) в соотношении 75:25 (содержание сухого вещества). Таблетки покрыли для увеличения веса на 1,78% вес./вес. непокрытых таблеток. После покрытия таблетка затвердевала при-8 014249 65 С на протяжении 1 ч. Функционально покрытые таблетки далее покрыли Opadry до увеличения веса на 1,75% вес./вес. функционально покрытой таблетки. Пример 12. Таблица 10 д. к. означает достаточное количество. Леветирацетам 750 мг и гидроксилпропилметилцеллюлозу (HV) просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм и смешали вместе. Смесь гранулировали неводной грануляцией с помощью гидроксипропилцеллюлозы как связывающего агента. Гранулированную массу высушили при 45 С. Сухие гранулы отформовали по размеру через сито из нержавеющей стали 20 отв./дюйм, а гранулы смазали магния стеаратом, тальком и коллоидным диоксидом кремния. Смазанную смесь прессовали в таблетки. Таблетки, как указано в табл. 10, покрыли смесью водной дисперсии этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы LV в соотношении 75:25 (содержание сухого вещества). Таблетки покрыли для увеличения веса на 1,78% вес./вес. непокрытых таблеток. После покрытия таблетка затвердевала при 65 С на протяжении 1 ч. Покрытые таблетки далее покрыли Opadry до увеличения веса на 1,75% вес./вес. функционально покрытой таблетки. Пример 13. Таблица 11-9 014249 Леветирацетам 750 мг просеяли через сито из нержавеющей стали 40 отв./дюйм, затем гранулировали с неводным раствором гидроксипропилцеллюлозы, а гранулированную массу высушили при 45 С. Сухие гранулы отформовали по размеру через сито из нержавеющей стали 20 отв./дюйм, эти гранулы смешали с гидроксиэтилцеллюлозой и смазали магния стеаратом, коллоидным диоксидом кремния и тальком. Смазанные гранулы прессовали в таблетки. Таблетки, как указано в табл. 11, покрыли смесью водной дисперсии этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы (LV) в соотношении 75:25 (содержание сухого вещества). Таблетки покрыли для увеличения веса на 1,78% вес./вес. Покрытая таблетка затвердевала при 65 С на протяжении 1 ч. Функционально покрытые таблетки далее покрыли Opadry до увеличения веса на 1,75% вес./вес. функционально покрытой таблетки. Пример 14. Таблетки длительного высвобождения примеров 8-13 анализировали на растворение леветирацетама с помощью 900 мл рН 6,8 фосфатного буфера как растворяющей среды при 37 С и в 40 отв./дюйм сетке (USP тип 1) при 100 оборотах в минуту. Профили растворения представлены в табл. 12. Таблица 12 Пример 15. Исследование in vivo проводили на здоровых волонтерах для определения биодоступности леветирацетама, сформулированного как таблетки длительного высвобождения примера 8, в сравнении с контрольным лечением таблетками леветирацетама с немедленным высвобождением. Способ Исследование выполняли как открытое, в двух повторностях, двухпериодное, сравнительное изучение оральной биодоступности у здоровых, взрослых, мужчин при условиях потребления пищи. Субъекты подверглись каждой из двух повторностей, на протяжении исследования, которое проводили в отдельном центре. Субъекты получали 1500 мг оральной дозы леветирацетама. В случае формуляции немедленного высвобождения каждый получил таблетки Keppra, две одинаковые доза по 750 мг каждая принимались с интервалом 12 ч, начиная с утра. В случае формуляции длительного высвобождения примера 8 две таблетки по 750 мг принимались утром. Концентрации леветирацетама в плазме определяли с помощью метода HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Образцы не растворяли до анализа, поскольку все концентрации образца находились в пределах количественной оценки. Фармакокинетические показатели леветирацетама оценивали неблочными способами. Показатели Tmax, Cmax,AUC0t, AUC0 оценили во время исследований и привели в табл. 13. Результаты Значение концентраций леветирацетама в плазме за период оценки 36 ч показаны на фиг. 2. Таблица 13- 10014249 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетка длительного высвобождения леветирацетама с ядром, содержащим от около 30 до около 85% вес./вес. леветирацетама и от около 1 до около 55% вес./вес. диспергируемого в воде полимера,регулирующего скорость, причем ядро таблетки факультативно покрыто полимерами, регулирующими скорость, включающими комбинацию недиспергируемого в воде и/или диспергируемого в воде полимера, причем диспергируемый в воде полимер, регулирующий скорость, имеет вязкость более чем 15 cps в 2% вес./вес. растворе и включает гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, альгинат натрия,карбомер, натрия карбоксиметилцеллюлозу, ксантановую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, поливинилацетат, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу или их смеси. 2. Таблетка длительного высвобождения по п.1, где указанная таблетка при оральном введении пациенту, нуждающемуся в этом, обеспечивает пиковый уровень леветирацетама в плазме на протяжении от около 8 до около 16 ч и обеспечивает длительные терапевтически эффективные уровни в плазме за период более 24 ч с уменьшенными проявлениями психоневрологических побочных эффектов путем удаления минимумов и пиков концентрации лекарственного средства in vivo. 3. Таблетка длительного высвобождения по п.1, где таблетка включает от 50 до 80 вес.% леветирацетама, от 20 до 40 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы. 4. Таблетка длительного высвобождения по п.1, где ядро таблетки покрыто покрытием от 1 до 12% общего веса таблетки, при этом указанное покрытие содержит этилцеллюлозу от 70 до 80 вес.% покрытия и гидроксипропилметилцеллюлозу от 20 до 30 вес.% покрытия. 5. Таблетка длительного высвобождения по п.4, где ядро таблетки покрыто покрытием от 1 до 12% общего веса таблетки, при этом указанное покрытие содержит этилцеллюлозу от 70 до 80 вес.% покрытия и лактозу от 20 до 30 вес.% покрытия. 6. Таблетка длительного высвобождения леветирацетама, включающая ядро леветирацетама и диспергируемый в воде полимер, регулирующий скорость, покрытое комбинацией недиспергируемого в воде и/или диспергируемого в воде полимера, причем указанная таблетка проявляет следующий профиль растворения в аппарате 1 USP (корзина) при 100 об/мин в очищенной воде при 37 С: причем диспергируемый в воде полимер, регулирующий скорость, имеет вязкость более чем 15 cps в 2% вес./вес. растворе и включает гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, альгинат натрия, карбомер, натрия карбоксиметилцеллюлозу, ксантановую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, поливинилацетат, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу или их смеси. 7. Таблетка длительного высвобождения по п.1, где ядро таблетки включает леветирацетам от 61 до 73 вес.%, гидроксипропилметилцеллюлозу от 25 до 35 вес.%. 8. Таблетка длительного высвобождения по п.7, где указанная таблетка покрыта этилцеллюлозой и гидроксипропилметилцеллюлозой. 9. Таблетка длительного высвобождения по п.8, где покрытие ядра таблетки содержит этилцеллюлозу около 75 вес.% покрытия и гидроксипропилметилцеллюлозу около 25 вес.% покрытия. 10. Таблетка длительного высвобождения по п.1, где покрытие с полимерами, регулирующими скорость, составляет 1-6% общего веса. 11. Таблетка длительного высвобождения по п.9, где покрытие включает этилцеллюлозу, содержащую 44-51% этоксигрупп, и гидроксипропилметилцеллюлозу, обладающую вязкостью 2-6 cps в 2% водном растворе, содержащую 28-30% метоксигрупп и 7-12% гидроксипропоксигрупп. 12. Таблетка длительного высвобождения по п.1, где таблетку получают влажной грануляцией, сухой грануляцией или прямым прессованием. 13. Таблетка длительного высвобождения по п.1, где ядро получают влажной грануляцией, сухой грануляцией или прямым прессованием и при этом ядро покрывают либо в ванне для нанесения покрытия, либо в системе с движущимся слоем. 14. Таблетка длительного высвобождения леветирацетама по п.1, обладающая следующим профилем растворения в аппарате 1 USP (корзина) при 100 об/мин в очищенной воде при 37 С: 15. Таблетка длительного высвобождения по п.1, которая дополнительно покрыта гидрофильным полимером. 16. Таблетка длительного высвобождения по п.15, где указанный гидрофильный полимер находится в готовой смеси Opadry.