Новые гетероциклические соединения оксима, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ОКСИМА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, КОТОРЫЕ ИХ СОДЕРЖАТ(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) в которой X представляет собой атом водорода или галогена или алкильную группу, R1, R2, R3 иR4 имеют значения, указанные в описании, А представляет собой алкиленовую цепь, как определено в описании, В представляет собой алкильную или алкенильную группу, замещенную группой, D представляет собой пиридиновое ядро. Лекарственные средства. 014317 Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям оксима, способу их получения и фармацевтическим композициям, которые их содержат. Соединения, описанные в настоящем изобретении, являются новыми и обладают фармакологическими свойствами, представляющими чрезвычайный интерес: они являются очень хорошими гипогликемическими и гиполипемическими средствами. Лечение инсулиннезависимого диабета II типа остается неэффективным, несмотря на присутствие на рынке большого количества пероральных гипогликемических соединений, предназначенных для способствования секреции инсулина и стимулирования его действия на периферические целевые ткани. За последнее десятилетие для класса соединений, обладающих тиазолидиндионовой структурой(US 5089514, US 5306726), было показано значительное противодиабетическое действие путем стимулирования чувствительности к инсулину в целевых периферических тканях (скелетные мышцы, печень,жировая ткань) на животных моделях с инсулиннезависимым диабетом II типа. Эти соединения также снижают уровни инсулина и уровни липидов на таких же животных моделях и индуцируют дифференциацию линий предшественников жировых клеток в линии жировых клеток в условиях in vitro (A. Hiragun и др., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130; R.F. Kleitzen u др, Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398). Лечение линий предшественников жировых клеток с помощью тиазолидиндиона росиглитазона стимулирует экспрессию специфических генов метаболизма липидов, таких как аР 2 и адипсин, а также экспрессию переносчиков глюкозы GLUT1 и GLUT4, что указывает на то, что действие тиазолидиндионов, наблюдаемое в условиях in vivo, может осуществляться посредством жировой ткани. Это специфическое действие получается с помощью стимуляции ядерных факторов транскрипции: гамма-рецептор,активируемый пролифератором пероксисом (PPAR 2). Такие соединения способны восстанавливать чувствительность к инсулину в периферических тканях, таких как жировая ткань или скелетные мышцы(троглитазон, росиглитазон), обладают нежелательными побочными действиями при применении у людей,в особенности, оказывают отрицательные влияния на печень ( документа 2470, 8 сентября 1999 г., 25). Большое количество гиполипемических средств обладают значительными побочными действиями(на печень, сердце, гематопоэз), которые ограничивают их длительное применение для лечения инсулиннезависимого диабета II типа. Для этой патологии существует острая необходимость развития новых терапевтических средств, которые были бы менее токсичными и более активными при длительном применении. Кроме того, у больных диабетом часто наблюдается гиперлипемия (Diabetes Care, 1995, 18 (дополнение 1), 86/8/93). Сочетание гипергликемии с гиперлипемией повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний у больных диабетом. Гипергликемия, гиперлипемия и ожирение превратились в патологии современного общества, обусловленные излишним питанием и хроническим отсутствием физических нагрузок. Повышение частоты этих патологий обуславливает необходимость развития новых терапевтических средств, которые были бы активными при таких заболеваниях: поэтому соединения, обладающие очень хорошей гипогликемической и гиполипемической активностью, но при этом без побочных действий, вызываемых тиазолидиндионами, являются очень благоприятными для лечения и/или профилактики этих патологий, и в особенности для лечения инсулиннезависимого диабета II типа для уменьшения периферической резистентности к инсулину и для нормализации контроля за уровнем глюкозы. Соединения согласно настоящему изобретению являются новыми, кроме того, они соответствуют вышеописанным фармакологическим критериям и являются очень хорошими гипогликемическими и гиполипемическими средствами. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой R1 представляет собой арильную, гетероарильную или (С 3-С 8)циклоалкильную группу,R2 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу,арильную группу или арил-(С 1-С 6)алкильную группу, в которой алкильная часть может быть линейной или разветвленной,X представляет собой атом водорода или галогена или линейную или разветвленную (С 1 С 6)алкильную группу,R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода-1 014317 или галогена, линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную, линейную или разветвленную (C1 С 6)алкокси или линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкиламино группу или ди(С 1-С 6)алкиламино группу, в которой алкильные части могут быть линейными или разветвленными,D представляет собой пиридиновое ядро,А представляет собой (С 1-С 6)алкиленовую цепь, в которой СН 2-группа может быть заменена гетероатомом, выбранным из кислорода и серы, или NRa-группой (где Ra представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу),В представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу или линейную или разветвленную (С 2-С 6)алкенильную группу, где эти группы замещены группой формулы (II) в которой R5 представляет собой -COOR-группу и R6 представляет собой -OR1-группу, где R и R', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, или линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена,и подразумевается, что оксим R1-C(=N-OR2)- может находиться в Z или Е конфигурации,арил обозначает фенильную, нафтильную или бифенильную группу, где эти группы могут быть частично гидрированы,гетероарил обозначает любую ароматическую моно- или бициклическую группу, содержащую от 5 до 10 кольцевых членов, которая в случае бициклических гетероарильных групп может быть частично гидрирована в одном из колец и которая содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы,где арильные и гетероарильные группы, определенные выше, могут быть замещены 1-3 группами,выбранными из линейного или разветвленного (C1-С 6)алкила, линейного или разветвленного (С 1 С 6)полигалоалкила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкокси, гидрокси, карбокси, формила, NRbRc(где Rb и Rc, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода,линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу),сложного эфира, амидо, нитро, циано и атомов галогена,к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также их фармацевтически приемлемым солям присоединения с кислотой или основанием. Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту, щавелевую кислоту и т.д. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими,гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д. Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), в которойR1 представляет собой арильную группу и более предпочтительно фенильную группу. Предпочтительной R2 группой соединений формулы (I) в соответствии с изобретением является алкильная группа и более предпочтительно метильная группа. Более предпочтительно соединения формулы (I) в соответствии с изобретением представляют собой соединения, в которых D с кольцом, с которым он конденсирован, представляют собой 1Hпирроло[2,3-b]пиридиновую систему. Предпочтительной группой для R3 и R4 является атом водорода. Предпочтительно А представляет собой алкиленовую цепь, в которой СН 2-группа заменена атомом кислорода. Более предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А представляет собой этиленоксигруппу.X предпочтительно представляет собой атом водорода. Предпочтительной R5-группой является СООН или СООМе-группа. Предпочтительной R6-группой является OEt или OCH2CF3-группа. Предпочтительной В-группой является группа -CH2-CH(R5)(R6) и более предпочтительно группа-CH2-CH(R5)(R6), где R5 представляет собой СООН, СООМе или COOEt-группу и R6 представляет собой метокси, этокси или трифторэтоксигруппу. Чрезвычайно благоприятно изобретение относится к соединениям формулы (I), имеющим 1Hпирроло[2,3-b]пиридиновую структуру, в которойX представляет собой атом водорода,R1 представляет собой фенильную,циклопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу,А представляет собой -СН 2-СН 2-О- цепь,R2 представляет собой метильную группу,R3 и R4 одновременно представляют собой атом водорода,В представляет собой -СН 2-CH(R5)(R6)-группу, где R5 представляет собой СООМе, COOEt или СООН-группу и R6 представляет собой этокси или трифторэтоксигруппу. Еще более предпочтительно изобретение относится к следующим соединениям формулы (I): метил 2-этокси-3-[4-(2-6-[(E)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]пропаноат,метил(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота,(2S)-3-[4-(2-6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота,метил 2-этокси-3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(4-пиридинил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил этокси)фенил]пропаноат,2-этокси-3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(4-пиридинил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси) фенил]пропановая кислота,метил (2S)-3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,(2S)-3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота,метил 2-этокси-3-[4-(2-6-[(феноксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси) фенил]пропаноат,2-этокси-3-[4-(2-6-[(феноксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил] пропановая кислота,метил 3-[4-(2-6-[циклопентил(метоксиимино)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат,3-[4-(2-6-[циклопентил(метоксиимино)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2 этоксипропановая кислота,метил 2-этокси-3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси) фенил]пропаноат,2-этокси-3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил] пропановая кислота,3-[4-(2-6-[циклопропил(гидроксиимино)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота,2-этокси-3-[4-(2-6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил] пропановая кислота,3-[4-(2-6-[циклопропил(гидроксиимино)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2 этоксипропановая кислота. Энантиомеры, диастереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием предпочтительных соединений по изобретению оставляют необъемлемую часть изобретения. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III) в которой D, R1 и X имеют значения, указанные для формулы (I), которое конденсируют в щелочной среде с соединением формулы (IV) в которой А, В, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I), и Hal представляет собой атом галогена, получая соединение формулы (V) в которой R1, R3, R4, А, В, D и X имеют значения, указанные для формулы (I), которое подвергают воздействию соединения формулы R2O-NH2, в которой R2 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (I) которое может быть очищено в соответствии с обычной методикой разделения, превращено, если это является желательным, в соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделено на изомеры в соответствии с обычной методикой разделения. Благоприятный вариант осуществления относится к способу получения соединений формулы (I),который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III) в которой D, R1 и X имеют значения, указанные для формулы (I),которое конденсируют с соединением формулы R2O-NH2, в которой R2 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (VI) в которой R1, R2, D и X имеют значения, указанные для формулы (I), которое конденсируют в щелочной среде с соединением формулы (IV) в которой А, В, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I), и Hal представляет собой атом галогена, получая соединение формулы (I) которое может быть очищено в соответствии с обычной методикой разделения, превращено, если это является желательным, в соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделено на изомеры в соответствии с обычной методикой разделения. Соединения формулы (III) являются коммерческими продуктами или легко могут быть получены специалистом в данной области техники с помощью обычных химических реакций или реакций, описанных в литературе. Изобретение также относится к соединениям формулы (V) в которой D, X, A, R1, R3, R4 и В имеют значения, указанные для соединений формулы (I), для применения в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы (I) и в качестве гипогликемических и гиполипемических средств. Предпочтительными соединениями формулы (V) в соответствии с изобретением являются те соединения, в которых R1 представляет собой (С 3-С 8)циклоалкильную группу. Еще более предпочтительно предпочтительными соединениями формулы (V) являются метил 3-(4-2-[6-(циклопропилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-этоксипропаноат,метил 3-(4-2-[6-(циклопропилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-(2,2,2 трифторэтокси)пропаноат,метил 3-(4-2-[6-(циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-этоксипропаноат,метил(2S)-3-(4-2-[6-(циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,3-(4-2-[6-(циклопропилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-этоксипропановая кислота,3-(4-2-[6-(циклопропилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-(2,2,2 трифторэтокси)пропановая кислота,3-(4-2-[6-(циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-этоксипропановая кислота,(2S)-3-(4-2-[6-(циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-этоксипропановая кислота,3-(4-2-[6-(циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота,2(S)-3-(4-2-[6-(циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-(2,2,2 трифторэтокси)пропановая кислота,метил 3-(4-2-[6-(циклопентилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-этоксипропаноат,3-(4-2-[6-(циклопентилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-этоксипропановая кислота,3-[4-(2-6-[циклопропил(гидроксиимино)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота,2-этокси-3-[4-(2-6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил] пропановая кислота,3-[4-(2-6-[циклопропил(гидроксиимино)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2 этоксипропановая кислота. Соединения согласно настоящему изобретению обладают очень ценными фармакологическими свойствами. В особенности соединения проявляют очень хорошую активность относительно снижения уровня глюкозы в крови. Эти свойства обуславливают их терапевтическое применение для лечения и/или профилактики гипергликемии, дислипидемии и более предпочтительно для лечения инсулиннезависимого диабета II типа, непереносимости глюкозы, заболеваний, связанных с синдромом X (включая гипертонию, ожирение, резистентность к инсулину, атеросклероз, гиперлипемию), заболевания коронарной артерии и других сердечно-сосудистых заболеваний (включая артериальную гипертонию, сердечную недостаточность, венозную недостаточность), заболевания почек (включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз), ретинопатии, заболеваний, связанных с активацией клеток эндотелия, псориаза, синдрома поликистоза яичника, слабоумия, осложнений диабета и остеопороза. Они могут применяться в качестве ингибиторов альдоз-редуктазы для улучшения когнитивных функций при слабоумии и при осложнениях диабета, воспалительных заболеваний кишеч-6 014317 ника, дистрофической миотонии, панкреатите, артериосклерозе, ксантоме. Действие этих соединений также рекомендуется для лечения и/или профилактики других заболеваний, включая диабет I типа, гипертриглицеридемию, синдром X, резистентность к инсулину, дислипидемию у диабетиков, гиперлипемию, гиперхолестеринемию, артериальную гипертонию, сердечную недостаточность, и сердечно-сосудистое заболевание, в особенности атеросклероз. Кроме того, показаниями для применения соединений также является регуляция аппетита, в особенности регуляция потребления пищи у особей, страдающих от таких расстройств, как ожирение, анорексия, булимия и нервно-психическая анорексия. Следовательно, соединения могут применяться для предотвращения или лечения гиперхолестеринемии, ожирения с благоприятным воздействием на гиперлипемию, гипергликемию, остеопороз, непереносимость глюкозы, резистентность к инсулину или расстройств, при которых вторичным патофизиологическим механизмом является резистентность к инсулину. Применение этих соединений обеспечивает снижение общего холестерина, веса тела, резистентности к лептину, концентрации глюкозы в плазме крови, триглицеридов, ЛНП, ЛОНП, а также концентрации в плазме крови свободных жирных кислот. Соединения также могут применяться в комбинации с ингибиторами HMG СоА редуктазы, фибратами, никотиновой кислотой, холестирамином, холестиполом,пробуколом, GLP1, метформином, бигуанидами или ингибиторами обратного всасывания глюкозы и могут вводиться совместно или отдельно для обеспечения синергетического влияния на пациента, подвергаемого лечению. Кроме того, они проявляют активность при злокачественных патологиях и, в особенности, при гормонально-зависимых злокачественных новообразованиях, таких как рак молочной железы и рак ободочной кишки, а также обладают ингибирующим влиянием на процессы ангиогенеза, задействованные в эти патологии. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального, назального, чрескожного, ректального, подъязычного, глазного введения или введения в дыхательные пути, в особенности таблетки или драже,подъязычные таблетки, саше, пакеты, желатиновые капсулы, таблетки для медленного растворения под языком, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для питья или ампулы для инъекций. Дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания или любых сопутствующих видов лечения, и находится в диапазоне от 0,1 мг до 1 г в сутки на одно или больше введений. Настоящее изобретение также относится к новой комбинации между гетероциклическим соединением формулы (I) или (V), как определено выше, и антиоксидантом для получения фармацевтических композиций для применения для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25. Более предпочтительными антиоксидантами согласно изобретению являются вещества, направленные против свободных радикалов, или вещества, улавливающие свободные радикалы, антилипопероксиданты, хелатирующие вещества или вещества, способные восстанавливать эндогенные антиоксиданты,такие как глутатион, витамин С или витамин Е, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Более предпочтительными антиоксидантами комбинации согласно изобретению являются хиноновые соединения, такие как убихинон или коэнзим Q10, который действует в качестве поглотителя свободных радикалов, а также способен восстанавливать витамин Е. Предпочтительной комбинацией в соответствии с изобретением является (2S)-3-[4-(2-6[(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси) пропановая кислота и коэнзим Q10. Кроме того, комбинация в соответствии с изобретением обладает совершенно неожиданными фармакологическими свойствами: заявитель показал, что проявляется синергизм между этими двумя соединениям комбинации, который дает возможность получить весьма значительное снижение жира в организме, что делает ее пригодной для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25. В США ожирению подвержены 20% мужчин и 25% женщин. Пациенты, которые имеют индекс массы тела (BMI = вес (кг)/рост 2 (м 2, больший или равный 30, считаются страдающими ожирением (Int.(25BMI30) могут иметь различное происхождение: они могут возникать вследствие нарушения регуляции потребления пищи, вследствие гормонального нарушения или вследствие проведения лечения: лечение диабета II типа с помощью сульфонилмочевин вызывает у пациентов прибавку веса. Подобно этому при диабете I типа (инсулинзависимом) инсулинотерапия также вызывает прибавку веса у пациентов (In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Annals of InternalMedicine, 1998, 128, 165-175). Ожирение и избыточный вес являются хорошо установленными факторами риска для сердечно-7 014317 сосудистых заболеваний: они ассоциируются со значительным повышением риска возникновения церебро-васкулярных осложнений и инсулиннезависимого диабета, поскольку они обеспечивают предрасположенность к инсулинрезистентности, дислипидемии и возникновению макроваскулярных расстройств(нефропатии, ретинопатии, ангиопатии). Другими патологиями являются последствия ожирения или избыточного веса: среди них могут быть упомянуты, в частности, камни желчного пузыря, респираторная дисфункция, остеоартрит, некоторые формы рака и, в случае очень тяжелого ожирения, преждевременная смерть (N. Engl. J. Med., 1995,333, 677-385; JAMA, 1993, 270, 2207-2212). Комбинация в соответствии с изобретением позволяет получить потерю веса, которая, даже если является умеренной, будет значительным образом снижать все факторы риска, ассоциированные с ожирением (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9). Комбинация в соответствии с изобретением будет, таким образом, полезной для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25. Изобретение, таким образом, относится к применению комбинации соединения формулы (I) или (V) и антиоксиданта для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30. В частности, комбинация в соответствии с изобретением пригодна для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного терапевтическим лечением, таким как лечение диабета типа I или II. Изобретение, таким образом, относится к применению комбинации соединения формулы (I) или (V) и антиоксиданта для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного терапевтическим лечением, таким как лечение диабета типа I или II. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию соединения формулы (I) или (V) и антиоксиданта, как определено выше, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального или назального введения, таблетки или драже,подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т.д. В частности, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или (V), как определено выше, и антиоксидант, такой как коэнзим Q10 или витамин Е, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Применяемая дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания или любых ассоциированных лечений и находится в пределах от 0,1 мг до 1 г для каждого компонента комбинации в сутки на одно или несколько введений. Последующие примеры и приготовления иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают. Приготовление 1. Метил 3-(4-2-[6-(циклопропилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 ил]этоксифенил)-2-этоксипропаноат. Этап А. Циклопропил(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)метанон. В круглодонной колбе в атмосфере аргона 3 г (21 ммоль) 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6 карбонитрила растворяли в 35 мл безводного тетрагидрофурана. Затем добавляли 5,35 мл (42 ммоль) триметилсилилхлорида и 126 мл (126 ммоль) бромида фенилмагния (1 М в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ночи при температуре окружающей среды. После этого ее гидролизовали с 100 мл 2 М раствора хлорида аммония. Затем рН подкисляли до 1, используя 10% соляную кислоту, и смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После этого значение рН этого раствора доводили до 9, используя концентрированный раствор гидроксида аммония. Водную фазу два раза экстрагировали с помощью 100 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 9/1, затем 8/2), получая указанный в заглавии продукт в виде бежевого твердого вещества. Температура плавления : 159 С. МС: m/z=187 [M+H]+. Этап В. Метил 3-(4-2-[6-(циклопропилкарбонил)-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)2-этоксипропаноат. В круглодонной колбе в аргоне 0,500 г (2,68 ммоль) соединения, полученного на этапе А, растворяли в 30 мл безводного N,N-диметилформамида. Затем добавляли 0,161 г (4,02 ммоль) гидрида натрия. Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды и охлаждали до 0 С. После этого раствор добавляли к 1 г (3,48 ммоль) метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноата, растворенного в N,N-диметилформамиде. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при температуре-8 014317 окружающей среды. После этого ее гидролизовали с 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Водную фазу 3 раза экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 9/1, затем 8/2),получая указанный в заглавии продукт в виде желтого твердого вещества. Температура плавления: 159 С. МС: m/z=431 [М+Н]+. Приготовление 2. Метил 3-(4-2-[6-(циклопропилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 ил]этоксифенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат. В двугорлой колбе в инертной атмосфере соединение, полученное на этапе А приготовления 1,(0,600 г) растворяли в 30 мл безводного N,N-диметилформамида и затем добавляли 0,193 г (5,31 ммоль) гидрида натрия (60% в масле). Смесь перемешивали в течение 1 ч и 30 мин при температуре окружающей среды и охлаждали до 0 С. После этого полученный анион добавляли к 0,485 г метил 3-[4-(2 бромэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноата (1,26 ммоль), растворенного в 15 мл безводногоN,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч при температуре окружающей среды. После этого растворитель упаривали и остаток ресуспендировали в 40 мл воды. Его 3 раза экстрагировали с помощью 40 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 10/0, 9/1, затем 8/2), получая указанный в заглавии продукт в виде красного твердого вещества. Температура плавления: 123 С. МС: m/z=513 [M+Na]+. Приготовление 3. Метил 3-(4-2-[6-(циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-этоксипропаноат. Этап А. 6-(1-Циклогексилвинил)-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин. В атмосфере аргона 1,5 г (10,48 ммоль) 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбонитрила растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Затем добавляли 2,66 мл (20,96 ммоль) хлорида триметилсилила. Затем эту смесь добавляли к 31 мл (62,87 ммоль) хлорида циклогексилмагния, растворенного в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. После этого ее гидролизовали с 50 мл 2 М хлорида аммония. После подкисления до рН 1, используя 6 М соляную кислоту, смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Затем ее подщелачивали до рН 8, используя водный раствор гидроксида аммония, и 3 раза экстрагировали с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 9/1, 8/2, затем 7/3), получая указанный в заглавии продукт в виде желтоватого твердого вещества. Температура плавления: 160 С. МС: m/z=229 [М+Н]+. Этап В. Метил 3-(4-2-[6-(циклогексилкарбонил)-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2 этоксипропаноат. В двугорлой колбе в аргоне 0,376 г (1,65 ммоль) соединения, полученного на этапе А, растворяли в 20 мл безводного N,N-диметилформамида и добавляли 0,091 г (3,79 ммоль) гидрида натрия (60% в масле). Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Затем ее добавляли к раствору, содержащему 0,616 г (2,15 ммоль) метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноата и 10 мл безводного N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. После этого ее гидролизовали с 30 мл насыщенного раствора хлорида аммония и 3 раза экстрагировали с помощью 30 мл этилацетата. Органические фазы промывали с помощью 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанный в заглавии продукт в виде желтого масла. МС: m/z=479 [М+Н]+. Приготовление 4. Метил (2S)-3-(4-2-[6-(циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 ил]этоксифенил)-2-этоксипропаноат. Осуществляли методику, как описано в приготовлении 3, заменяя метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]2-этоксипропаноат на метил (2S)-3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат на этапе В.[]D = -7 (метанол, с = 1). Приготовление 5. Метил 3-(4-2-[6-(циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 ил]этоксифенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат. Осуществляли методику, как описано в приготовлении 2, исходя из этапа А приготовления 3. Желтое масло. МС: m/z=533 [М+Н]+. Приготовление 6. Метил (2S)-3-(4-2-[6-(циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-9 014317 ил]этоксифенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат. Осуществляли методику, как описано в приготовлении 3, заменяя метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2 этоксипропаноат на метил (2S)-3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат на этапе В.[]D = -15 (метанол, с = 1). Приготовление 7. 3-(4-2-[6-(Циклопропилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этокси фенил)-2-этоксипропановая кислота. Соединение, полученное в приготовлении 1 (0,340 г), растворяли в 20 мл тетрагидрофурана. После этого добавляли 0,102 г (2,34 ммоль) гидроксида лития, растворенного в 20 мл воды. Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После этого растворитель упаривали и остаток подкисляли до рН 3, используя водную уксусную кислоту. Водную фазу 3 раза экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 97/3), получая указанный в заглавии продукт в виде желтой смолы. МС: m/ 423 [М+Н]+. Приготовление 8. 3-(4-2-[6-(Циклопропилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота. Соединение, полученное в приготовлении 2 (0,200 г), растворяли в тетрагидрофуране и охлаждали до 0 С. После этого добавляли 0,052 г (1,23 ммоль) моногидрата гидроксида лития, растворенного в 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и 30 мин от 0 С до температуры окружающей среды. Растворитель упаривали и полученный белый осадок растворяли в 20 мл воды. После подкисления до рН 3, используя водную уксусную кислоту, 3 раза осуществляли экстрагирование с помощью 10 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 95/5), получая указанный в заглавии продукт в виде белого твердого вещества. Температура плавления: 113 С. МС: m/z=475 [М-Н]+. Приготовление 9. 3-(4-2-[6-(Циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-этоксипропановая кислота. В круглодонной колбе в атмосфере аргона 0,200 г (0,42 ммоль) соединения, полученного в приготовлении 3, растворяли в 30 мл смеси 50/50 вода/тетрагидрофуран. Затем добавляли 53 мг (1,26 ммоль) гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. После этого тетрагидрофуран упаривали при пониженном давлении. Остаток подкисляли до рН 3, используя водную уксусную кислоту, и 3 раза экстрагировали с помощью 20 мл этилацетата. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (чистый дихлорметан, затем дихлорметан/метанол: 95/5,после этого 90/10), получая указанный в заглавии продукт в виде желтого масла. МС: m/z=465 [М+Н]+. Приготовление 10. (2S)-3-(4-2-[6-(Циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этокси фенил)-2-этоксипропановая кислота. В круглодонной колбе 0,180 г (0,38 ммоль) соединения, полученного в приготовлении 4, растворяли в 4 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0 С. После этого добавляли 0,048 г (1,14 ммоль) гидроксида лития, растворенного в 7 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 9 ч от 0 С до температуры окружающей среды. Растворитель упаривали. Остаток промывали с помощью 10 мл простого диэтилового эфира. Водную фазу подкисляли до рН 3, используя уксусную кислоту. Ее 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл простого эфира. Органические фазы промывали с помощью 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанный в заглавии продукт в виде масла.[]D = -11 (метанол, с = 1). СЕ: чистота 99%; э.и. 98%. Приготовление 11. 3-(4-2-[6-(Циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота. Осуществляли методику, как описано в приготовлении 9, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 5. Желтое масло.MC: m/z=519 [M+H]+. Приготовление 12. 2(S)-3-(4-2-[6-(Циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этокси фенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота. Осуществляли методику, как описано в приготовлении 9, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 6. Масло.[]D = -11 (метанол, с = 1). СЕ: чистота 99% ; э.и. 98%. Приготовление 13. Метил 3-(4-2-[6-(циклопентилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 ил]этоксифенил)-2-этоксипропаноат. Осуществляли методику, как описано в приготовлении 3, заменяя хлорид циклогексилмагния на хлорид циклопентилмагния на этапе А. Приготовление 14. 3-(4-2-[6-(Циклопентилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-этоксипропановая кислота. Осуществляли методику, как описано в приготовлении 9, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 13. Пример 1. Метил 2-этокси-3-[4-(2-6-[(E)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]пропаноат. Этап А. Фенил(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)метанон. В круглодонной колбе в аргоне 25,2 мл 1 М бромида фенилмагния в тетрагидрофуране растворяли в 7 мл безводного тетрагидрофурана. В другой круглодонной колбе в аргон, 0,6 г 1H-пирроло[2,3b]пиридин-6-карбонитрила и 1,07 мл триметилсилилхлорида растворяли в 7 мл тетрагидрофурана. Затем этот раствор пипетировали в раствор магния при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение одной ночи смесь гидролизовали с 20 мл 2 н. раствора хлорида аммония. После этого значение рН доводили до 1, используя 10% соляную кислоту, и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Значение рН раствора доводили до 9, используя концентрированный раствор гидроксида аммония, и водную фазу два раза экстрагировали с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (чистый дихлорметан и затем дихлорметан/метанол: 99/1), получали указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества. Температура плавления: 174 С. Этап В. (Е)-Фенил(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)метанон О-метилоксим. В круглодонной колбе в атмосфере аргона, 4,5 г соединения, полученного на этапе А, 2,26 г хлорида метоксиаммония и 2,2 мл пиридина растворяли в 200 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды. После этого растворитель упаривали и остаток ресуспендировали в 150 мл воды. Водную фазу 3 раза экстрагировали с помощью 100 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат : 5/1). Таким образом разделяли и выделяли два изомера, Z и Е. Е изомер : белое твердое вещество. Температура плавления: 158 С. Этап С. Метил 2-этокси-3-[4-(2-6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин 1-илэтокси)фенил]пропаноат. В круглодонной колбе в инертной атмосфере 0,400 г соединения, полученного на этапе В, растворяли в 16 мл безводного N,N-диметилформамида. После этого добавляли 0,096 г гидрида натрия (60% в масле) и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Затем этот раствор добавляли к 0,690 г метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноата, растворенного в 8 мл N,Nдиметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. После этого ее гидролизовали с 30 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Водную фазу два раза экстрагировали с помощью 30 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 8/2) и получали указанный в заглавии продукт в виде желтого масла. МС: т/z=502 [М+Н]+. Пример 2. Метил (2S)-2-этокси-3-[4-(2-6-[(E)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b] пиридин-1-илэтокси)фенил]пропаноат. Методику осуществляли, как описано в примере 1, заменяя метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2 этоксипропаноат на метил (2S)-3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат на этапе С.[]D = -5 (метанол, с = 1). Пример 3. Метил 3-[4-(2-6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат. Методику осуществляли, как описано в примере 1, заменяя метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2 этоксипропаноат на метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат на этапе С. Пример 4. Метил (2S)-3-[4-(2-6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат. Методику осуществляли, как описано в примере 1, заменяя метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2 этоксипропаноат на метил (2S)-3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат на этапе С.- 11014317 Пример 5. 2-Этокси-3-[4-(2-6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]пропановая кислота. Соединение, полученное в примере 1 (0,360 г), растворяли в 20 мл смеси 50/50 вода/тетрагидрофуран. После этого добавляли 0,094 г гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После этого тетрагидрофуран упаривали и полученный остаток подкисляли до рН 3, используя видную уксусную кислоту. Эту водную фазу 3 раза экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 97/3) и получали указанный в заглавии продукт в форме слегка желтоватой смолы. МС: m/z=488 [М+Н]+. Пример 6. (2S)-2-Этокси-3-[4-(2-6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин 1-илэтокси)фенил]пропановая кислота. Соединение, полученное в примере 2 (0,140 г), растворяли в 3 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0 С. После этого добавляли 0,035 г (0,84 ммоль) моногидрата гидроксида лития, растворенного в 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч от 0 С до температуры окружающей среды. Растворитель упаривали. Полученный остаток промывали с помощью 10 мл простого диэтилового эфира. Водную фазу подкисляли до рН 3, используя водную уксусную кислоту. После этого ее 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл простого эфира. Органические фазы высушивали над сульфатом магния,фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 95/5).[]D = -10 (метанол, с = 1). СЕ: чистота 99%; э.и. 98%. Пример 7. 3-[4-(2-6-[(Е)-(Метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси) фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота. Указанную в заглавии кислоту получали в виде желтого мусса согласно методике, применяемой в примере 6, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 5 (0,900 г).(2S)-3-[4-(2-6-[(Е)-(Метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота. В круглодонной колбе 0,070 г (0,13 ммоль) соединения, полученного в примере 4, растворяли в 1,5 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0 С. После этого добавляли 0,016 г (0,39 ммоль) гидроксида лития,растворенного в 2,5 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Растворитель упаривали и затем остаток подкисляли до рН 3, используя уксусную кислоту. Водную фазу 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл простого эфира. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 95/5).[]D = -15 (метанол, с = 1). СЕ: чистота 99%; э.и. 98%. Пример 9. Метил 2-этокси-3-[4-(2-6-[(Z)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]пропаноат. Этап А. (Z)-Фенил(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)метанон О-метилоксим. В круглодонной колбе в атмосфере аргона 4,5 г соединения, полученного на этапе А примера 1, 2,26 г хлорида метоксиаммония и 2,2 мл пиридина растворяли в 200 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды. После этого растворитель упаривали и остаток ресуспендировали в 150 мл воды. Водную фазу 3 раза экстрагировали с помощью 100 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 5/1). Таким образом разделяли и выделяли два изомера, Z и Е.Z изомер : белое твердое вещество. Температура плавления: 189 С. Этап В. Метил 2-этокси-3-[4-(2-6-[(Z)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин 1-илэтокси)фенил]пропаноат. Осуществляли методику, описанную на этапе С примера 1. Желтое масло. МС: m/z=502 [М+Н]+. Пример 10. 2-Этокси-3-[4-(2-6-[(Z)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]пропановая кислота. Указанную в заглавии кислоту получали, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 9, в соответствии с методикой из примера 5. Желтая смола. МС: m/z=488 [М+Н]+. Пример 11. Метил 2-этокси-3-[4-(2-5-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло [2,3-b]пиридин- 12014317 1-илэтокси)фенил]пропаноат. Этап А. Фенил(1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метанон. В круглодонной колбе 31 мг (0,31 ммоль) триоксида хрома растворяли в 140 мл дихлорметана и затем медленно добавляли 3,43 мл (24,99 ммоль) гидроперекиси трет-бутанола (70% в воде). Раствор становился темно-красным. Медленно добавляли фенил(1H-пирроло[2,4-b]пиридин-5-ил)метанол (1,4 г). Реакционную смесь, которая становилась желтой, перемешивали в течение 21 ч при температуре окружающей среды на открытом воздухе. Пероксиды нейтрализовали с помощью 30 мл раствора бисульфита натрия и смесь 3 раза экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 6/4, затем 5/5), получая указанный в заглавии продукт в виде розового твердого вещества. Температура плавления: 174 С. МС: m/z=223 [М+Н]+. Этап В. Фенил(1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метанон О-метилоксим. В круглодонной колбе в инертной атмосфере 1 г (4,50 ммоль) соединения, полученного на этапе А,растворяли в 40 мл абсолютного этанола. Затем добавляли 0,55 мл (6,75 ммоль) пиридина и 0,564 г (6,75 ммоль) гидрохлорида О-метилгидроксиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч в колбе с обратным холодильником и затем позволяли возвратиться до температуры окружающей среды. Этанол упаривали при пониженном давлении и остаток ресуспендировали в смеси вода/дихлорметан (50 мл). Его 3 раза экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана и затем органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 6/4) получали смесь двух ожидаемых изомеров в соотношении 50/50 в виде белого твердого вещества. Температура плавления: 145 С. МС: m/z=252 [М+Н]+. Этап С. Метил 2-этокси-3-[4-(2-5-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]пропаноат. В круглодонной колбе в атмосфере аргона 0,800 г (3,18 ммоль) соединения, полученного на этапе В,растворяли в 15 мл N,N-диметилформамида и затем добавляли 0,191 г (4,77 ммоль) гидрида натрия (60% в масле). Смесь перемешивали в течение 1 ч и 30 мин при температуре окружающей среды. После этого образованный анион охлаждали до 0 С. После этого его переносили в смесь, состоящую из 52 мг (10 мол.%) йодида калия, 1,47 г (3,82 ммоль) метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноата и 25 млN,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч от 0 С до температуры окружающей среды. После этого растворитель упаривали. Остаток ресуспендировали в 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3 раза, каждый раз по 20 мл). Органические фазы промывали с помощью 30 мл соляного раствора, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 7/3, затем 6/4) получали указанный в заглавии продукт в смеси 2 изомеров при Z/E соотношении 50/50 в виде желтого масла. МС: m/z=502 [М+Н]+. Пример 12. Метил 3-[4-(2-5-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат. В круглодонной колбе в атмосфере аргона 0,800 г (3,18 ммоль) соединения, полученного на этапе В примера 11, растворяли в 15 мл безводного N,N-диметилформамида и затем добавляли 0,191 г (4,77 ммоль) гидрида натрия (60% в масле). Смесь перемешивали в течение 1 ч и 30 мин при температуре окружающей среды. После этого образованный анион охлаждали до 0 С. Затем его переносили в смесь,состоящую из 52 мг (10 мол.%) йодида калия, 1,47 г (3,82 ммоль) метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропаноата и 25 мл безводного N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч от 0 С до температуры окружающей среды. После этого растворитель упаривали. Остаток ресуспендировали в 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3 раза, каждый раз по 20 мл). Органические фазы промывали с помощью 30 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 7/3, затем 6/4) получали указанный в заглавии продукт в смеси 2 изомеров при Z/E соотношении 50/50 в виде желтого масла. МС: m/z=556 [М+Н]+. Пример 13. 2-Этокси-3-[4-(2-5-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]пропановая кислота. Соединение, полученное в примере 11 (0,500 г), растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0 С. После этого добавляли 0,113 г (2,70 ммоль) моногидрата гидроксида лития, растворенного в 17 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0 С и затем растворитель упаривали. Остаток ресуспендировали в 10 мл воды и подкисляли до рН 3, используя водную уксусную кислоту. Его 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом- 13014317 магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 9/1) и указанный в заглавии продукт получали в виде белой смолы. МС: m/z=488 [М+Н]+. Пример 14. 3-[4-(2-5-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота. Соединение, полученное в примере 12 (0,500 г), растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0 С. После этого добавляли 0,113 г (2,70 ммоль) моногидрата гидроксида лития, растворенного в 17 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0 С и затем растворитель упаривали. Остаток ресуспендировали в 10 мл воды и подкисляли до рН 3, используя водную уксусную кислоту. Его 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 9/1), получая указанный в заглавии продукт в виде белого твердого вещества. Температура плавления: 182 С (разложение). МС: m/z=542 [М+Н]+. Пример 15. Метил 3-[4-(2-4-хлор-5-[(Z)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин 1-илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат. Этап А. 4-Хлор-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин. В круглодонной колбе в аргоне 6 г (39,32 ммоль) 4-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридина растворяли в 90 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0 С. Затем порциями добавляли 1,73 г (43,25 ммоль) гидрида натрия (60% в масле). Смесь перемешивали в течение 15 мин при 0 С. Затем добавляли 8,42 мл (39,32 ммоль) хлорида триизопропилсилила. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч в колбе с обратным холодильником. Ее гидролизовали с 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония и 3 раза экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния,фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (чистый петролейный эфир, затем петролейный эфир/этилацетат: 95/5), получая указанный в заглавии продукт в виде желтоватого масла. МС: m/z=309 [М+Н]+ 35Cl; 311 [М+Н]+ 37Cl. Этап В. [4-Хлор-1-(триизопропилсилил)-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил](фенил)метанол. В трехгорлой колбе в аргоне 1,5 г (4,86 ммоль) соединения, полученного на этапе А, растворяли в 50 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждали до -78 С. Затем по каплям добавляли 8,2 мл (10,69 ммоль) втор-бутиллития (1,3 М в растворе в смеси гексан/циклогексан). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78 С. Затем добавляли 1,3 мл (12,15 ммоль) перегнанного бензальдегида. Смесь перемешивали в течение 14 ч, при этом возвращая до температуры окружающей среды. Ее гидролизовали с 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали дихлорметаном (3 раза, каждый раз по 50 мл). Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 98/2), получая указанный в заглавии продукт в виде бесцветного масла. МС: m/z=416 [М+Н]+ 35Cl; 418 [М+Н]+ 37Cl. Этап С. [4-Хлор-1-(триизопропилсилил)-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил](фенил)метанон. Соединение, полученное на этапе В (1,4 г), растворяли в 90 мл толуола и добавляли 2,93 г (33,70 ммоль) диоксида марганца. Загружали в аппарат Дина-Старка. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч в колбе с обратным холодильником и затем позволяли возвратиться до температуры окружающей среды. После этого смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 95/5), получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества. Температура плавления: 104 С. МС: m/z=413 [М+Н]+ 35Cl; 415 [М+Н]+ 37Cl. Этап D. (Z)-[4-Хлор-1-(триизопропилсилил)-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил](фенил)метанон Ометилоксим. В круглодонной колбе в аргоне 2,3 г (5,57 ммоль - 1 экв.) соединения, полученного на этапе С, растворяли в 90 мл абсолютного этанола. Затем добавляли 0,68 мл (8,36 ммоль) пиридина и 0,698 г (8,36 ммоль) гидрохлорида О-метилгидроксиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 46 ч в колбе с обратным холодильником. После этого растворитель упаривали. Остаток ресуспендировали в 100 мл воды и 3 раза экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали и 2 оксима разделяли на колонке BIOTAGE в фракциях по 250 мг (петролейный эфир/этилацетат: 500 мл 8/2, 150 мл 8/2 до 7/3 и 400 мл 7/3).(1 М в растворе в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 19 ч при температуре окружающей среды. После этого ее гидролизовали с 10 мл воды и 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 8/2, 7/3, затем 6/4), получая указанный в заглавии продукт в виде белого твердого вещества. Температура плавления: 176 С. МС: m/z=286 [М+Н]+ 35Cl; 288 [М+Н]+ 37Cl. Этап F. Метил 3-[4-(2-4-хлор-5-[(1)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат. В двугорлой колбе в атмосфере аргона соединение, полученное на этапе Е (0,300 г), растворяли в 5 мл безводного N,N-диметилформамида, затем добавляли 0,063 г (1,58 ммоль) гидрида натрия (60% в масле). Смесь перемешивали в течение 1 ч и 30 мин при температуре окружающей среды и охлаждали до 0 С. После этого полученный анион добавляли к смеси, содержащей 0,485 г (1,26 ммоль) метил 3-[4-(2 бромэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноата, 17 мг йодида калия и 8 мл безводного N,Nдиметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После этого растворитель упаривали и остаток ресуспендировали в 10 мл воды. Его 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали с помощью 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия и затем высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле(петролейный эфир/этилацетат: 8/2, 7/3, затем 6/4), получая указанный в заглавии продукт в виде бесцветного масла. МС: m/z=590 [М+Н]+ 35Cl; 592 [М+Н]+ 37Cl. Пример 16. 3-[4-(2-4-Хлор-5-[(Z)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота. Соединение, полученное в примере 15 (0,300 г), растворяли в тетрагидрофуране и охлаждали до 0 С. После этого добавляли 0,064 г (1,53 ммоль) моногидрата гидроксида лития, растворенного в 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и 30 мин от 0 С до температуры окружающей среды. Растворитель упаривали и остаток растворяли в 10 мл воды. После подкисления с помощью водной уксусной кислоты, его 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Полученный белый порошок промывали с помощью гексана, фильтровали через стеклянную фритту и высушивали в вакууме. Температура плавления: 186 С. МС: m/z=576 [М+Н]+ 35Cl; 578 [М+Н]+ 37Cl. Пример 17. Метил 3-[4-(2-6-[циклопропил(метоксиимино)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат. Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 1. Пример 18. Метил 3-[4-(2-6-[циклопропил(метоксиимино)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат. Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 2. Пример 19. Метил 3-[4-(2-6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат. Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 3. Пример 20. Метил (2S)-3-[4-(2-6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин 1-илэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат. Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 4. Пример 21. Метил 3-[4-(2-6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат. Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 5. Пример 22. Метил (2S)-3-[4-(2-6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин 1-илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат. Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 6. Пример 23. 3-[4-(2-6-[Циклопропил(метоксиимино)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2-этоксипропановая кислота. Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 7.- 15014317 Пример 24. 3-[4-(2-6-[Циклопропил(метоксиимино)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота. Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 8. Пример 25. 3-[4-(2-6-[Циклогексил(метоксиимино)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси) фенил]-2-этоксипропановая кислота. Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 9. Пример 26.(2S)-3-[4-(2-6-[Циклогексил(метоксиимино)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-этоксипропановая кислота. Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 10. Пример 27. 3-[4-(2-6-[Циклогексил(метоксиимино)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси) фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота. Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 11. Пример 28.(2S)-3-[4-(2-6-[Циклогексил(метоксиимино)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота. Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 12. Пример 29. Метил 2-этокси-3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(4-пиридинил)метил]-1H-пирроло[2,3b]пиридин-1-илэтокси)фенил]пропаноат. Осуществляли методику, описанную на этапах В и С примера 1, используя в качестве исходного вещества 4-пиридинил(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)метанон. Пример 30. 2-Этокси-3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(4-пиридинил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин 1-илэтокси)фенил]пропановая кислота. Методику осуществляли, как описано в примере 5, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 29. Пример 31. Метил (2S)-3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат. Методику осуществляли, как описано в примере 1, без разделения изомеров, полученных на этапе В и заменяя метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат на метил (2S)-3-[4-(2-бромэтокси)фенил]2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат на этапе С. Пример 32. (2S)-3-[4-(2-6-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси) фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота. Методику осуществляли, как описано в примере 5, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 31. Пример 33. Метил 2-этокси-3-[4-(2-6-[(феноксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин 1-илэтокси)фенил]пропаноат. Методику осуществляли, как описано в примере 1, заменяя хлорид метоксиаммония на хлорид феноксиаммония на этапе В и без разделения полученных изомеров. Пример 34. 2-Этокси-3-[4-(2-6-[(феноксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]пропановая кислота. Методику осуществляли, как описано в примере 5, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 33. Пример 35. Метил 3-[4-(2-6-[циклопентил(метоксиимино)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат. Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 13. Пример 36. 3-[4-(2-6-[Циклопентил(метоксиимино)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2-этоксипропановая кислота. Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 14. Пример 37. Метил 2-этокси-3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин 1-илэтокси)фенил]пропаноат. Методику осуществляли, как описано в примере 1, без разделения изомеров, полученных на этапе В. Пример 38. 2-Этокси-3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]пропановая кислота. Методику осуществляли, как описано в примере 5, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 37. Пример 39. 3-[4-(2-6-[Циклопропил(гидроксиимино)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.- 16014317 Добавляли соединение, полученное в приготовлении 8 (0,00198 моль), гидрохлорид гидроксиламина (0,00594 моль) и пиридин (0,00594 моль) к 30 мл метанола. Нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Упаривали насухо. Добавляли 100 мл соляной кислоты (1 н.), затем дважды экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана и упаривали при пониженном давлении, получая указанный в заглавии продукт в виде белого твердого вещества. Пример 40. 2-Этокси-3-[4-(2-6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил этокси)фенил]пропановая кислота. Методику осуществляли, как описано в примере 1, заменяя хлорид метоксиаммония на гидрохлорид гидроксиламина на этапе В. Желтоватое масло. Пример 41. 3-[4-(2-6-[Циклопропил(гидроксиимино)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2-этоксипропановая кислота. Методику осуществляли, как описано в примере 39, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 7. Желтоватое твердое вещество. МС: m/z=438,5 [М+Н]+. Фармакологическое исследование Пример А. Исследование острой токсичности. Острую токсичность оценивали после перорального введения группам, которые включали 8 мышей каждая (262 г). За животными наблюдали через регулярные промежутки времени в течение первого дня и затем ежедневно в течение двух недель на протяжении курса лечения. Была определена LD50 (доза, которая вызывает гибель 50% животных) и показана низкая токсичность соединений по изобретению. Пример В. Эффективность на генетических моделях. Мутации у лабораторных животных, а также различные чувствительности к режиму питания предоставляют возможность развития животных моделей, имеющих инсулиннезависимый диабет и гиперлипемию, связанную с ожирением и с резистентностью к инсулину. В различных лабораториях были разработаны генетические мышиные модели (ob/ob) (Diabetes,1982, 31 (1), 1-6) и крысы Zucker (fa/fa) для понимания патологической физиологии этих заболеваний и тестирования эффективности новых противодиабетических соединений (Diabetes, 1983, 32, 830-838). Противодиабетическое и гиполипемическое действие на мышах ob/ob. Для тестов в условиях in vivo использовали самцов мышей ob/ob (Harlan) в возрасте 10 недель. Животных выдерживали при 12-часовом цикле день-ночь при 25 С. У этой мыши наблюдается исходная гипергликемия 2 г/л. Животных случайно отбирали, что касается их гликемии, в группы по 8 животных. Тестируемые соединения для перорального применения растворяли в смеси гидроксиэтилцеллюлозы(НЕС 1%) для введения в дозе 3 мг/кг в объеме 10 мл/кг один раз в сутки в течение четырех дней. Контрольная группа получала растворители в таких же условиях, что и группы, подвергнутые лечению. Активность продуктов оценивали путем измерения гликемии, триглицеридемии и инсулинемии через 24 ч после последнего введения и ежедневного измерения веса тела. Соединения по изобретению демонстрируют очень хорошую способность к снижению гликемии,которая сопоставима с действиями, вызываемыми росиглитазоном, который используется в качестве сравнительного вещества. Например, при введении в дозе 3 мг/кг, соединение из примера 32 проявляет снижение триглицеридемии на 37% по сравнению с контрольной группой, уменьшение инсулинемии на 23% по сравнению с контрольной группой и уменьшение гликемии на 43% по сравнению с контрольной группой. Кроме того, при осуществлении тестов в условиях in vivo не было обнаружено побочных действий. Пример С. Фармацевтическая композиция. Пример D. Изменение веса тела. Использовали самцов С 57 Black 6 ob/ob мышей в возрасте от 8 до 12 недель. После прохождения карантина в течение одной недели их взвешивали и затем рандомизировали в зависимости от их веса,при этом образовывалось 6 гомогенных групп (исходный вес существенно не отличался). После взвешивания животных им вводили различные тестируемые комбинации интраперитонеально один раз в сутки в- 17014317 течение 7 дней. Молекулы вводили в растворе 5% ДМСО/15% Солютол/Н 2 О до необходимого количества, подогретом до температуры 65 С для обеспечения хорошей растворимости. Дополнительно раствор предварительно нагревали перед инъекцией. Мышей взвешивали каждый день и регистрировали вес,полученный через 7 дней лечения. Полученные результаты убедительно свидетельствуют о том, что комбинация в соответствии с изобретением между соединением формулы (I) или (V) и антиоксидантом позволяет значительно снизить вес мышей, страдающих ожирением,существует синергизм между двумя компонентами комбинации, потеря веса у мышей, страдающих ожирением, является намного больше в случае комбинации, чем в случае отдельного введения каждого компонента. Пример Е. Фармацевтическая композиция. в которой R1 представляет собой арильную, гетероарильную или (С 3-С 8)циклоалкильную группу,R2 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу,арильную группу или арил-(С 1-С 6)алкильную группу, в которой алкильная часть может быть линейной или разветвленной,X представляет собой атом водорода или галогена или линейную или разветвленную (С 1 С 6)алкильную группу,R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или галогена, линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную, линейную или разветвленную (С 1 С 6)алкокси или линейную или разветвленную(С 1-С 6)алкиламиногруппу или ди(С 1 С 6)алкиламиногруппу, в которой алкильные части могут быть линейными или разветвленными,D представляет собой пиридиновое ядро,А представляет собой (С 1-С 6)алкиленовую цепь, в которой СН 2-группа может быть заменена гетероатомом, выбранным из кислорода и серы, или NRa-группой (где Ra представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу),В представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу или линейную или разветвленную (С 2-С 6)алкенильную группу, где эти группы замещены группой формулы (II) в которой R5 представляет собой -COOR-группу и R6 представляет собой -OR'-группу, где R и R', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, или линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена,и подразумевается, что оксим R1-C(=N-OR2)- может находиться в Z или Е конфигурации,арил обозначает фенильную, нафтильную или бифенильную группу, где эти группы могут быть частично гидрированы,гетероарил обозначает любую ароматическую моно- или бициклическую группу, содержащую от 5 до 10 кольцевых членов, которая в случае бициклических гетероарильных групп может быть частично гидрирована в одном из колец и которая содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы,где арильные и гетероарильные группы, определенные выше, могут быть замещены 1-3 группами,выбранными из линейного или разветвленного (C1-С 6)алкила, линейного или разветвленного (С 1 С 6)полигалоалкила, линейного или разветвленного (С 1-С 6)алкокси, гидрокси, карбокси, формила, NRbRc(где Rb и Rc, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода,линейную или разветвленную (C1-С 6)алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу),сложного эфира, амидо, нитро, циано и атомов галогена,их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием. 2. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых R1 представляет собой фенильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием. 3. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых R2 представляет собой алкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием. 4. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых А представляет собой этиленоксигруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием. 5. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых D с кольцом, с которым он конденсирован, представляет собой 1H-пирроло[2,3-b]пиридиновую систему, их энантиомеры и диастереоизомеры,а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием. 6. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых X представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием. 7. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых R3 и R4 представляют собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием. 8. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых В представляет собой группу -СН 2CH(R5)(R6), их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием. 9. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, которые представляют собой метил 2-этокси-3-[4-(2-6-[(E)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]пропаноат,метил(2S)-3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,(2S)-3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту,метил 2-этокси-3-[4-(2-6-[(феноксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]пропаноат,2-этокси-3-[4-(2-6-[(феноксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]пропановую кислоту,метил 3-[4-(2-6-[циклопентил(метоксиимино)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат,3-[4-(2-6-[циклопентил(метоксиимино)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2 этоксипропановую кислоту,метил 2-этокси-3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]пропаноат,2-этокси-3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]пропановую кислоту,3-[4-(2-6-[циклопропил(гидроксиимино)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту,- 20014317 2-этокси-3-[4-(2-6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1 илэтокси)фенил]пропановую кислоту,3-[4-(2-6-[циклопропил(гидроксиимино)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2 этоксипропановую кислоту. 10. Способ получения соединений формулы (I) в соответствии с п.1, который характеризуется тем,что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III) в которой D, R1 и X имеют значения, указанные для формулы (I), которое конденсируют в щелочной среде с соединением формулы (IV) в которой А, В, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I), и Hal представляет собой атом галогена, получая соединение формулы (V) в которой R1, R3, R4, А, В, D и X имеют значения, указанные для формулы (I),которое подвергают воздействию соединения формулы R2O-NH2, в которой R2 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (I) которое может быть очищено в соответствии с обычной методикой разделения, при необходимости превращено в соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделено на изомеры в соответствии с обычной методикой разделения. 11. Способ получения соединений формулы (I) в соответствии с п.1, который характеризуется тем,что в качестве исходного вещества использует соединение формулы (III) в которой D, R1 и X имеют значения, указанные для формулы (I),которое конденсируют с соединением формулы R2O-NH2, в которой R2 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (VI)- 21014317 в которой R1 , R2 , D и X имеют значения, указанные для формулы (I), которое конденсируют в щелочной среде с соединением формулы (IV) в которой А, В, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I), и Hal представляет собой атом галогена, получая соединение формулы (I) которое может быть очищено в соответствии с обычной методикой разделения, при необходимости превращено в соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделено на изомеры в соответствии с обычной методикой разделения. 12. Соединения формулы (V) в которой X, В, D, A, R1, R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1, которые используются в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I) согласно способу, как он раскрыт в п.10. 13. Соединения формулы (V) в соответствии с п.12, которые представляют собой метил 3-(4-2-[6-(циклопропилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2 этоксипропаноат,метил 3-(4-2-[6-(циклопропилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2-(2,2,2 трифторэтокси)пропаноат,метил 3-(4-2-[6-(циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]этоксифенил)-2 этоксипропаноат,метил (2S)-3-(4-2-[6-(циклогексилкарбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-этоксипропаноат,метил- 22014317 14. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение формулы (I) или формулы (V) в соответствии с любым из пп.1-9, 12 или 13, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения с кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. 15. Фармацевтические композиции в соответствии с п.14 для применения для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики гипергликемии, дислипидемии и более предпочтительно для лечения инсулиннезависимого диабета II типа, резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, заболеваний, связанных с синдромом X, заболевания коронарной артерии и других сердечнососудистых заболеваний, заболеваний почек, ретинопатии, заболеваний, связанных с активацией клеток эндотелия, псориаза, синдрома поликистоза яичника, слабоумия, остеопороза, воспалительных заболеваний кишечника, дистрофической миотонии, панкреатита, артериосклероза, ксантомы, а также для лечения или предотвращения диабета I типа, ожирения, регуляции аппетита, анорексии, булимии, нервнопсихической анорексии, а также злокачественных патологий и в особенности гормонально зависимых злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы и рак ободочной кишки, и для применения в качестве ингибиторов ангиогенеза. 16. Комбинация, содержащая соединение формулы (I) или (V) в соответствии с любым из пп.1-9, 12 или 13 и антиоксидант. 17. Комбинация в соответствии с п.16, в которой соединение формулы (I) представляет собой (2S)3-[4-(2-6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2-(2,2,2 трифторэтокси)пропановую кислоту, ее энантиомеры и диастереоизомеры, а также ее фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием. 18. Комбинация в соответствии с п.16 или 17, в которой антиоксидант представляет собой коэнзим Q10. 19. Комбинация в соответствии с п.16 или 17, в которой антиоксидант представляет собой витамин Е. 20. Комбинация в соответствии с п.16 или 17, которая представляет собой (2S)-3-[4-(2-6[(метоксиимино)(фенил)метил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2-(2,2,2 трифторэтокси)пропановую кислоту и коэнзим Q10. 21. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента комбинацию в соответствии с любым из пп.16-20 отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. 22. Фармацевтические композиции в соответствии с п.21 для применения для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения ожирения. 23. Фармацевтические композиции в соответствии с п.21 для применения для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30. 24. Применение комбинации в соответствии с любым из пп.16-20 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения. 25. Применение комбинации в соответствии с любым из пп.16-20 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения, вызванного терапевтическим лечением. 26. Применение комбинации в соответствии с любым из пп.16-20 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения, вызванного лечением диабета I или II типа. 27. Применение комбинации в соответствии с любым из пп.16-20 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30. 28. Применение комбинации в соответствии с любым из пп.16-20 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного терапевтическим лечением. 29. Применение комбинации в соответствии с любым из пп.16-20 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного лечением диабета I или II типа.