Азабициклические производные в качестве антагонистов мускаринового рецептора

009942 Область техники Изобретение относится к антагонистам мускариновых рецепторов, которые полезны, помимо других применений, для лечения различных заболеваний дыхательной, мочевыводящей и желудочнокишечной систем, опосредованных мускариновыми рецепторами. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению, и к способам лечения заболеваний, опосредованных мускариновыми рецепторами. Предшествующий уровень техники Мускариновые рецепторы как члены рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), представляют собой семейство из 5 подтипов рецептора (M1, М 2, М 3, М 4 и M5) и активируются нейтротрансмиттером ацетилхолином. Эти рецепторы широко распространены в различных органах и тканях и являются критичными для управления центральной и периферической холинэргической нейтротрансмиссией. Было описано распределение подтипов этих рецепторов в мозге и других органах. Например, подтип M1 локализован преимущественно в нервных тканях, таких как кора головного мозга и автономные ганглии, подтип М 2 присутствует главным образом в сердце, он опосредует холинэргическую брадикардию, а подтип М 3 локализован преимущественно в гладкой мускулатуре и слюнных железах (Nature, 323, р.411 (1986); Science, 237, р. 527 (1987. Обзор в Current Opinions in Chemical Biology, 3, p. 426 (1999), а также в Trends in PharmacologicalSciences, 22, p. 409 (2001) Eglen и др., описывает биологические потенциалы модулирования лигандами подтипов мускариновых рецепторов в случае различных заболеваний, например, болезни Альцгеймера,боли, заболеваний мочевыводящей системы, хронической обструктивной легочной болезни и т.д. Обзор в J. Med. Chem., 43, р. 4333 (2000) Felder и др. описывает терапевтические возможности мускариновых рецепторов в центральной нервной системе и детально разрабатывает структуру и функции мускариновых рецепторов, фармакологию и их терапевтические применения. Фармакологические и медицинские аспекты агонистов и антагонистов ацетилхолина мускаринового типа представлены в обзоре в Molecules, 6, р. 142 (2001).Birdsall и др. в Trends in Pharmacological Sciences, 22, p. 215 (2001) также обобщил последние достижения в определении роли различных подтипов мускариновых рецепторов с использованием мышей при воздействии на различные мускариновые рецепторы. Мускариновые агонисты, такие как мускарин и пилокарпин, и антагонисты, такие как атропин, известны более ста лет, однако, незначительные успехи в области открытия соединений, селективных к определенному подтипу рецепторов, затрудняют определение специфических функций индивидуальных рецепторов. Хотя классические мускариновые антагонисты, такие как атропин, являются мощными бронхорасширяющими средствами, их клиническое использование ограничено из-за высокой частоты как периферических, так и центральных побочных эффектов, таких как тахикардия, расплывчатое зрение, сухость во рту, запор, слабоумие и т.д. Позднее были разработаны четвертичные производные атропина, такие как ипратропиум бромид, которые лучше переносятся, чем парентерально вводимые предшественники, однако большинство из них не являются идеальными антихолинэргическими бронхорасширяющими средствами из-за недостаточной селективности к подтипам мускариновых рецепторов. Существующие соединения предлагают ограниченные терапевтические возможности из-за недостатка селективности, приводящей к дозолимитирующим побочным эффектам, таким как жажда, тошнота, мидриазис, и сердечным побочным эффектам, таким как тахикардия, обусловленная воздействием на М 2 рецептор.Annual review of Pharmacological Toxicol., 41, p. 691 (2001) описывает фармакологию инфекций мочевыводящих путей. Несмотря на то, что антимускариновые агенты, такие как оксибутинин и толтеродин, неселективно воздействующие на мускариновые рецепторы, на протяжении многих лет использовались для лечения гиперактивности мочевого пузыря, клиническая эффективность этих агентов ограничена из-за побочных эффектов, таких как сухость во рту, помутнение зрения, запор. Считается, что толтеродин в целом переносится лучше, чем оксибутинин (Steers и др. в Curr. Opin. Invest. Drugs, 2, 268; Chappie и др. в Urology. 55, 33; Steers и др., Adult and Pediatric Urology, ed. Gillenwatteret и др., рр. 1220-1325,St. Louis, MO; Mosby. 3rd edition (1996. Существует потребность в развитии новых высокоселективных мускариновых антагонистов, которые могут взаимодействовать с определенными подтипами, таким образом избегая побочных эффектов. Соединения, имеющие антагонистическую активность в отношении мускариновых рецепторов, были описаны в заявке JP 92921/1994 и 135958/1994; WO 93/16048; US 3,176,019; GB 940,540; EP 0325571;WO 98/29402; EP 0801067; EP 0388054; WO 9109013; US 5,281,601. Также US 6,174,900, 6,130,232 и 5,948,792; WO 97/45414 относятся к 1,4-дизамещенным производным пиперидина; WO 98/05641 описывает фторированные 1,4-дизамещенные производные пиперидина; WO 93/16018 и WO 96/33973 представляют собой другие ссылки ближайшего уровня техники. US 5,397,800 описывает 1 азабицикло[2.2.1]гептаны. US 5001160 описывает 1-арил-1-гидрокси-1-замещенные-3-(4-замещенные-1 пиперазинил)-2-пропаноны. WO 01/42213 описывает 2-бифенил-4-пиперидинилмочевины. WO 01/42212 описывает карбаматные производные. WO 01/90081 описывает аминоалкиллактам. WO 02/53564 описывает новые хинуклидиновые производные. WO 02/00652 описывает карбаматы, полученные из арилалки-1 009942 ламинов. WO 02/06241 описывает производные 1,2,3,5-тетрагидробензо(с)азепин-4-она. Статья в J. Med. Chem., 44, р. 984 (2002) описывает циклогексилметилпиперидинилтрифенилпропиоамидные производные в качестве селективных M3 антагонистов, не взаимодействующие с другими подтипами рецепторов. Сущность изобретения В качестве первого аспекта обеспечиваются азабициклические производные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов, которые могут быть полезны в качестве безопасных и эффективных терапевтических или профилактических агентов для лечения различных заболеваний дыхательной, мочевыводящей и желудочно-кишечной систем. Также обеспечивается способ получения таких соединений. В другом аспекте обеспечиваются фармацевтические композиции, содержащие такие соединения,вместе с приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями, которые могут быть полезны для лечения различных заболеваний дыхательной, мочевыводящей и желудочно-кишечной систем. Раскрытие изобретения также включает пролекарства таких соединений. В общем, такими пролекарствами будут функционализированные производные таких соединений, которые легко превращаютсяin vivo в определенные соединения. Подходящие методики для выбора и получения подходящих пролекарств известны специалисту в данной области техники. Также обеспечиваются энантиомеры, диастереомеры, N-оксиды, полиморфные формы, фармацевтические приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты этих соединений, наряду с метаболитами, имеющими тот же вид активности, а также фармацевтические композиции, содержащие соединения, их энантиомеры, диастереомеры, N-оксиды, полиморфные формы, сольваты или фармацевтические приемлемые соли этих соединений в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно включающие эксципиенты. Другие аспекты изобретения будут установлены в последующем описании, и частично будут ясны из описания, или могут быть обнаружены при осуществлении изобретения. Аспекты могут быть реализованы и получены по механизмам и комбинациям, указанным в формуле изобретения. В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ лечения или профилактики животного или человека, страдающего расстройством или заболеванием дыхательной,мочевыделительной и желудочно-кишечной систем, где заболевание или расстройстве опосредованы мускариновыми рецепторами. В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ лечения или профилактики животного или человека, страдающего заболеванием или расстройством, связанным с мускариновыми рецепторами, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, описанного выше, антагониста мускаринового рецептора. В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ лечения или профилактики животного или человека, страдающего заболеванием или расстройством дыхательной системы, таким как бронхиальная астма, хронические обструктивные легочные расстройства (COPD), легочный фиброз и им подобные; мочевыводящей системы, которое вызывает нарушения работы мочевыводящей системы, такие как недержание мочи, симптомы нижних мочевыводящих путей (LUTS) и т.д.; и желудочно-кишечной системы, таким как синдром раздраженной кишки, ожирение, диабеты и желудочно-кишечная гиперкинезия, описанными выше соединениями, где заболевание или нарушение связаны с мускариновыми рецепторами. В соответствии с четвртым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения описанных выше соединений. Соединения по настоящему изобретению обладают значительным потенциалом в плане их активности, которая была определена in vitro связыванием с рецептором. Соединения были протестированы invivo. Некоторые из соединений по настоящему изобретению являются мощными антагонистами мускариновых рецепторов с высокой аффиностью по отношению к М 3 рецепторам. Таким образом, обеспечиваются фармацевтические композиции для возможного лечения заболеваний или нарушений, связанных с мускариновыми рецепторами. Помимо этого, соединения могут вводиться перорально или парентерально. Подробное описание изобретения Описанные здесь соединения могут быть получены методами, известными из уровня техники и знакомыми среднему специалисту в области органического синтеза. Кроме того, эти соединения могут быть получены следующей последовательностью реакций, представленной на схемах I и II. Соединения формулы VI могут быть получены, например, иллюстративной последовательностью реакций, показанной на схеме I, которая включает конденсацию соединения формулы II с соединением формулы III, где R1 и R2 независимо выбраны из C1-С 6 алкила, С 3-С 7 циклоалкила, С 3-С 7 циклоалкиленила или необязательно замещенного фенила, где необязательный заместитель (заместители) выбран из C1 С 3 алкила, C1-С 3 алкокси или галогена; R4 представляет собой водород или C1-C3 алкил; P представляет собой любую защитную группу для аминогруппы, в присутствии N-метилморфолина и 1 гидроксибензотриазола и конденсирующего агента с получением защищенного соединения формулы IV,которое после удаления защитной группы в присутствии удаляющего защитную группу агента в органическом растворителе приводит к получению незащищенного промежуточного соединения формулы V,которое N-алкилируется или бензилируется подходящим алкилирующим или бензилирующим агентомL-R3, давая соединение формулы VI, где L представляет собой любую уходящую группу и R3 представляет собой C1-С 6 алкил, где от 1 до 3 атомов водорода могут быть замещены С 5-С 7 циклоалкилом, 1,3 диоксо-1,3-дигидроизоиндолилом или необязательно замещенным фенилом, где необязательный заместитель выбран из С 1-С 4 алкила или галогена. P представляет собой любую защитную группу для аминогруппы для соединения формулы III и выбран из бензильной или трет-бутилоксикарбонильной групп. Реакция соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединений формулы IV-3 009942 может проводиться в присутствии конденсирующего агента, например гидрохлорида 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) или 1,3 дициклогексилкарбодиимида (DCC). Реакция соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединений формулы IV может проводиться в подходящем растворителе, например N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, бензоле, толуоле, ксилоле или хлороформе при температуре в диапазоне от около 0 до около 140C. Удаление защиты в соединении формулы IV с получением соединений формулы V может проводиться удаляющим защиту агентом, например, палладием на угле и водородом, формиатом аммония и палладием на угле, трифторуксусной кислотой (ТФУК) или хлороводородной кислотой. Удаление защиты в соединении формулы IV с получением соединений формулы V может проводиться в подходящем органическом растворителе, например метаноле, этаноле, тетрагидрофуране и ацетонитриле, при подходящей температуре в диапазоне от около 10 до около 50C.N-Алкилирование или бензилирование соединения формулы V с получением соединений формулыVI может проводиться подходящим алкилирующим или бензилирующим агентом L-R3, где L представляет собой любую уходящую группу, известную из уровня техники, например, галоген, О-мезильную и О-тозильную группы.N-Алкилирование или бензилирование соединения формулы V с получением соединений формулыVI может проводиться при необязательном присутствии карбоната калия и йодида калия в подходящем органическом растворителе, например, в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, тетрагидрофуране или ацетонитриле, при подходящей температуре в диапазоне от около 25 до около 100C. Схема II-4 009942 Соединения формулы X могут быть получены иллюстративной последовательностью реакций, показанной на схеме II, которая включает конденсацию соединения формулы II с соединением формулыVII, где R1 и R2 независимо выбраны из C1-С 6 алкила, С 3-С 7 циклоалкила, С 3-С 7 циклоалкиленила или необязательно замещенного фенила, где необязательный заместитель (заместители) выбран из С 1-С 3 алкила,C1-С 3 алкокси или галогена;P представляет собой любую защитную группу для аминогруппы, R' представляет собой любую защитную группу для гидроксигруппы, с конденсирующим агентом с получением соединения формулыVIII, которое после удаления защитной группы в присутствии удаляющего защитную группу агента в органическом растворителе приводит к получению незащищенного промежуточного соединения формулы IX, которое алкилируется или бензилируется подходящим алкилирующим или бензилирующим агентом L-R3, давая соединение формулы X, где L представляет собой любую уходящую группу и R3 представляет собой С 1-С 6 алкил, где от 1 до 3 атомов водорода могут быть замещены С 5-С 7 циклоалкилом, 1,3 диоксо-1,3-дигидроизоиндолилом или необязательно замещенным фенилом, где необязательный заместитель выбран из С 1-С 4 алкила или галогена.P представляет собой любую защитную группу для аминогруппы для соединения формулы VII и выбран из бензильной или трет-бутилоксикарбонильной групп.R' представляет собой любую защитную группу для гидроксигруппы для соединения формулы VII и выбран из п-толуолсульфонильной или метансульфонильной групп. Реакция соединения формулы II с соединением формулы VII с получением соединения формулыVIII может проводиться в присутствии конденсирующего агента,например 1,8 диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]окстана (DABCO). Реакция соединения формулы II с соединением формулы VII с получением соединений формулыVIII может проводиться в растворителе, например бензоле, толуоле или ксилоле. Удаление защиты в соединении формулы VIII с получением соединений формулы IX может проводиться удаляющим защиту агентом, например палладием на угле и газообразным водородом или формиатом аммония и палладием на угле. Удаление защиты в соединении формулы VIII с получением соединений формулы IX может проводиться в растворителе, например метаноле или этаноле.N-Алкилирование или бензилирование соединения формулы IX с получением соединения формулыX может проводиться алкилирующим или бензилирующим агентом L-R3, где L представляет собой любую уходящую группу, известную из уровня техники, например, галоген, О-мезильную и О-тозильную группу. Алкилирование или бензилирование соединения формулы IX с получением соединения формулы X может проводиться алкилирующим или бензилирующим агентом L-R3 в растворителе, например, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, тетрагидрофуране или ацетонитриле, при подходящей температуре в диапазоне от около 25 С до около 100C. Необходимо понимать, что для приведенной выше схемы, где упомянуты конкретные основания,конденсирующие агенты,защитные группы,удаляющие защиту агенты,Nалкилирующие/бензилирующие агенты, растворители, катализаторы и т.д., могут использоваться другие основания, конденсирующие агенты, защитные группы, удаляющие защиту агенты, Nалкилирующие/бензилирующие агенты, растворители, катализаторы и т.д., известные специалисту в данной области техники. Подобным образом, температура реакции и ее продолжительность могут регулироваться в зависимости от необходимости. Подходящие соли соединений, представленных формулой I, были получены для того, чтобы солюбилизировать соединение в водной среде для биологических испытаний. Примеры таких солей включают фармацевтически приемлемые соли, такие как соли с неорганической кислотой (например, гидрохлорид,гидробромид, сульфат, нитрат и фосфат), соли с органической кислотой (например, ацетат, тартрат, цитрат, фумарат, малеат, толуолсульфонат и метансульфонат). Когда в качестве заместителя в формуле I присутствует карбоксильная группа, она может быть соль в форме соли с щелочным металлом (например, натрием, калием, кальцием, магнием и подобных). Эти соли могут быть получены обычными методами, известными из уровня техники, такими как обработка соединения эквивалентным количеством неорганической или органической кислоты или основания в подходящем растворителе. Предпочтительные соединения по изобретению, которые могут быть получены по схемам I и II,представленные в табл. 1, включают: Номер соединения Химическое название 1. (2R,2S)(1,5,6)-N-[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)бутил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6 ил-метил-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамид 2. (2R)(1,5,6)-N-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-гидрокси-2-циклопент-1-енил 2-фенилацетамид 3. (2R,2S)(1,5,6)-N-(3-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамид Благодаря своим ценным фармакологическим свойствам, описанные здесь соединения могут вводиться животному для лечения перорально или парентерально. Фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, могут предпочтительно производиться и вводиться в дозированных единицах,где каждая единица содержит определенное количество по крайней мере одного описанного здесь соединения и/или по крайней мере одной его физиологически приемлемой соли. Дозы могут варьироваться в очень широких пределах, поскольку соединения эффективны при низких дозировках и относительно нетоксичны. Соединения могут вводиться в малых микромолярных концентрациях, которые являются терапевтически эффективными, и при желании доза может быть повышена до максимальной дозы, переносимой пациентом. Приведенные далее примеры демонстрируют общие синтетические методики, а также конкретное получение отдельных соединений. Примеры приведены для иллюстрации деталей изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения. Примеры Различные растворители, такие как ацетон, метанол, пиридин, эфир, тетрагидрофуран, гексаны и дихлорметан были осушены с использованием различных осушающих реагентов по методикам, известным из уровня техники. ИК спектры записывали в неупорядоченном виде или в тонких пленках на приборе Perkin Elmer Paragon, спектры Ядерного Магнитного Резонанса (ЯМР) записывали на приборе Varian XL-300 MHz с использованием в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилана. Пример 1. Получение (2R,2S)(1,5,6)-N-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2 гидрокси-2-циклогексил-2-(4-метоксифенил)ацетамида (соединение 7) Стадия а. Получение (3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)метиламина Это соединение было получено по методике, описанной в EP 0413455. Стадия б. Получение (2R,2S)(1,5,6)-N-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2 гидрокси-2-циклогексил-2-(4-метоксифенил)ацетамида Раствор циклогексил-гидроксифенилуксусной кислоты (полученной по методике, описанной в J.Amer. Chem. Soc, 1953; 75: 2654 и J. Org. Chem., (2000), 65:6283) (1,13 ммоль) и (3-бензил-3 азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)метиламина (1,25 ммоль) в диметилформамиде охлаждали на ледяной бане и добавляли 1-гидроксибензотриазол (1,25 ммоль) и N-метилморфолин (2,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч на бане со льдом, затем добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (1,189 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на бане со льдом в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали водой, высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией,элюируя соединение 40% этилацетатом в гексане. т.пл.: 140-144 (белый порошок). ИК (DCM): 3395,2, 2931,9, 1644,9 см-1. 1 Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) значения : 7,50 (7 Н, д, 9 Гц), 7,26 (3 Н, ушс), 6,87 (2 Н, д, 9 Гц), 6,62 (1H,ушс), 3,78 (3 Н, с), 3,57 (2 Н, с), 3,10-2,91 (5 Н, м), 2,33 (3 Н, ушс), 1,68-0,91 (14 Н, м). Масс-спектр: m/z 449,5 (М+1, 100%). Аналогично, следующие соединения были получены по описанной выше процедуре с использованием подходящего набора реагентов.(2R,2S)(1,5,6)-N-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-гидрокси-2-циклопентил-2(3-метилфенил)ацетамид (соединение 35) Пример 2. Получение (1,5,6)-N-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-гидрокси-2 фенил-(N-этил)-2-фенилацетамида (соединение 8) Стадия а. Получение (3-бензил-3-азабицикло[3.1,0]гекс-6-ил-метил)этиламина К раствору мезилата в этаноле в стальной бомбе добавляли раствор этиламина, бомбу закрывали и- 11009942 нагревали на масляной бане при приблизительно 80C в течение ночи. Охлаждали до -78 С и открывали. Содержимое упаривали. Остаток разбавляли соляной кислотой и этилацетатом. Отделяли органическую фракцию. Водную фракцию подщелачивали 10% водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фракцию высушивали и упаривали, получая целевой продукт. Стадия б. Получение (1,5,6)-N-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-гидрокси-2 фенил-(N-этил)-2-фенилацетамида К холодному раствору бензиликовой кислоты (2,2 ммоль, коммерчески доступна) и (3-бензил-3 азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)этиламина (2,2 ммоль) в диметилформамиде добавляли Nметилморфолин (4,4 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (2,2 ммоль) при 0C и реакционную смесь перемешивали при 0C в течение 1 ч. Через час добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимида (2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и органическую фракцию экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали,получая сырой продукт.Очистку проводили методом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента 20% этилацетат в гексане. ИК: 3315.9, 1628 см-1 1 Н-ЯМР (CDCl3) значения : 7,40-7,15 (15 Н, ушм), 6,25 (1H, ушс), 3,61 (2 Н, с), 3,43-3,36 (2 Н, м),3,14 (1H, ушд, 6 Гц), 2,99 (1H, д, 6 Гц), 2,86 (1H, ушс), 2,63 (1H, ушс), 2,37 (1H, ушс), 2,71 (1H, ушс), 1,47(1H, ушс), 1,25 (3 Н, ушс), 0,77 (1H, ушс). Масс-спектр: m/z 441,8 (M+1). Аналогично, следующие соединения были получены согласно описанной процедуре с использованием подходящего набора реагентов.(2R,2S)(1,5,6)-N-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-гидрокси-2-метил-(N-метил)2-фенилацетамид (соединение 50) ИК (DCM): 1723,9 см-1. 1 Н-ЯМР (CDCl3) значения : 7,14-7,58 (м, 10 Н), 3,72 (м, 2H), 3,17-3,24 (м, 2H), 2,96 (с, 3 Н), 2,88 (с,3 Н), 2,49-2,63 (м, 2H), 1,77-1,95 (м, 2H), 1,46 (м, 1H), 0,88-0,98 (м, 2H) Масс-спектр: 365 (М+1). Пример 3. Получение эфира (2R,2S)(1,5,6)-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2 гидрокси-2-циклобутил-2-фенилуксусной кислоты (соединение 39) Способ получения 3-бензил-6-бромметил-3-азабицикло[3.1.0]гексана. К раствору 3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметанола (Synlett, 1996, 1097-99) (0,203 г,1 ммоль) в тетрахлористом углероде при комнатной температуре прибавляли по каплям бромид фосфора(0,04 мл, 0,05 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение около 5 ч (во время кипячения появлялся белый осадок, который превращался в желтое вязкое вещество), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой. Отделяли органическую фракцию. Вязкое вещество перемешивали в избытке хлороформа. Объединяли органические фракции, промывали 10% водным раствором гидроксида натрия, водой, насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К раствору 2-циклобутил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты (полученной по методике, описанной в J. Amer. Chem. Soc, 75, 2654 (1953) и J. Org. Chem. 65, 6283 (2000 (0,932 ммоль) и 3-бензил-6 бромметил-3-азабицикло[3.1.0]гексана (полученного, как описано выше; 0,932 ммоль) в бензоле добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундекан-7-ен (1,11 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником около 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой. Отделяли органическую фракцию и экстрагировали этилацетом. Органическую фракцию промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия. Органическую фракцию упаривали, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией. 1 Н-ЯМР (CDCl3) значения : 7.57 (2 Н, д, 7 Гц), 7,32-7,21 (8 Н, м), 4,05-3,92 (2 Н, м), 3,79 (1H, с), 3,57(2 Н, м) Аналогично, следующие соединения были получены согласно описанной процедуре с использованием подходящего набора реагентов. Эфир(с, 2H), 2,90-2,94 (м, 2H), 2,31-2,33 (м, 2H), 2,25 (м, 1H), 1,62-1,64 (м, 3 Н), 1,19-1,32 (м, 4H), 0,98 (т, J=6 Гц, 3 Н), 0,72 (т, J=6 Гц, 3H). Масс-спектр: 408 (M+1). Эфир (2R,2S)(1,5,6)-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-гидрокси-2-циклопентил 2-(3-метилфенил)уксусной кислоты (соединение 33) Пример 4. Получение (2R,2S)(1,5,6)-N-[3-(4-трет-бутил-бензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида (соединение 14) Стадия а. Получение (1,5,6)-N-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил]-2-гидрокси-2 циклопентил-2-фенилацетамида Это соединение было получено по методике, описанной в примере 1. Стадия б. ПолучениеN-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-циклопентил-2-гидрокси-2 фенилацетамида Раствор (1,5,6)-N-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2 фенилацетамида в метаноле, содержащий формиат аммония (4,06 ммоль), палладий на угле (10 вес.%) нагревали до 80C в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через слой целлита и промывали метанолом. Фильтрат упаривали, получая целевое соединение. Стадия в. Получение (2R,2S)(1,5,6)-N-[3-(4-трет-бутилбензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-2-гидрокси-2-циклопентил-2-фенилацетамида Раствор N-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетамида (1,59 ммоль), 1-трет-бутил-4-хлорметилбензола (1,908 ммоль) в диметилформамиде, содержащий карбонат калия (3,18 ммоль) и йодид калия (3,18 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией,элюируя соединение 25% этилацетатом в гексане. т.пл.: 140-143C 1 Н-ЯМР (CDCl3 300 МГц) значения : 7,60 (2 Н, д, 6 Гц), 7,35-7,15 (7 Н, м), 6,41 (1 Н, ушс, NH), 3,52(2 Н, с), 3,19 (1H, ушс), 3,03 (3 Н, м), 2,90 (2 Н, д, 9 Гц), 2,30 (2 Н, д, 9 Гц), 1,71-1,55 (9 Н, м), 1,25 (9 Н, с),1,21 (2 Н, м). Масс-спектр: 461,7 (М+1). Аналогично, следующие соединения были получены согласно описанной процедуре с использованием подходящего набора реагентов.- 14009942 Пример 5. Получение (1,5,6)-N-[3-(4-метилбензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил]-2 гидрокси-2,2-дифенилацетамида (соединение 16) Стадия а. Получение (1,5,6)-N-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил]-2-гидрокси-2,2 дифенилацетамида Это соединение было получено по методике, описанной в примере 1. Стадия б. Получение (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамида Раствор (1,5,6)-N-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил]-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамида в метаноле, содержащий формиат аммония (4,06 ммоль), палладий на угле (10 вес.%) нагревали до 80C в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через слой целлита и промывали метанолом. Фильтрат упаривали, получая целевое соединение. Стадия в. Получение (1,5,6)-N-[3-(4-метилбензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил]-2 гидрокси-2,2-дифенилацетамида К перемешиваемому раствору (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамида (0,62 ммоль) в ацетонитриле добавляли п-метилбензилбромид (0,68 ммоль), а затем карбонат калия (1,6 ммоль) и йодид калия (0,62 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником около 4 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой. Отделяли органическую фракцию и экстрагировали этилацетом. Органическую фракцию промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия. Органическую фракцию упаривали, получая сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюента градиент метанола в дихлорметане от 0 до 2%. ИК: 3405,1657,4 см-1. 1 Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) значения : 7,44-7,25 (10 Н, м), 7,12 (4 Н, м), 6,33 (1H, ушс), 3,54 (2 Н, с),3,15 (2 Н, т, 7,2 Гц), 2,94 (2 Н, д, 9 Гц), 2,33 (5 Н, с), 1,43 (2 Н, м), 0,88 (1H, м). Масс-спектр: 427,25 (М+1). Аналогично, следующие соединения были получены согласно описанной процедуре с использованием подходящего набора реагентов.(1,5,6)-N-[3-(2,4-дифторбензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил]-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамид (соединение 23) т.пл. 116,3-116,9 С. ИК (DCM): 1655,0 см-1. 1 Н-ЯМР (CDCl3) значения : 7,44-7,32 (11H, м), 6,82-6,79 (2 Н, м), 6,35 (1H, ушс), 3,60 (1H, ушс),3,18-3,14 (2 Н, м), 3,01-2,98 (2 Н, м), 2,93-2,90 (2 Н, м), 2,38-2,35 10 (2 Н, м), 1,39-1,36 (3 Н, м). Масс-спектр: 449,200 (M+1). Пример 6. Получение (2R,2S)(1,5,6)-N-[3-(4-метилбензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил]2-гидрокси-2-циклогексил-2-фенилацетамида (соединение 18) Стадия а. Получение (1,5,6)-N-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил]-2-гидрокси-2 циклогексилил-2-фенилацетамида Это соединение было получено по методике, описанной в примере 1. Стадия б. Получение(3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-циклогексилил-2-гидрокси-2 фенилацетамида Раствор (1,5,6)-N-[3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил]-2-гидрокси-2-циклогексилил 2-фенилацетамида в метаноле, содержащий формиат аммония (4,06 ммоль), палладий на угле (10 вес.%) нагревали до 80C в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через слой целлита и промывали метанолом. Фильтрат упаривали, получая целевое соединение. Стадия в. Получение (2R,2S)(1,5,6)-N-[3-(4-метилбензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил]2-гидрокси-2-циклогексилил-2-фенилацетамида К раствору (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-циклогексилил-2-гидрокси-2-фенилацетамида(1 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли п-метилбензальдегид (2,9 ммоль), а затем гидрид [NaB(OAC)3]. Белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, добавляли водный раствор- 16009942 бикарбонатат натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали и упаривали, получая сырую смесь. Смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном и 2% метанолом в дихлорметане. 1 Н-ЯМР (CDCl3) значения : 7,60 (2 Н, д, 7,5 Гц), 7,36-7,26 (3 Н, м), 7,11 (4 Н, ушс), 6,61 (1H, ушс),3,52 (2 Н, с), 3,06-2,83 (4 Н, м), 2,39-2,28 (5 Н, м), 1,41-0,88 (14 Н, м). Масс-спектр: 433,8 (М+1). Пример 7. Получение тартрата эфира (2R,2S)(1,5,6)-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-2-гидрокси-2-циклопентил-2-(3-метилфенил)уксусной кислоты (соединение 34)L-(+)-Винную кислоту (0,322 ммоль) добавляли к раствору (1,5,6)-(3-бензил-3 азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-гидрокси-2-циклопентил-2-(3-метилфенил)ацетата (полученного по методике, описанной в примере 1) в этаноле (0,322 ммоль) и нагревали до 60C приблизительно полчаса. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К реакционной смеси добавляли эфир. Эфирный слой декантировали и высушивали остаток. 1 Н-ЯМР (CDCl3) значения : 7,38-7,33 (7 Н, м), 7,12 (1H, м), 6,98 (1H, м), 4,39 (2 Н, с), 4,07-3,98 (3 Н,м), 3,26-3,10 (5 Н, м), 1,59-1,41 (9 Н, м), 1,26 (3 Н, м). Пример 8. Получение тартрата (2R,2S)(1,5,6)-N-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)2-гидрокси-2-циклопентил-2-(3-метилфенил)ацетамида (соединение 36)L-(+)-тартрат был получен по методике, описанной в примере 9, с использованием (1,5,6)-N-(3 бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-гидрокси-2-циклопентил-2-(3-метилфенил)ацетамида (полученного по методике, описанной в примере 1). 1 Н-ЯМР (CDCl3) значения : 7,42-7,34 (7 Н, м), 7,21 (1H, м), 6,99 (1H, м), 4,41 (2 Н, с), 4,19 (2 Н, с),3,03 (3 Н, ушс), 2,26 (3 Н, с), 1,59-1,27 (10 Н, м), 1,17 (2 Н, м). Биологическая активность Пробы по связыванию с радиолигандом Аффинность тестируемых соединений по отношению к М 2 и М 3 подтипам мускариновых рецепторов определяли изучением связывания с [3H]-N-метилскополамином, используя сердце крысы и подчелюстную железу соответственно, как описано Moriya и др., (Life Sci, 1999, 64(25):2351-2358) с незначительными модификациями. Получение мембраны. Сублимированные железы и сердце изолировали и непосредственно после умерщвления помещали в ледяной гомогенизирующий буфер (HEPES 20 ммоль, 10 ммоль EDTA, рН 7,4). Ткани гомогенизировали в 10 объемах гомогенизирующего буфера и гомогенат отфильтровывали через два слоя мокрой марли,фильтрат центрифугировали при 500 g в течение 10 мин. Супернатант затем центрифугировали при 40,000 g в течение 20 мин. Полученный таким образом остаток повторно суспендировали в таком же объеме буфера для проб (HEPES 20 ммоль, EDTA 5 ммоль, рН 7,4) и хранили при -70C до использования. Пробы по связыванию с лигандом. Соединения растворяли и разбавляли в ДМСО. Гомогенаты мембран (150-250 г белка) инкубировали в 250 л буфера для проб (HEPES 20 ммоль, рН 7,4) при 24-25 С в течение 3 ч. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 моль атропина. Инкубацию завершали вакуумным фильтрованием через GF/B волокнистые фильтры (Wallac). Фильтры затем промывали ледяным 50 ммоль Tris HCl буфером (рН 7,4). Фильтровальные матрицы высушивали и подсчитывали связанную радиоактивность,оставшуюся на фильтрах. IC50 и Kd подсчитывали с использованием программы нелинейного построения кривых, используя программное обеспечение G Pad Prism. Значение константы ингибирования Ki подсчитывали исходя из изучения конкурентного связывания, используя уравнение ChengPrusoff (Biochem Pharmacol, 1973, 22: 3099-3108), Ki = IC50/(1+L/Kd), где L представляет собой концентрацию[3H]NMS, использованного в отдельном эксперименте. Значения Ki для исследованных соединений находились в диапазоне от 2 нмоль до 1122 нмоль дляM2 рецептора и в диапазоне от 0,1 нмоль до 1000 нмоль для М 3 рецептора. Функциональные эксперименты с использованием изолированного мочевого пузыря крысы Методика Животных умерщвляли передозировкой уретана, целый мочевой пузырь изолировали, быстро удаляли и помещали в ледяной Tyrode буфер следующего состава (ммоль/л) NaCl 137; KCl 2,7; CaCl2 1,8;MgCl2 0,1; NaHCO3 11,9; NaH2PO4 0,4; глюкоза 5,55 и длительно продували 95% O2 и 5% CO2. Мочевой пузырь нарезали на продольные полоски (3 мм шириной и 5-6 мм длиной) и помещали в 10-миллилитровые органные бани при 30 С, при этом один конец подсоединяли к основанию держателя тканей, а другой подсоединяли к полиграфу через датчик смещения силы. Каждую ткань подвергали постоянному натяжению в 2 г, позволяли придти в равновесие в течение 1 ч, в течение которого PSS изменялся каждые 15 мин. В конце периода равновесия стабилизацию ответного сжатия ткани оценивали 1 моль/л Карбахола (Carbachol) последовательно 2-3 раза. Затем получали кривую кумулятивного кон- 17009942 центрационного ответа на Карбахол (10-9 моль/л до 3 х 10-5 моль/л). После нескольких промываний, когда была достигнута базовая линия, кривую кумулятивного концентрационного ответа получали в присутствии New Chemical Entity [NCE добавляли за 20 мин до второй кривой кумулятивного концентрационного ответа (CRC)]. Полученные результаты выражены в % от контрольного Emax. Значения ED50 были рассчитаны путем построения нелинейной регрессионной кривой (Graph Pad Prism). Значения рКВ были рассчитаны по формуле рКВ = - log [(молярная концентрация антагониста/(отношение доз-1],где отношение доз = ED50 в присутствии антагониста/ED50 в отсутствии антагониста. Эксперименты in vivo на анестезированных кроликах Методика Кроликов-самцов анестезировали внутривенным введением уретана (1,5 г/кг). Катетеризировали трахею, чтобы управлять вентиляцией воздуха. Бедерную вену и бедерные артерии с обеих сторон катетеризировали для введения раствора или субстанции препаратов для измерения кровяного давления и внутриартериального введения карбохола соответственно. Полиэтиленовую трубку вводили через уретру и закрепляли на шейке мочевого пузыря. Другой конец катетера подсоединяли к полиграфу модели Grass model 7D через датчик давления. Мочевой пузырь наполняли теплым (37 С) физиологическим раствором. Обе уретры перевязывали и проксимально надрезали для истечения мочи, идущей из почек. Период стабилизации параметров после хирургического вмешательства составлял 30-60 мин. Ответ слюноотделения оценивали, помещая предварительно взвешенную абсорбирующую хлопковую марлю в ротовую полость на 2 мин после введения карбахола. После стабилизационного периода получали два контрольных ответа на карбахол (1,5 г/кг, внутриартериально) и принимали эти ответы за 100%. Затем, изучали эффект увеличения дозы NCE (в диапазоне от 3 г/кг до 1 мг/кг) или носителя (внутривенно, за 15 мин до введения карбахола). Изменения давления в мочевом пузыре и слюноотделения выражали в % изменения от контрольных значений до обработки. Значения ID50 для давления в мочевом пузыре и слюноотделения рассчитывались с программного обеспечения Graph Pad Prism, укладывая значения при дозе на нелинейную регрессионную кривую. Для сравнения в качестве стандартов использовали оксибутинин и толтеродин. Селективность в отношении мочевого пузыря по сравнению со слюноотделением рассчитывали с использованием следующей формулы и выражали как степень селективности оксибутинина на той же модели. Поскольку настоящее изобретение было описано в терминах его конкретных воплощений, определенные модификации и эквиваленты ясны специалисту в данной области техники и также включены в объем настоящего изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Азабициклические производные в качестве антагонистов мускаринового рецептора, выбранные из следующих соединений:(2R,2S)(1,5,6)-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-гидрокси-2-метил-2 фенилуксусной кислоты (соединение 44),(2R,2S)(1,5,6)-N-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил]-2-гидрокси-2-метил-2 фенилацетамид (соединение 45),эфир (2R,2S)(1,5,6)-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-гидрокси-2-изопропил-2 фенилуксусной кислоты (соединение 46),(1,5,6)-N-(3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил]-2-гидрокси-2-фенил-(N-метил)-2 фенилацетамид (соединение 47),(2R,2S)(1,5,6)-N-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил]-2-гидрокси-2-(3-метилфенил)2-(3-метилфенил)ацетамид (соединение 48),эфир (2R,2S)(1,5,6)-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил]-2-гидрокси-2-(3-пентил)-2 фенилуксусной кислоты (соединение 49),(2R,2S)(1,5,6)-N-(3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-метил)-2-гидрокси-2-метил-(N-метил)2-фенилацетамид (соединение 50). 2. Способ лечения или профилактики животного или человека, страдающего расстройством или заболеванием дыхательной, мочевыделительной и желудочно-кишечной систем, где заболевание или расстройство опосредованы мускариновыми рецепторами, где заболеванием или расстройством является недержание мочи, симптомы нижних мочевыводящих путей (LUTS), бронхиальная астма, хронические обструктивные лгочные расстройства (COPD), лгочный фиброз, синдром раздражнной кишки, ожирение, диабеды и желудочно-кишечная гиперкинезия, включающий введение указанному животному или человеку терапевтически эффективного количества соединения по п.1.