Производные трициклических n-гетероарилкарбоксамидов, их получение и их применение в терапии

Z6, Z7 и Z8, независимо друг от друга, означают атом углерода, связанный с атомом азота амида формулы (I), или группуC-R2; R2 означает атом водорода; R3 и R3' находятся у атома углерода и означают, независимо друг от друга, атом водорода, атом галогена, (C1-C6)-алкил, гидроксил, (C1-C6)-алкил-С(О)-О-, NR4R5, NR6C(O)R7 или арил; R4 и R5,независимо друг от друга, означают атом водорода или (C1-C6)-алкил; R6 и R7, независимо друг от друга, означают атом водорода или (C1-C6)-алкил; W означает атом кислорода; Р означает индолил или пирроло[2,3-b]пиридинил, такой как представленный ниже, связанный в положении С-2 с карбонилом амида формулы (I) Х 1, Х 2, Х 3, Х 4, независимо друг от друга, означают группу C-R1; -R1 выбирают среди атома водорода, атома галогена, (C1C6)-алкила, (C1-C6)-фторалкила, (C1-C6)-тиоалкила, (C1-C6)-алкил-S(O)2-; причем арильная группа представляет собой моно- или бициклическую ароматическую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода. Оно также относится к способу их получения и применения в терапии. 017808 В документах WO 2006/024776, WO 2006/072736, WO 2007/010144 и WO 2007/010138 описаны производные бициклических N-гетероарилкарбоксамидов, обладающие антагонистической активностью invitro и m vivo по отношению к рецепторам типа TRPV1 (или VR1). Все еще существует потребность в новых антагонистах рецепторов типа TRPV1. Настоящее изобретение отвечает этой потребности, представляя производные трициклических Nгетероарилкарбоксамидов, которые обладают антагонистической ативностью in vitro и in vivo по отношению к рецепторам типа TRPV1 (или VR1). Первый объект изобретения относится к соединениям, отвечающим нижеприводимой общей формуле (I). Другой объект изобретения относится к способам получения соединений общей формулы (I). Следующий объект изобретения относится к применению соединений общей формулы (I), в частности, в лекарственных средствах или в фармацевтических композициях. Соединения согласно изобретению отвечают общей формуле (I):Z6, Z7 и Z8, независимо друг от друга, означают атом углерода, связанный с атомом азота амида формулы (I), или группу C-R2;R3 и R3' находятся у атома углерода и означают, независимо друг от друга, атом водорода, атом галогена, (C1-C6) -алкил, гидроксил, (C1-C)-алкил-С(О)-О-, NR4R5, NR6C(О)R7 или арил;R4 и R5, независимо друг от друга, означают атом водорода или (C1-C)-алкил;R6 и R7, независимо друг от друга, означают атом водорода или (C1-C)-алкил;W означает атом кислорода; Р означает индолил или пирроло[2,3-b]пиридинил, такой, как представленный ниже, связанный в положении С-2 с карбонилом амида формулы (I): Х 1, Х 2, Х 3, Х 4, независимо друг от друга, означают группу C-R1;R1 выбирают среди атома водорода, атома галогена, (C1-C)-алкила, (C1-C)-фторалкила, (C1-C)тиоалкила, (C1-C)-алкил-S(O)2-; причем арильная группа представляет собой моно- или бициклическую ароматическую группу,включающую от 6 до 10 атомов углерода. Соединения формулы (I) могут включать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения. Соединения формулы (I) могут находиться в виде оснований или аддитивных солей кислот. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения. Эти соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, однако соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения. Соединения формулы (I) также могут существовать в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения. В рамках настоящего изобретения: под атомом галогена понимают фтор, хлор, бром или иод; под алкилом понимают линейную или разветвленную насыщенную алифатическую группу.-1 017808 В качестве примеров можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил,пентил и т.д.; под фторалкилом понимают алкильную группу, один или несколько атомов водорода которой заменены атомом фтора; под тиоалкилом или алкилтиогруппой понимают -S-алкильный радикал, где алкил имеет вышеуказанное значение; под арилом понимают моно- или бициклическую ароматическую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода. В качестве примеров арила можно назвать фенил или нафтил. Из соединений общей формулы (I), являющихся объектами изобретения, в частности, можно назвать следующие соединения:N-(2,3-дигидро-1 Н-пирроло[1',2':1,2]имидазо[5,4-b]пиридин-6-ил)-5-трифторметил-1-(3 фторбензил)-1 Н-пирроло[3,2-b]пиридин-2-карбоксамид. Из соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, можно назвать, в особенности,следующие соединения:-4 017808 быть легко отщеплена от молекулы путем разрыва гетеролитической связи с разделением электронной пары. Эта группа также может быть легко заменена другой группой, например, во время реакции замещения. Такими удаляемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры удаляемых групп, а также ссылки на их получение представлены в руководстве J. March "Advances inOrganic Chemistry", пятое издание, Wiley Interscience, 2001. Под термином "защитная группа", в нижеследующем контексте, понимают группу, которая может быть временно включена в химическую структуру с целью временной инактивации части молекулы во время реакции и которая может быть легко удалена на последующей стадии синтеза. Примеры защитных групп, а также ссылки, касающиеся их свойств, представлены в руководстве T.W. Greene, P.G.M. Wutz,третье издание, Wiley Interscience, 1999. Согласно изобретению, соединения общей формулы (I) можно получать в соответствии со способом, проиллюстрированным на нижеследующей общей схеме 1: Схема 1 Соединения формулы (I) могут быть получены путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (II), в которой B означает (C1-C6)-алкоксил, (С 3-С 7)-циклоалкилоксигруппу, (С 3-С 7)циклоалкил-(C1-C3)-алкиленоксигруппу, арил-(C1-C3)-алкиленоксигруппу, и W и Р имеют значения, как указанные в случае общей формулы (I), с соединением общей формулы (III), в которой D' означает амидную группу и A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, R3 и R3' имеют значения, как указанные в случае вышеприведенной общей формулы (I), при температуре кипения с обратным холодильником растворителя,такого как толуол. Амид алюминия соединения общей формулы (III) может быть получен путем предварительного воздействия триметилалюминия на амины общей формулы (III), в которой D' означает группу NH2. Исходя из соединений общей формулы (II), в которой В означает гидроксил, W означает атом кислорода и Р имеет значение, как указанное в случае общей формулы (I), карбоксильная группа предварительно может быть превращена в галогенангидрид кислоты, такой как хлорангидрид кислоты, путем воздействия, например, тионилхлорида, при температуре кипения с обратным холодильником растворителя,такого как дихлорметан или дихлорэтан. Соединение общей формулы (I) тогда может быть получено путем введения во взаимодействие соединений общей формулы (II), в которой В означает атом хлора, W означает атом кислорода и Р имеет значение, как указанное в случае общей формулы (I), с соединением общей формулы (III), в которой А, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, R3 и R3' имеют значения, как указанные в случае вышеприведенной общей формулы (I), и D' означает группу NH2, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат натрия. Альтернативно, соединения общей формулы (II), в которой В означает гидроксил, W означает атом кислорода и Р имеет значение, как указанное в случае общей формулы (I), могут быть связаны с соединениями общей формулы (III), в которой A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, R3 и R3' имеют значения, как указанные в случае вышеприведенной общей формулы (I), и D' означает группу NH2, в присутствии связующего вещества, такого как диалкилкарбодиимид, [(бензотриазол-1-ил)окси][трис(пирролидино)] фосфонийгексафторфосфат, диэтилцианофосфонат или любое другое, известное специалисту в данной области, связующее вещество, в присутствии основания, как триэтиламин, в растворителе, таком как,например, диметилформамид. Исходя из соединений общей формулы (II), в которой В означает группу NH2, W означает атом кислорода и Р имеет значение, как указанное в случае общей формулы (I), соединение общей формулы (I) может быть получено путем введения во взаимодействие с соединением общей формулы (III), в которой А, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, R3 и R3' имеют значения, как указанные в случае вышеприведенной общей формулы (I), и D' соответствует удаляемой группе, такой как указанная выше, такой как атом брома или трифлатная группа, например, согласно способу, аналогичному таковому, описанному в J. Am.Chem. Soc. 123 (31), 7727 (2001), или согласно способам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области, в присутствии соли меди в каталитическом количестве, в присутствии каталитического количества лиганда меди, такого как диамин, все в присутствии основания, как карбонат калия, в растворителе, таком как диоксан. На схеме 1 соединения общей формулы (II) и другие реагенты, когда их способ получения не описан, являются коммерчески доступными, описанными в литературе или получаемыми по аналогии со способами, описанными в литературе (например, D. Knittel, Synthesis, 2, 186 (1985); Т.М. Williams, J.-5 017808 Соединения общей формулы (II) или (I), С-замещенные в арильной или гетероарильной группе алкилом, могут быть получены путем реакции связывания, катализируемой металлом, таким как палладий или железо, осуществляемой при использовании соответствующих соединений общих формул (II) илиAm. Chem. Soc. 124 (46), 13856 (2002); G. Quguiner и др., J. Org. Chem., 63(9), 2892 (1998 или известным специалисту в данной области. Соединения общей формулы (II) или (I), С-замещенные в арильной или гетероарильной группе цианогруппой, арилом или гетеро-арилом, могут быть получены путем реакции связывания, катализируемой металлом, таким, как палладий, осуществляемой при использовании соответствующих соединений общей формулы (II) или (I), замещенных, например, атомом брома, в присутствии триметилсилилцианида, арилбороновой кислоты или гетероарилбороновой кислоты, или любым другим способом, описанным в литературе или известным специалисту в данной области. Соединения общей формулы (II) или (I), в которой Р N-замещен заместителем R1, соответствующим арильной или гетероарильной группе, могут быть получены путем реакции связывания, катализируемой металлом, таким как медь, осуществляемой при использовании соответствующих аминов общей формулы (II) или (I), в присутствии арилгалогенида или гетероарилгалогенида, согласно способу Buchwald(S.L. Buchwald и др., J. Am. Chem. Soc, 124, 11684 (2002 или согласно любому другому способу, описанному в литературе или известному специалисту в данной области. Соединения общей формулы (I) или (II), С-замещенные в арильной или гетероарильной группе группой NR4R5, NR6COR7 или NR6SO2R8, могут быть получены, исходя из соответствующих соединений общей формулы (I) или (II), замещенных, например, атомом брома, путем реакции связывания, соответственно, с амином, амидом или сульфонамидом, в присутствии основания, фосфина и катализатора на основе палладия, согласно способам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области. Соединения общей формулы (I) или (II), замещенные группой C(O)NR4R5, могут быть получены,исходя из соответствующих соединений общей формулы (I) или (II), замещенных цианогруппой, согласно способам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области. Соединения общей формулы (I) или (II), замещенные -S(О)-алкилом или -S(О)2-алкилом, могут быть получены путем окисления соответствующих соединений общей формулы (II) или (I), замещенных тиоалкилом, согласно способам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области. Соединения общей формулы (II) или (I), замещенные группой NR4R5, NR6COR7 или NR6SO2R8, могут быть получены, исходя из соответствующих соединений общей формулы (II) или (I), замещенных нитрогруппой, например, путем восстановления, затем ацилирования или сульфонилирования, согласно способам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области. Соединения общей формулы (II) или (I), замещенные группой SO2NR4R5, могут быть получены способом, аналогичным таковому, описанному в Pharmazie, 45, 346 (1990), или согласно способам, описанным в литературе или известным специалисту в данной области. Соединения общей формулы (I) или (II), в которой W означает атом серы, могут быть получены,например, путем введения во взаимодействие соответствующих соединений общей формулы (I) или (II),в которых W означает атом кислорода, с реагентом, таким, как реактив Лавессона. Соединения общей формулы (I), в которой R3 и/или R3', независимо друг от друга, означают атом фтора, могут быть получены, например, путем введения во взаимодействие соответствующих соединений общей формулы (I), в которой R3 и/или R3', независимо друг от друга, означают гидроксил, с реагентом, таким, как диэтиламиносератрифторид, или согласно любым другим способам, известным специалисту в данной области. Соединения общей формулы (I), в которой R3 и/или R3', независимо друг от друга, означают (C1-C6)алкоксил, (С 3-С 7)-циклоалкилоксигруппу или (C3-C7)-циклоалкил- (C1-C3)-алкиленоксигруппу, могут быть получены, например, путем введения во взаимодействие соответствующих соединений общей формулы (I), в которой R3 и/или R3', независимо друг от друга, означают гидроксил, с реагентом, таким как алкилгалогенид или алкилсульфат, в присутствии основания, такого как водный раствор гидроксида натрия или карбоната калия, или согласно любым другим способам, известным специалисту в данной области. На каждой стадии синтеза, можно защищать различные группы или атомы, например спиртовую группу или аминогруппу или атом азота, согласно всем способам, известным специалисту в данной области. Затем можно осуществлять удаление защиты от указанных групп или атомов, для получения соединения общей формулы (I), (II) или (III), согласно всем способам, известным специалисту в данной области. Например, соединения общей формулы (I), в которых R3 соответствует защитной группе, находящейся у атома азота, такой как этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, могут быть подвергнуты удалению защиты, согласно известным специалисту в данной области химическим способам, для получения соединений общей формулы (I), где R3 означает атом водорода.-6 017808 Соединения общей формулы (I), в которых R3 соответствует гидроксилу, могут быть подвергнуты превращению, согласно известным специалисту в данной области химическим способам, для получения соединений общей формулы (I), где R3 соответствует группе арил-С(О)-O-, (C1-C6)-алкил-С(О)-O-, (С 3 С 7)-циклоалкил-С(O)-O-, (С 3-С 7)-циклоалкил-(C1-C3)-алкилен-С(О)-О- или (C1-C6)-фторалкил-С(О)-О-. Точно также соединения общей формулы (I), в которых R3 соответствует группе NH2, могут быть подвергнуты превращению, согласно известным специалисту в данной области химическим способам,для получения соединений общей формулы (I), где R3 соответствует группе NR6C(O)R7 с R6 и R7, имеющими значения, как указанные в случае общей формулы (I). Соединения общей формулы (I), в которых R3 соответствует гидроксилу, находящемуся у асимметрического атома углерода определенной конфигурации, могут быть превращены в соединения общей формулы (I), в которых R3 соответствует гидроксилу, находящемуся у асимметрического атома углерода противоположной конфигурации, путем реакционной последовательности в виде двух стадий, известной специалисту в данной области. Во-первых, гидроксильная группа может быть превращена в сложноэфирную группу путем введения во взаимодействие с карбоновой кислотой, такой как бензойная кислота или уксусная кислота, в присутствии реагента, такого как этилазодикарбоксилат, и фосфина, такого, как трифенилфосфин, все в виде раствора в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Во-вторых, таким образом полученная сложноэфирная группа может быть гидролизована, например, в присутствии водного раствора гидроксида натрия, для получения соединений общей формулы (I), в которых R3 соответствует гидроксильной группе, находящейся у асимметрического атома углерода противоположной конфигурации. Соединения общей формулы (III) пригодны в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений формулы (I). Среди соединений общей формулы (III), согласно изобретению, в соответствии с другим из его аспектов, объектом также являются соединения общей формулы (IV):Z6, Z7 и Z8, независимо друг от друга, означают атом углерода или группу C-R2; один из Z6, Z7 и Z8 соответствует атому углерода и содержит группу D;D означает атом галогена или группу NH2;R3 и R3', независимо друг от друга, означают атом водорода, атом галогена, (C1-C6)-алкил, (С 3-С 7)циклоалкил, (С 3-С 7)-циклоалкил-(C1-C3)-алкилен, (C1-C6)-фторалкил, гидроксил, тиольную группу, (C1C6)-алкоксил, (С 3-С 7)-циклоалкилоксигруппу, (С 3-С 7)-циклоалкил- (C1-C6)-алкиленоксигруппу, арилС(О)-O-, (C1-С 6) -алкил-С(О)-O-, (С 3-С 7)-циклоалкил-С(О)-O-, (С 3-С 7)-циклоалкил- (C1-C3)-алкилен-С(О)O-, (C1-C6) -фторалкил-С(О)-O-, оксогруппу, тиогруппу, NR4R5, NR6C(O)R7, гетероарил или арил; причем гетероарильные и арильные группы возможно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атома галогена, (C1-C6)-алкила, (С 3-С 7)-циклоалкила, (С 3-С 7)-циклоалкил(C1-С 3)-алкилена, (C1-C6)-фторалкила, (C1-C6)-алкоксила, (С 3-С 7)-циклоалкилоксигруппы, (С 3-С 7)циклоалкил-(C1-С 3)-алкиленоксигруппы, (C1-C6)-фторалкоксила, нитрогруппы или цианогруппы; или же R3 и R3' вместе с атомом углерода, который их несет, образуют (C3-С 7)-циклоалк-1,1 диильную группу;R4 и R5, независимо друг от друга, означают атом водорода или (C1-C6)-алкил, (С 3-С 7)-циклоалкил,(С 3-С 7)-циклоалкил-(C1-C3)-алкилен, арил-(С 1-С 5)-алкилен или арил, или R4 и R5 вместе с атомом азота,который их несет, образуют азетидиновую группу, пирролидиновую группу, пиперидиновую группу,азепиновую группу, морфолиновую группу, тиоморфолиновую группу, пиперазиновую группу, гомопиперазиновую группу, причем группа NR4R5 возможно замещена с помощью (C1-C6)-алкила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3-С 7)-циклоалкил-(C1-C3)-алкилена, арил-(C1-C6)-алкилена, арила, гетероарила, арилS(O)2-, (C1-C6)-алкил-S(О)2-, (C1-C6)-фторалкил-S(О)2-, (C3-C7)-циклоалкил-S(О)2-, (C3-C7)-циклоалкил(C1-C3)-алкилен-S(О)2-, арил-С(О)-, (C1-C6)-алкил-С(О)-, (С 3-С 7)-циклоалкил-С(О)-, (С 3-С 7)-циклоалкил(C1-C3)-алкилен-С(О)-,(C1-С 6)-фторалкил-С(О)-,гидроксила,(C1-C6)-алкоксила,(С 3-С 7)циклоалкилоксигруппы, (С 3-С 7)-циклоалкил- (C1-C3)-алкиленоксигруппы, (C1-C6)-фторалкила, арилокси(C1-C6)-алкилена, арилоксигруппы, гетероарилокси-(C1-C6)-алкилена, гетероарилоксигруппы;R6 и R7, независимо друг от друга, означают атом водорода, (C1-C6)-алкил, (С 3-С 7)-циклоалкил, (С 3 С 7)-циклоалкил-(C1-C3)-алкилен, арил-(C1-C6)-алкилен или арил; причем арил возможно замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атома галогена, (C1-C6)-алкила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3-С 7)-циклоалкил-(C1-C3)-алкилена, (C1-C6)-фторалкила, (C1-C6)-алкоксила, (C3-С 7)циклоалкилоксигруппы, (С 3-С 7)-циклоалкил-(C1-С 3)-алкиленоксигруппы, (C1-C6)-фторалкоксила, нитрогруппы или цианогруппы; или R6 и R7 вместе образуют 4-7-членный лактам, включающий атом азота и группу С(О), которые-7 017808 их несут. Среди соединений общей формулы (IV), одна группа соединений образована соединениями, отвечающими общей формуле (IV)Z6, Z7 и Z8, независимо друг от друга, означают атом углерода или группу C-R2; один из Z6, Z7 и Z8 соответствует атому углерода и несет группу D;D означает атом галогена или группу NH2;R3 и R3', независимо друг от друга, означают атом водорода, (C1-C6)-алкил, гидроксил, (C1-C6) алкил-С(О)-O-, -NR4R5 или арил;R4 и R5, независимо друг от друга, означают атом водорода или (C1-C6) -алкил. Соединения формулы (IV) могут включать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут находиться в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры,диастереоизомеры, а также их смеси, включая туда рацемические смеси, составляют часть данного изобретения. Соединения формулы (IV) могут существовать в виде оснований или аддитивных солей кислот. Такие аддитивные соли составляют часть данного изобретения. На схеме 2 представлено получение соединений общей формулы (VIII), то есть, соединений общей формулы (IV), в которой группа D связана с группой Z7, означающей атом углерода, и Z6 и Z8 означают группу СН. Соединения общей формулы (VIII) могут быть получены, например, путем взаимодействия сложного аминоэфира общей формулы (V), в которой алкильная цепь возможно замещена с помощью R3 и/или R3', которые имеют значения, как указанные в случае общей формулы (IV), и R означает (C1-C6)алкил, фенил или бензил, с реагентом общей формулы (Vb), в которой R' означает атом галогена, например атом брома, или нитрогруппу, с получением замещенного продукта общей формулы (VI). Когда группа R' означает нитрогруппу, восстановление нитрогрупп соединения общей формулы(VI) до аминогрупп, например, в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле, в атмосфере водорода, в виде суспензии в растворителе, таком как этанол, или согласно всем, известным специалисту в данной области, способам восстановления, позволяет получать продукт общей формулы (VII), в которой D означает аминогруппу. Когда группа R' означает атом галогена, например, атом брома, восстановление нитрогруппы соединения общей формулы (VI) до аминогруппы может быть осуществлено при более химиоселективных условиях, как, например, в присутствии порошка железа и водного кислого раствора, такого, как раствор хлорида аммония, или согласно всем другим способам, позволяющим получать продукт общей формулы(VII), в которой D означает атом галогена. Соединение общей формулы (VII), наконец, может быть превращено в трициклическое соединение общей формулы (VIII) путем циклизации, например, при температуре кипения с обратным холодильником кислого раствора, такого, как водный раствор соляной кислоты. Схема 2 Соединения общей формулы (IV), в которой группа D связана либо с группой Z6, либо с группой Z8,когда, соответственно, либо группа Z6, либо группа Z8 означает атом углерода, могут быть получены по аналогии со способом, описанным на схеме 2. С другой стороны, некоторые соединения общей формулы (IV) также могут быть получены, например, путем введения во взаимодействие 2-(пирролидин-1-ил)-3,5-динитропиридина (Org.Biomol.Chem., 1(6), 1004-1011 (2003 с кислотой Льюиса, такой, как хлорид цинка, в присутствии реагента, такого, как уксусный ангидрид (см. схему 3). При этих условиях трициклическое соединение общей формулы (IX) выделяют. Нитрогруппа соединения общей формулы (IX) затем может быть восстановлена с получением амина общей формулы (IV-b), например, в присутствии катализатора, такого как палладийна-угле, в атмосфере водорода, в виде суспензии в растворителе, таком как этанол, или согласно всем,-8 017808 известным специалисту в данной области, способам восстановления. Схема 3 На схемах 2 и 3, соединения общей формулы (V) и общей формулы (Vb) и другие реагенты, когда их способ получения не описан, являются коммерчески доступными, описанными в литературе или получаемыми по аналогиии со способами, описанными в литературе. В нижеприводимой табл. представлены химические структуры и физические свойства нескольких примеров промежуточных соединений формулы (IV) согласно данному изобретению. В этой табл.: в колонке "Соль/основание", знак "-" означает соединение в форме свободного основания, тогда какHCl означает соединение в форме гидрохлорида и указанное в скобках соотношение означает соотношение (кислота:основание). Таблица 1 В следующих примерах описывается получение некоторых промежуточных продуктов формулы(IV) согласно данному изобретению. Номера подтверждаемых примерами соединений соответствуют таковым табл. 1. Элементные микроанализы, анализы LC-MS (жидкостная хроматография, связанная с масс-спектрометрией), ИК-спектры или ЯМР-спектры подтверждают структуры полученных соединений. Получения соединений, включающих хиральный углерод, осуществляли, исходя из коммерчески доступных хиральных реагентов формулы (V), и измеряли вличину оптического вращения конечных соединений. Пример А (соединение IV-а). Гидрохлорид (2:1) 7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1' :2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-3-иламина. А.1. трет-Бутил-4-(3,5-динитропиридин-2-ил)аминобутаноат. К суспензии 3 г (14,74 ммоль) 2-хлор-3,5-динитропиридина в диоксане добавляют 3,46 г (17,69 ммоль) гидрохлорида трет-бутил-4-аминобутаноата, затем 4,21 мл (22,11 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 60 С в течение 3 ч. После возврата к комнатной температуре, смесь выливают на 100 г льда и интенсивно перемешивают вплоть до полного расплавления льда. Выпавший осадок желтого цвета собирают путем фильтрации, промывают несколько раз водой, после чего высушивают в сушильном шкафу при пониженном давлении. Получают 4,65 г продукта в виде порошка желтого цвета. 1 Н-ЯМР (ДМСО-D6),(м.д.): 8,3 (с, 1 Н); 9,25 (с, 1 Н); 8,95 (с, 1 Н); 3,7 (кв, 2 Н); 2,3 (т, 2 Н); 1,85-9 017808 А.2. трет-Бутил-4-(3,5-диаминопиридин-2-ил)аминобутаноат. Суспензию 4,2 г (12,87 ммоль) трет-бутил-4-(3,5-динитропиридин-2-ил)аминобутаноата, полученного на предыдущей стадии, и 1 г 10%-ного палладия-на-угле в 50 мл этанола интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч при давлении водорода 5 атм. По истечении этого времени, смесь фильтруют через целит, промывая этанолом. Фильтрат затем концентрируют при пониженном давлении и, таким образом, можно получать трет-бутил-4-(3,5 диаминопиридин-2-иламино)бутаноат, который используют таким, какой есть, на следующей стадии. 1A.3. Гидрохлорид (2:1) 7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1' :2, 3]-имидазо[4,5-b]пиридин-3-иламина. Раствор 3 г (11,26 ммоль) трет-бутил-4-(3,5-диаминопиридин-2-ил)аминобутаноата, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл 6 н. соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. По истечении этого времени смесь охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный смолистый остаток обрабатывают с помощью 50 мл этанола,затем концентрируют при пониженном давлении. Эту операцию повторяют 3 раза вплоть до получения порошка, который обрабатывают с помощью 100 мл кипящего диизопропилового эфира. Суспензию фильтруют в горячем состоянии и высушивают, получая 2,56 г продукта в форме гидрохлорида. 1B.1. 3-Нитро-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1' :2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-6-илацетат. В течение шести часов кипятят с обратным холодильником смесь 1 г (4,2 ммоль) 2-(пирролидин-1 ил)3,5-динитропиридина (Org.Biomol. Chem., 1(6), 1004-1011 (2003 и 0,584 г (4,2 ммоль) хлорида цинка в 10 мл уксусного ангидрида. По истечении этого времени, добавляют 0,584 г (4,2 ммоль) дополнительного количества хлорида цинка и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение восемнадцати часов. По истечении этого времени смесь выливают на 100 г льда, затем экстрагируют три раза по 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, затем промывают два раза по 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, один раз с помощью 20 мл воды, затем один раз с помощью 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией при использовании диоксида кремния, элюируя смесью этилацетата и н-гептана. Полученный продукт перекристаллизуют из смеси диизопропилового эфира и изопропанола. Таким образом выделяют 0,29 г ожидаемого продукта. 1H-ЯМР (ДМСО-D6),(м.д.): 9,28 (с, 1 Н); 8,91 (с, 1 Н); 6,27 (м, 1 Н); 4,42 (м, 1 Н); 4,3 (м, 1 Н); 3,18 (м,1 Н); 2,65 (м, 1 Н); 2,11 (с, 3H). В.2. 3-Амино-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-6-илацетат. В течение 3 ч при температуре 20 С и давлении водорода 5 атмосфер, перемешивают суспензию 0,25 г (0,95 ммоль) 3-нитро-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-6-илацетата, полученного на предыдущей стадии, и 0,21 г 10%-ного палладия-на-угле в 60 мл этанола. По истечении этого времени, смесь фильтруют через слой целита, затем концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,22 г ожидаемого продукта, который используют таким, какой есть, в продолжении синтеза. 1H-ЯМР (ДМСО-D6),(м.д.): 7,85 (с, 1 Н); 7,2 (с, 1 Н); 6,1 (м, 1 Н); 5,05 (с, 2 Н); 4,2 (м, 1 Н); 4,1 (м,1 Н); 3,1 (м, 1 Н); 2,55 (м, 1 Н); 2,11 (с, 3H). Пример С (соединение IV-с). (-)-3-Амино-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин 6-ол. С.1. Метил-4-[(3,5-динитропиридин-2-ил)амино]-2-гидрокси-бутират. В течение четырех часов при температуре 65 С нагревают смесь 2,8 г (13,48 ммоль) 2-хлор-3,5 динитропиридина, 2,75 г (16,2 ммоль) гидрохлорида метил-(S)-4-амино-2-гидроксибутирата и 3,41 г (2,5 ммоль) триэтиламина в 50 мл диоксана. По истечении этого времени, реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают ее с помощью 50 мл воды. Смесь экстрагируют два раза по 50 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 50 мл насыщенного раствора карбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают колоночной хроматографией при использовании диоксида кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом выделяют 2,1 г ожидаемого продукта, который используют таким, какой есть, в продолжении синтеза. Масс-спектр [МН]+=301. 1- 10017808 В течение 7 ч при температуре 20 С и при давлении водорода 5 атмосфер интенсивно перемешивают суспензию 1,9 г (6,33 ммоль) метил-4-[(3,5-динитропиридин-2-ил)амино]-2-гидроксибутирата, полученного на предыдущей стадии, и 0,1 г 10%-ного палладия-на-угле в 100 мл метанола. По истечении этого времени, смесь фильтруют через слой целита, затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 1,45 г ожидаемого продукта, который используют таким, какой есть, в продолжении синтеза. С.3. (-)-3-Амино-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо-[4,5-b]пиридин-6-ол. В течение пятнадцати часов при кипячении с обратным холодильником перемешивают раствор 1,4 г (5,83 ммоль) метил-4-[(3,5-диаминопиридин-2-ил)амино]-2-гидроксибутирата, полученного на предыдущей стадии, в 50 мл 6 н. соляной кислоты. По истечении этого времени, смесь концентрируют при пониженном давлении вплоть до объема 10 мл. Значение рН раствора доводят до рН=10 путем последовательных добавлений карбоната натрия, затем смесь концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество порошкуют при использовании 100 мл 10%-ного раствора метанола в дихлорметане. Смесь фильтруют и операцию повторяют три раза. Фильтраты объединяют, концентрируют при пониженном давлении и полученный продукт очищают колоночной хроматографией при использовании диоксида кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом выделяют 0,3 г ожидаемого продукта. Т.пл. = 229-230 С. []D20 = -17,43, с = 0,175 г/100 мл; ДМСО. Масс-спектр: [МН]+ = 191. 1D.1. Этил-5-[(3,5-динитропиридин-2-ил)амино]пентаноат. Следуют способу, аналогичному таковому, описанному в случае стадии С.1, исходя из 1,2 г (5,9 ммоль) 2-хлор-3,5-динитропиридина, 1,03 г (7,07 ммоль) этил-5-аминовалерата и 0,9 г (8,84 ммоль) триэтиламина в 20 мл диоксана. Таким образом выделяют 1,4 г ожидаемого продукта. Т.пл. = 70-72 С. Масс-спектр: [МН]+ = 313. 1D.2. Этил-5-[(3,5-диаминопиридин-2-ил)амино]пентаноат. Следуют способу, аналогичному таковому, описанному в случае стадии С.2, исходя из 1,35 г (4,32 ммоль) соединения, полученного на предыдущей стадии, и 100 мг 10%-ного палладия-на-угле, в виде суспензии в 100 мл метанола. Таким образом выделяют 1,1 г ожидаемого продукта, используемого таким, какой есть, в продолжении синтеза.D.3. 6,7,8,9-Тетрагидроимидазо[1,2-а:5,4-b']дипиридин-3-амин. Следуют способу, аналогичному таковому, описанному в случае стадии С.3, исходя из 1,1 г (4,36 ммоль) продукта, полученного на предыдущей стадии, в виде раствора в 30 мл 6 н. соляной кислоты. Полученный продукт очищают путем колоночной хроматографии при использовании нейтрального оксида алюминия, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом выделяют 60 мг ожидаемого продукта, используемого таким, какой есть, в продолжении синтеза. Масс-спектр: [МН]+ = 189. 1(м, 4 Н). Пример Е (соединение IV-е). 3-Бром-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-6 амингидрохлорид. Е.1. трет-Бутил-4-[(5-бром-3-нитропиридин-2-ил)амино]-2-трет-бутоксикарбониламинобутаноат. Следуют способу, аналогичному таковому, описанному в случае стадии С.3, исходя из 2 г (8,42 ммоль) 5-бром-2-хлор-3-нитропиридина, 3,14 г (10,11 ммоль) гидрохлорида трет-бутил-(S)-4-амино-2 трет-бутоксикарбониламинобутаноата и 2,31 г (16,85 ммоль) триэтиламина в 30 мл диоксана. На этот раз смесь нагревают в течение 12 ч. Таким образом выделяют 3,71 г ожидаемого продукта, используемого таким, какой есть, в продолжении синтеза. Масс-спектр: [МН]+ = 475. 1(м, 2 Н); 1,4 (с, 18 Н). Е.2. трет-Бутил-4-[(3-амино-5-бромпиридин-2-ил)амино]-2-трет-бутоксикарбониламинобутаноат. В течение двух часов кипятят с обратным холодильником суспензию 3,5 г трет-бутил-4-[(5-бром-3 нитропиридин-2-ил)амино]-2-трет-бутоксикарбониламинобутаноата, 1,23 г (22 ммоль) порошка железа и 20 г (0,373 моль) хлорида аммония в 40 мл смеси 1:1 этанола и тетрагидрофурана. По истечении этого времени реакционную смесь фильтруют через слой целита, который промывают с помощью 100 мл этанола. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают с помощью 20 мл воды. Смесь тогда экстрагируют три раза по 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 50 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем кон- 11017808 центрируют при пониженном давлении. Получают масло, которое очищают путем колоночной хроматографии при использовании диоксида кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом выделяют 2,93 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества, используемого таким, какое есть, в продолжении синтеза. Масс-спектр: [МН]+ = 445. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6),(м.д.): 7,39 (с, 1 Н); 7,21 (д, 1 Н); 6,81 (с, 1 Н); 5,70 (уш.пик, 1 Н); 5,07 (уш.пик,2 Н); 3,91 (м, 1 Н); 3,32 (м, 1 Н); 1,98 (м, 1 Н); 1,81 (м, 1 Н); 1,4 (с, 18 Н). Е.3. Гидрохлорид (+)-3-бром-7,8-дигидро-6 Н-пирроло-[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-6-амина (IVе). Следуют способу, аналогичному таковому, описанному в случае стадии С.3, исходя из 2,75 г (5,56 ммоль) трет-бутил-4-(3-амино-5-бромпиридин-2-иламино)-2-трет-бутоксикарбониламинобутаноата и 40 мл 6 н. соляной кислоты. После охлаждения до температуры 20 С, реакционную смесь последовательно концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают с помощью 50 мл этанола и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество, которое порошкуют в горячем диизопропиловом эфире. Путем фильтрации рекуперируют 1,31 г порошка, который используют таким, какой есть, в продолжении синтеза. Масс-спектр: [МН]+ = 253. []D20 = +23,81, с = 0,113 г/100 мл; метанол. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6),(м.д.): 9,11 (уш.пик, 2 Н); 8,49 (с, 1 Н); 8,43 (с, 1 Н); 4,96 (м, 1 Н); 4,4 (м, 1 Н); 4,23 (м, 1 Н); 3,12 (м, 1 Н); 2,73 (м, 1 Н).(+)-3-Бром-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-6-амин (IV-е). Амин (IV-e) в форме основания получают классическим способом, исходя из раствора гидрохлорида в воде, устанавливая значение рН последовательными добавлениями водного раствора аммиака, затем путем экстракции с помощью раствора этилацетата и концентрирования при пониженном давлении. 1F.1. Гидрохлорид метил-4-амино-2-фенилбутирата. Смесь 1 г (4,64 ммоль) гидрохлорида 4-амино-2-фенилбутановой кислоты и 0,67 мл (5,1 ммоль) триметилсилилхлорида в 50 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем перемешивают в течение 12 ч при температуре 20 С, затем концентрируют при пониженном давлении,порошкуют в 50 мл диэтилового эфира, после чего фильтруют. Таким образом получают 0,9 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Масс-спектр: [МН]+ = 194.F.3. Метил-4-(3,5-диаминопиридин-2-иламино)-2-фенилбутират. Следуют способу, аналогичному таковому, описанному в случае стадии С.2, исходя из 1,1 г (3,05 ммль) метил-4-(3,5-динитропиридин-2-иламино)-2-фенилбутирата. Таким образом получают 0,9 г ожидаемого продукта, который используют таким, какой есть, в продолжении синтеза. Масс-спектр: [МН]+ = 301.F.4. 6-Фенил-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-3-амин. Следуют способу, аналогичному таковому, описанному в случае стадии С.3, исходя из 0,9 г (3,3 ммоль) метил-4-(3,5-диаминопиридин-2-иламино)-2-фенилбутирата. Таким образом выделяют 0,88 г ожидаемого продукта, который используют таким, какой есть, в продолжении синтеза. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м.д.): 7,78 (д, 1 Н); 7,2 (м, 6 Н); 4,43 (м, 1 Н); 4,29 (м, 1 Н); 4,11 (м, 1 Н); 3,5G.1. Гидрохлорид метил-4-амино-2,2'-диметилбутирата. Следуют способу, аналогичному таковому, описанному в случае стадии F.1, исходя из 1 г (5,97 ммоль) 4-амино-2,2'-диметилбутановой кислоты. Таким образом получают 1,04 г ожидаемого продукта. 1 Н-ЯМР (ДМСО-D6),(м.д.): 8,03 (уш.пик, 2 Н); 3,67 (с, 3H); 2,71 (м, 2 Н); 1,8 (м, 2 Н); 1,15 (с, 6 Н).G.2. Метил-4-[(3,5-динитропиридин-2-ил)амино]-2,2'-диметилбутират. Следуют способу, аналогичному таковому, описанному в случае стадии С.1, исходя из 0,9 г (4,42 ммоль) 2-хлор-3,5-динитропиридина и 0,96 г (5,31 ммоль) гидрохлорида метил-4-амино-2,2'- 12017808 диметилбутирата, полученного на предыдущей стадии. После перемешивания в течение 5 ч при температуре 70 С, охлажденную реакционную смесь выливают в 100 мл смеси воды со льдом. Полученный раствор экстрагируют три раза по 50 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном далении. Таким образом получают 1,5 г ожидаемого соединения, которое используют таким, какое есть, в продолжении синтеза. 1G.3. Метил-4-[(3,5-диаминопиридин-2-ил)амино]-2,2'-диметилбутират. Следуют способу, аналогичному таковому, описанному в случае стадии С.2, исходя из 1,05 г (3,36 ммоль) метил-4-[(3,5-динитропиридин-2-ил)амино]-2,2'-диметилбутирата, полученного на предыдущей стадии. Таким образом выделяют 1 г ожидаемого продукта. 1G.4. 6,6-Диметил-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо-[4,5-b]пиридин-3-амин (IV-g). Следуют способу, аналогичному таковому, описанному в случае стадии С.3, исходя из 1 г (3,96 ммоль) метил-4-[(3,5-диаминопиридин-2-ил)амино]-2,2'-диметилбутирата, полученного на предыдущей стадии. Таким образом выделяют 0,400 г ожидаемого продукта. 1H-ЯМР (CDCl3),(м.д.): 8,04 (д, 1 Н); 747 (д, 1 Н); 4,11 (м, 1 Н); 2,48 (м, 2 Н); 1,41 (с, 6 Н). Масс-спектр: [МН]+ = 203. Пример Н (соединение IV-h). N,N-Диметил-3-бром-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b] пиридин-6-амин (IV-h). Раствор 0,5 г (1,5 ммоль) соединения (IV-e) в форме гидрохлорида в 10 мл метанола элюируют при использовании ионообменного картуша. После концентрирования при пониженном давлении элюированного раствора получают 0,37 г 3-бром-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-6 амина, который обрабатывают с помощью 10 мл ацетонитрила. Затем добавляют 0,52 мл (6,91 ммоль) 37%-ного водного раствора формальдегида. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, затем добавляют 0,183 г (2,77 ммоль) цианоборгидрида натрия. После дополнительного перемешивания в течение 20 мин добавляют 0,5 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивают при температуре 20 С в течение трех часов. Раствор затем разбавляют с помощью 30 мл смеси дихлорметана и метанола. Органическую фазу отделяют, промывают три раза с помощью 20 мл 1 М раствора гидроксида натрия, сушат над сульфатом натрия, после чего концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 0,292 г ожидаемого продукта, который используют таким, какой есть, в продолжении синтеза. Масс-спектр: [МН]+ = 281. []D20 = не определено. В следующих примерах описывается получение некоторых соединений согласно данному изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими объема охраны изобретения и предназначены только для пояснения настоящего изобретения. Номера подтверждаемых примерами соединений соответствуют таковым табл. 2. Элементные микроанализы, анализы LC-MS (жидкостная хроматография, связанная с масс-спектрометрией) и/или ИК-спектры или ЯМР-спектры подтверждают структуры полученных соединений. Определяли величину оптического вращения или энантиомерную чистоту, ассоциированную с временем удерживания, конечных соединений, включающих хиральный атом углерода. Пример 1 (соединение 1). N-(7,8-Дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5 фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид. 1.1. 5-Фтор-1(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоновая кислота. Водный раствор гидроксида натрия, полученный из 1,15 г (28,92 ммоль) пастилок гидроксида натрия в 50 мл воды, добавляют к раствору 7,6 г (24,10 ммоль) этил-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2 карбоксилата (WO 2006/024776) в 241 мл этанола. Смесь нагревают в течение двух часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество обрабатывают с помощью 200 мл воды. Раствор промывают два раза по 100 мл диэтилового эфира, подкисляют путем последовательных добавлений маленьких количеств концентрированной соляной кислоты, после чего экстрагируют с помощью 200 мл этилацетата. Органическую фазу, наконец, промывают два раза по 100 мл воды, один раз с помощью 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После высушивания при температуре 50 С при пониженном давлении получают 6,4 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества, которое используют таким, какое есть, в продолжении синтеза. 1.2. N-(7,8-Дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Ниндол-2-карбоксамид (соединение 1). В течение 15 мин при температуре 20 С перемешивают раствор 0,5 г (1,74 ммоль) 5-фтор-1(3 фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты, полученной на стадии 1.1, 0,33 г (1,74 ммоль) N-(3 диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида и 0,23 г (1,74 ммоль) N-1-гидроксибензотриазола в 10 мл диметилформамида. Затем в реакционную среду добавляют 0,516 г (2,09 ммоль) соединения (IV-a), а- 13017808 также 0,29 мл (2,09 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 12 ч при температуре 20 С, после чего концентрируют при пониженном давлении, выливают в 50 мл воды и экстрагируют три раза по 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, затем промывают два раза по 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, один раз с помощью 20 мл воды, затем один раз с помощью 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией при использовании диоксида кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 0,31 г ожидаемого соединения. Т.пл.: 227-229 С. Масс-спектр: [МН]+ = 444. 1H-ЯМР (ДМСО-D6),(м.д.): 10,6 (с, 1 Н); 8,63 (с, 1 Н); 8,3 (с, 1 Н); 7,59 (м, 2 Н); 7,48 (с, 1 Н); 7,33 (м,1 Н); 7,18 (м, 1 Н); 7,05 (м, 1 Н); 6,92 (м, 2 Н); 5,91 (с, 2 Н); 4,15 (т, 2 Н); 3 (т, 2 Н); 2,68 (м, 2 Н). Пример 2 (соединение 2). N-(6-Ацетокси-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид. В течение 15 мин при температуре 20 С перемешивают раствор 0,25 г (0,87 ммоль) 5-фтор-1(3 фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты, полученной на стадии 1.1, 0,166 г (0,87 ммоль) N-(3 диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида и 0,177 г (0,87 ммоль) N-1-гидроксибензотриазола в 3 мл диметилформамида. Затем в реакционную среду добавляют 0,516 г (2,09 ммоль) соединения (IV-a), а также 0,245 мл (1,04 ммоль) 6-ацетокси-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-3-амина(соединение (IV-b, растворенного в 3 мл диметилформамида. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 16 ч при температуре 20 С, после чего концентрируют при пониженном давлении, выливают в 50 мл воды и экстрагируют три раза по 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, затем промывают два раза по 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, один раз с помощью 20 мл воды, затем один раз с помощью 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией при использовании диоксида кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом очищенный продукт, наконец, порошкуют в горячем диизопропиловом эфире и путем фильтрации в горячем состоянии получают 0,27 г ожидаемого соединения. Т.пл.: 139-141 С. Масс-спектр: [МН]+ = 502. 1H-ЯМР (ДМСО-D6),(м.д.): 10,69 (с, 1 Н); 8,69 (с, 1 Н); 8,44 (с, 1 Н); 7,61 (м, 2 Н); 7,5 (с, 1 Н); 7,35 (м,1 Н); 7,19 (м, 1 Н); 7,05 (м, 1 Н); 6,92 (м, 2 Н); 6,18 (м, 1 Н); 5,91 (с, 2 Н); 4,33 (м, 1 Н); 4,22 (т, 1 Н); 3,17 (м,1 Н); 2,6 (м, 1 Н); 2,1 (с, 3H). Пример 3 (соединение 3). N-(6-Гидрокси-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид. В течение двух часов при температуре 20 С перемешивают суспензию 0,2 г (0,4 ммоль) соединения 2, полученного согласно примеру 2, и 0,225 г (1,6 ммоль) карбоната цезия в 5 мл метанола. По истечении этого времени, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, выливают в 50 мл воды и эктрагируют три раза по 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, затем промывают один раз с помощью 20 мл воды, потом один раз с помощью 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией при использовании диоксида кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола, затем перекристаллизуют из смеси этанола и воды. Таким образом получают 110 мг ожидаемого продукта. Т.пл.: 288-290 С. Масс-спектр: [МН]+ = 460. 1(1,54 ммоль) соединения (IV-c), 0,25 г (1,3 ммоль) N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорида и 0,18 г (1,3 ммоль) N-1-гидроксибензотриазола в 12 мл диметилформамида. Таким образом получают 460 мг ожидаемого продукта. Т.пл.: 267-268 С. Масс-спектр: [МН]+ = 510. Энантиомерная чистота = 94%; время удерживания = 14,5 мин. 1(0,27 ммоль) соединения (IV-d), 0,038 г (0,2 ммоль) N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорида и 0,027 г (0,2 ммоль) N-1-гидроксибензотриазола в 2 мл диметилформамида. Таким образом получают 70 мг ожидаемого продукта. Т.пл.: 262-263 С. Масс-спектр: [МН]+ = 508. 1 Н-ЯМР (ДМСО-D6),(м.д.): 10,75 (с, 1 Н); 8,56 (д, 1 Н); 8,30 (д, 1 Н); 8,22 (с, 1 Н); 7,81 (д, 1 Н); 7,62(с, 1 Н); 7,59 (дд, 1 Н); 7,34 (кв, 1 Н); 7,07 (тд, 1 Н); 6,94 (д, 2 Н); 5,99 (с, 2 Н); 4,15 (м, 2 Н); 3,01 (м, 2 Н); 2,09 (м, 2 Н); 1,95 (м, 2 Н). Пример 6 (соединение 30). N-(6-Фенил-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин 3-ил)-5-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид. В течение 30 мин при температуре 20 С перемешивают смесь 50 мг (0,15 ммоль) 5-трифторметил-1(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты (WO 2006/072736), 44,5 мг (0,18 ммоль) соединения(IV-f) и 29 мг (0,18 ммоль) диэтилцианофосфоната в виде раствора в 6 мл диметилформамида. Затем добавляют 22,5 мг (0,22 ммоль) триэтиламина, после чего смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре 20 С. По истечении этого времени смесь концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают с помощью 50 мл воды, затем экстрагируют три раза по 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 20 мл воды, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт затем очищают колоночной хроматографией при использовании диоксида кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 75 мг ожидаемого продукта. Т.пл.: 129-130 С. Масс-спектр: [МН]+ = 570. 1(с, 1 Н); 7,61 (д, 1 Н); 7,4 (м, 5 Н); 7,32 (м, 1 Н); 7,08 (м, 1 Н); 6,93 (д, 2 Н); 5,98 (с, 2 Н); 4,68 (м, 1 Н); 4,41 (м,1 Н); 4,22 (м, 1 Н); 3,2 (м, 1 Н); 2, 68 (м, 1 Н). Пример 7 (соединение 31). N-(6,6-Диметил-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид. Следуют способу, подобному таковому примера 6, исходя из 0,2 г (0,59 ммоль) 5-трифторметил-1(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты (WO-2006/072736) и 0,17 г (0,71 ммоль) соединения(IV-h). Таким образом получают 25 мг ожидаемого соединения. Т.пл.: 212-213 С. Масс-спектр: [МН]+ = 522. 1[2',1':2,3]имидазол[4,5-b]пиридин-6-илпиридин-2-карбоксилат. К перемешиваемой при температуре -20 С и в инертной атмосфере смеси 0,12 г (0,24 моль) (-)-N-(6 гидрокси-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамида (соединение 26), 0,116 г (0,94 моль) пиколиновой кислоты и 0,247 г(0,94 моль) трифенилфосфина в 5 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют 0,19 г (0,94 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата. После перемешивания в течение 16 ч при температуре 20 С реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают с помощью 20 мл дихлорметана и 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, промывают водой,сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией при использовании диоксида кремния, элюируя смесью дихлорметана, ацетона и метанола. Таким образом получают 0,1 г ожидаемого продукта. Масс-спектр: [МН]+ = 615. 1N-(6-Гидрокси-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид (соединение 32). К раствору 0,065 г (0,07 ммоль) 3-1-(3-фторбензил)-5-трифторметил-1 Н-индол-2-ил]карбонил] амино]-7,8-дигидро-6-пирроло[2',1':2,3]имидазол[4,5-b]пиридин-6-илпиридин-2-карбоксилата, полученного согласно примеру 8.1, в 10 мл хлороформа добавляют 0,022 г (0,7 ммоль) метанола и 0,0127 г (0,07 ммоль) ацетата меди. После перемешивания в течение семи часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют, при перемешивании, с помощью 10 мл дихлорметана и 10 мл водного раствора аммиака. Органическую фазу отделяют, промывают с помощью 10 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт затем очищают путем хроматографии- 15017808 последовательно при использовании колонки с диоксидом кремния, затем колонки с нейтральным оксидом алюминия. Таким образом получают 0,012 г ожидаемого продукта. Масс-спектр: [МН]+ = 510. 1 Н-ЯМР (ДМСО-D6),(м.д.): 8,6 (с , 1 Н); 8,4 (с, 1 Н); 8,2 (с, 1 Н); 7,8 (д, 1 Н); 7,65 (с, 1 Н); 7,6 (д, 1 Н); 7,3 (м, 1 Н); 7,1 (м, 1 Н); 6,9 (м, 2 Н); 6,0 (уш.пик, 2 Н+ 1 Н); 5,15 (м, 1 Н); 4,3 (м, 1 Н); 4,1 (м, 1 Н); 2,95 (м,1 Н); 2,4 (м, 1 Н). Энантиомерная чистота = 92%; время удерживания =8,7 мин. Пример 9 (соединение 33). (-)-N-(6-Диметиламино-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид. 9.1. 5-Трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид. К перемешиваемой при температуре 20 С суспензии 8 г (23,72 ммоль) 5-трифторметил-1-(3 фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты (WO-2006/072736) в 150 мл безводного толуола добавляют 17,3 мл (237,2 ммоль) тионилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт обрабатывают с помощью 25 мл дихлорметана и этот раствор по каплям выливают в 9,32 мл 30%-ного водного раствора аммиака. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при температуре 20 С. По истечении этого времени, путем фильтрации собирают твердое вещество, которое порошкуют в 50 мл пентана. После отфильтровывания и высушивания при пониженном давлении получают 5,87 г ожидаемого продукта. 1(-)-N-(6-Диметиламино-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5 трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид (соединение 33). В пробирку высокого давления, в инертной атмосфере, последовательно вводят 0,4 г (1,19 ммоль) 5 трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамида, полученного согласно примеру 9.1, 0,068 г(0,36 ммоль) иодида меди, 0,36 г (1,31 ммоль) соединения (IV-h), 0,328 г (2,38 ммоль) карбоната калия и 0,044 г (0,39 ммоль) транс-1,2-диаминоциклогексана в 10 мл диоксана. Пробирку закрывают, затем перемешивают при температуре 130 С в течение 12 ч. По истечении этого времени смесь обрабатывают с помощью 60 мл смеси 1:1 этилацетата и воды. Водную фазу отделяют, затем промывают три раза по 20 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают два раза по 20 мл воды, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт затем очищают путем колоночной хроматографии при использовании диоксида кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 87 г ожидаемого продукта. Т.пл. = 203-205 С. Масс-спектр: [МН]+ = 537. [ ]D20 = -0,86 ; с = 0,558 г/100 мл (метанол). 1(с, 6 Н). Пример 10 (соединение 34). N-(6-Амино-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид. 10.1. 5-Фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид. К перемешиваемой при температуре 20 С суспензии 2 г (6,96 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Ниндол-2-карбоновой кислоты, полученной согласно методике, описанной на стадии 1.1, в 80 мл безводного толуола добавляют 5,08 мл (69,62 ммоль) тионилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт обрабатывают с помощью 10 мл дихлорметана и этот раствор по каплям выливают в 9,12 мл 30%-ного водного раствора аммиака (69,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при температуре 20 С. По истечении этого времени, путем фильтрации собирают твердое вещество, которое порошкуют в 50 мл диизопропилового эфира. После отфильтровывания и высушивания при пониженном давлении получают 0,58 г ожидаемого продукта. 1N-(6-Амино-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-фтор-1-(3 фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид (соединение 34). Следуют способу, подобному таковому примера 9.2, исходя из 0,5 г (1,75 ммоль) 5-фтор-1-(3 фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамида, описанного на предыдущей стадии, и 0,659 г (1,92 ммоль) соединения (IV-e). Таким образом получают 208 мг ожидаемого продукта. Т.пл. = 218-220 С. Масс-спектр: [МН]+ = 459. 1 Н-ЯМР (CDCl3),(м.д.): 10,61 (с, 1 Н); 8,6 (с, 1 Н); 8,4 (м, 1 Н); 7,6 (м, 2 Н); 7,5 (с, 1 Н); 7,3 (м, 1 Н); 7,2 (м, 1 Н); 7,1 (м, 1 Н); 6,9 (м, 2 Н); 5,9 (с, 2 Н); 4,45 (м, 1 Н); 4,25 (м, 1 Н); 4,0 (м, 1 Н); 2,9 (м, 1 Н); 2,3 (м,1 Н). Пример 11 (соединение 35). N-(6-Ацетилмино-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]- 16017808 пиридин-3-ил)-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид. К перемешиваемому при температуре 40 С раствору 0,05 г (0,11 ммоль) соединения 34, полученного на стадии 10.2, в 10 мл дихлорметана добавляют раствор 0,013 г (0,13 ммоль) уксусного ангидрида в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 40 С, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт обрабатывают с помощью 10 мл диизопропилового эфира, поддерживаемого при кипении, затем отфильтровывают в горячем состоянии и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 53 мг ожидаемого продукта. Т.пл. = 282-283 С Масс-спектр: [МН]+ = 501. 1(-)-N-(6-Гидрокси-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-трифторметил 1-(3-фторбензил)-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид. 12.1. Этил-5-трифторметил-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. В колбу емкостью 100 мл, снабженную магнитной мешалкой, вводят 0,3 г (1,3 ммоль) 5 трифторметил-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты (Angew. Chem. Int. Ed., 43(34), 45264528 (2004 и 50 мл этанола. К этому раствору добавляют 0,5 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном (100 мл), органическую фазу промывают последовательно с помощью 1 н. водного раствора гидроксида натрия (30 мл), воды (20 мл), затем с помощью насыщенного водного раствора хлорида натрия. Ее сушат над сульфатом натрия, после чего ее концентрируют при пониженном давлении. Выделяют 0,29 г (1,12 ммоль) ожидаемого продукта в фиде порошка желтого цвета. 1H-ЯМР (ДМСО-D6),(м.д.): 12,95 (с, NH); 8,8 (д, 1 Н) : 8,6 (д, 1 Н); 7,3 (с, 1 Н); 4,4 (кв, 2 Н); 1,35 (т,3H). 12.2. Этил-5-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат. К раствору 0,3 г (0,16 ммоль) продукта, полученного на стадии 12.1, в 20 мл безводного тетрагидрофурана, поддерживаемому в инертной атмосфере, последовательно добавляют, при перемешивании,0,23 г (1,74 ммоль) 3-фторбензилового спирта, затем 0,46 г (1,74 ммоль) трифенилфосфина. После этого по каплям добавляют 0,31 г (1,74 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Реакционную смесь тогда перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают колоночной хроматографией при использовании силикагеля, элюируя смесью гептана и этилацетата. Выделяют 0,34 г (0,93 ммоль) ожидаемого продукта. 1 Н-ЯМР (ДМСО-D6),(м.д.): 8,9 (д, 1 Н); 8,7 (д, 1 Н); 7,5 (с, 1 Н); 7,4-6,95 (м, 2 Н); 6,85 (м, 2 Н); 5,9 (с,2 Н); 4,3 (кв, 2 Н); 1,3 (т, 3H). 12.3. 5-Трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновая кислота. Раствор 3,15 г (8,6 ммоль) этил-5-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2 карбоксилата, полученного на стадии 12.2, в 100 мл этанола и 26 мл 2 н. раствора гидроксида натрия перемешивают в течение четырех часов при температуре кипения с обратным холодильником. По истечении этого времени, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают с помощью 40 мл воды. Среду подкисляют до рН = 3 путем последовательных добавлений 1 н. соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают водой, затем высушивают при пониженном давлении. Таким образом выделяют 2,9 г ожидаемого продукта в виде порошка белого цвета, который используют таким, какой есть, на следующей стадии. 1H-ЯМР (ДМСО-D6),(м.д.): 13,5 (уш.пик, 1 Н); 8,81 (д, 1 Н); 8,63 (д, 1 Н); 7,47 (с, 1 Н); 7,3 (м, 1 Н); 7,1-6,8 (м, 3H); 5,94 (с, 2 Н). 12.4. (-)-N-(6-Гидрокси-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (соединение 36). Следуют способу, аналогичному таковому, описанному в случае стадии 1.2, исходя из 0,3 г (0,89 ммоль) 5-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты, полученной на стадии 12.3, 0,25 г (1,33 ммоль) соединения (IV-с), 0,19 г (0,98 ммоль) N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид-гидрохлорида и 0,13 г (0,98 ммоль) N-1-гидроксибензотриазола в 10 мл диметилформамида. Таким образом получают 0,350 г ожидаемого продукта. Т.пл. = 279-280 С. Масс-спектр: [МН]+ = 511. []D20 = -3,367; с = 0,398 г/100 мл (ДМСО). 1(1,33 ммоль) соединения (IV-c), 0,19 г (0,98 ммоль) N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорида и 0,13 г (0,98 ммоль) N-1-гидроксибензотриазола в 10 мл диметилформамида. Таким образом получают 0,30 г ожидаемого продукта. Т.пл. = 269-271 С. Масс-спектр: [МН]+ = 510. [ ]D20 = -2,614; с = 0,306 г/100 мл (ДМСО). 1(м, 3H); 6,9 (уш.пик, 2 Н+ 1 Н); 6,0 (с, 2 Н); 5,2 (м, 1 Н); 4,3 (м, 1 Н); 4,1 (м, 1 Н); 2,9 (м, 1 Н); 2,4 (м, 1 Н). Согласно способу, аналогичному способам, описанным в вышеприведенных примерах, могут быть получены соединения 37 и 38. Пример 14 (соединение 37). (+)-N-(6-Фтор-7,8-дигидро-6 Н-пирроло[2',1':2,3]имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)-6-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1 Н-индол-2-карбоксамид.(м, 4 Н); 5,8 (с, 2 Н); 4,4 (т, 1 Н); 4,2 (м, 1 Н); 3,95 (м, 1 Н); 2,9 (м, 1 Н); 2,3 (м, 1 Н); 2.0 (уш.пик, 2 Н). В нижеследующей табл. 2 представлены химические структуры и физические свойства нескольких примеров соединений согласно изобретению. В этой табл.: в колонке "Конфигурация" указывается, когда это имеет место, величина оптического вращения соединения в градусах, определенная при температуре 20 С, а также используемый растворитель и концентрация в г/100 мл образца; или же энантиомерная чистота, определенная путем хроматографии при использовании хиральной фазы. Знак "+/-" указывает, что соединение является рацемической смесью; в колонке "Т.пл. (С)" указываются температуры плавления продуктов в градусах Цельсия; соединения находятся в форме свободного основания; Значение [МН]+, определяемое путем масс-спектрометрии.Время удерживания (Tr) определяют путем хиральной ВЭЖХ при использовании колонки Chiralpak AD-H (2504,6 мм; 3,5 мкм), используя раствор этанола и диэтиламина в соотношении 1000/1 в качестве элюента, при комнатной температуре с расходом 0,8 мл/мин детектированием при 220 нм, инжектируя 10 мкл раствора в этаноле. Соединения согласно изобретению составили объект фармакологических испытаний in vitro и invivo, которые выявили интерес к ним как веществам с терапевтическими активностями. Эти соединения обладают антагонистической или агонистической активностью по отношению к рецепторам TRPV1 (или VR1). Тест в отношении ингибирования тока, индуцируемого капсаицином в DRG крысы Первичная культура ганглионарных клеток заднего корешка (DRG) крысы. Нейроны DRG по своей природе экспрессируют рецептор TRPV1. Первичные культуры DRG новорожденных крыс получали из крысят в возрасте 1 сутки. Вкратце,после препарирования, ганглии трипсинировали и клетки разъединяли механически путем осторожного измельчения в порошок. Клетки ресуспендировали в базальной культуральной среде Игла, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, 25 мМ KCl, 2 мМ глутамина, 100 мкг/мл гентамицина и 50 нг/млNGF, затем наносили на стеклянные пластинки, покрытые ламинином (0,25106 клеток на пластинку),которые после этого помещали в 12-луночные планшеты Корнинга. Клетки инкубировали при температуре 37 С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2 и 95% воздуха. Спустя 48 ч после культивирования добавляли -D-арабинозид (1 мкМ) для предотвращения развития не нейронных клеток. Пластинки переносили в экспериментальные камеры для исследований пэтч-кламп после культивирования в течение 7-10 суток. Электрофизиология. Камеры для измерения (объем 800 мкл), содержащие клеточный препарат, помещали на предметный столик инвертированного микроскопа (Olympus IMT2), снабженный оптикой Hoffman (ModulationContrast, Нью-Йорк), и осуществляли наблюдения при 400-кратном увеличении. Камеры неперырвно перфузировали за счет силы тяжести (2,5 мл/мин) с помощью дозатора растворов, имеющего 8 вводов и единственный выход которого, образованный полиэтиленовой трубкой (отверстие 500 мкм), расположен на расстоянии 3 мм до изучаемой клетки. Использовали конфигурацию "полная клетка" метода пэтчкламп. Пипетки из боросиликатного стекла (сопротивление 5-10 МОм) приближали к клетке благодаря пьезоэлектрическому микроманипулятору 3D (Burleigh, PC 1000). Общие токи (мембранный потенциал, фиксированный при -60 мВ) регистрировали с помощью амплификатора Axopatch ID (Axon Instruments, Foster city, Californie), соединенного с персональным компьютером (ПК), управляемым программным обеспечением Pclamh8 (Axon Instrument). Следы тока регистрировали на бумаге и одновременно переводили в цифровую форму (калибровочная частота 15-25 Гц) и переносили на жесткий диск ПК. Нанесение раствора капсаицина в концентрации 300 нМ в клетках DRG (напряжение, фиксирован- 19017808 ное при -70 мВ) вызывает входящий катионный ток. С целью минимизации десенсибилизации рецепторов соблюдали интервал минимально одну минуту между двумя введениями капсаицина. После контрольного периода (стабилизация ответа на один капсаицин), вводили индивидуально тестируемые соединения в заданной концентрации (концентрация 10 нМ или 1 нМ) в течение продолжительности 4-5 минут, в течение которых реализовали несколько тестов "капсаицин + соединение" (получение максимального ингибирования). Результаты выражали в виде процента ингибирования контрольного ответа на капсаицин. В случае соединений-антагонистов VR1, проценты ингибирования ответа на капсаицин (1 мкМ) составляли от 20 до 100% для наиболее активных соединений согласно изобретению, тестируемых в концентрациях 0,1-10 нМ. Они являются, следовательно, эффективными антагонистами рецепторов типаTRPV1. В табл. 3 приводится пример процента ингибирования, полученного при использовании соединений согласно изобретению. Таблица 3 Боль, индуцируемая за счет внутриподошвенного введения капсаицина в случае мыши. Внутриподошвенная инъекция капсаицина в случае мыши быстро вызывает вредоносное поведение краткой продолжительности, которое выражается в облизываниях, покусываниях и сгибании подвергнутой инъекции лапы. Эти вредоносные ответы, по всей вероятности, связаны с активацией локальных рецепторов TRPV1 за счет капаицина. Методология.(Е)-Капсаицин сначала разводили до концентрации 3 мг/мл в ДМСО, затем снова разводили для его конечного использования до концентрации 1,5 мкг/20 мкл в физиологической сыворотке. Введение растворителя не оказывает никакого эффекта на поведение мыши. Капсаицин инъецировали в задние лапы животного, на уровне верхней стороны. Тестируемые соединения вводили перорально за 120 мин до инъекции капсаицина. Спустя два часа после введения соединений, мышей помещали в стеклянный стакан. Вредоносное поведение животных тогда незамедлительно оценивалось экспериментатором и продолжительность поведенческих симптомов, индуцируемых капсаицином, хронометрировалось в течение периода 2 мин (облизывания и покусывания, полное или частичное сгибание подвергнутой инъекции лапы). Для каждого соединения определяли соответствующее ингибирование, в среднем, вредоносных ответов, индуцируемых капсаицином, в виде ответа на дозу исследуемого продукта (выраженную в мг/кг),вводимую перорально, в расчете на одну выборку определенного числа мышей (n). В табл. 4 приводится пример процента ингибирования, полученного при использовании соединений согласно данному изобретению. Таблица 4 Соединения согласно изобретению, следовательно, могут быть использованы для получения лекарственных средств, в частности, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения патологий, в которых принимают участие рецепторы типа TRPV1. Соединения согласно изобретению могут быть использованы для профилактики или лечения патологий, в которых принимают участие рецепторы типа TRPV1. Таким образом, объектом изобретения являются лекарственные средства, включающие по меньшей мере одно соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат или сольват вышеуказанного соединения. Эти лекарственные средства находят свое применение в терапии, в частности, в профилактике и/или лечении боли и воспаления, хронической боли, невропатической боли (травматической, диабетической, метаболической, инфекционной, токсической, вызываемой противораковым лечением или ятрогенной), (остео)артритной боли, ревматической боли, фибромиалгий, боли спины, связанной с раковым заболеванием боли, лицевой невралгии, головных болей, мигрени, зубной боли, ожога, солнечного удара,боли от укуса или инъекции, постгерпетической невралгии, мышечной боли, сдавливания нерва (центрального и/или периферического), травматизмов спинного и/или головного мозга, ишемии (спинного и/или головного мозга), нейродегенерации, геморрагических сосудистых поражений (спинного и/или головного мозга), пост-инсультной боли. Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для профилактики и/или лечения метаболических нарушений, таких как диабет и ожирение. Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для профилактики и/или лечения урологических нарушений, таких как гиперактивность мочевого пузыря, пузырная гиперрефлексия,недержание, необходимое мочеиспускание, мочевое недержание, цистит, почечная колика, тазовая ги- 20017808 перчувствительность и тазовая боль. Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для профилактики и/или лечения гинекологических нарушений, таких как вульфодиния, боли, связанные с сальпингитом, дисменореями. Эти продукты также можно использовать для профилактики и/или лечения желудочно-кишечных нарушений, таких, как желудочно-эзофагический рефлекс, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия, колит, IBS, болезнь Крона, панкреатит, эзофагит, печеночная колика. Точно также, продукты согласно настоящему изобретению могут быть использованы для профилактики и/или лечения респираторных нарушений, таких как астма, кашель, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), бронхоконстрикция и воспалительные нарушения. Эти продукты также могут быть использованы для профилактики и/или лечения псориаза, пруриго,раздражений кожи, глаз или слизистых оболочек, герпеса, опоясывающего лишая. Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для лечения депрессии. Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона. Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве действующего начала по меньшей мере одно соединение согласно данному изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно данному изобретению или фармцевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата вышеуказанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Вышеуказанные эксципиенты выбирают, в зависимости от фармацевтической формы и желательного способа введения, среди обычных эксципиентов, которые известны специалисту в данной области. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены пероральным, подъязычным, подкожным, внутримышечным, внутривенным, топическим, местным, интратрахеальным, интраназальным, чрескожным или ректальным путем. Эти композиции могут быть введены в стандартной форме в виде смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами. Они предназначены для введения животным и человеку для профилактики или лечения вышеуказанных нарушений или заболеваний. Соответствующие стандартные лекарственные формы включают формы для введения пероральным путем, такие, как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии; формы для введения подъязычным, буккальным, интратрахеальным, внутриглазным, интраназальным путем, путем ингаляции; формы для введения топическим, чрескожным, подкожным, внутримышечным или внутривенным путем; формы для введения ректальным путем или имплантаты. Для топического нанесения можно использовать соединения согласно изобретению в кремах,гелях, мазях или лосьонах. В качестве примера, стандартная лекарственная форма соединения согласно изобретению в виде таблетки может включать следующие компоненты: Вышеуказанные разовые формы дозированы для возможности ежедневного введения 0,001-30 мг действующего начала на кг массы тела, согласно галеновой форме. Могут быть особые случаи, где подходящими являются более высокие или более незначительные дозировки; такие дозировки не выходят за рамки изобретения. Согласно обычной практике соответствующую каждому пациенту дозировку определяет врач в зависимости от способа введения, массы тела и ответной реакции вышеуказанного пациента. Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для получения лекарственных средств, в частности, для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения патологий, в которых принимают участие рецепторы типа TRPV1, таких как указанные выше. Настоящее изобретение согласно другому из его аспектов также относится к способу лечения вышеуказанных патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы по меньшей мере одного соединения согласно данному изобретению или одной(го) из его фармацевтически приемлемых солей или гидратов или сольватов.Z6, Z7 и Z8, независимо друг от друга, означают атом углерода, связанный с атомом азота амида формулы (I), или группу C-R2;R3 и R3' находятся у атома углерода и означают, независимо друг от друга, атом водорода, атом галогена, (C1-C6)-алкил, гидроксил, (C1-C6)-алкил-С(О)-О-, NR4R5, NR6C(O)R7 или арил;R4 и R5, независимо друг от друга, означают атом водорода или (C1-C6)-алкил;R6 и R7, независимо друг от друга, означают атом водорода или (C1-C6)-алкил;W означает атом кислорода; Р означает индолил или пирроло[2,3-b]пиридинил, такой как представленный ниже, связанный в положении С-2 с карбонилом амида формулы (I)X1, X2, X3, X4, независимо друг от друга, означают группу C-R1;R1 выбирают среди атома водорода, атома галогена, (C1-C6)-алкила, (C1-C6)-фторалкила, (C1-C6)тиоалкила, (C1-C6)-алкил-S(O)2-; причем арильная группа представляет собой моно- или бициклическую ароматическую группу,включающую от 6 до 10 атомов углерода; в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты, а также в виде гидрата или сольвата. 2. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) в которой Р и W имеют значения, как указанные в случае общей формулы (I), по п.1,вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (III) является такой, как определено в случае общей формулы (I), по п.1; когда В означает (C1-C6)-алкоксил, (С 3-С 7)-циклоалкилоксигруппу, (С 3-С 7)-циклоалкил-(C1-C3)-алкиленоксигруппу, арил-(C1-C3)-алкиленоксигруппу, с амидом соединения общей формулы (III), при температуре кипения с обратным холодильником растворителя, причем амид алюминия соединения общей- 22017808 формулы (III) получают путем предварительного воздействия триметилалюминия на соединение общей формулы (III), в которой D' означает группу NH2; когда В означает гидроксил и W означает атом кислорода,либо путем превращения карбоксильной группы в галогенангидрид кислоты, затем путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (II), в которой В означает атом хлора и W означает атом кислорода, с соединением общей формулы (III), в которой D' означает группу NH2, в присутствии основания; либо путем реакции связывания соединения общей формулы (II) с соединениями общей формулы(III), в которой D' означает группу NH2, в присутствии связующего вещества и основания, в растворителе; когда В означает группу NH2 и W означает атом кислорода, путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (III), в которой D' соответствует удаляемой группе, в присутствии соли меди в каталитическом количестве, в присутствии каталитического количества лиганда меди, все в присутствии основания, в растворителе. 3. Соединение формулы (IV) в которой Z6, Z7 и Z8, независимо друг от друга, означают атом углерода или группу C-R2; один из Z6, Z7 и Z8 соответствует атому углерода и содержит группу D;D означает атом галогена или группу NH2;R3 и R3', независимо друг от друга, означают атом водорода или (C1-C6)-алкил, гидроксил, (C1-C6)алкил-С(О)-О-, NR4R5 или арил;R4 и R5, независимо друг от друга, означают атом водорода или (C1-C6)-алкильную группу; причем арильная группа представляет собой моно- или бициклическую ароматическую группу,включающую от 6 до 10 атомов углерода. 4. Лекарственное средство, предназначенное для профилактики и лечения патологий, в которых принимают участие рецепторы TRPV1, отличающееся тем, что оно включает соединение формулы (I) по п.1 или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой или еще гидрат или сольват соединения формулы (I). 5. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она включает соединение формулы (I) по п.1 или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. 6. Применение соединения формулы (I) по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и лечения патологий, в которых принимают участие рецепторы типа TRPV1,выбранных из боли, воспаления, метаболических нарушений, урологических нарушений, гинекологических нарушений, желудочно-кишечных нарушений, респираторных нарушений, псориаза, пруриго, раздражений кожи, глаз или слизистых оболочек, герпеса, опоясывающего лишая, депрессии, заболеваний центральной нервной системы.