Аналоги пиразола

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли и сольвату, где R1 обозначает F или Н, и к способам их получения,к промежуточным соединениям, которые используются при их получении, к композициям,содержащим подобные соединения, и к использованию подобных соединений. Соединения по настоящему изобретению пригодны для использования при многочисленных заболеваниях,расстройствах и состояниях, в частности аллергических и респираторных заболеваниях,расстройствах и состояниях. 016588 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения заболеваний и состояний. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения аллергических и респираторных заболеваний, расстройств и состояний. Настоящее изобретение относится также к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и сольвату, где R1 обозначает F или Н. В частности, настоящее изобретение относится к 4-(3-[3-фтор-4-(1-метил-1 Н-пиразол-5 ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамиду и 4-(3-[4-(1-метил-1 Н-пиразол-5 ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамиду и к фармацевтически приемлемым солям и сольватам каждого из указанных соединений, а также к способам их получения, промежуточным соединениям, которые используют для получения указанных соединений, к составам, содержащим подобные соединения, и к применению подобных соединений. Уровень техники Лейкотриены (LT) представляют собой группу обладающих высокой действенностью липидных медиаторов, которые играют ключевую определяющую роль в различных заболеваниях, в том числе воспалительных заболеваниях и болезненных аллергических состояниях (Samuelsson, В., 1983, Leukotrienes:Science 220, 568-575). Фермент 5-липоксигеназа (5-LO) превращает арахидоновую кислоту в лейкотриен А 4 (LTA4), которая затем может подвергаться гидролизу с образованием лейкотриена В 4 (LTB4) под действием фермента LTA4 гидролазы или может вступать во взаимодействие с образованием лейкотриена С 4(LTC4) в каталитической реакции, опосредованной LTC4 синтазой. Экспериментально было показано, что лейкотриены В 4, С 4, D4 и Е 4 играют определенную роль в развивающемся при астме воспалении. Кроме того, сообщалось, что назначаемые путем ингаляции LTC4 и лейкотриен D4 (LTD4) являются наиболее действенными соединениями, которые суживают просвет бронха, из всех исследованных на людях веществ. Сообщалось также о том, что LTC4 и LTD4, вероятно,вызывают миграцию воспалительных клеток в астматические дыхательные пути (О'Byrne, Chest, vol. 111,(2):27). Активация каскада реакций 5-липогеназы (5-LO) ведет к биосинтезу ряда липидных медиаторов провоспалительных лейкотриенов. Критическая роль лейкотриенов в аллергических и респираторных заболеваниях была показана с использованием нескольких моделей животных с дефицитом LT, в частности трансгенных мышей с генетическим дефектом 5-LO (Leuchron Contract No. QLG1-CT-2001-01521,Review, The Leukotrienes: Signaling Molecules in Chronic and Degenerative Diseases: Byrum, R.S., Goulet,J.L., Snouwaert, J.N., Griffiths, R.J.Koller, B.H. (1999), J. Immunol. 163, 6810-6819. Bailie, M.В., Standiford, T.J., Laichalk, L.L., Coffey, M.J., Strieter, R.Peters-Golden, M. (1996), J. Immunol. 157, 5221-5224). Кроме того, лекарства, которые препятствуют биосинтезу и действию лейкотриенов, были отмечены как новые лекарственные препараты против астмы и аллергического ринита (Drazen, J.F., Israel, E.(Adademic). В частности,4-(3-(4-(2-метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенилтио)фенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4 карбоксамид был испытан ранее при проведении клинических исследований на людях (патент США 5883106 и Европейский патент ЕР 0787127). Существует потребность в новых ингибиторах 5-LO, которые являются хорошими кандидатами для использования при разработке лекарств. Подобные ингибиторы 5-LO должны обладать высокой действенностью, высокими уровнями селективности и обладать свойствами, подходящими для проведения эффективного лечения, и при этом сводить к минимуму или полностью устранять побочные эффекты. Сущность изобретения Авторами настоящего изобретения были обнаружены соединения, которые являются действенными и селективными ингибиторами 5-LO и которые имеют значительно лучшие профили побочных эффектов, по сравнению с известными из области техники соединениями. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и сольват, где R1 обозначает F или Н. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы (Ia) и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Другой вариант осуществления настоящего изобретения касается соединения формулы (Ib) и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы (V),пригодное в качестве синтетического промежуточного соединения для изготовления соединения формулы (Ia) В соответствии с другим вариантом его осуществления настоящее изобретение касается соединения формулы (Ia) или (Ib) либо его фармацевтически приемлемых солей или сольватов, как указано выше,для использования в качестве лекарственного средства. Другой вариант осуществления настоящего изобретения касается способа лечения заболевания, расстройства или состояния, при этом заболевание, расстройство или состояние выбрано из группы, которая включает астму любого типа, этиологии или патогенеза, в частности астму, которая выбрана из группы, состоящей из атопической астмы; неатопической астмы; аллергической астмы; IgE-опосредованной атопической бронхиальной астмы; бронхиальной астмы; идиопатической астмы; собственно астмы; наследственной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями; приобретенной астмы, вызванной факторами окружающей среды; идиопатической астмы, вызванной неизвестными или неясными факторами; неатопической астмы; бронхитной астмы; эмфизематозной формы астмы; бронхиальной астмы физического напряжения; бронхиальной астмы, вызванной аллергеном; бронхиальной астмы, вызванной холодным воздухом; производственной астмы; инфекционной астмы, вызванной бактериальной, грибковой,протозойной или вирусной инфекциями; неаллергической астмы; ранней астмы; астматического синдрома у новорожденных и бронхиолита,хронический или острый бронхостеноз; хронический бронхит, обструкцию мелких дыхательных путей и эмфизему,обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей, которые выбраны из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии; хронического обструктивно-2 016588 го заболевания легких (COPD); COPD, включающего хронический бронхит, легочную эмфизему или одышку, которая связана или не связана с COPD; COPD, которое характеризуется необратимой прогрессирующей обструкцией дыхательных путей; респираторного дистресс-синдрома у взрослых (ARDS); обострения чрезмерно высокой активности дыхательных путей, вызванной применением другой лекарственной терапии, и заболеваний дыхательных путей, связанных с легочной гипертензией,бронхит любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхит, выбранный из группы, которая включает острый бронхит; острый ларинготрахеальный бронхит; бронхит арахидный; бронхит катаральный; бронхит крупозный; сухой бронхит; инфекционный астматический бронхит; первичный пластический бронхит; бронхит стафилококковой или стрептококковой этиологии и бронхит везикулярный,острое поражение легких,бронхоэктаз любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхоэктаз, выбранный из группы, которая включает цилиндрический бронхоэктаз, мешотчатый бронхоэктаз, веретенообразный бронхоэктаз, капиллярный бронхоэктаз, мешковидный бронхоэктаз, сухой бронхоэктаз и фолликулярный бронхоэктаз,у субъекта, нуждающегося в подобном лечении, при этом способ включает введение указанному субъекту соединения формулы (Ia) или (Ib) либо его фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Другой вариант осуществления настоящего изобретения касается применения соединения формулы(Ia) или (Ib) либо его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для производства лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, при этом заболевание, расстройство или состояние выбрано из группы, которая включает астму любого типа, этиологии или патогенеза, в частности, астму, которая выбрана из группы, состоящей из атопической астмы; неатопической астмы; аллергической астмы; IgE-опосредованной атопической бронхиальной астмы; бронхиальной астмы; идиопатической астмы; собственно астмы; наследственной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями; приобретенной астмы, вызванной факторами окружающей среды; идиопатической астмы, вызванной неизвестными или неясными факторами; неатопической астмы; бронхитной астмы; эмфизематозной формы астмы; бронхиальной астмы физического напряжения; бронхиальной астмы, вызванной аллергеном; бронхиальной астмы, вызванной холодным воздухом; производственной астмы; инфекционной астмы, вызванной бактериальной, грибковой,протозойной или вирусной инфекцией; неаллергической астмы; ранней астмы; астматического синдрома у новорожденных и бронхиолита,хронический или острый бронхостеноз; хронический бронхит, обструкцию мелких дыхательных путей и эмфизему,обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей, которые выбраны из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии; хронического обструктивного заболевания легких (COPD); COPD, включающего хронический бронхит, легочную эмфизему или одышку, которая связана или не связана с COPD; COPD, которое характеризуется необратимой прогрессирующей обструкцией дыхательных путей; респираторного дистресс-синдрома у взрослых (ARDS); обострения чрезмерно высокой активности дыхательных путей, вызванной применением другой лекарственной терапии, и заболеваний дыхательных путей, связанных с легочной гипертензией,бронхит любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхит, выбранный из группы, которая включает острый бронхит; острый ларинготрахеальный бронхит; бронхит арахидный; бронхит катаральный; бронхит крупозный; сухой бронхит; инфекционный астматический бронхит; первичный пластический бронхит; бронхит стафилококковой или стрептококковой этиологии и бронхит везикулярный,острое поражение легких,бронхоэктаз любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхоэктаз, выбранный из группы, которая включает цилиндрический бронхоэктаз, мешотчатый бронхоэктаз, веретенообразный бронхоэктаз, капиллярный бронхоэктаз, мешковидный бронхоэктаз, сухой бронхоэктаз и фолликулярный бронхоэктаз. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения касается применения соединения формулы (Ia) или (Ib) либо его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для лечения заболевания,расстройства или состояния, опосредованного 5-LO. Один вариант осуществления настоящего изобретения касается применения соединения формулы(Ia) или (Ib) либо его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного 5-LO. Другой вариант осуществления настоящего изобретения касается фармацевтической композиции,которая включает соединение формулы (Ia) или (Ib) либо его фармацевтически приемлемые соли или сольваты и фармацевтически приемлемый наполнитель. Другой вариант осуществления настоящего изобретения касается способа получения соединения формулы (Ia), при этом указанный способ включает взаимодействие 2,4-дифторацетофенона с 4-3[(триизопропилсилил)тио]фенилтетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамидом в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя, необязательно вместе с дополнительным реагентом, предназна-3 016588 ченным для удаления защитной группы, в течение соответствующего времени и при соответствующей температуре с образованием 4-(3-[3-фтор-4-(1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро 2 Н-пиран-4-карбоксамида; взаимодействие 4-(3-[3-фтор-4-(1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамида по крайней мере с одним подходящим реагентом, способствующим получению пиразола, с образованием соединения формулы (Ia). Другой вариант осуществления настоящего изобретения касается способа получения соединения формулы (Ib), при этом указанный способ включает взаимодействие 4-(3-бромфенил)тетрагидро-2 Нпиран-4-карбоксамида по крайней мере с одним подходящим реагентом, способствующим получению пиразола, с образованием соединения 5-(4-бромфенил)-1-метил-1 Н-пиразола; а затем взаимодействие 5(4-бромфенил)-1-метил-1 Н-пиразола с соединением 4-3-[(триизопропилсилил)тио]фенилтетрагидро 2 Н-пиран-4-карбоксамидом в присутствии подходящего катализатора с образованием соединения формулы (Ib). Другие и дальнейшие варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидны специалистам в свете данного описания. Подробное описание изобретения Если не указано иное, то следует понимать, что в настоящем изобретении выражение "соединение формулы (Ia) или (Ib) либо его фармацевтически приемлемые соли или сольваты" или "соединение формулы (Ia) или (Ib) либо его фармацевтически приемлемая соль или сольват" означает соединение, выбранное из группы, которая включает соединение формулы (Ia), фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (Ia), фармацевтически приемлемый сольват соединения формулы (Ia), фармацевтически приемлемый сольват фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (Ia), соединение формулы (Ib), фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (Ib), фармацевтически приемлемый сольват соединения формулы (Ib) и фармацевтически приемлемый сольват фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (Ib). Следует понимать, что фраза "терапевтически эффективный" определяет количество соединения или фармацевтической композиции или объединенное количество активных ингредиентов в случае комбинированной терапии. Указанное количество или объединенное количество позволяет достичь цели лечения соответствующего состояния. Термин "лечение" используют здесь для описания настоящего изобретения и, если не указано иное,он означает введение соединения, фармацевтической композиции или комбинации с целью провести превентивное лечение, паллиативное лечение, осуществить поддерживающую терапию, провести укрепляющее лечение или радикальное лечение. Термин "превентивное лечение", используемый здесь для описания настоящего изобретения, означает, что соединение, фармацевтическую композиция или комбинацию назначают субъекту, чтобы устранить или предотвратить возникновение соответствующего состояния у субъекта, в частности у субъекта или члена популяции, который в значительной степени предрасположен к соответствующему состоянию. Термин "паллиативное лечение", используемый здесь для описания настоящего изобретения, означает, что соединение, фармацевтическую композицию или комбинацию назначают субъекту с целью излечить признаки и/или симптомы состояния, необязательно модифицируя развитие соответствующего состояния или лежащую в его основе этиологию. Неограничивающие примеры включают боль, дискомфорт, припухлость или жар. Термин "поддерживающая терапия", используемый здесь для описания настоящего изобретения,означает, что соединение, фармацевтическую композицию или комбинацию назначают субъекту как часть схемы лечения, однако подобная терапия не ограничивается введением соединения, фармацевтической композиции или комбинации. Неограничивающие примеры включают введение соединения или комбинации субъекту одновременно с хирургическим вмешательством, до или после хирургического вмешательства; и введение соединения или комбинации в сочетании с дополнительным лекарством или средством. Если специально не указано иное, поддерживающая терапия может охватывать превентивное,паллиативное, укрепляющее или радикальное лечение, в особенности в том случае, когда соединения или фармацевтические композиции объединяют с другими компонентами поддерживающей терапии. Термин "укрепляющее лечение", используемый здесь для описания настоящего изобретения, означает, что соединение, фармацевтическую композицию или комбинацию назначают субъекту с целью модифицировать лежащее в основе развитие или этиологию состояния. Неограничивающие примеры включают увеличение объема форсированного выдоха в секунду (FEV 1) для заболеваний легких, подавление развития деструкции нервов, восстановление биомаркеров, связанных и коррелирующих с заболеваниями или расстройствами, и т.п. Термин "радикальное лечение", используемый здесь для описания настоящего изобретения, означает, что соединение, фармацевтическую композицию или комбинацию назначают субъекту с целью достижения полной ремиссии заболевания или расстройства или достижения того, что заболевание или расстройство уже не обнаруживается после подобного лечения."Соединения по настоящему изобретению" или "соединение по настоящему изобретению" в на-4 016588 стоящем описании, если не указано иное, означает соединение формулы (Ia) или (Ib) либо его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как указано выше, а также содержащее изотопную метку соединение формулы (Ia) или соединение формулы (Ib). В настоящем изобретении, если существует сомнение в согласии химического названия и химической структуры, то химическая структура определяет описание спорного химического соединения. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в континууме твердых состояний, начиная от полностью аморфных до полностью кристаллических состояний. Термин "аморфный" относится к состоянию, в котором в веществе отсутствует дальний порядок на молекулярном уровне и, в зависимости от температуры, оно может проявлять свойства твердого вещества или жидкости. Обычно подобные вещества не показывают на рентгенограмме характерных дифракционных полос и, несмотря на то,что они проявляют свойства твердого вещества, более правильно описываются как жидкость. При нагревании наблюдается переход от свойств твердого вещества к свойствам жидкости, которое характеризуется изменением состояния, как правило, второго рода ("стеклование"). Термин "кристаллический" относится к твердой фазе, в которой вещество обладает регулярной упорядоченной внутренней структурой на молекулярном уровне и дает характерную дифрактограмму с различимыми пиками. Подобные вещества при достаточном нагреве также проявляют свойства жидкости, однако превращение из твердого состояния в жидкое характеризуется фазовым переходом, как правило, первого рода ("температура плавления"). Соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных, так и сольватированных формах. Термин "сольват" используют здесь для описания молекулярного комплекса,включающего соединение по настоящему изобретению и стехиометрическое количество одного или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин "гидрат" используют в том случае, когда растворителем служит вода. В объем настоящего изобретения включены также многокомпонентные комплексы (отличные от солей и сольватов), в которых лекарство и по крайней мере один компонент присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Комплексы подобного типа включают клатраты (комплексы включения лекарство-хозяин) и совместные кристаллы. Последние обычно определяют как кристаллические комплексы нейтральных молекулярных составляющих, которые связаны друг с другом посредством нековалентных взаимодействий, однако они могут также представлять собой комплекс нейтральной молекулы с солью. Совместные кристаллы могут быть получены кристаллизацией из расплава,перекристаллизацией из растворителей или путем физического совместного измельчения компонентов см. Chem. Commun., 17, 1889-1896, О. Almarsson and M.J. Zaworotko (2004). Для общего обзора многокомпонентных комплексов см. J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, Haleblian (August 1975). Соединения по настоящему изобретению в подходящих условиях могут также существовать в мезоморфном состоянии (в виде мезофазы или жидкого кристалла). Мезоморфное состояние является промежуточным между истинным кристаллическим состоянием и истинным жидким состоянием (как расплавом, так и раствором). Мезоморфизм, возникающий в результате изменения температуры, описывают как "термотропный", а мезоморфизм, возникающий в результате добавления второго компонента, такого как вода или другой растворитель, описывают как "лиотропный". Соединения, которые потенциально способны образовать лиотропные мезофазы, называют "амфифильными", и они состоят из молекул, которые содержат ионную (такую как -COO-Na+, -COO-K+ или -SO3-Na+) или неионную (такую какMicroscope, N.H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970). В объем настоящего изобретения включены также метаболиты соединений формулы (I), т.е. соединения, образующиеся in vivo при введении лекарства. Некоторые примеры метаболитов в соответствии с настоящим изобретением включают:(i) гидроксиметильное производное метильной группы (-СН 3-СН 2 ОН);(ii) производное вторичной аминогруппы из третичных аминогрупп (-NR1R2-NHR1 или -NHR2);(iii) производное фенола из фенильных фрагментов (-Ph-PhOH) и(iv) производное карбоновой кислоты из амидной группы (-CONH2 СООН). В объем настоящего изобретения входят все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), включая соединения, проявляющие более чем один тип изомеризма, и смеси одного или нескольких изомеров. Включены также кислотно-аддитивные соли, в которых противоион является оптически активным. Соединения по настоящему изобретению могут образовывать кислотно-аддитивные соли взаимодействием аминовых заместителей соединения формулы (Ia) или соединения формулы (Ib) с подходящей кислотой. Образующиеся соли могут обладать параметрами растворимости, которые, помимо других требуемых свойств для кандидата в лекарства, наиболее подходят для кандидата в лекарства. Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (Ia) или фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (Ib) включают их кислотно-аддитивные соли. Подходящие кислотно-аддитивные соли образованы кислотами, которые дают нетоксичные соли.-5 016588 Примеры включают, но этим не ограничиваясь, ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глукуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафоксалат,пальмитат,памоат,фостилат,2-напсилат,никотинат,нитрат,оротат,фат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглютамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат,трифторацетат, 1,5-нафталиндисульфонат и ксинофоат. Могут образовываться также полусоли кислот и оснований, например гемисульфаты и полусоли кальция. Для обзора подходящих солей см. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use,Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (Ia) и фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (Ib) могут быть получены одним или несколькими из трех способов:(i) взаимодействием соединения формулы (Ia) или соединения формулы (Ib) с требуемой кислотой;(ii) удалением лабильной под действием кислоты или основания защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы (Ia) или (Ib);(iii) превращением одной соли соединения формулы (Ia) или соединения формулы (Ib) в другую путем взаимодействия с подходящей кислотой или основанием или путем использования подходящей ионообменной колонны. Настоящее изобретение включает также все содержащие изотопную метку фармацевтически приемлемые соединения формулы (Ia) или соединения формулы (Ib), в которых один или несколько атомов замещены атомами, имеющими тот же самый атомный номер, но имеющими атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, которые преобладают в природе. Меченные изотопами соединения формулы (Ia) или соединения формулы (Ib) в общем случае могут быть приготовлены с помощью обычных методик, известных специалистам из области техники, или с помощью методик, аналогичных тем, которые изложены в "Примерах и препаратах", с использованием содержащего изотопную метку реагента взамен ранее использованного, но не содержащего изотопную метку реагента. Некоторые содержащие изотопную метку соединения формулы (I), например соединения, содержащие радиоактивный изотоп, пригодны для изучения распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Наиболее пригодными для этой цели являются изотопы тритий, т.е. 3 Н, и углерод-14, т.е. 14 С, благодаря легкости их включения в состав соединений и простоты их обнаружения. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2 Н, может предоставлять определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей устойчивостью в процессах метаболизма, например более длительным полупериодом существования лекарственного вещества в условиях invivo или меньшей требуемой дозировкой лекарственного вещества, а потому при некоторых обстоятельствах может оказаться предпочтительным. Замещение выделяющими позитроны изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может оказаться пригодным для проведения исследований методом позитронно-эмиссионной томографии (PET) с целью изучения степени насыщения рецептора субстрата. В данном описании термины "заболевание, опосредованное 5-LO", или "5-LO-опосредованное заболевание", или "5-LO-опосредованное состояние" относятся к заболеванию, расстройству или состоянию (в особенности к любым патологическим состояниям) соответственно, в которых определенную роль играет 5-LO, либо за счет контролирования самого 5-LO, либо за счет вызванного 5-LO высвобождения лейкотриенов или других подобных соединений, продукция или действие которых усиливается в ответ на 5-LO или которые секретируются в ответ на 5-LO. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что соединение формулы (Ia) или (Ib) либо его фармацевтически приемлемая соль или сольват особенно пригодны для лечения 5-LOопосредованного заболевания, расстройства или состояния. Примеры 5-LO-опосредованного заболевания, расстройства или состояния включают, однако этим не ограничиваясь, аллергические и неаллергические заболевания, расстройства или состояния дыхательных путей. Примеры аллергических и неаллергических заболеваний, расстройств или состояний дыхательных путей включают заболевания, расстройства или состояния, выбранные из группы, которая включает астму любого типа, этиологии или патогенеза, в частности астму, которая выбрана из группы, состоящей из атопической астмы; неатопической астмы; аллергической астмы; IgE-опосредованной атопической бронхиальной астмы; бронхиальной астмы; идиопатической астмы; собственно астмы; наследственной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями; приобретенной астмы, вызванной факторами окружающей среды; идиопатической астмы, вызванной неизвестными или неясными факторами; неатопической астмы; бронхитной астмы; эмфизематозной формы астмы; бронхиальной астмы физического напряжения; бронхиальной астмы, вызванной аллергеном; бронхиальной астмы, вызванной холодным воздухом; производственной астмы; инфекционной астмы, вызванной бактериальной, грибковой,протозойной или вирусной инфекцией; неаллергической астмы; ранней астмы; астматического синдрома-6 016588 у новорожденных и бронхиолита,хронический или острый бронхостеноз; хронический бронхит, обструкцию мелких дыхательных путей и эмфизему,обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей, которые выбраны из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии; хронического обструктивного заболевания легких (COPD); COPD, включающего хронический бронхит, легочную эмфизему или одышку, которая связана или не связана с COPD; COPD, которое характеризуется необратимой прогрессирующей обструкцией дыхательных путей; респираторного дистресс-синдрома у взрослых (ARDS); обострения чрезмерно высокой активности дыхательных путей, вызванной применением другой лекарственной терапии, и заболеваний дыхательных путей, связанных с легочной гипертензией,бронхит любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхит, выбранный из группы, которая включает острый бронхит; острый ларинготрахеальный бронхит; бронхит арахидный; бронхит катаральный; бронхит крупозный; сухой бронхит; инфекционный астматический бронхит; первичный пластический бронхит; бронхит стафилококковой или стрептококковой этиологии и бронхит везикулярный,острое поражение легких,бронхоэктаз любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхоэктаз, выбранный из группы, которая включает цилиндрический бронхоэктаз, мешотчатый бронхоэктаз, веретенообразный бронхоэктаз, капиллярный бронхоэктаз, мешковидный бронхоэктаз, сухой бронхоэктаз и фолликулярный бронхоэктаз. Другие примеры заболеваний, расстройств или состояний, которые можно лечить с помощью соединений по настоящему изобретению, включают заболевания, расстройства или состояния, приведенные ниже в табл. I. Таблица I(a) Воспаление, включая, однако этим не ограничиваясь, воспаление дыхательных путей, вызванное дымом, и кашель, усиливающийся в результате воспаления;(b) артрит, такой как ревматоидный артрит; спондилоартропатии; артрит, вызванный системной красной волчанкой; юношеский артрит; остеоартрит и подагрический артрит;(d) боль (т.е. использование соединений в качестве аналгетиков), такая как связанная с нейрорецепторами боль или нейропатическая боль;(g) сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз, инфаркт миокарда (и симптомы после инфаркта миокарда), тромбоз, застойная сердечная недостаточность, поражение сердца, вызванное реперфузией, и осложнения, связанные с гипертензией и/или сердечной недостаточностью, такие как поражения органов сосудистой системы;(i) инсульт, такой как ишемический и геморрагический инсульт;(j) ишемия, такая как ишемия мозга и ишемия, вызванная сердечным/коронарным шунтированием,или ишемия, вызванная поражением миокарда;(l) вызванное реперфузией повреждение почки;(n) нейротравма и травма мозга, такая как закрытая черепно-мозговая травма;(p) заболевания центральной нервной системы (они охватывают, например, расстройства, включающие воспалительный и апоптотический компонент), такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз, тяжелая псевдопаралитическая миастения, повреждение спинного мозга и периферическая нейропатия;(s) желудочно-кишечные состояния, включая гастрит, эрозийный гастрит, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженного кишечника, и язвенные болезни, включая язвенный колит и язву желудка;(u) заболевания глаз, такие как ретинит, ретинопатия (такая как диабетическая ретинопатия), увеит,светобоязнь, неглаукоматозная атрофия зрительного нерва и возрастная макулодистрофия (ARMD) (такая как атрофическая форма ARMD);(v) офтальмологические состояния, такие как отторжение имплантата роговицы, неоваскуляризация глаза, неоваскуляризация сетчатки (такая как неоваскуляризация после раны или инфекции) и ретролен-7 016588 тальная фиброплазия;(w) глаукома, такая как первичная открытоугольная глаукома (POAG), ювенильная первичная открытоугольная глаукома, закрытоугольная глаукома, псевдоэксфолиативная глаукома, передняя ишемическая оптическая нейропатия (AION), глазная гипертензия, синдром Райгера, глаукома с нормальным давлением, неоваскулярная глаукома, воспаление глаза и глаукома, вызываемая кортикостероидами;(х) острое поражение тканей глаза и глазные травмы, такие как послетравматическая глаукома,травматическая оптическая нейропатия и закупорка центральной ретинальной артерии (CRAO);(bb) вирусные и бактериальные инфекции, такие как сепсис, септический шок, грамотрицательный сепсис, малярия, менингит, условно-патогенные инфекции, кахексия, вызванная инфекцией или злокачественными образованиями, кахексия, вызванная синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД),СПИД, ARC (СПИД-ассоциированный комплекс), воспаление легких, инфекции герпеса простого, риновирусные инфекции и герпесные инфекции;(gg) аутоиммунные болезни, такие как реакция "трансплантат против хозяина" и отторжение аллотрансплантата;(hh) заболевания, вызванные потерей костной ткани, такие как остеопороз;(jj) расстройства репродуктивной системы у женщин, такие как эндометриоз, менструальные спазмы, вагинит и кандидоз;(kk) патологические состояния, не связанные со злокачественными образованиями, такие как гемангиома (такая как инфантильная гемангиома), ангиофиброма носоглотки и аваскулярный некроз костей;(mm) доброкачественные и злокачественные опухоли/неоплазия, включая рак любого вида, такой как рак ободочной и прямой кишки, рак мозга, рак кости, неоплазия эпителиальных клеток (эпителиальная карцинома), такая как карцинома базальных клеток, аденокарционома, рак желудочно-кишечного тракта, такой как рак губ, рак ротовой полости, рак пищевода, рак тонкой кишки и рак желудка, рак толстой кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак шейки, рак легкого, рак груди, рак кожи, такой как рак сквамозных клеток и рак базальных клеток, рак предстательной железы, карцинома клеток почки, болезнь Ходжкина и другие известные виды рака, которые воздействуют на клетки эпителия по всему организму;(nn) системная красная волчанка (SLE);(tt) ответная реакция в острой фазе, подобная ответной реакции при инфекциях и сепсисе и во время шока;(bbb) вирус герпеса, включая вирус простого герпеса типа 1 (HSV-1), вирус простого герпеса типа 2(ddd) вирус ветряной оспы (VZV);(fff) вирус герпеса человека 6 (HHV-6);(ggg) вирус герпеса человека 7 (HHV-7), вирус герпеса человека 8 (HHV-8);(lll) признаки и симптомы, такие как удушающий кашель;(nnn) спондилоартропатии, включая поясничный спондилоантроз и поясничный спондилоартроз;(ооо) расстройства репродуктивной системы у мужчин;(ррр) головная боль, включая мигренозную головную боль, синусную головную боль и тензионную головную боль;(nnnn) повышенная чувствительность. Как указано выше в табл. I(d), авторы настоящего изобретения полагают, что соединения формулы(I) применимы при лечении ряда связанных с болью расстройств. Физиологическая боль представляет собой важный защитный механизм, предназначенный для предупреждения об опасности потенциально вредного раздражителя из внешней среды. Система оперирует набором первичных чувствительных нейронов и активируется вредным раздражителем посредством периферических механизмов передачи возбуждения (обзор см. Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164). Указанные чувствительные волокна известны как болевые рецепторы и они характеризуются малым диаметром аксонов с низкой скоростью проводимости. Болевые рецепторы кодируют интенсивность,длительность и качество вредных раздражителей, а посредством своей топографической проекции на спинной мозг - расположение раздражителя. Болевые рецепторы находятся на ноцицептивных нервных волокнах, которые бывают двух основных типов - А-дельта волокна (с миелиновым слоем) и С волокна(без миелинового слоя). Активность, генерируемая входным сигналом болевых рецепторов, после сложной обработки в заднем роговидном отростке либо непосредственно, либо посредством релейных ядер ствола головного мозга передается вентро-базальному таламусу, а затем - коре головного мозга, где генерируется ощущение боли. Боль в общем случае можно классифицировать как острую и хроническую. Острая боль возникает внезапно и продолжается недолго (обычно двенадцать недель или меньше). Она обычно связана с конкретной причиной, такой как конкретное повреждение и часто бывает очень резкой и тяжелой. Она представляет собой вид боли, который возникает после конкретных повреждений в результате хирургического вмешательства, при лечении зубов, нагрузки или растяжения связок. Острая боль обычно не приводит к устойчивому физиологическому ответу. Напротив, хроническая боль является длительной болью, как правило, продолжается в течение более чем трех месяцев и вызывает значительные физиологические и эмоциональные проблемы. Обычными примерами хронической боли является нейропатическая боль (в частности, болезненная диабетическая нейропатия, послетерапевтическая невралгия), синдром запястного канала, боль в спине, головная боль, боль при раке, боль при артрите и хроническая послеоперационная боль. В случае серьезного повреждения тканей в организме вследствие заболевания или травмы характеристики активации болевых рецепторов изменяются, и возникает ощущение на периферии локально вокруг раны и в центре, где оканчиваются болевые рецепторы. Указанные эффекты приводят к усилению ощущения боли. При острой боли указанные механизмы могут быть полезными, поскольку стимулируют защитные механизмы, которые способствуют протеканию восстановительных процессов. Следовало бы ожидать, что чувствительность возвращается в норму, как только рана залечена. Однако в случае многих-9 016588 хронических болезненных состояниях повышенная чувствительность длится намного дольше, чем продолжается процесс вылечивания, и часто это происходит вследствие поражения нервной системы. Указанное поражение часто приводит к аномалиям в чувствительных нервных волокнах, вызванных плохой приспособляемостью и отклоняющейся от нормы активностью (WoolfSalter, 2000, Science, 288, 17651768). Клиническая боль присутствует в том случае, когда характерными симптомами у пациентов являются дискомфорт и аномальная чувствительность. Пациенты могут быть весьма неоднородны, и симптомы боли могут рыть различны. Подобные симптомы включают: 1) спонтанную боль, которая может быть ноющей, жгучей или внезапной; 2) увеличенные сверх меры болевые ответы на вредные раздражители(гиперплазия); и 3) боль, вызываемую обычно безвредными раздражителями (аллодиния - Meyer et al.,1994, Textbook of Pain, 13-44). Хотя пациенты, страдающие от различных форм острой и хронической боли, могут иметь похожие симптомы, лежащие в их основе механизмы могут быть различными и, таким образом, могут потребовать различной стратегии лечения. Поэтому боль можно также подразделить на ряд различных подтипов в зависимости от различий в патофизиологии, включая ноцицептивную, воспалительную и нейропатическую боль. Ноцицептивная боль возникает при повреждении тканей или вследствие воздействия интенсивного раздражителя, которое способно привести к ранению. Болевые афференты стимулируются передачей раздражения болевыми рецепторами, расположенными в месте поражения, и активируют нейроны, расположенные в спинном мозге на уровне их окончания. Затем раздражение передается дальше нервными пучками позвоночника в мозг, где боль воспринимается (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Активация болевых рецепторов стимулирует два типа афферентов нервных волокон. Имеющие миелиновый слой А-дельта волокна передают быстро и отвечают за ощущение острой и внезапной боли, в то время как не имеющие миелиновый слой С волокна передают с меньшей скоростью и переносят тупую или ноющую боль. От умеренной до сильной ноцицептивная боль является характерной особенностью боли,возникающей при травме центральной нервной системы, при нагрузках/растяжениях, при ожогах, при инфаркте миокарда и остром панкреатите, послеоперационной боли (боль после любого хирургического вмешательства), послетравматической боли, почечной колики, боли при раке и боли в спине. Боль при раке может быть хронической болью, такой как вызванная опухолью боль (в частности, боль в кости,головная боль, лицевая боль и боль внутренних органов), или боль, связанная с лечением рака (например, синдром после проведения химиотерапии, синдром хронической послехирургической боли и синдром после радиационного воздействия). Боль при раке может возникать в ответ на химиотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию или радиотерапию. Боль в спине может быть вызвана образованием межпозвоночной грыжи или разрывом межпозвоночных дисков или аномалиями на внешней поверхности суставов, крестцово-подвздошного сочленения, параспинальных мышц или задней продольной связки. Боль в спине может устраняться естественным путем, однако у некоторых пациентов, у которых она продолжается более 12 недель, боль в спине становится хроническим состоянием, которое может оказаться особенно изнуряющим. Нейропатическую боль в настоящее время определяют как боль, которая возникает или вызывается первичным поражением или дисфункцией нервной системы. Повреждение нерва может быть вызвано травмой или болезнью и, таким образом, термин "нейропатическая боль" охватывает множество расстройств с разнообразной этиологией. Он включает, однако этим не ограничиваясь, периферическую нейропатию, диабетическую нейропатию, невралгию после герпеса, невралгию тройничного нерва, боль в спине, нейропатию при раке, ВИЧ нейропатию, фантомную боль, синдром канала запястья, центральную постинсультную боль, боль, связанную с хроническим алкоголизмом, гипотериоз, уремию, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, болезнь Паркинсона, эпилепсию и дефицит витаминов. Нейропатическая боль является патологической, поскольку она не играет защитную роль. Она часто сохраняется в течение длительного времени после того, как изначальная причина исчезла, и обычно длится несколько лет и значительно снижает качество жизни пациента (Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353,1959-1964). Симптомы нейропатической боли трудно излечимы, поскольку они часто неоднородны даже среди пациентов с тем же самым заболеванием (WoolfDecosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolfand Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Они включают спонтанную боль, которая может быть продолжительной, и пароксиматозную или вызванную аномалиями боль, такую как гипералгезия (повышенная чувствительность к вредному раздражителю) и аллодиния (чувствительность к обычно безвредному раздражителю). Воспалительный процесс представляет собой сложную последовательность биохимических и клеточных событий, которые активируются в ответ на повреждение тканей или присутствие инородных веществ, приводящую к опуханию и боли (Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). Артритная боль является наиболее распространенной воспалительной болью. Ревматоидное заболевание представляет собой одно из наиболее частых воспалительных состояний в развитых странах, а ревматоидный артрит является частой причиной потери трудоспособности. Точная этиология ревматоидного артрита неизвестна, однако согласно имеющейся в настоящее время гипотезе могут оказаться важными как генетические,так и микробиологические факторы (GrennanJayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). По оценке почти- 10016588 16 млн американцев, возраст большей части которых превышает 60 лет, имеют симптомы остеоартрита(ОА) или дегенеративных заболеваний суставов, и, как ожидают, эта цифра возрастет до 40 млн по мере увеличения возраста населения, что представляет серьезную проблему для системы здравоохранения(HougeMersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387395). Большинство пациентов с остеоартритом нуждается в медицинском уходе вследствие возникающей боли. Артрит оказывает существенное воздействие на физиологические и физические функции и, как известно, является основной причиной потери трудоспособности в поздние периоды жизни. Анкилозирующий спондилит также является ревматическим заболеванием, которое приводит к артриту суставов спины и крестцово-подвздошного сочленения. Он варьирует от прерывистых приступов болей в спине,которые возникают на протяжении всей жизни, до тяжелого хронического заболевания, которое поражает спину, периферические суставы и другие органы тела. Другим типом воспалительной боли является висцеральная боль, которая включает боль, связанную с воспалительной болезнью кишечника (IBD). Висцеральная боль связана с внутренними органами, которые охватывают органы брюшной полости. Указанные органы включают половые органы, селезенку и часть пищеварительной системы. Боль, связанную с внутренними органами, можно разделить на висцеральную боль, связанную с патологией органов пищеварения, и висцеральную боль, не связанную с патологией органов пищеварения. Обычные примеры вызывающих боль желудочно-кишечных (GI) заболеваний включают функциональное расстройство кишечника (FBD) и воспалительную болезнь кишечника (IBD). Указанные желудочно-кишечные расстройства охватывают широкий круг болезненных состояний, которые в настоящее время лишь умеренно контролируются, включающих для случая FBD гастроэзофагеальный рефлюкс, диспепсию, синдром раздраженного кишечника и синдром функциональной абдоминальной боли (FAPS), а для случая IBD - болезнь Крона, илеит и язвенный колит, все из которых регулярно вызывают висцеральную боль. Другие типы висцеральной боли включают боль, связанную с дисменореей, циститом и панкреатитом, а также боль в области таза. Следует отметить, что другие типы боли имеют разнообразные этиологии и, таким образом, могут быть классифицированы более чем в одной области, например боль в спине и раковая боль, обе, включают ноцицептивные и нейропатические компоненты. Другие типы боли включают боль, возникающую при мышечно-скелетных заболеваниях, включая миалгию, фибромиалгию,спондилит, серо-отрицательные (неревматоидные) артропатии, несуставной ревматизм, дистрофинопатию, гликогенолиз, полимиозит и пиомиозит; сердечную и сосудистую боль, включая боль, вызываемую стенокардией, инфарктом миокарда,митральным стенозом, перикардитом, феноменом Рейнода, склередомой и ишемией скелетных мышц; головную боль, такую как мигрень (включая мигрень с аурой и мигрень без ауры), сильная приступообразная боль с периодическими рецидивами, головная боль напряжения, смешанная головная боль и головная боль, связанная с сосудистыми расстройствами; и боль рото-лицевой костной стенки, включая зубную боль, ушную боль, синдром жжения во рту и височно-нижнечелюстную миофасциальную боль. Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (Ia) или (Ib) либо его фармацевтически приемлемых солей или сольватов при изготовлении лекарственного препарата, применимого для лечения 5-LO опосредованного заболевания, расстройства или состояния, которые преимущественно, но не обязательно, выбраны из группы, которая включает астму любого типа, этиологии или патогенеза, в частности астму, которая выбрана из группы, состоящей из атопической астмы; неатопической астмы; аллергической астмы; IgE-опосредованной атопической бронхиальной астмы; бронхиальной астмы; идиопатической астмы; собственно астмы; наследственной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями; приобретенной астмы, вызванной факторами окружающей среды; идиопатической астмы, вызванной неизвестными или неясными факторами; неатопической астмы; бронхитной астмы; эмфизематозной формы астмы; бронхиальной астмы физического напряжения; бронхиальной астмы, вызванной аллергеном; бронхиальной астмы, вызванной холодным воздухом; производственной астмы; инфекционной астмы, вызванной бактериальной, грибковой,протозойной или вирусной инфекцией; неаллергической астмы; ранней астмы; астматического синдрома у новорожденных и бронхиолита,хронический или острый бронхостеноз; хронический бронхит, обструкцию мелких дыхательных путей и эмфизему,обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей, которые выбраны из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии; хронического обструктивного заболевания легких (COPD); COPD, включающего хронический бронхит, легочную эмфизему или одышку, которая связана или не связана с COPD; COPD, которое характеризуется необратимой прогрессирующей обструкцией дыхательных путей; респираторного дистресс-синдрома у взрослых (ARDS); обострения чрезмерно высокой активности дыхательных путей, вызванной применением другой лекарственной терапии, и заболеваний дыхательных путей, связанных с легочной гипертензией, бронхит лю- 11016588 бого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхит, выбранный из группы, которая включает острый бронхит; острый ларинготрахеальный бронхит; бронхит арахидный; бронхит катаральный; бронхит крупозный; сухой бронхит; инфекционный астматический бронхит; первичный пластический бронхит; бронхит стафилококковой или стрептококковой этиологии и бронхит везикулярный, острое поражение легких, бронхоэктаз любого типа, этиологии или патогенеза, в частности бронхоэктаз, выбранный из группы, которая включает цилиндрический бронхоэктаз, мешотчатый бронхоэктаз, веретенообразный бронхоэктаз, капиллярный бронхоэктаз, мешковидный бронхоэктаз, сухой бронхоэктаз и фолликулярный бронхоэктаз. Помимо применимости для лечения людей, соединения по настоящему изобретению применимы также для ветеринарного лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, при лечении 5-LO опосредованного заболевания, расстройства или состояния, раскрытого в приведенном выше описании. В качестве примера соединения по настоящему изобретению применимы для лечения 5-LO опосредованного заболевания, расстройства или состояния у лошадей, собак и кошек. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению может быть также использовано в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Подобную комбинацию с целью лечения 5-LO опосредованного заболевания можно вводить пациенту совместно, чтобы добиться наиболее желаемого конечного терапевтического результата, такого как лечение, однако этим не ограничиваясь, любого из заболеваний, расстройств или состояний или их сочетаний, которые приведены в табл. I. Следует понимать, что в данном описании термины "совместное введение", "введенный совместно" и "в комбинации с", которые касаются соединений по настоящему изобретению и одного или более других терапевтических средств, означают, относятся и включают следующее: совместное введение подобных комбинаций соединений по настоящему изобретению и терапевтических(ого) средств(а) нуждающемуся в лечении пациенту в том случае, когда подобные компоненты смешивают друг с другом в одной лекарственной форме, которая высвобождает указанные компоненты указанному пациенту практически в одно и то же время,практически одновременное введение подобной комбинации соединения(ий) по настоящему изобретению и терапевтического(их) соединения(ий) нуждающемуся в лечении пациенту в том случае, когда подобные компоненты смешивают отдельно друг от друга в раздельных лекарственных формах, которые указанный пациент принимает практически в одно и то же время, при этом указанные компоненты высвобождаются указанному пациенту практически в одно и то же время,последовательное введение подобной комбинации соединения(ий) по настоящему изобретению и терапевтического(их) соединения(ий) нуждающемуся в лечении пациенту в том случае, когда подобные компоненты смешивают отдельно друг от друга в раздельных лекарственных формах, которые указанный пациент принимает несколько раз подряд через значительные интервалы времени между каждым введением, при этом указанные компоненты высвобождаются указанному пациенту в существенно различное время, и последовательное введение подобной комбинации соединения(ий) по настоящему изобретению и терапевтического(их) соединения(ий) нуждающемуся в лечении пациенту в том случае, когда подобные компоненты смешивают в одной лекарственной форме, из которой указанные компоненты высвобождаются контролируемым образом, вследствие чего они одновременно, последовательно и/или совпадая по срокам вводятся в одно и то же время и/или разное время указанному пациенту, при этом каждая часть может вводиться одним и тем же или различным путем. Подходящие примеры других терапевтических средств, которые могут использоваться в комбинации с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемыми солями или сольватами, охватывают терапевтические средства, которые включены в приведенную ниже табл. II. Одними из многочисленных терапевтических средств, которые могут вводиться совместно с соединениями по настоящему изобретению, являются один или несколько известных из области техники ингибиторов 5-LO. Таблица II(b) антагонисты лейкотриена (LTRAs), в том числе антагонисты LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4;(c) антагонисты гистаминового рецептора, в том числе антагонисты H1 и Н 3;(d) агонистические по отношению к 1- и 2-адренорецептору сосудосуживающие симпатомиметические агенты, используемые в качестве противоотечных средств;(e) антагонисты мускаринового рецептора М 3 или антихолинергические агенты;(j) моноклональные антитела, активные против эндогенных воспалительных химических веществ;(k) агонисты 2, в том числе агонисты 2 продолжительного действия;(m) ингибиторы молекул адгезии, в том числе антагонисты VLA-4;(n) антагонисты кинин-B1- и В 2-рецептора,(о) иммуносупрессоры, в том числе ингибиторы метаболического пути IgE, и циклоспорин;(р) ингибиторы матричных металлопротеаз (MMPs), в частности ММР 9 и ММР 12;(q) антагонисты тахикининовых рецепторов NK1, NK2 и NK3;(s) агонисты аденозинового рецептора А 2 а и антагонисты А 2b;(u) соединения, которые воздействуют на допаминовые рецепторы, в частности агонисты D2;(v) модуляторы метаболического пути NFkb, в частности ингибиторы IKK;(w) модуляторы цитокиновых сигнальных путей, такие как syk киназа, ингибиторы JAK киназы,р 38 киназа, EGF-R или МК-2;(х) агенты, которые можно классифицировать как муколитические средства или противокашлевые средства, и мукокинетики;(cc) блокаторы эпителиальных натриевых каналов (ENaC) или ингибиторы эпителиальных натриевых каналов (ENaC);(dd) агонисты P2Y2 и другие агонисты нуклеотидного рецептора;(ii) статины и другие препараты для лечения гиперхолестеролемии; ингибиторы холестерина и липидной абсорбции (в частности, никотиновая кислота, ниацин, переносчики холестерина). Дополнительное терапевтическое средство может вводиться само по себе, в смеси с одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению или в форме фармацевтического препарата, который в качестве активного составляющего содержит эффективную дозу по крайней мере одного соединения по настоящему изобретению и дополнительно обычные фармацевтически безвредные вспомогательные соединения. Термин "добавка" входит в определение "вспомогательное соединение" (см. ниже). Таким образом, одним вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (Ia) или (Ib) либо его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в комбинации с любым соединением, приведенным в табл. II, для лечения заболевания, расстройства или состояния,опосредованного 5-LO. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения указанное заболевание, расстройство или состояние, опосредованное 5-LO, выбрано из заболеваний, расстройств или состояний, приведенных в табл. I. Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (Ia) или (Ib) либо его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в комбинации с любым соединением, приведенным в табл. II, для приготовления лекарства для лечения любого заболевания,приведенного в табл. I. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения боли. В указанном варианте осуществления настоящего изобретения способ включает введение субъекту, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia) или(Ib) индивидуально или в комбинации с другим активным агентом. Боль может включать ноцицептивную или нейропатическую боль. Дополнительный активный агент может включать аналог GABA, такой как габапентин или прегабалин, опиод, такой как морфин, нестероидное противовоспалительное лекарство (NSAID), ингибитор СОХ-2, стероид или модулятор эйкозаноидного метаболического пути. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения патологических гепатитных состояний у субъекта, нуждающегося в подобном лечении. В указанном варианте осуществления настоящего изобретения способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia) или (Ib) индивидуально или в комбинации с другим активным агентом. Патологические гепатитные состояния могут включать, например, цирроз печени,жировую инфильтрацию печени, гепатит, неалкогольный стеатогепатит (NASH), фиброз печени, доброкачественные опухоли печени и т.п. Таким образом, дополнительные активные агенты, такие как, например, антивирусные средства, лиганды рецептора, активируемого пероксисомальным пролифератором(PPAR)-, такие как тиазолидиндионы, ингибиторы трансформирующего фактора ростаи т.п. могут- 13016588 вводиться совместно с соединениями по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения остеопороза. В указанном варианте осуществления настоящего изобретения способ включает введение субъекту,нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia) или (Ib) индивидуально или в комбинации с другим активным агентом. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения метаболического синдрома. В указанном варианте осуществления настоящего изобретения способ включает введение субъекту, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia) или (Ib) индивидуально или в комбинации с другим активным агентом. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения патологически высокого уровня холестерина у субъекта, нуждающегося в подобном лечении. В указанном варианте осуществления настоящего изобретения способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia) или (Ib) индивидуально или в комбинации с другим активным агентом. Таким образом, агенты, модифицирующие или модулирующие уровень холестерина, могут вводиться с соединением формулы (I), формулы (Ia) или формулы (Ib) по настоящему изобретению. Подобные агенты, модифицирующие или модулирующие уровень холестерина, включают,например, однако этим не ограничиваясь, ингибиторы HMG-CoA редуктазы (или "статины"), такие как ловастатин (Mevacor), аторвастатин (Lipitor), правастатин (Pravachol) и симвастатин (Zocor); ингибиторы свкваленмонооксигеназы; ингибиторы скваленсинтетазы (известные также как ингибиторы скваленсинтазы), ингибиторы ацил-кофермента А: холестеролацилтрансферазы (АСАТ); пробукол; ниацин; фибраты, такие как клофибрат и гемфибризол; ингибиторы абсорбции холестерина; вещества, усиливающие экскрецию желчных кислот; и активаторы рецептора LDL (липопротеины низкой плотности). В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения сердечнососудистого состояния у субъекта, нуждающегося в подобном лечении. В указанном варианте осуществления настоящего изобретения способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia) или (Ib) индивидуально или в комбинации с другим активным агентом. Подобные дополнительные активные агенты включают модуляторы минералкортикоидного рецептора, такие как эплеренон или спиронолактон, ангиотензинпревращающий фермент (АСЕ), такой как квинаприли (Accupril) или фосиноприли (Monopril); антагонист ангиотензинового рецептора; витамин В-6 (известный также как пироксилин) и его фармацевтически приемлемые соли, такие как солиHCl; витамин В-12 (известный также как цианокобаламин); блокаторы -адренергического рецептора; фолиевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль либо сложный эфир, такие как натриевая соль и метилглюкаминовая соль; и витамины-антиоксиданты, такие как витамин С и Е и бета-каротин. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения неоплазии у субъекта, нуждающегося в подобном лечении. В указанном варианте осуществления настоящего изобретения способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia) или (Ib) индивидуально или в комбинации с другим активным агентом. Таким образом, дополнительные активные агенты, такие как альфа-дифторметилорнитин (DFMO), 5-FUфибриноген, акантифолевая кислота, аминотиадиазол, бреквинар натрий, кармофур, Ciba-Geigy CGP30694, циклопентилцитозин, фосфатостеарат цитарабина, конъюгаты цитарабина, Lilly DATHF, Merrel(трипторелин) или омега-3 жирная кислота, могут вводиться вместе с соединениями по настоящему изобретению. Конкретным примером пригодной комбинированной терапии по настоящему изобретению является комбинация, включающая соединение формулы (Ia) или формулы (Ib) либо его фармацевтически приемлемые соли или сольваты и глюкокортикостероид (или DAGR (диссоциированный агонист глюкокортикоидного рецептора. Примеры глюкокортикостероидов включают, однако этим не ограничиваясь, преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолон ацетонид, беклометазон дипропионат, будезонид, флутиказон пропионат, циклезонид и мометазон фуроат. Примеры соединений DAGR, пригодных для использования в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают, однако этим не ограничиваясь, соединения, приведенные в патентных заявках WO/2000/06522 и WO/2004/005229. Другим конкретным примером пригодной комбинированной терапии по настоящему изобретению является комбинация, включающая соединение формулы (Ia) или формулы (Ib) либо его фармацевтически приемлемые соли или сольваты и СОХ ингибитор, как неселективные, так или селективные СОХ-1 или СОХ-2 ингибиторы (NSAIDs), такие как ибупрофен или целекоксиб или его фармацевтически приемлемая соль. Другим конкретным примером пригодной комбинированной терапии по настоящему изобретению является комбинация, включающая соединение формулы (Ia) или формулы (Ib) либо его фармацевтиче- 15016588 ски приемлемые соли или сольваты и 2-агонист. Примеры 2-агонистов включают, однако этим не ограничиваясь, салметерол, форметерол, QAB-149 и кармотерол. Другим конкретным примером пригодной комбинированной терапии по настоящему изобретению является комбинация, включающая соединение формулы (Ia) или формулы (Ib) либо его фармацевтически приемлемые соли или сольваты и антагонист мускаринового М 3 рецептора или антихолинергический агент. Примеры антагонистов М 3 рецептора включают, однако этим не ограничиваясь, тиотропий,ипатропий, окситропий, перензепин и телензепин. Другим конкретным примером пригодной комбинированной терапии по настоящему изобретению является комбинация, включающая соединение формулы (Ia) или формулы (Ib) либо его фармацевтически приемлемые соли или сольваты и антагонист гистаминового рецептора, примеры которого включаютH1 и Н 3 антагонист. Так как может оказаться желательным вводить активные соединения в комбинации, например, с целью лечения конкретного заболевания или состояния, то в соответствии с настоящим изобретением две или более фармацевтические композиции, по крайней мере одна из которых содержит соединение по настоящему изобретению, могут для удобства объединяться в форме лекарственного набора, пригодного для совместного введения композиций. Таким образом, лекарственный набор по настоящему изобретению включает две или несколько отдельных фармацевтических композиций, по крайней мере одна из которых содержит соединение формулы (I) по настоящему изобретению и включает средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнеры, отдельные бутылочки или отдельные пакетики из фольги. Например, лекарственный набор представляет собой упаковку типа "блистер", используемую для расфасовки таблеток,капсул и т.п. Лекарственный набор по настоящему изобретению пригоден, в частности, для введения различных лекарственных форм, например пероральных или парентеральных, для введения отдельных композиций через различные интервалы дозирования или для определения титра отдельных композиций по отношению друг к другу. С целью облегчения соблюдение больным режима и схем лечения, лекарственный набор, как правило, содержит инструкции для введения и может быть снабжен так называемой памяткой. Для назначения пациентам-людям полная дневная доза соединения по настоящему изобретению в зависимости, конечно, от способа введения, как правило, составляет от 0,01 до 2000 мг. В другом варианте осуществления настоящего изобретения полная дневная доза соединения по настоящему изобретению равна в диапазоне от 0,1 до 500 мг. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения полная дневная доза соединения по настоящему изобретению равна в диапазоне от 1 до 300 мг. Полная дневная доза может назначаться в виде одной или в виде раздельных доз и может по усмотрению лечащего врача выходить за границы приведенного в данном описании типичного диапазона. Дозировки рассчитаны на среднего человека, вес которого составляет приблизительно от 65 до 70 кг. Лечащий врач легко определит дозировки для субъектов, вес которых выходит за приведенные границы, таких как дети и люди пожилого возраста. В случае аэрозоля дозировочная единица определяется клапаном, который подает отмеренное количество. Единицы по настоящему изобретению, как правило, представляют собой отмеренную дозу или один "вдох", содержащий от 0,001 до 10 мг соединения по настоящему изобретению. Полная дневная доза, как правило, равна в диапазоне от 0,001 до 40 мг, которая может назначаться в виде единичной дозы или, более типично, может назначаться в виде раздельных доз в течение всего дня. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (Ia) или формулы (Ib) либо его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый наполнитель. Термин "наполнитель" используют здесь для описания любого ингредиента, отличного от соединения(ий) по настоящему изобретению. Выбор наполнителя в значительной степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние на растворимость и стабильность, тип лекарственной формы. Термин "наполнитель" охватывает разбавители, носители и вспомогательные лекарственные средства. Фармацевтические композиции, пригодные для доставки соединений по настоящему изобретению,и способы их приготовления вполне очевидны для специалистов. Подобные композиции и способы их приготовления можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995). Соединения по настоящему изобретению могут назначаться перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или же может использоваться трансбуккальное или сублингвальное введение, посредством которого соединение изо рта сразу же попадает в кровяной поток. Составы, пригодные для перорального введения, включают твердые составы, такие как таблетки,капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, лепешки (включая наполненные жидкостью лепешки), жевательные резинки, мульти- и наночастицы, гели, твердые растворы, липосомы, пленки, облатки, спреи и жидкие составы.- 16016588 Жидкие составы включают суспензии, дисперсии, растворы, сиропы и эликсиры. Подобные составы могут использоваться в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и, как правило, включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу, или подходящее масло и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие составы можно также приготовить восстановлением из твердого вещества, например из пакетика-саше. В одном варианте осуществления настоящего изобретения жидкая композиция представляет собой импровизированно приготовленную пероральную суспензию микронизированных веществ по настоящему изобретению, необязательно объединенную с макромолекулярными соединениями, такими как циклодекстрины,и их растворимыми производными, как указано ниже. Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в быстро растворяющихся, быстро распадающихся на части лекарственных формах, таких как лекарственные формы, описанные в документе Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, Liang and Chen (2001). Для таблетированных лекарственных форм в зависимости от дозы лекарство составляет от 1 до 80 мас.% от массы лекарственной формы, более типично составляет от 5 до 60 мас.% от массы лекарственной формы. Помимо лекарства, таблетки в общем случае содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают натриевое производное гликолята крахмала, натриевое производное карбоксиметилцеллюлозы, кальциевое производное карбоксиметилцеллюлозы, натриевое производное кроскармеллозы,кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшими алкилами гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и альгинат натрия. В общем случае разрыхлитель составляет от 1 до 25 мас.%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения разрыхлитель составляет от 5 до 20 мас.% от массы лекарственной формы. Связующие соединения обычно используют, чтобы придать способность к сцеплению составам таблеток. Подходящие связующие включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, осушенный распылением моногидрат, безводная лактоза и т.п.), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и гидрат двухосновного фосфата кальция. Таблетки могут также включать поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Если они присутствуют, поверхностноактивные агенты могут составлять от 0,2 до 5 мас.% от массы таблетки, а глиданты могут составлять от 0,2 от 1 мас.% таблетки. Таблетки в общем случае могут также включать лубриканты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния и лаурилсульфата натрия. Лубриканты в общем случае составляют от 0,25 до 10 мас.%. В одном варианте осуществления настоящего изобретения лубриканты составляют от 0,5 до 3 мас.% от массы таблетки. Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и маскирующие вкус вещества. Примеры составов таблеток содержат вплоть до приблизительно 80 мас.% лекарства, от приблизительно 10 до приблизительно 90 мас.% связующего, от приблизительно 0 до приблизительно 85 мас.% разбавителя, от приблизительно 2 до приблизительно 10 мас.% разрыхлителя и от приблизительно 0,25 до приблизительно 10 мас.% лубриканта. Смеси для приготовления таблеток можно спрессовать непосредственно или с помощью вальцов и получить таблетки. В качестве альтернативы смеси для приготовления таблеток или порции смесей перед таблетированием можно повергнуть влажному гранулированию, сухому гранулированию или гранулированию в расплаве, применить метод застывания расплава или экструзию. Конечный состав может включать один или несколько слоев и может иметь покрытие или не иметь покрытие; он может быть также инкапсулирован. Составы для таблеток приводятся в документе Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980). Пленки для перорального введения для людей или для использования в ветеринарии, как правило,представляют собой легкорастворимые в воде или легко набухаемые в воде тонкопленочные лекарственные формы, которые могут быть быстро растворимыми или мукоадгезивными и, как правило, включают соединение по настоящему изобретению, пленкообразующий полимер, связующее, растворитель, увлажняющее средство, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, модификатор вязкости и растворитель. Некоторые компоненты состава могут выполнять более чем одну функцию. Пленкообразующий полимер может быть выбран из натуральных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов и, как правило, он присутствует в диапазоне от 0,01 до 99 мас.%, более типично в диапазоне от 30 до 80 мас.%. Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы и усилители ароматизаторов, консерванты, стимулирующие слюновыделение агенты, охлаждающие средства, совме- 17016588 стные растворители (включая масла), смягчающие вещества, наполнители, пеногасители, поверхностноактивные вещества и маскирующие вкус агенты. Пленки по настоящему изобретению, как правило, готовят испарительной сушкой тонких водных пленок, нанесенных на способную отделяться основу для пленки или бумагу. Указанную процедуру можно осуществить в сушильном шкафу или туннельной печи, как правило, в комбинированном устройстве для нанесения и сушки, или методом сублимационной сушки или вакуумированием. Твердые составы для перорального назначения могут быть приготовлены для мгновенного и/или модифицированного высвобождения. Составы для модифицированного высвобождения включают составы для отсроченного, пролонгированного, пульсирующего, контролируемого, направленного или программируемого высвобождения. Подходящие составы для модифицированного высвобождения, пригодные для использования по настоящему изобретению, описаны в патенте США 6106864. Детальное описание других подходящих технологий для высвобождения, такие как высокоэнергичные дисперсии, а также осмотически активные и покрытые оболочкой частицы, можно найти в документе Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14,Verma et al. (2001). Использование жевательной резинки для осуществления контролируемого высвобождения описано в WO 00/35298. Соединения по настоящему изобретению можно также вводить прямо в кровяной поток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие средства для парентерального введения включают внутривенное,внутриартериальное, внутрибрюшинное, внутриоболочечное, внутрижелудочковое, внутриуретральное,внутригрудинное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное введение. Походящие приспособления для парентерального введения включают шприцы с иглами (в том числе с микроиглами), шприцы без игл и методы вливания. Соединения по настоящему изобретению можно также наносить местно на кожу или слизистую оболочку, т.е. наносить на кожу или вводить чрескожно. Соединения по настоящему изобретению можно также наносить интраназально, как правило, в форме сухого порошка (как индивидуально, так и в виде смеси, например, в виде сухой смеси с лактозой,или в виде порошкообразных компонентов, например, смешанных с фосфолипидами, таким как фосфатидилхолин), из аэрозольного спрея или из контейнера под давлением, насоса, спрея, пульверизатора(преимущественно пульверизатора, использующего метод электродинамики для получения аэрозоля) или аэрозольного ингалятора как с использованием, так и без использования подходящего газа-вытеснителя,такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального использования порошок может содержать биоадгезивный агент, такой как, например, хитозан или циклодекстрин. Контейнер под давлением, насос, спрей, пульверизатор или аэрозольный ингалятор содержит раствор или суспензию соединения(ий) по настоящему изобретению, который включает, например, этанол,водный этанол или раствор альтернативного агента для диспергирования, солюбилизации или пролонгированного высвобождения активного вещества или вытесняющие газы в качестве растворителя и необязательное поверхностно-активное вещество, такое как триолеат сорбитана, олеиновая кислота или олигомолочная кислота. Капсулы (изготовленные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), прозрачные упаковки и картриджи для использования в инсуффляторе могут быть приготовлены таким образом,чтобы они содержали смесь порошков соединения по настоящему изобретению, подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал, и модифицирующих добавок, таких как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть в безводной форме или в форме моногидрата. Другие подходящие наполнители включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Подходящий состав в виде раствора для применения в пульверизаторе с использованием электродинамики с целью получения аэрозоля может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по настоящему изобретению за одно приведение устройства в действие, и объем при приведении устройства в действие может варьировать от 1 до 100 мкл. Типичный состав может включать соединение по настоящему изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители,которые могут использоваться взамен пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль. В составы по настоящему изобретению, предназначенные для интраназального введения, могут добавляться подходящие ароматизаторы, такие как ментол или левовращающий ментол, или подсластители, такие как сахарин или натриевое производное сахарина. Составы для интраназального введения могут быть приготовлены для мгновенного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например, PGLA. Составы для модифицированного высвобождения включают составы для отсроченного, пролонгированного, пульсирующего, контролируемого, направленного и программируемого высвобождения. Составы по настоящему изобретению могут также вводиться непосредственно в глаз или ухо, как правило, в форме капель или микронизированной суспензии или раствора в изотоническом стерильном растворе с регулируемой величиной рН. Соединения по настоящему изобретению могут объединяться с растворимыми макромолекулярны- 18016588 ми веществами, такими как циклодекстрин, или их подходящими производными или полимерами на основе полиэтиленгликоля с целью улучшить их растворимость, скорость растворения, маскирование вкуса, биодоступность и/или устойчивость при использовании в любых вышеуказанных способах введения. Подходящим циклодекстрином является сульфобутил-этилциклодекстрин (SBECD). Предпочтительным циклодекстрином является гидроксилпропилциклодекстрин HPBCD (номер CAS 128446-35-5). Установлено, что комплексы лекарство-циклодекстрин в общем случае пригодны для большинства лекарственных форм и путей введения. Могут использоваться как комплексы включения, так и комплексы, не являющиеся комплексами включения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарством, циклодекстрин может применяться в качестве вспомогательной добавки, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто в этих целях используют альфа-, бета- и гаммациклодекстрины, примеры которых могут быть найдены в международных патентных заявкахWO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148. В соответствии с настоящим изобретением соединения по настоящему изобретению особенно пригодны для введения пероральным путем. Соединения формулы (I) могут быть получены специалистами различными способами. Следующие схемы иллюстрируют пути получения указанных соединений; специалисту должно быть понятно, что с равной возможностью можно использовать другие пути. Соединение формулы (Ia) может быть получено следующим способом, где термин "tips" означает триизопропилсилил: Первую стадию методики можно осуществить путем взаимодействия соединения (VI) с соединением (VII) в присутствии подходящего растворителя и в присутствии подходящего основания. Подходящие основания включают такие основания, которые совместимы с реакцией ароматического нуклеофильного замещения. Примеры подходящих оснований включают, однако этим не ограничиваясь, трет-бутоксид калия и гидрид натрия. Примеры подходящих растворителей для указанной реакции включают, однако этим не ограничиваясь, толуол, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан. Кроме того, другой подходящий реагент может быть добавлен с целью удаления защитной группы. Примеры подходящих реагентов, которые могут быть добавлены с целью удаления защитной группы, включают, однако этим не ограничиваясь, фторид тетрабутиламмония, фторид цезия и небольшое количество воды. Реакцию можно проводить при различных подходящих температурах. Как правило, реакцию можно проводить при температуре от приблизительно 24 до приблизительно 110 С, предпочтительно при температуре от приблизительно 85 до приблизительно 95 С. Более предпочтительно реакцию можно проводить при температуре приблизительно 90 С. Реакцию проводят в течение времени, достаточного для образования продукта с приемлемым выходом. Как правило, реакцию проводят в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 10 ч. Предпочтительно реакцию проводят в течение приблизительно 4 ч. Вторую стадию методики можно осуществить путем взаимодействия соединения (V) с подходящим реагентом и в походящих условиях, которые позволяют получить пиразол. Может оказаться желательным проводить реакцию в таких условиях, которые позволяют свести к минимуму образование региоизомерного пиразола. Одним примером пригодных к применению реагентов, которые могут быть использованы в данной конкретной реакции, является диметилацеталь N,N'-диметилформамида и последующая обработка метилгидразином. Другие пригодные условия известны из области техники и их можно найти,например, в Handbook of Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and A.F. Pozharskii, 2nd edition, (Pergamon,2000) и приведенных там ссылках. Соединение формулы (Ib) может быть получено в соответствии со следующим способом:- 19016588 Первую стадию методики можно проводить в условиях, аналогичных тем, которые приведены выше для второй стадии получения (Ia). Например, соединение (IV) может взаимодействовать с диметилацеталем N,N'-диметилформамида с последующей обработкой метилгидразином. Два подходящих альтернативных пути синтеза соединения (II) раскрыты в примерах настоящей заявки. Полагают, что первая стадия протекает через образование промежуточного енамина формулы (III) За образованием промежуточного соединения (III) можно следить методом ВЭЖХ. Вторую стадию данной реакции можно проводить в присутствии подходящего катализатора. Примером подходящего катализатора для указанной реакции конденсации является палладиевый катализатор. Конкретные примеры подходящих катализаторов, которые могут использоваться в данной реакции,включают тетракистрифенилфосфинпалладий, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия или дихлор(1,2-бис-дифенилфосфиноэтан)палладий(II). Вторую стадию данной реакции можно также проводить в присутствии подходящего растворителя. Примеры подходящих растворителей, которые могут использоваться для проведения данной реакции,включают изопропанол, метанол или диоксан. Для проведения данной реакции в промышленном масштабе можно использовать 2-метилтетрагидрофуран. При проведении данной реакции можно использовать разнообразные основания. Примеры подходящих оснований, которые можно использовать в данной реакции, включают трет-бутоксид калия, карбонат цезия или фосфат калия. Для проведения данной реакции в промышленном масштабе можно использовать метоксид натрия. Для облегчения протекания реакции могут также добавляться подходящие дополнительные реагенты. Примеры подходящих дополнительных реагентов, которые могут добавляться для облегчения протекания реакции, включают фторид цезия, воду, хлорид тетраэтиламмония или фторид тетрабутиламмония. В реакционную смесь может также вводиться подходящий дополнительный лиганд. Примеры подходящих дополнительных лигандов, которые вводят в реакционную смесь, включают, например, бис-2 дифенилфосфинофениловый эфир,1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен или 9,9-диметил-4,5 бис(дифенилфосфино)ксантен. Реакцию можно проводить при различных подходящих температурах. Как правило, реакцию можно проводить при температуре от приблизительно 24 до приблизительно 110 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Выделение продукта (Ib) из сырого продукта реакции можно провести, как указано в примерах данной заявки на изобретение. Пример проведения второй стадии в промышленном масштабе с целью получения соединения (Ib) описан в примерах данной заявки на изобретение. Специалистам должно быть понятно, что может оказаться необходимым или желательным на любой стадии синтеза соединений формулы (Ia) или (Ib) защитить одну или несколько чувствительных групп в молекулах, чтобы предотвратить протекание нежелательных побочных реакций. В качестве защитных групп, которые применяют при получении соединений формулы (Ia) или (Ib), могут использоваться обычные защитные группы. См., например, защитные группы, которые приведены в ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Theodora W. Green and Peter G.M. Wuts, 3d edition (John Wiley and Sons,1999), в частности, в главе 2 на с. 17-245 ("Защита гидроксильной группы"). Исходные соединения, которые используют при синтезе соединений формулы (Ia) или (Ib) по настоящему изобретению, как указано выше, либо коммерчески доступны, либо могут быть получены, как описано в примерах данной заявки на изобретение. В объем настоящего изобретения входят также новые промежуточные соединения, приведенные в настоящем описании, все их фармацевтически приемлемые соли и комплексы, а также все сольваты и комплексы их фармацевтически приемлемых солей, как указано в данной заявке для соединений формулы (Ia) или (Ib). Примеры и препараты В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы (Ia) или (Ib) и приводится описание, относящееся к способам, которые включают указанные ниже стадии. 4-(3-[4-(1-Метил-1 Н-пиразол-5-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамид. Стадия 1. Получение 4-(3-бромфенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамида. 4-(3-Бромфенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбонитрила, полученного по методике, приведенной в заявке ЕР 108114 (1,05 кг, 3,95 моль), перемешивают в течение 40 ч в 98%-ной H2SO4 (3,00 л) при комнатной температуре. Затем смесь выливают на лед и тонкодисперсную суспензию отфильтровывают и тщательно промывают водой до тех пор, пока величина рН промывных вод не станет нейтральной. Полученное твердое вещество белого цвета промывают гексаном, а затем сушат в вакууме при температуре 35-40 С и получают 1119 г (выход 99,8%) продукта с чистотой 99,9%. ЖХ/МС: градиент 5%-100%(дт, J=11,7, 3,7 Гц, 2 Н), 3,42 (т, J=10,7 Гц, 2 Н), 2,38 (д, J=13,6 Гц, 2 Н), 1,75 (тд, J=12,2, 4,3 Гц, 2 Н). Стадия 2. Получение 4-(3-(триизопропилсилилтио)фенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамида. Альтернатива 1. 4-(3-Бромфенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамид, полученный на стадии 1 (300 г, 1,06 моль),трет-бутоксид натрия (122 г, 1,27 моль), Pd(OAc)2 (4,74 г, 0,0211 моль) и DIPPF (1,1-бис(диизопропилфосфино)ферроцен) (10,6 г, 0,0253 моль) помещают в колбу, которую трижды вакуумируют и заполняют азотом. Добавляют безводный диоксан (2,3 л) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляют триизопропилсилантиол (221 г, 1,16 моль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником. Кипячение прерывают через 1 ч и дают смеси охладиться до комнатной температуры. Затем смесь выливают в этилацетат (7 л) и промывают водой (24 л) и насыщенным раствором соли (2 л). Промывные воды объединяют в вновь экстрагируют этилацетатом (3 л),который промывают водой (22 л) и насыщенным раствором соли (1 л). Органические вытяжки объединяют и сушат над MgSO4, отфильтровывают и упаривают досуха. К твердому веществу добавляют этилацетат (0,5 л) и смесь перемешивают на роторном испарителе и получают тонкодисперсную суспензию. Затем добавляют гексан (1,5 л) и оставляют суспензию на 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают смесью 1:1 этилацетат:гексан (1 л), а затем гексаном. Полученное твердое вещество коричневого цвета сушат в вакууме и получают 334 г (выход 80%) продукта с чистотой 99%. Вторую порцию продукта извлекают из фильтрата, который промывают так же, как и ранее, и сушат, получая дополнительно 15 г продукта, так что общий выход составляет 84%. ЖХ/МС: градиент 5%-100% CH3CN:H2O - 0,01% TFA в течение 10 мин: 9,35 мин. 394,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)м.д. 7,52-7,51 (м, 1 Н), 7,42-7,39 (м,1 Н), 7,22-7,21 (м, 2 Н), 5,35 (уш.с, 1 Н), 5,13 (уш.с, 1 Н), 3,78-3,75 (м, 4 Н), 2,36-2,32 (м, 2 Н), 2,06-2,00 (м,2 Н), 1,27-1,16 (м, 3H), 1,05 (д, J=7,25 Гц, 18 Н). Альтернатива 2. Продувают 3-горлую колбу (верхняя мешалка, трубка для подачи азота, пробка из серума). Добавляют 4-(3-бромфенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамид, полученный на стадии 1 (10 г, 0,03519 моль). Добавляют трет-бутоксид натрия (4,1 г, 0,04223 моль). Добавляют безводный толуол. Толуол должен быть как можно более сухим, 0,01% воды, привносимой вместе с KF, вполне достаточно. Начинают перемешивание. Продувают реакционную смесь в течение четырех циклов вакуум/азот, при этом в течение каждого цикла поддерживают вакуум 60 Торр в течение 30 с. Добавляют тиол (9,1 г, 0,04223 моль) таким образом, чтобы в колбу не попал кислород. Нагревают до 75 С. ДобавляютPdCl2(дифенилфосфиноферроцен) (0,258 г, 0,00035 моль). Продолжают нагревание до кипения (температура реакционной смеси составляет приблизительно 107 С) в течение минимум 1 ч. Смесь должна начать кипеть в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до 25 С. Добавляют этилацетат (300 мл, 30 мл/г) и перемешивают полученную суспензию в течение 30 мин. Суспензию отфильтровывают через целит (30 г). Промывают целит этилацетатом (100 мл, продукт должен быть промыт) и фильтраты объединяют. Концентрируют фильтрат вакуумной дистилляцией под давлением 70 Торр при 30 С до тех пор, пока 80% фильтрата не будет удалено. В течение 5 мин добавляют гексан (200 мл, 20 мл/г, продукт должен закристаллизоваться), чтобы заставить суспензию кристаллизоваться. При перемешивании охлаждают смесь до 5 С. Смесь выдерживают при 5 С минимум в течение 1 ч. Продукт выделяют фильтрованием. Осадок на фильтре промывают гексаном (100 мл, продукт должен быть промыт). Осадок на фильтре сушат до LOD (потеря при сушке) не более чем 5%. Сушат твердое вещество при 45-50 С в вакууме до LOD не более чем 1,5%. Выход 12 г (выход 85%). Любые приведенные выше значения в мл/г относятся к граммам бромкарбоксамида.- 21016588 Стадия 3. Получение 5-(4-бромфенил)-1-метил-1 Н-пиразола. Альтернатива 1. Раствор 4-бромацетофенона (10,60 г, 53,25 ммоль) и диметилацеталя N,N'-диметилформамида (2,5 экв.) в N,N'-диметилформамиде (15 мл) нагревают при 125 С в течение 3 ч. Полученный раствор красного цвета охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в роторном испарителе и получают вязкое масло красного цвета. К полученному веществу добавляют безводный N,N'диметилформамид (15 мл) и метилгидразин (7,6 г, 160 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревают при 75 С в течение 4 ч. Летучие вещества удаляют в роторном испарителе, а сырой остаток растворяют в небольшом объеме метиленхлорида. Полученный раствор красного цвета наносят на картридж из силикагеля. Картридж элюируют смесью 20:80 этилацетата и гексана соответственно. Соответствующие фракции собирают и концентрируют, получая 12,5 г вещества белого цвета. 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)м.д. 3,87-3,95 (м, J=2,22 Гц, 3H), 6,29-6,36 (м,1 Н), 7,31 (дд, J=8,36 Гц, 2 Н), 7,52-7,56 (м, 1 Н), 7,62 (дд, J=2,05 Гц, 2 Н). Альтернатива 2. 4-Бромацетофенон (20,0 г; 0,10 моль) и диметилацеталь N,N'-диметилформамида (28,5 мл, 0,20 моль) смешивают друг с другом в ДМФА (12 мл) и нагревают до 110 С в течение 4 ч. Метанол и воду,образующиеся в процессе реакции, отгоняют (6,2 мл). Смесь охлаждают до 26 С. Добавляют метил-третбутиловый эфир (100 мл) и метилгидразин (21,2 мл, 0,40 моль), оставляют смесь при перемешивании на ночь. Реакционную смесь промывают 1 М водным раствором хлорида аммония (340 мл) и водой (40 мл). Органические вытяжки осушают азеотропной перегонкой с использованием насадки Дина-Старка. В качестве альтернативы перегонке раствор сушат, пропуская через картридж с безводным сульфатом магния. Раствор фильтруют через картридж с силикагелем (60 г). Продукт вымывают из картриджа метилтрет-бутиловым эфиром. Содержащие продукт фракции объединяют и концентрируют перегонкой до объема приблизительно 70 мл. Добавляют гептан (120 мл) и дистилляцию продолжают до тех пор, пока температура не достигнет 98,4 С. Собирают приблизительно 100 мл дистиллята. Смесь охлаждают до 40 С. Вносят в смесь затравку и поддерживают температуру на уровне 40 С в течение 30 мин, пока не начнется кристаллизация. Смесь осторожно охлаждают до 0 С в течение 90 мин. Затем смесь выдерживают при 0 С в течение 30 мин. Смесь отфильтровывают и твердое вещество промывают (3) охлажденным (0 С) гептаном. Твердое вещество сушат на фильтре. Получают твердое кристаллическое вещество кремового цвета (16,3 г, выход 68%). Данные ЯМР указанного в названии соединения совпадают с данными для альтернативы 1. Стадия 4. Получение 4-(3-[4-(1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4 карбоксамида. Смесь 5-(4-бромфенил)-1-метил-1 Н-пиразола(0,50 г,2,10 ммоль),4-3[(триизопропилсилил)тио]фенилтетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамида (0,83 г, 2,10 ммоль), тетракис(трифенилфосфино)палладия(0) (243 мг, 0,10 экв.), бис-[(2-дифенилфосфино)]фенилового эфира (113 мг, 0,10 экв.) и 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в ТГФ (6,3 ммоль, 3 экв.) в iPrOH (15 мл), который содержит 5% воды, нагревают до 90 С в течение 4 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 7 мл 1 н. раствора HCl. Продукт осаждают, добавив воду (30 мл). Осадок собирают фильтрованием под вакуумом и промывают водой (220 мл) и холодным этиловым эфиром (420 мл). Твердое вещество темно-коричневого цвета растворяют в небольшом количестве метиленхлорида, содержащего 1% метанола, и наносят на картридж со 140 г силикателя. Картридж элюируют в градиенте смеси ацетон:гексан. Соответствующие фракции концентрируют и растирают с метанолом, получая продукт в виде твердого вещества белого цвета (710 мг). 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6)м.д. 1,75-1,84 (м, 3H), 2,40 (д, J=13,54 Гц, 3H), 3,43-3,51 (м, 1 Н), 3,72 (д, J=11,34 Гц, 3H), 3,84 (с, 3H), 6,40(д, J=1,46 Гц, 1 Н), 7,02 (с, 1 Н), 7,22-7,30 (м, 2 Н), 7,34 (д, J=8,05 Гц, 1 Н), 7,38-7,43 (м, 2 Н), 7,45-7,52 (м,3H). Масс-спектр высокого разрешения, рассчитано для М+Н: 394,1589, найдено 394,1630. Альтернативный вариант получения в увеличенном масштабе. 4-3-[(Триизопропилсилил)тио]фенилтетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамид (220 г, 0,51 моль), 5-(4 бромфенил)-1-метил-1 Н-пиразол (126 г, 0,53 моль) и 2-метилтетрагидрофуран (2000 мл, 10 мл/г триизопропилсилилкарбоксамида) помещают в реактор и нагревают до 60 С в токе азота. В реактор добавляют метоксид натрия (244,0 мл, 1,07 моль; добавляют в виде 25% об./об. раствора метоксида натрия в метаноле) и продувку азотом продолжают еще в течение 30 мин. В реактор добавляют PdCl2DPPF (3,7 г, 0,005 моль) и смесь нагревают до 70 С. Как только количество триизопропилсилилкарбоксамида составит меньше чем 1% от исходного количества, смесь охлаждают до 0 С. Смесь выдерживают при 0 С в течение одного часа. Смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают 2 метилтетрагидрофураном (32,5 мл/г). Твердое вещество сушат на фильтре. Твердое вещество переносят в чистый реактор и растирают с водой (2000 мл, 10 мл/г) в течение 2 ч при 20 С. Смесь отфильтровывают и твердое вещество промывают водой (2000 мл, 25 мл/г). Твердое вещество сушат на фильтре. Твердое вещество помещают в чистый реактор с Si-тиолом (90,0 г, 0,5 г/г) и ТГФ (приблизительно 12,8 л, 70 мл/г). Смесь нагревают до 60-65 С и выдерживают в течение двух часов. Смесь охлаждают до 25 С и- 22016588 фильтруют. Si-тиол промывают с помощью ТГФ (приблизительно 0,9 л, 5 мл/г). Раствор дистиллируют до концентрации 10 мг/г. Смесь охлаждают до 25 С и добавляют гексан (422,5 мл, 5 мл/г). Смесь отфильтровывают и полученное твердое вещество промывают гексаном (422,5 мл, 5 мл/г). Твердое вещество сушат в вакуумном шкафу при температуре 70 С. Для 2-метилтетрагидрофурана и воды значения мл/г относятся к граммам триизопропилсилилкарбоксамида. Для Si-тиола, тетрагидрофурана и гексана значения мл/г относятся к граммам указанного в названии соединения. Стадия 5. Очистка 4-(3-[4-(1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4 карбоксамида. Сырец указанного в названии соединения (181,0 г, 1,0 экв.), полученный на стадии 4 альтернативного варианта получения в увеличенном масштабе, вновь помещают в чистый реактор с Si-тиолом (0,5 г/г указанного в названии соединения) и ТГФ (75 мл/г указанного в названии соединения). Смесь нагревают до 60-65 С и оставляют на ночь. Смесь охлаждают до 25 С и отфильтровывают. Si-тиол промывают с помощью ТГФ (5 мл/г указанного в названии соединения). Раствор дистиллируют до концентрации 10 мл/г. Продукт может образовывать корку на стенках реактора в процессе дистилляции. Смесь охлаждают до 25 С. Добавляют гексан (5 мл/г указанного в названии соединения) и смесь выдерживают в течение 30 мин. Смесь отфильтровывают и твердое вещество сушат на фильтре. Реактор споласкивают метанолом,чтобы удалить остатки ТГФ. Твердое вещество возвращают в реактор с метанолом (20 мл/г указанного в названии соединения). Смесь кипятят с обратным холодильником и оставляют на ночь. Смесь охлаждают до 20 С и выдерживают в течение 2 ч. Смесь отфильтровывают. Твердое вещество сушат в вакуумном шкафу при 70 С. Получают 162 г очищенного соединения, указанного в названии (выход 85%). Данные ЯМР указанного в названии соединения совпадают с данными для стадии 4. Любые вышеуказанные количества мл/г относятся к граммам сырца указанного в названии соединения. Пример 2 4-(3-[3-Фтор-4-(1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамид. Стадия 1. Получение 4-3-[(4-ацетил-3-фторфенил)тио]фенилтетрагидро-2 Н-пиран-4 карбоксамида. 2,4-Дифторацетофенон (0,40 г, 2,54 ммоль), 4-3-[(триизопропилсилил)тио]фенилтетрагидро-2 Нпиран-4-карбоксамид (1,0 г, 2,54 ммоль), фторид тетрабутиламмония (0,66 г, 2,54 ммоль) и трет-бутоксид калия (1,0 М раствор в ТГФ, 2,54 мл, 2,54 ммоль) добавляют к безводному толуолу (10 мл). Смесь нагревают до 90 С и перемешивают в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют этилацетат (100 мл) вместе с 1,0 н. раствором HCl (6 мл). Затем смесь перемешивают в течение 30 мин и образовавшийся осадок цвета беж выделяют фильтрованием в вакууме. Сырой продукт далее очищают на силикагеле, элюируя смесью 70:30 метиленхлорида и ацетона. Соответствующие фракции концентрируют и получают твердое вещество светло-коричневого цвета (0,61 г, 64%). Стадия 2. Получение 4-(3-[3-фтор-4-(1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Нпиран-4-карбоксамида. 4-3-[(4-Ацетил-3-фторфенил)тио]фенилтетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамид (650 мг, 1,74 ммоль) добавляют к безводному N,N'-диметилформамиду (5 мл). Затем добавляют диметилацеталь N,N'диметилформамида (1,03 г, 8,7 ммоль, 5,0 экв.) и раствор нагревают при 100 С в течение 4 ч. Летучие вещества отгоняют при пониженном давлении, а остаток красного цвета растворяют в безводном N,N'диметилформамиде (5 мл). Полученный раствор охлаждают до 0 С и добавляют метилгидразин (2 мл). Раствор перемешивают при 0 С в течение одного часа, а затем при комнатной температуре еще в течение 10 ч. Летучие вещества отгоняют на роторном испарителе. Вязкий маслянистый остаток растворяют в небольшом объеме метиленхлорида и наносят на картридж с силикагелем. Картридж подвергают элюированию в градиенте от 7:3 метиленхлорида и ацетона до 2:8 метиленхлорида и ацетона. Соответствующие фракции концентрируют и растирают с метанолом, получая твердое вещество белого цвета (329 мг,46%). 1 Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6)м.д. 1,77-1,86 (м, 2 Н), 2,4 (с, 2 Н), 3,48 (с, 1 Н), 3,61 (с, 1 Н), 3,69-3,76(м, 5 Н), 6,37 (с, 1 Н), 7,04 (с, 1 Н), 7,10 (д, J=8,42 Гц, 1 Н), 7,14 (д, J=10,98 Гц, 1 Н), 7,26 (с, 1 Н), 7,40 (д,J=3,29 Гц, 1 Н), 7,42-7,50 (м, 4 Н), 7,53 (с, 1 Н). Масс-спектр высокого разрешения, рассчитано для М+Н: 412,1495, найдено 412,1555. Пример 3. Интенсивность флуоресценции при ферментном анализе 5-LO.- 23016588 Было установлено, что ранее приведенные в ссылках соединения, такие как 4-(3-[4-(1-метил-1 Нпиразол-5-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамид (IC50=867 нМ в условиях испытаний, идентичных приведенным ниже), с одинаковой действенностью ингибируют рекомбинантный фермент 5-LO человека. Ферментный анализ основан на окислении не флуоресцентного соединения диацетата 2',7'-дихлордигидрофлуоресцеина (H2DCFDA) с образованием флуоресцентного 2',7'дихлорфлуоресцеина под действием 5-LO по реакции, зависимой от арахидоновой кислоты. Расщепление сложноэфирных связей ацетатных групп субстрата H2DCFDA должно происходить перед окислением. Это достигается за счет использования препарата сырого клеточного лизата рекомбинантного 5-LO человека. Ферментный раствор для анализа (40 л) содержит 50 мМ Tris (рН 7,5), 2 мМ CaCl2, 2 мМ ЭДТК, 3 мкМ арахидоновой кислоты (Nu-Chek Prep; S-1133), 10 мкМ АТФ, 10 мкМ H2DCFDA (Invitrogen; D399), ингибитор (с различными концентрациями) и рекомбинантный фермент 5-LO человека (1,25 мкл сырого лизата на лунку). Ингибиторы (растворенные в ДМСО) помещают на 384-луночный аналитический планшет (Corning 3654) в количестве 1 мкл, а затем добавляют 20 мкл раствора, содержащего фермент 5-LO и H2DCFDA. Фермент и H2DCFDA перед нанесением на аналитический планшет предварительно инкубируют в течение 5 мин, давая возможность расщепиться ацетатным группам красителя. После инкубирования смеси ингибитора и фермента/красителя в течение 10 мин начинают проведение анализа, добавляя раствор субстрата, который содержит арахидоновую кислоту и АТФ. Ферментную реакцию проводят в течение 20 мин при комнатной температуре и прерывают добавлением 40 мкл ацетона. Аналитические планшеты считывают, используя стандартные длины волн для флуоресцеина. Величины IC50 ингибиторов рассчитывают по четырехпараметрическому критерию, используя 7 концентраций ингибитора и проводя анализ в две одинаковые серии с последовательным 3-кратным разбавлением. Контрольные образцы на каждом планшете включают образцы без ингибитора (эффект ноля процентов) и 25 мкМ 4-(3-[4-(2-метил-1 Нимидазол-1-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамида (эффект ста процентов). Наибольшая испытанная концентрация ингибитора, как правило, составляет 26 мкМ. Конечная концентрация ДМСО при проведении анализа составляет 2,5%. Пример 4. Оценка рвоты. Было установлено, что ранее найденные соединения вызывают тошноту и рвоту у людей после перорального введения при уровнях воздействия, соответствующих тем, которые, как ожидается, необходимы для терапевтического ингибирования фермента 5-липоксигеназы при таких заболеваниях, как астма или воспалительные расстройства. Возникновение указанных желудочно-кишечных симптомов после введения указанных соединений ограничивает их клиническую полезность. Были проведены эксперименты с целью различить локальные желудочно-кишечные позывы к рвоте в процессе растворения и абсорбции перорально введенных соединений от позывов к рвоте, возникающих при системном воздействии через кровяной поток. Было показано, что ранее найденные соединения вызывают тошноту и рвоту посредством системного воздействия, а не за счет локальных концентраций внутри желудочно-кишечного тракта в местах растворения и абсорбции. Из этого можно сделать вывод,что модификации составов, которые изменяют место высвобождения или замедляют растворение указанных соединений, не будут эффективными для снижения побочных желудочно-кишечных эффектов. Указанные наблюдения сделаны после того, как специально выращенным гончим собакам с массой 8-12 кг вводили 4-(3-[4-(1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамид внутривенным вливанием, используя ударную дозу с последующим медленным вливанием таким образом, чтобы в крови поддерживалась пиковая доза в течение от 30 мин до 1 ч. В частности, соединения разбавляют забуференным фосфатом физиологическим раствором до нужной концентрации, где 10 мл/кг общего объема вводят через внутривенный катетер с помощью насоса для инфузии, при этом приблизительно 90% общей дозы доставляется в течение первых 5 мин, а оставшуюся дозу вводят в течение следующих 25 мин. Ожидается, что аналогичные способы доставки с целью получить уровни воздействия,которые приблизительно соответствуют системному фармакокинетическому профилю, получаемому при пероральной доставке, приведут к похожим результатам. Более быстрые способы введения и получаемые в результате высокие концентрации в плазме не позволяют отличить пригодные к использованию соединения от не пригодных к использованию соединений. Например, введение внутривенного болюса может привести к большей пиковой концентрации в плазме и системным желудочно-кишечным эффектам, чем системные желудочно-кишечные эффекты, возникающие для соединений, которые после абсорбции из желудочно-кишечного тракта дают приемлемые пиковые концентрации в плазме и терапевтическую эффективность. В процессе введения и после введения соединений проводят наблюдение за собаками на предмет каких-либо нежелательных клинических эффектов, в первую очередь рвоты или других признаков желудочно-кишечного расстройства. Периодически в течение первых 6 ч берут образцы сыворотки и плазмы, чтобы документально зафиксировать системное ингибирование фермента 5-липоксигеназы, а- 24016588 также уровни воздействия соединения. Признаки рвоты для ранее найденных соединений без локального растворения или абсорбции в желудочно-кишечном тракте позволяют идентифицировать новые соединения, которые не проявляют похожие нежелательные эффекты и обладают большей полезностью для использования при лечении воспалительных заболеваний, таких как астма. В одном из исследований 4(3-(4-(2-метил-1 Н-пиразол-1-ил)фенилтио)фенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамид вводят внутривенно в количестве 10, 30 и 60 мг/кг, а также перорально в количестве 30 мг/кг. Рвота наблюдается для всех собак, при этом частота случаев возникновения тяжелого состояния возрастает с дозой. Напротив, в другом исследовании 4-(3-[4-(1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4 карбоксамид вводят внутривенно с дозой 5 мг/кг с уровнем воздействия, который на 100% ингибирует фермент 5-LO без проявления рвоты. Дальнейшее введение 4-(3-[4-(1-метил-1 Н-пиразол-5 ил)фенил]тиофенил)тетра-гидро-2 Н-пиран-4-карбоксамида перорально с дозами 10 и 100 мг/кг приводит к рвоте лишь у одной собаки при дозе 100 мг/кг. В другом эксперименте 4-(3-[4-(1-метил-1 Нпиразол-5-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамид вводят перорально с дозами 100,300 и 600 мг/кг, при этом рвота наблюдается лишь у двух собак с дозой 100 мг/кг и у одной собаки с дозой 300 мг/кг. Рвота не наблюдается при дозе 600 мг/кг. Указанные данные, полученные для собак, показывают, что эффективные уровни 4-(3-[4-(1-метил 1 Н-пиразол-5-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамида, о чем можно судить по ингибированию 5-липоксигеназы, могут быть достигнуты для людей, не вызывая при этом признаков рвоты. Данный улучшенный профиль побочного воздействия означает преимущество перед 4-(3-(4-(2 метил-1 Н-имидазол-1-ил)фенилтио)фенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамидом, который вызывает тошноту и рвоту у 30% людей при проведении клинических испытаний. Ожидается, что значительное снижение рвоты у собак для 4-(3-[4-(1-метил-1 Н-пиразол-5-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран 4-карбоксамида приведет к снижению или устранению тошноты и рвоты у людей. Пример 5. Продукция эйкозаноида из цельной крови человека. Было установлено, что ранее найденные соединения, приведенные в ссылках, такие как 4-(3-[4-(1 метил-1 Н-пиразол-5-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамид (IC50= 261 нМ в условиях испытаний, идентичных тем, которые приведены ниже) с аналогичной действенностью ингибируют индуцированную ионофором продукцию LTB4 в цельной крови человека. Как принято считать в данной области техники, это свидетельствует о способности указанных соединений ингибировать соответствующий 5-LO в цельной крови человека. Образцы крови берут у здоровых или у страдающих астмой доноров-людей и помещают в покрытые гепарином пробирки емкостью 10 мл (пробирки Vacutainer; Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ). Образцы крови объединяют и 80 мкл диспергируют в каждую из лунок 384-луночных планшетов из полипропилена с помощью 384-луночного дозатора Multi-Drop (Titertek,Huntsville, Alabama). Различные концентрации соединений растворяют в ДМСО, а затем 2 мкл на лунку добавляют в кровь с помощью автоматической дозирующей станции PlateMate Plus (Matrix Technologies, Hudson, NH). Соединения предварительно инкубируют с кровью при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем проводят стимуляцию, добавив 40 мкл ионофора кальция (А 23187, Sigma ChemicalCo., St. Louis, MO, Cat.C-7522) и 30 мкл арахидоновой кислоты (S-1133, NU-Chek PREP, Inc., ElysianMN, Cat.S-1133), растворенной в 60%-ном этаноле. Через 15 мин инкубирования при 37 С на не глубокой бане с водой кровь центрифугируют с ускорением 800 g в течение 10 мин при 4 С, жидкость над осадком отделяют и уровни лейкотриена и простагландина определяют по методу ELISA в соответствии с инструкциями изготовителя (Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI). Анализ проводят для конечной концентрации 2,5% ДМСО. Результаты анализа приведены ниже. Пример 6. Индуцированная каррагинаном продукция эйкозаноида в воздушном кармане крыс. Было установлено, что ранее найденные соединения, приведенные в ссылках, такие как 4-(3-[4-(1 метил-1 Н-пиразол-5-ил)фенил]тиофенил)тетрагидро-2 Н-пиран-4-карбоксамид (3 мг на 1 кг = 20% контрольной величины в тестовых условиях, идентичных тем, которые приведены ниже) с аналогичной действенностью ингибируют индуцированную каррагинаном продукцию лейкотриенов в воздушном мешке крыс. Как принято считать в данной области техники, это свидетельствует о способности указанных соединений ингибировать соответствующий 5-LO in vivo. Для правильной интерпретации результатов следует отметить, что чем меньше процент контрольной величины, тем больше активность тестируемого соединения. При проведении исследований используют самцов крыс Lewis (175-200 г, Charles RiverLaboratories, Wilmington, MA). Воздушные карманы формируют путем подкожной инъекции 20 мл стерильного воздуха во внутрилопаточную область спины. Карманам дают развиться в течение 1 дня. Животных (6 на группу) не кормят, но предоставляют свободный доступ к воде в течение от 16 до 24 ч до введения лекарства. Лекарство или носитель вводят путем кормления через желудочный зонд за 1 ч до- 25016588 инъекции в карман 2 мл 1%-ной суспензии каррагинана (FMC BioPolymer, Philadelphia, PA, Cat.GP209NF), растворенного в физиологическом растворе. Через 3 ч после инъекции каррагинана в карман вводят инъекцию 1 мл раствора 50 мкм/мл ионофора кальция в физиологическом растворе (А 23187, SigmaChemical Co, St. Louis, M, Cat. C-7522), а еще через 10 мин жидкость из кармана отбирают путем орошения полости. Жидкость концентрируют с помощью центрифуги с ускорением 3500 об/мин в течение 10 мин при 4 С и жидкость над осадком отбирают для проведения анализа. Уровень лейкотриенов количественно определяют методом ELISA в соответствии с инструкциями производителя (Cayman Chemical Следует понимать, что приведенные в данном описании примеры являются лишь иллюстративными и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и сольват, где R1 обозначает F или Н. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ia) и его фармацевтически приемлемая соль и сольват. 3. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ib) и его фармацевтически приемлемая соль и сольват. 4. Применение соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов для использования в качестве лекарственного средства. 5. Применение соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для использования при лечении заболеваний, расстройств или состояний, выбранных из группы, которая включает астму, аллергический ринит, хронические обструктивные заболевания легких(COPD). 6. Применение по п.5, где астма выбрана из группы, состоящей из атопической астмы; неатопической астмы; аллергической астмы; IgE-опосредованной атопической бронхиальной астмы; бронхиальной астмы; идиопатической астмы; собственно астмы; наследственной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями; приобретенной астмы, вызванной факторами окружающей среды; идиопатической астмы, вызванной неизвестными или неясными факторами; неатопической астмы; бронхитной астмы; эмфизематозной формы астмы; бронхиальной астмы физического напряжения; бронхиальной астмы,- 26016588 вызванной аллергеном; бронхиальной астмы, вызванной холодным воздухом; производственной астмы; инфекционной астмы, вызванной бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией; неаллергической астмы; ранней астмы; астматического синдрома у новорожденных и бронхиолита. 7. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, выбранных из группы,которая включает астму, аллергический ринит, хронические обструктивные заболевания легких (COPD),включающая соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты и фармацевтически приемлемый наполнитель. 8. Комбинация соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов с одним или несколькими терапевтическими средствами, представляющими собой антагонисты гистаминового рецептора, в том числе антагонисты H1 и Н 3. 9. Способ получения соединения по п.2, при этом указанный способ включает стадии взаимодействия соединения формулы (V) с диметилацеталем N,N'-диметилформамида с последующей обработкой метилгидразином. 10. Способ получения соединения по п.3, при этом указанный способ включает стадии взаимодействия соединения формулы (II)