Лекарственные средства для лечения заболеваний дыхательных путей

012439 Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы 1 в которой остатки R1, R2 и R3 могут иметь указанные в формуле изобретения и последующем описании значения, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, а также к новым соединениям формулы 1, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям. Предпосылки создания изобретения-миметики (-адренергические вещества) известны из уровня техники. В этом отношении можно сослаться, например, на публикацию US 4460581 или EP 43940, где предложены -миметики и их применение для терапии различных заболеваний. Для медикаментозной терапии различных заболеваний часто желательно располагать лекарственными средствами, обладающими продолжительным действием. За счет этого, как правило, удается в течение длительного промежутка времени обеспечить поддержание в организме необходимой для достижения терапевтического эффекта концентрации действующего вещества без необходимости излишне частого повторного введения лекарственного средства в организм. В остальном же введение действующего вещества в организм с меньшей периодичностью в значительной степени способствует хорошему самочувствию пациента. Наиболее желательно при этом располагать лекарственным средством, которое позволяло бы достигать требуемого терапевтического эффекта при его однократном в день введении в организм (т.е. лекарственным средством, рассчитанным на однократный прием в сутки). Преимущество, связанное с применением лекарственного средства только один раз в сутки, состоит в удобстве подобной схемы лечения для пациента благодаря сравнительно быстрому его привыканию к регулярному приему медикамента в определенное время суток. Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить-миметики, которые, с одной стороны, проявляли бы терапевтический эффект при лечении заболеваний дыхательных путей, а с другой стороны, обладали бы более продолжительным действием и тем самым могли бы использоваться для приготовления лекарственных средств с более длительным действием. Задача настоящего изобретения состояла прежде всего в том, чтобы предложить -миметики, которые благодаря их длительному действию можно было бы использовать для приготовления лекарственного средства, которое для терапии астмы требовалось бы вводить в организм один раз в сутки. Наряду с указанными выше задачами еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить миметики, которые обладали бы не только особо высокой эффективностью (сильным действием), но и высокой степенью избирательности по отношению к 2-адренорецепторам. Подробное описание изобретения При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанные выше задачи позволяют решить соединения общей формулы 1. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается применение одного или нескольких соединений, предпочтительно одного соединения общей формулы 1 в которой R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и представляют собой водород, галоген или-C1-C4-алкил либо совместно обозначают -C1-C6-алкилен;R3 представляет собой водород, галоген, ОН, C1-C4-алкил или -O-C1-C4-алкил,для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей обструктивные заболевания легких различного генеза, эмфиземы легких различного генеза, рестриктивные заболевания легких, интерстициальные заболевания легких, кистозный фиброз, бронхиты различного генеза, бронхоэктазии, респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ) и все формы отека легких. Предпочтительно указанное выше применение соединений общей формулы 1, в которой R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и представляют собой водород, фтор, хлор, метил, этил, пропил или бутил либо совместно обозначают -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- или-1 012439 Предпочтительно далее указанное выше применение соединений общей формулы 1, в которой R1 иR имеют идентичные или разные значения и представляют собой водород, метил, этил или пропил либо совместно обозначают -СН 2-СН 2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- или -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- и R3 обозначает водород, фтор, ОН, метил или метоксигруппу. Предпочтительно применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения обструктивных заболеваний легких, выбранных из группы,включающей бронхиальную астму, детскую астму, тяжелую астму, острый приступ астмы, хронический бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), а особенно предпочтительно согласно изобретению применение для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхиальной астмы или ХОЗЛ. Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения эмфизем легких, причиной которых является ХОЗЛ или дефицит ингибиторов 1-протеиназы. Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рестриктивных заболеваний легких, выбранных из группы,включающей аллергический альвеолит, вызванные профессиональными вредностями рестриктивные заболевания легких, такие как асбестоз или силикоз, и рестрикцию вследствие опухолей легких, таких,например, как лимфангиоз (Lymphangiosis carcinomatosa), бронхоальвеолярный рак и лимфомы. Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения интерстициальных заболеваний легких, выбранных из группы, включающей инфекционные пневмонии, например, вследствие инфекции вирусами, бактериями,грибами, простейшими, гельминтами или иными возбудителями, пневмонит различного генеза, такой,например, как аспирация и недостаточность левых отделов сердца, лучевой пневмонит или фиброз, коллагенозы, такие, например, как красная волчанка, системная склеродермия или саркоидоз, гранулематозы, такие, например, как болезнь Бека, идиопатическая интерстициальная пневмония или идиопатический фиброз легких (ИФЛ). Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения кистозного фиброза, соответственно муковисцидоза. Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхитов, таких, например, как бронхит вследствие бактериальной или вирусной инфекции, аллергический бронхит и токсический бронхит. Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхоэктазий. Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения РДСВ. Предпочтительно далее применение соединений общей формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения отеков легких, например токсического отека легких после аспирации или вдыхания токсических веществ и чужеродных веществ. В особенно предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы. Особое значение имеет далее указанное выше применение соединений формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для однократного в сутки применения при лечении воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей, наиболее предпочтительно для однократного в сутки применения при лечении астмы или ХОЗЛ. Настоящее изобретение относится далее к способу лечения указанных выше заболеваний, отличающемуся тем, что в организм в терапевтически эффективных количествах вводят одно или несколько вышеуказанных соединений общей формулы 1. Настоящее изобретение относится также к способу лечения астмы, отличающемуся тем, что в организм в терапевтически эффективных количествах один раз в сутки вводят одно или несколько вышеуказанных соединений общей формулы 1. Настоящее изобретение относится, кроме того, к способу лечения ХОЗЛ, отличающемуся тем, что в организм в терапевтически эффективных количествах один раз в сутки вводят одно или несколько вышеуказанных соединений общей формулы 1. Особенно предпочтительно указанное выше применение соединений общей формулы 1, выбранных из группы, включающейN-(2-гидрокси-5-1-гидрокси-2-[3-(6-метокси-4,4-диметил-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)1,1-диметилпропиламино]этилфенил)метансульфонамид. Соединения формулы 1, равно как и конкретные, указанные выше соединения частично известны из уровня техники. В этом отношении можно сослаться прежде всего на публикации EP 43940 иUS 4341778. Настоящее изобретение относится, кроме того, к новым соединениям формулы 1 как таковым. К подобным соединениям относятся прежде всего те соединения формулы 1, в которыхR1 и R2 имеют идентичные или разные значения, предпочтительно идентичные значения, и представляют собой этил или пропил либо совместно обозначают -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2CH2- или -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, аR3 может обозначать водород, фтор, хлор, ОН, метил, этил, метоксигруппу или этоксигруппу. Особенно предпочтительны соединения формулы 1, в которых R1 и R2 имеют идентичные или разные значения, предпочтительно идентичные значения, и представляют собой этил или пропил либо совместно обозначают -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- или -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, R3 может обозначать водород, фтор, ОН, метил или метоксигруппу, предпочтительно водород. Особенно предпочтительны соединения формулы 1, в которых R1 и R2 имеют идентичные значения и представляют собой этил или пропил, а R3 может обозначать водород, фтор, ОН, метил или метоксигруппу, предпочтительно водород. Особенно предпочтительны соединения формулы 1, в которых R1 и R2 совместно обозначают -CH2CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- или -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, а R3 может обозначать водород, фтор, ОН, метил или метоксигруппу, предпочтительно водород. Особенно предпочтительны соединения формулы 1, в которых R3 обозначает водород, a R1 и R2 могут иметь указанные для них выше значения. Особенно предпочтительны соединения формулы 1, в которых R3 обозначает фтор, a R1 и R2 могут иметь указанные для них выше значения. Особенно предпочтительны соединения формулы 1, в которых оба R1 и R2 обозначают этил или пропил, a R3 может иметь указанные для него выше значения. Особенно предпочтительны соединения формулы 1, выбранные из группы, включающейN-(5-2-[3-(4,4-диэтил-6-метокси-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]1-гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамид. Следующим объектом настоящего изобретения являются указанные выше новые соединения общей формулы 1 в качестве лекарственных средств. Настоящее изобретение относится далее к применению указанных выше новых соединений формулы 1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей обструктивные заболевания легких различного генеза, эмфиземы легких различного генеза, рестриктивные заболевания легких, интерстициальные заболевания легких, кистозный фиброз, бронхиты различного генеза,бронхоэктазии, РДСВ и все формы отека легких. Следующим объектом настоящего изобретения является указанное выше применение соединений формулы 1 в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров, диастереомеров или рацематов. Особенно предпочтительно при этом указанное выше применение соединений формулы 1 в виде чистых энантиомеров, соответственно диастереомеров, а наиболее предпочтительно согласно изобретению применение R-энантиомеров формулы R-1 в которой остатки R1, R2 и R3 могут иметь указанные для них выше значения. Следующим объектом настоящего изобретения являются указанные выше новые соединения формулы 1 в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров, диастереомеров или рацематов. Особенно предпочтительны при этом указанные выше новые соединения формулы 1 в виде чистых энантиомеров, соответственно диастереомеров, а наиболее предпочтительны согласно изобретению R-энантиомеры формулы R-1. Следующим объектом настоящего изобретения является указанное выше применение соединений формулы 1 в виде свободных оснований или в виде кислотно-аддитивных солей с фармакологически безвредными кислотами, а также необязательно в виде сольватов и/или гидратов. Следующим объектом настоящего изобретения являются указанные выше новые соединения формулы 1 в виде свободных оснований или в виде кислотно-аддитивных солей с фармакологически безвредными кислотами, а также необязательно в виде сольватов и/или гидратов. Под кислотно-аддитивными солями с фармакологически безвредными кислотами при этом подразумеваются, например, соли из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат,гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-nтолуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Среди перечисленных выше кислотно-аддитивных солей особенно предпочтительны согласно изобретению соли соляной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензойной кислоты и уксусной кислоты. В контексте настоящего описания под алкильными группами подразумеваются, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил или бутил. Для обозначения подобных групп, т.е. метила, этила, пропила или же бутила, в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Me, Et, Prop или Bu. Если не указано иное, то в понятия "пропил" и "бутил" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропил" включены н-пропил и изопропил, в понятие "бутил" включены изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д. Под алкиленовыми группами имеются в виду, если не указано иное, разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с двумя связями и с 1-6 атомами углерода. В качестве примера при этом можно назвать метилен, этилен, н-пропилен или н-бутилен. Под алкилоксигруппами (или же -О-алкильными группами) подразумеваются, если не указано иное,разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, присоединенные через атом кислорода. В качестве примера при этом можно назвать метилокси-, этилокси-, пропилокси- или бутилоксигруппу. В некоторых случаях для обозначения таких групп, т.е. метилокси-, этилокси-, пропилокси- или же бутилоксигруппы, используются также соответствующие им сокращенные названия MeO-,EtO-, PropO- или BuO-. Если не указано иное, то в понятия "пропилоксигруппа" и "бутилоксигруппа" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие"пропилоксигруппа" включены н-пропилоксигруппа и изопропилоксигруппа, в понятие "бутилоксигруппа" включены изобутилоксигруппа, втор-бутилоксигруппа и трет-бутилоксигруппа и т.д. В некоторых случаях в настоящем описании вместо обозначения "алкилоксигруппа" используется также эквивалентное ему понятие "алкоксигруппа". В соответствии с этим для обозначения таких групп, как метилокси-,этилокси-, пропилокси- или же бутилоксигруппа, в некоторых случаях используются эквивалентные им понятия метокси-, этокси-, пропокси-, соответственно бутоксигруппа. Под галогеном в контексте настоящего описания подразумевается фтор, хлор, бром или йод. Если не указано иное, то фтор, хлор и бром являются предпочтительными галогенами. Предлагаемые в изобретении соединения можно получать в соответствии или по аналогии с уже известными из уровня техники методами. Соответствующие способы получения подобных соединений известны, например, из публикации EP 43940 или US 4460581, которые в этом отношении в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки. В приведенных ниже примерах более подробно рассмотрены известные из уровня техники соединения, которые согласно настоящему изобретению неожиданно могут эффективно использоваться для терапии указанных выше заболеваний дыхательных путей. Пример 1. N-(5-2-[1,1-Диметил-3-(4-метил-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)пропиламино]-1 гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамид. Это соединение известно из EP 43940. Индивидуальные диастереомеры соединения из этого примера можно получать традиционными, известными из уровня техники методами. Пример 2. N-(5-2-[1,1-Диметил-3-(2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)пропиламино]-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил)метансульфонамид. Это соединение известно из EP 43940. (R)- и (S)-энантиомеры соединения из этого примера можно получать традиционными, известными из уровня техники методами. Пример 3. N-(5-2-[3-(4-Этил-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1 гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамид. Это соединение известно из EP 43940. Индивидуальные диастереомеры соединения из этого примера можно получать традиционными, известными из уровня техники методами. Пример 4. Это соединение известно из EP 43940. (R)- и (S)-энантиомеры соединения из этого примера можно получать традиционными, известными из уровня техники методами. Пример 5. N-(2-Гидрокси-5-1-гидрокси-2-[3-(6-гидрокси-4,4-диметил-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]этилфенил)метансульфонамид. Это соединение известно из EP 43940. (R)- и (S)-энантиомеры соединения из этого примера можно получать традиционными, известными из уровня техники методами. Пример 6. N-(2-Гидрокси-5-1-гидрокси-2-[3-(6-метокси-4,4-диметил-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]этилфенил)метансульфонамид. Это соединение известно из EP 43940. (R)- и (S)-энантиомеры соединения из этого примера можно получать традиционными, известными из уровня техники методами. В приведенных ниже примерах синтеза более подробно рассмотрено получение новых, предлагаемых в изобретении соединений. Однако представленные ниже примеры, которые носят исключительно иллюстративный характер, служат для более подробного пояснения настоящего изобретения и не ограничивают его объем описанными ниже конкретными вариантами его осуществления. Метод ЖХВР (метод А): колонка Symmetry C18 (фирма Waters): 3,5 мкм; 4,6150 мм; температура колонки: 20C; градиент: ацетонитрил/фосфатный буфер (pH 7) в соотношении 20:8080:20 за 30 мин;-5 012439 скорость потока: 1,0 мл/мин; обнаружение на длине волны 220 и 254 нм. Синтез промежуточных продуктов 1-8. Промежуточный продукт 1. 1-(3-Амино-3-метилбутил)-4,4-дипропил-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин-2-он. а) 4-(2-Аминофенил)гептан-4-ол. К раствору 7,00 мл (54,0 ммоль) метилового эфира антраниловой кислоты в абсолютном ТГФ(70 мл) при 0C в течение 30 мин по каплям добавляют 90 мл (180,0 ммоль) пропилмагнийхлорида (2 молярного в диэтиловом эфире). Смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и затем смешивают с 100 мл 3-молярного водного раствора хлорида аммония и этилацетатом. Фазы разделяют и водную фазу тщательно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают раствором гидрокарбоната калия и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Сырой продукт без дополнительной очистки используют в реакции на следующей стадии. Выход: 6,70 г (60%). б) трет-Бутиловый эфир 3-[2-(1-гидрокси-1-пропилбутил)фениламино]-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты. К раствору 3,10 г (14,05 ммоль) 4-(2-аминофенил)гептан-4-ола и 3,60 г (17,88 ммоль) третбутилового эфира (1,1-диметил-3-оксопропил)карбаминовой кислоты в метаноле (40 мл) и уксусной кислоте (6 мл) добавляют 1,40 г (22,27 ммоль) цианоборгидрида натрия. Смесь в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом, промывают 0,5-молярным раствором гидросульфата калия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки используют в реакции на следующей стадии. Выход: 6,00 г (количественный выход). в) трет-Бутиловый эфир[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропил-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1 ил)пропил]карбаминовой кислоты. К раствору 6,00 г (15,28 ммоль) трет-бутилового эфира 3-[2-(1-гидрокси-1-пропилбутил)фениламино]-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты и 5,32 мл (38,21 ммоль) триэтиламина в абсолютном ТГФ (80 мл) при 0C медленно по каплям добавляют 8,85 мл (16,81 ммоль) раствора фосгена (20 мас.% в толуоле). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом, смешивают со льдом и подщелачивают насыщенным водным раствором аммиака. Водную фазу тщательно экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. После колоночной хроматографии (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 6:1) получают продукт в виде желтого масла. Выход: 4,57 г (71%). г) 1-(3-Амино-3-метилбутил)-4,4-дипропил-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин-2-он. Раствор 4,20 г (10,03 ммоль) трет-бутилового эфира [1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропил-4 Нбензо[d][1,3]оксазин-1-ил)пропил]карбаминовой кислоты в 35 мл муравьиной кислоты перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем сливают на лед. Водную фазу подщелачивают насыщенным водным раствором аммиака и тщательно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и смешивают с 4 мл соляной кислоты в этилацетате(насыщенный раствор). Раствор упаривают, дважды смешивают с небольшим количеством этанола и концентрируют в вакууме. Растиранием остатка с диизопропиловым эфиром получают продукт в виде гигроскопичного гидрохлорида. Выход: 2,60 г (73%). Промежуточный продукт 2. 1-(3-Амино-3-метилбутил)-4,4-диэтил-7-фтор-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин-2-он.-6 012439 Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1a взаимодействием метилового эфира 2-амино-4-фторбензойной кислоты и этилмагнийбромида в дихлорметане при -78C с последующим нагревом до комнатной температуры. Выход: 4,1 г (99%). б) трет-Бутиловый эфир 3-[2-(1-этил-1-гидроксипропил)-5-фторфениламино]-1,1-диметилпропил)карбаминовой кислоты. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 б, исходя из 3-(2-амино-4 фторфенил)пентан-3-ола и трет-бутилового эфира (1,1-диметил-3-оксопропил)карбаминовой кислоты. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении 100:098:2). Выход: 7,70 г (99%). в) трет-Бутиловый эфир [3-(4,4-диэтил-7-фтор-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропил]карбаминовой кислоты. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 в, исходя из третбутилового эфира 3-[2-(1-этил-1-гидроксипропил)-5-фторфениламино]-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты. Выход: 4,20 г (51%). г) 1-(3-Амино-3-метилбутил)-4,4-диэтил-7-фтор-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин-2-он. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 г в виде свободного основания, исходя из трет-бутилового эфира [3-(4,4-диэтил-7-фтор-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1 диметилпропил]карбаминовой кислоты. Выход: 2,90 г (96%) а) 1-(2-Дибензиламинофенил)циклопропанол. К раствору 18,5 г (55,8 ммоль) метилового эфира 2-дибензиламинобензойной кислоты в 150 мл ТГФ при комнатной температуре медленно по каплям добавляют 2,45 мл (8,4 ммоль) тетраизопропилата титана. После перемешивания в течение часа добавляют 40,9 мл (122,7 ммоль) этилмагнийбромида (3 молярный раствор в диэтиловом эфире). После этого смесь перемешивают еще в течение часа, добавляют еще 4 мл 3-молярного раствора этилмагнийбромида и перемешивают в течение 2 ч. Далее реакционную смесь смешивают с насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу смешивают с 1-молярной соляной кислотой до образования прозрачного раствора и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают раствором гидрокарбоната натрия и раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (гексан/этилацетат в соотношении 20:1). Полученный таким путем продукт представляет собой желтое масло. Выход: 10,0 г (54%). б) 1-(2-Аминофенил)циклопропанол. 9,90 г (30,1 ммоль) 1-(2-дибензиламинофенил)циклопропанола растворяют в 70 мл метанола и гидрируют в присутствии 1 г палладия на угле (10%-ного) при давлении водорода 3 бара. После этого катализатор отделяют вакуум-фильтрацией, фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией(силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 5:1). Полученный таким путем продукт представляет собой белое твердое вещество. Выход: 1,80 г (40%). в) трет-Бутиловый эфир 3-[2-(1-гидроксициклопропил)фениламино]-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 б из 1,77 г (11,86 ммоль) 1-(2-аминофенил)циклопропанола и 3,15 г (15,66 ммоль) трет-бутилового эфира (1,1-диметил-3 оксопропил)карбаминовой кислоты. Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией(силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:1). Полученный таким путем продукт представляет собой желтое масло. Выход: 2,60 г. г) трет-Бутиловый эфир 1,1-диметил-3-[спиро(циклопропил-1,4'-2 Н-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1 ил]пропилкарбаминовой кислоты. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 в, исходя из 2,60 г(7,74 ммоль) трет-бутилового эфира 3-[2-(1-гидроксициклопропил)фениламино]-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты. Однако в данном случае продукт не очищают колоночной хроматографией. Полученный таким путем продукт представляет собой желтое масло. Выход: 2,60 г. д) 1-(3-Амино-3-метилбутил)спиро(циклопропил-1,4'-2 Н-3',1'-бензоксазин)-2'-он. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 г взаимодействием 3,10 г(8,60 ммоль) трет-бутилового эфира 1,1-диметил-3-[спиро(циклопропил-1,4'-2 Н-3',1'-бензоксазин)-2'оксо-1-ил]пропилкарбаминовой кислоты и 30 мл муравьиной кислоты. Полученный таким путем продукт представляет собой желтое масло. Выход: 2,10 г (94%). Промежуточный продукт 4. 1-(3-Амино-3-метилбутил)-4,4-диэтил-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин 2-он. а) 3-(2-Аминофенил)пентан-3-ол. К раствору 7,77 мл (60 ммоль) 2-аминометилбензойной кислоты в 130 мл ТГФ при -40C по каплям добавляют 100 мл 3-молярного раствора этилмагнийбромида в диэтиловом эфире. Смесь оставляют перемешиваться на ночь с нагревом до комнатной температуры, после чего смешивают с насыщенным раствором хлорида аммония, подкисляют 1-молярной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы экстрагируют водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Таким путем получают темно-красное масло, которое кристаллизуется и которое непосредственно используют в последующей реакции. Выход: 10,9 г. Масс-спектроскопия: [М+Н]+=180. б) трет-Бутиловый эфир 3-[2-(1-этил-1-гидроксипропил)фениламино]-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты. К 5,70 г (31,8 ммоль) 3-(2-аминофенил)пентан-3-ола и 2,63 мл (47,7 ммоль) уксусной кислоты в 18 мл метанола при комнатной температуре добавляют 3,16 г (47,7 ммоль) цианоборгидрида натрия. После этого медленно по каплям добавляют раствор 7,04 г (35 ммоль) трет-бутилового эфира (1,1-диметил 3-оксопропил)карбаминовой кислоты в 18 мл метанола. По завершении этой операции добавления перемешивают в течение 4 ч, смешивают с 1-молярной соляной кислотой (выделение газа) и затем подщелачивают водным раствором аммиака. Далее экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия, а затем удаляют растворитель. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, градиент смеси дихлорметан/метанол с 0,1% аммиака). Полученный таким путем продукт представляет собой желтое масло. Выход: 4,25 г (37%). Масс-спектроскопия: [М+Н]+=365. в) трет-Бутиловый эфир [3-(4,4-диэтил-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропил]карбаминовой кислоты. К раствору 3,50 г (9,6 ммоль) трет-бутилового эфира 3-[2-(1-этил-1-гидроксипропил)фениламино]1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты и 3,37 мл (24 ммоль) триэтиламина в 35 мл ТГФ при 0-5C добавляют 2,91 г (9,6 ммоль) трифосгена. После этого оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре и образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией. Фильтрат концентрируют и оставшееся масло непосредственно используют в последующей реакции. Выход: 3,33 г. Масс-спектроскопия: [М+Н]+=391. г) 1-(3-Амино-3-метилбутил)-4,4-диэтил-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин-2-он. К раствору 3,20 г трет-бутилового эфира [3-(4,4-диэтил-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1 диметилпропил]карбаминовой кислоты (примерно 75%-ного) в 25 мл дихлорметана при охлаждении ледяной баней по каплям добавляют 25 мл трифторуксусной кислоты. Далее смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего отгоняют растворители и остатки кислоты удаляют путем повторной совместной перегонки с толуолом. Для высвобождения свободного основания остаток смешивают с 1-молярным раствором едкого натра и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Свободное основание растворяют в 8 мл метанола и смешивают с раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире. Смесь оставляют перемешиваться на ночь, после чего образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и промывают диэтиловым эфиром. Выход: 2,15 г (гидрохлорид). Масс-спектроскопия: [М+Н]+=291. а) 1-(2-Нитрофенил)циклогексанол. К раствору 20,0 г (80,32 ммоль) 2-нитроиодбензола в 150 мл ТГФ при -50C в атмосфере азота по каплям добавляют 40,16 мл (80,32 ммоль) фенилмагнийхлорида (2-молярного в ТГФ). После 15 минутного перемешивания быстро добавляют 9,98 мл (96,30 ммоль) циклогексанона. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 ч и смешивают с раствором хлорида аммония. Водную фазу отделяют и тщательно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. После колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат в соотношении 20:1) получают продукт в виде коричневатого масла. Выход: 5,20 г (29%).MC (ESI): [M+H-H2O]+=204. б) 1-(2-Аминофенил)циклогексанол. 5,20 г (16,45 ммоль) 1-(2-нитрофенил)циклогексанола в 70 мл этанола в течение 4 ч гидрируют в присутствии никеля Ренея при комнатной температуре и при давлении водорода 3 бара. После этого катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток осаждают из гексана. Выход: 1,53 г (49%).MC (ESI): [M+H-H2O]+=174. в) трет-Бутиловый эфир 3-[2-(1-гидроксициклогексил)фениламино]-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 б из 1-(2-аминофенил)циклогексанола и трет-бутилового эфира (1,1-диметил-3-оксопропил)карбаминовой кислоты. После колоночной хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат в соотношении 7:1) получают продукт в виде бесцветного масла. Выход: 2,65 г (66%).Rf=0,50 (силикагель, гексан/этилацетат в соотношении 4:1). г) трет-Бутиловый эфир 1,1-диметил-3-[спиро(циклогексан-1,4'-2 Н-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1 ил]пропилкарбаминовой кислоты. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 в из трет-бутилового эфира 3-[2-(1-гидроксициклогексил)фениламино]-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты. Выход: 2,60 г (92%).Rf=0,38 (силикагель, гексан/этилацетат 4:1). д) 1-(3-Амино-3-метилбутил)спиро(циклогексан-1,4'-2 Н-3',1'-бензоксазин)-2'-он. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 г из трет-бутилового эфира [1,1-диметил-3-(спиро(циклогексан-1,4'-2 Н-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1-ил)пропил]карбаминовой кислоты. Выход: 1,80 г (92%). а) 3-(2-Амино-3-метоксифенил)пентан-3-ол. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1a взаимодействием метилового эфира 2-амино-3-метоксибензойной кислоты и этилмагнийбромида в дихлорметане приMC (ESI): [М+Н]+=210. б) трет-Бутиловый эфир 3-[2-(1-этил-1-гидроксипропил)-6-метоксифениламино]-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 б, исходя из 3-(2-амино-3 метоксифенил)пентан-3-ола и трет-бутилового эфира (1,1-диметил-3-оксопропил)карбаминовой кислоты. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:1). Выход: 4,60 г (47%). в) трет-Бутиловый эфир [3-(4,4-диэтил-8-метокси-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1 диметилпропил]карбаминовой кислоты. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 в, исходя из третбутилового эфира 3-[2-(1-этил-1-гидроксипропил)-6-метоксифениламино]-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты. Выход: 4,60 г (94%). г) 1-(3-Амино-3-метилбутил)-4,4-диэтил-8-метокси-1,4-дигидробензо[(d][1,3]оксазин-2-он. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 г в виде свободного основания, исходя из трет-бутилового эфира [3-(4,4-диэтил-8-метокси-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)1,1-диметилпропил]карбаминовой кислоты. Выход: 3,00 г (93%). а) 3-(2-Амино-5-фторфенил)пентан-3-ол. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1a из метилового эфира 2 амино-5-фторбензойной кислоты и этилмагнийбромида. Полученный продукт очищают хроматографией(силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 8:1). Выход: 6,00 г (74%). б) трет-Бутиловый эфир 3-[2-(1-этил-1-гидроксипропил)-4-фторфениламино]-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 б, исходя из 3-(2-амино-5 фторфенил)пентан-3-ола и трет-бутилового эфира (1,1-диметил-3-оксопропил)карбаминовой кислоты. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат в соотношении 6:12:1). Выход: 4,50 г (41%). в) трет-Бутиловый эфир [3-(4,4-диэтил-6-фтор-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропил]карбаминовой кислоты. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 в из трет-бутилового эфира 3-[2-(1-этил-1-гидроксипропил)-4-фторфениламино]-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты. Однако в данном случае продукт не очищают колоночной хроматографией. Полученный таким путем продукт представляет собой бесцветное масло. Выход: 4,8 г. г) 1-(3-Амино-3-метилбутил)-4,4-диэтил-6-фтор-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин-2-он. Указанное в заголовке соединение получают в виде свободного основания аналогично промежуточному продукту 1 г из трет-бутилового эфира [3-(4,4-диэтил-6-фтор-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1 ил)-1,1-диметилпропил]карбаминовой кислоты. Выход: 3,00 г (99%). Промежуточный продукт 8. 1-(3-Амино-3-метилбутил)-4,4-диэтил-6-метокси-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин-2-он.- 10012439 а) 3-(2-Амино-5-метоксифенил)пентан-3-ол. Указанное соединение получают взаимодействием 4,00 г (22 ммоль) метилового эфира 2-амино-5 метоксибензойной кислоты с 5 эквивалентами этилмагнийбромида в дихлорметане при -78 СKT. Полученный таким путем продукт представляет собой коричневое масло. Выход: 4,47 г (97%). б) трет-Бутиловый эфир 3-[2-(1-этил-1-гидроксипропил)-4-метоксифениламино]-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 б из 4,45 г (21 ммоль) 3(2-амино-5-метоксифенил)пентан-3-ола и 5,66 г (28 ммоль) трет-бутилового эфира (1,1-диметил-3 оксопропил)карбаминовой кислоты. Полученный таким путем продукт представляет собой коричневое масло. Выход: 6,00 г (72%). в) трет-Бутиловый эфир [3-(4,4-диэтил-6-метокси-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1 диметилпропил]карбаминовой кислоты. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 в из 6,00 г (15,2 ммоль) трет-бутилового эфира 3-[2-(1-этил-1-гидроксипропил)-4-метоксифениламино]-1,1-диметилпропилкарбаминовой кислоты. Полученный таким путем продукт представляет собой желтое масло. Выход: 3,10 г (48%). г) 1-(3-Амино-3-метилбутил)-4,4-диэтил-6-метокси-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин-2-он. Указанное соединение получают аналогично промежуточному продукту 1 г из 3,10 г (8,5 ммоль) трет-бутилового эфира [3-(4,4-диэтил-6-метокси-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропил]карбаминовой кислоты. Продукт выделяют в виде свободного основания и не переводят в гидрохлорид. Полученный таким путем продукт представляет собой желтое масло. Выход: 2,20 г (98%). Пример 7. N-(5-2-[1,1-Диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропил-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)пропиламино]-1-гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамид.N-(2-Бензилокси-5-2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропил-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)пропиламино]-1-гидроксиэтилфенил)метансульфонамид. К раствору 200 мг (0,564 ммоль) гидрохлорида 1-(3-амино-3-метилбутил)-4,4-дипропил-1,4 дигидробензо[d][1,3]оксазин-2-она в 5 мл ТГФ при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 86 мкл (0,619 ммоль) триэтиламина. Далее смесь перемешивают в течение 30 мин, добавляют 218 мг(0,575 ммоль) N-[2-бензилокси-5-(2-этокси-2-гидроксиацетил)фенил]метансульфонамида и перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуре. Далее смесь охлаждают до 10C, смешивают с 51 мг(2,34 ммоль) боргидрида лития, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение часа. После этого вновь охлаждают до 10C и разбавляют 15 мл воды и 20 мл дихлорметана. Водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 8 мл этилацетата и добавлением насыщенного раствора соляной кислоты в этилацетате подкисляют до pH 2. Образовавшийся осадок отфильтровывают,промывают этилацетатом и концентрируют. Выход: 260 мг (67%, гидрохлорид). ЖХВР: Rt=19,8 мин (метод А). б)N-(5-2-[1,1-Диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропил-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)пропиламино]-1 гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамид. 260 мг (0,386 ммоль) гидрохлорида N-(2-бензилокси-5-2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропил-4 Нбензо[d][1,3]оксазин-1-ил)пропиламино]-1-гидроксиэтилфенил)метансульфонамида в 8 мл метанола гидрируют в присутствии 26 мг палладия на угле (10%-ного) при комнатной температуре. После этого катализатор отфильтровывают через целит и промывают метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток размешивают в диэтиловом эфире. Выход: 120 мг (53%, гидрохлорид). Масс-спектроскопия: [М+Н]+=548. ЖХВР: Rt=14,7 мин (метод А).(R)- и (S)-энантиомеры соединения из этого примера можно получать традиционными, известными из уровня техники методами. Особое значение имеет согласно изобретению (R)-энантиомер соединения из этого примера. Пример 8. а) N-[2-Бензилокси-5-(2-3-[спиро(циклогексан-1,4'-2 Н-3'1'-бензоксазин)-2'-оксо-1-ил]-1,1-диметилпропиламино]-1-гидроксиэтил]фенил]метансульфонамид. Указанное соединение получают аналогично примеру 7 а из 250 мг (0,66 ммоль) N-[2-бензилокси-5(2-этокси-2-гидроксиацетил)фенил]метансульфонамида и 200 мг (0,66 ммоль) 1-(3-амино-3 метилбутил)спиро(циклогексан-1,4'-2 Н-3',1'-бензоксазин)-2'-она. Однако в данном случае выпавший в осадок в виде гидрохлорида продукт дополнительно очищают хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении 50:1). Выход: 190 мг (46%). ЖХВР: Rt=17,8 мин (метод А). б)N-[5-(2-1,1-Диметил-3-[спиро(циклогексан-1,4'-2 Н-3'1'-бензоксазин)-2'-оксо-1-ил]пропиламино]-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]метансульфонамид. 190 мг (0,31 ммоль) N-[2-бензилокси-5-(2-3-[спиро(циклогексан-1,4'-2 Н-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо 1-ил]-1,1-диметилпропиламино-1-гидроксиэтил]фенил]метансульфонамида гидрируют аналогично примеру 7 б. После отделения катализатора из фильтрата удаляют растворитель, смешивают с 8 мл этилацетата и добавлением соляной кислоты в этилацетате подкисляют до pH 2. После этого отгоняют растворитель и остаток размешивают в диэтиловом эфире и фильтруют. Выход: 40 мг (23%, гидрохлорид). Масс-спектроскопия: [М+Н]+=532. ЖХВР: Rt=11,8 мин (метод А).(R)- и (S)-энантиомеры соединения из этого примера можно получать традиционными, известными из уровня техники методами. Особое значение имеет согласно изобретению (R)-энантиомер соединения из этого примера. Пример 9. а) N-[2-Бензилокси-5-(2-3-[спиро(циклопропил-1,4'-2 Н-3'1'-бензоксазин)-2'-оксо-1-ил]-1,1-диметилпропиламино]-1-гидроксиэтил]фенил]метансульфонамид. 292 мг (0,77 ммоль) N-[2-бензилокси-5-(2-этокси-2-гидроксиацетил)фенил]метансульфонамида и 200 мг (0,77 ммоль) 1-(3-амино-3-метилбутил)спиро(циклопропил-1,4'-2 Н-3',1'-бензоксазин)-2'-она подвергают взаимодействию между собой и последующей переработке аналогично примеру 7 а. Сырой продукт смешивают с 8 мл этилацетата и подкисляют соляной кислотой в этилацетате до pH 2. После этого отгоняют растворитель и остаток размешивают в диэтиловом эфире. Полученный таким путем продукт представляет собой белое твердое вещество. Выход: 400 мг (84%, гидрохлорид). ЖХВР: Rt=15,2 мин (метод А). б)N-[5-(2-1,1-Диметил-3-[спиро(циклопропил-1,4'-2 Н-3'1'-бензоксазин)-2'-оксо-1-ил]пропиламино)-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]метансульфонамид. Указанное соединение получают аналогично примеру 1 б из 400 мг (0,65 ммоль) гидрохлорида N-[2 бензилокси-5-(2-3-[спиро(циклопропил-1,4'-2 Н-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1-ил]-1,1-диметилпропиламино-1-гидроксиэтил]фенил]метансульфонамида. Выход: 230 мг (67%, гидрохлорид). Масс-спектроскопия: [М+Н]+=490. ЖХВР: Rt=8,9 мин (метод А).(R)- и (S)-энантиомеры соединения из этого примера можно получать традиционными, известными из уровня техники методами. Особое значение имеет согласно изобретению (R)-энантиомер соединения из этого примера. Пример 10. N-(5-2-[3-(4,4-Диэтил-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]1-гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамид. 379 мг (1 ммоль) N-[2-бензилокси-5-(2-этокси-2-гидроксиацетил)фенил]метансульфонамида и 290 мг (1 ммоль) 1-(3-амино-3-метилбутил)-4,4-диэтил-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин-2-она суспендируют в 5 мл этанола и нагревают до 70C. Полученный раствор перемешивают в течение часа при 70 С и затем охлаждают до комнатной температуры. После добавления 113 мг (3 ммоль) боргидрида натрия перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего смешивают с 0,7 мл насыщенного раствора карбоната калия и перемешивают еще в течение 30 мин. Далее фильтруют через оксид алюминия (основный), вновь промывают смесью дихлорметан/метанол (в соотношении 15:1) и концентрируют. Полученный таким путем сырой продукт очищают хроматографией (дихлорметан с 0-10% смеси метанол/аммиак в соотношении 9:1). Полученный таким путем бензиловый эфир растворяют в 10 мл метанола и гидрируют в присутствии палладия на угле в качестве катализатора при давлении водорода 1 бар. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Полученный таким путем продукт представляет собой белое твердое вещество. Выход: 338 мг (65% по двум стадиям). Масс-спектроскопия: [М+Н]+=520.(R)- и (S)-энантиомеры соединения из этого примера можно получать традиционными, известными из уровня техники методами. Особое значение имеет согласно изобретению (R)-энантиомер соединения из этого примера. Угол поворота плоскости поляризации света для гидрохлорида (R)-N-(5-2-[3-(4,4 диэтил-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1-гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамида (сокристаллизованного с одной молекулой ацетона) составляет -28,8 (с=1%,в метаноле при 20C). Пример 11. N-(5-2-[3-(4,4-Диэтил-6-фтор-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1-гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамид.N-(2-Бензилокси-5-2-[3-(4,4-диэтил-6-фтор-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1-гидроксиэтилфенил)метансульфонамид. Указанное соединение получают аналогично примеру 7 а взаимодействием 246 мг (0,65 ммоль) N[2-бензилокси-5-(2-этокси-2-гидрокси-ацетил)фенил]метансульфонамида и 200 мг (0,65 ммоль) 1-(3 амино-3-метилбутил)-4,4-диэтил-6-фтор-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин-2-она. Однако в данном случае не получают гидрохлорид. Вместо этого свободное основание очищают хроматографией (обращенная фаза, градиент смеси ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты). Выход: 180 мг (трифторацетат). ЖХВР: Rt=17,4 мин (метод А). б) N-(5-2-[3-(4,4-Диэтил-6-фтор-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]1-гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамид. 175 мг трифторацетата N-(2-бензилокси-5-2-[3-(4,4-диэтил-6-фтор-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин 1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1-гидроксиэтилфенил)метансульфонамида в 9 мл метанола гидрируют в присутствии 40 мг никеля Ренея при комнатной температуре и при давлении водорода 3 бара. После этого катализатор отфильтровывают и из фильтрата удаляют растворитель. Полученный таким путем продукт представляет собой белое твердое вещество. Выход: 131 мг (трифторацетат). Масс-спектроскопия: [М+Н]+=538.(R)- и (S)-энантиомеры соединения из этого примера можно получать традиционными, известными из уровня техники методами. Особое значение имеет согласно изобретению (R)-энантиомер соединения из этого примера. Пример 12. N-(5-2-[3-(4,4-Диэтил-7-фтор-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1-гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамид. а) N-(2-Бензилокси-5-2-[3-(4,4-диэтил-7-фтор-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1-гидроксиэтилфенил)метансульфонамид. 246 мг (0,65 ммоль) N-[2-бензилокси-5-(2-этокси-2-гидроксиацетил)фенил]метансульфонамида и 200 мг (0,65 ммоль) 1-(3-амино-3-метилбутил)-4,4-диэтил-7-фтор-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин-2-она подвергают взаимодействию между собой и последующей переработке аналогично примеру 7 а. Однако в данном случае не получают гидрохлорид, а вместо этого свободное основание очищают хроматографией(обращенная фаза, градиент смеси ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты). Выход: 220 мг (трифторацетат). ЖХВР: Rt=17,7 мин (метод А). б) N-(5-2-[3-(4,4-Диэтил-7-фтор-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]1-гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамид. Указанное соединение получают аналогично примеру 11 б из 210 мг трифторацетата N-(2 бензилокси-5-2-[3-(4,4-диэтил-7-фтор-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]1-гидроксиэтилфенил)метансульфонамида. Полученный таким путем продукт представляет собой серое твердое вещество. Выход: 154 мг (трифторацетат). Масс-спектроскопия: [М+Н]+=538.(R)- и (S)-энантиомеры соединения из этого примера можно получать традиционными, известными из уровня техники методами. Особое значение имеет согласно изобретению (R)-энантиомер соединения из этого примера. Пример 13.N-(2-Бензилокси-5-2-[3-(4,4-диэтил-8-метокси-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1 диметилпропиламино]-1-гидроксиэтилфенил)метансульфонамид. Указанное соединение получают аналогично примеру 7 а взаимодействием 237 мг (0,625 ммоль) N[2-бензилокси-5-(2-этокси-2-гидроксиацетил)фенил]метансульфонамида и 200 мг (0,624 ммоль) 1-(3 амино-3-метилбутил)-4,4-диэтил-8-метокси-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин-2-она. Сырой продукт растворяют в этилацетате и подкисляют соляной кислотой в этилацетате до pH 2. После этого отгоняют растворитель и остаток размешивают в диэтиловом эфире. Затем полученный таким путем гидрохлоридN-(5-2-[3-(4,4-Диэтил-8-метокси-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1-гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамид. 80 мг (0,118 ммоль) трифторацетата N-(2-бензилокси-5-2-[3-(4,4-диэтил-8-метокси-2-оксо-4 Нбензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1-гидроксиэтилфенил)метансульфонамида гидрируют аналогично примеру 11 б. Полученный таким путем продукт представляет собой бежевое твердое вещество. Выход: 70 мг (трифторацетат). Масс-спектроскопия: [М+Н]+=550.(R)- и (S)-энантиомеры соединения из этого примера можно получать традиционными, известными из уровня техники методами. Особое значение имеет согласно изобретению (R)-энантиомер соединения из этого примера. Пример 14.N-(2-Бензилокси-5-2-[3-4,4-диэтил-6-метокси-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-N-диметилпропиламино]-1-гидроксиэтилфенил)метансульфонамид. 235 мг (0,619 ммоль) N-[2-бензилокси-5-(2-этокси-2-гидроксиацетил)фенил]метансульфонамида и 200 мг (0,624 ммоль) 1-(3-амино-3-метилбутил)-4,4-диэтил-6-метокси-1,4-дигидробензо[d][1,3]оксазин-2 она подвергают взаимодействию между собой аналогично примеру 7 а. Однако в данном случае сырой продукт не осаждают в виде гидрохлорида, а очищают хроматографией (обращенная фаза, градиент смеси ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты). Выход: 150 мг (трифторацетат). ЖХВР: Rt=16,9 мин (метод А). б)N-(5-2-[3-(4,4-Диэтил-6-метокси-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1-гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамид. Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 11 б из трифторацетата N-(2 бензилокси-5-2-[3-(4,4-диэтил-6-метокси-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1-гидроксиэтилфенил)метансульфонамида. Полученный таким путем продукт представляет собой серое твердое вещество (трифторацетат). Масс-спектроскопия: [М+Н]+=550.(R)- и (S)-энантиомеры соединения из этого примера можно получать традиционными, известными из уровня техники методами. Особое значение имеет согласно изобретению (R)-энантиомер соединения из этого примера. В качестве примера лекарственных форм, пригодных для введения в организм в их составе соединений формулы 1, можно назвать таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, порошки и т.д. На долю фармацевтически активного(ых) соединения(ий) в таких лекарственных формах должно приходиться в каждом случае от 0,05 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% от общей массы препарата. Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обеспечения депо-эффекта, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев. Соответствующим образом можно изготавливать драже нанесением на полученные аналогично таблеткам ядра покрытий из обычно применяемых в этих целях материалов, например, коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Ядра драже для обеспечения депо-эффекта или во избежание несовместимости также можно изготавливать многослойными. Равным образом и оболочка драже также может состоять для обеспечения депо-эффекта из нескольких слоев, при этом можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток. В состав микстур с предлагаемыми в изобретении действующими веществами дополнительно могут входить также подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшитель вкуса, например, ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Помимо этого микстуры могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, смачиватели, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или защитные вещества (консерванты), такие как n-гидроксибензоаты. Растворы получают по известной технологии, например, с добавлением придающих изотоничность агентов, консервантов, таких как n-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли этилендиаминтетрауксусной кислоты с щелочными металлами, и при необходимости с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, при этом, например, при применении воды в качестве разбавителя при необходимости можно использовать органические растворители в качестве гидротропных солюбилизаторов, соответственно вспомогательных растворителей, и затем разливают по бутылкам для инъекций, ампулам или бутылкам для инфузии. Капсулы, содержащие одно или несколько действующих веществ, можно изготавливать, например,смешением действующих веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсулы. Соответствующие суппозитории можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с предусмотренными для этой цели носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно его производные. В качестве примера вспомогательных веществ, которые можно использовать при изготовлении ле- 15012439 карственных форм, можно назвать воду, фармацевтически приемлемые (безвредные) органические растворители, такие как парафины (например, фракции минерального масла), масла растительного происхождения (например, арахисовое или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как природная мука горных пород (например, каолин,глиноземы, тальк, мел), синтетическая мука горных пород (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый, молочный и виноградный сахар), эмульгаторы (например, лигнин, сульфитный щелок, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и скользящие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия). В состав предназначенных для приема внутрь таблеток помимо вышеуказанных носителей можно,как очевидно, включать также такие добавки, как, например, цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат, совместно с различного рода наполнителями, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и т.п. Помимо этого при производстве таблеток могут использоваться также скользящие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий действующие вещества помимо вышеописанных вспомогательных веществ можно также смешивать с различного рода улучшителями вкуса или красителями. При предусмотренном согласно изобретению применении соединений формулы 1 для терапии перечисленных выше заболеваний дыхательных путей наиболее предпочтительно использовать вводимые в организм путем ингаляции лекарственные формы, соответственно фармацевтические композиции. В качестве примера ингалируемых лекарственных форм можно назвать ингаляционные порошки, дозированные аэрозоли с пропеллентом или ингаляционные растворы без пропеллента. В соответствии с настоящим изобретением под выражением "ингаляционные растворы без пропеллента" подразумеваются также концентраты или стерильные, готовые к применению ингаляционные растворы. Подобные используемые согласно настоящему изобретению лекарственные формы более подробно рассмотрены в последующей части описания. В применяемых согласно изобретению ингаляционных порошках соединения формулы 1 могут содержаться либо индивидуально, либо в смеси с приемлемыми физиологически безвредными вспомогательными веществами. Если действующие вещества формулы 1 содержатся в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках в смеси с физиологически безвредными вспомогательными веществами,то для получения таких ингаляционных порошков могут использоваться следующие физиологически безвредные вспомогательные вещества: моносахариды (например, глюкоза или арабиноза), дисахариды(например, лактоза, сахароза, мальтоза), олиго- и полисахариды (например, декстраны), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) либо смеси этих вспомогательных веществ между собой. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в виде их гидратов. Особенно предпочтительным согласно изобретению является применение в качестве вспомогательного вещества лактозы, наиболее предпочтительно моногидрата лактозы. Максимальный средний размер частиц вспомогательных веществ, применяемых в составе предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков, составляет вплоть до 250 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. При определенных условиях может оказаться целесообразным примешивать к указанным выше вспомогательным веществам их же фракции с меньшим средним размером частиц, составляющим от 1 до 9 мкм. Подобные вспомогательные вещества с меньшим размером частиц также выбирают из описанной выше группы вспомогательных веществ, применяемых в ингаляционных порошках. Помимо этого при получении предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков предлагается примешивать к смеси вспомогательных веществ микронизированное действующее вещество формулы 1, средний размер частиц которого предпочтительно составляет от 0,5 до 10 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм. Способы получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков путем размола и микронизации компонентов с последующим их смешением известны из уровня техники. Для введения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков в организм могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы. В предлагаемых в изобретении препаратах с пропеллентом для аэрозольной ингаляции действующие вещества формулы 1 могут присутствовать в растворенном или в диспергированном в пропелленте виде. При этом действующие вещества формулы 1 могут содержаться в раздельных лекарственных формах либо в одной единой лекарственной форме, причем указанные компоненты формулы 1 либо оба могут присутствовать в растворенном виде, либо оба могут присутствовать в диспергированном виде, либо один из них может присутствовать в растворенном, а другой - в диспергированном виде. Используемые для приготовления препаратов для аэрозольной ингаляции пропелленты известны из уровня техники. Пригодные для этой цели пропелленты выбирают из группы, включающей углеводороды, такие как нпропан, н-бутан или изобутан, и галогенированные углеводороды, такие как фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше пропелленты могут при этом использоваться индивидуально либо в виде их смесей. Наиболее предпочтительными пропеллентами являются галогенированные производные алкана, выбранные из группы, включающейTG134a и TG227, а также их смеси. В состав препаратов с пропеллентом для аэрозольной ингаляции могут входить также другие компоненты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества (ПАВ), антиокислители, смазывающие вещества, а также средства для регулирования значения pH. Все такие компоненты известны из уровня техники. Для введения описанных выше препаратов с пропеллентом в организм путем аэрозольной ингаляции могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы (ингаляторы с дозировочной шкалой). Предлагаемые в изобретении действующие вещества формулы 1 можно также вводить в организм в составе ингаляционных растворов и ингаляционных суспензий без пропеллента. В качестве таких растворов могут использоваться водные или спиртовые, предпочтительно этанольные растворы. Растворителем при этом может служить только вода либо смесь воды с этанолом. Относительное содержание этанола в пересчете на количество воды не ограничено какими-либо конкретными пределами, предпочтительно, однако, чтобы максимальное содержание этанола составляло до 70 об.%, прежде всего до 60 об.%, наиболее предпочтительно до 30 об.%. Остальное количество, недостающее до 100 об.%, приходится на воду. Значение pH растворов или суспензий, содержащих действующие вещества формулы 1,устанавливают с помощью пригодных для этой цели кислот на 2-7, предпочтительно на 2-5. Для регулирования значения pH с целью его установки на указанные выше значения могут использоваться кислоты из числа неорганических или органических кислот. В качестве примера предпочтительных в этом отношении неорганических кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. В качестве примера наиболее пригодных для применения в указанных целях органических кислот можно назвать аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту, а также другие кислоты. Предпочтительными неорганическими кислотами являются соляная кислота и серная кислота. Возможно также использование кислот, которые с одним из действующих веществ уже образуют кислотноаддитивную соль. Среди органических кислот предпочтительны аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота. При определенных условиях допустимо использование и смесей указанных кислот, прежде всего в случае тех кислот, которые наряду с их повышающими кислотность свойствами обладают и иными свойствами, например, могут использоваться в качестве вкусовых веществ, антиокислителей или комплексообразователей, как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Для регулирования значения pH согласно изобретению наиболее предпочтительно использовать соляную кислоту. Согласно изобретению можно отказаться от включения в состав таких препаратов эдитиновой кислоты (ЭДТК) или одной из ее известных солей, в частности эдетата натрия, в качестве стабилизатора или комплексообразователя. Однако в других вариантах предусматривается использование этого(их) соединения(ий). В одном из таких предпочтительных вариантов, в котором предусмотрено применение эдетата натрия, его концентрация в растворе составляет менее 100 мг на 100 мл, предпочтительно менее 50 мг на 100 мл, наиболее предпочтительно менее 20 мг на 100 мл. В целом же предпочтительны такие ингаляционные растворы, содержание в которых эдетата натрия составляет от 0 до 10 мг на 100 мл. К не содержащим пропеллент ингаляционным растворам можно добавлять сорастворители и/или другие вспомогательные вещества. В качестве таких сорастворителей предпочтительно использовать таковые, которые содержат гидроксильные группы или иные полярные группы, например спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый эфир, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот. Под вспомогательными веществами и добавками в данном контексте подразумевается любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является действующим веществом, но которое можно включать в состав препарата совместно с действующим(и) веществом(ами) в фармакологически приемлемом растворителе для улучшения качественных характеристик такого препарата. Эти вещества предпочтительно не должны проявлять никакого или с учетом целевого терапевтического эффекта никакого сколько-нибудь значительного или по меньшей мере никакого нежелательного фармакологического действия. К подобным вспомогательным веществам и добавкам относятся, например, поверхностно-активные вещества, такие как соевый лецитин, олеиновая кислота, сорбитановый эфир, в частности полисорбаты, поливинилпирролидон, прочие стабилизаторы, комплексообразователи, антиокислители и/или консерванты, обеспечивающие сохранность готового лекарственного препарата или позволяющие продлить срок его годности, вкусовые вещества, витамины и/или иные известные из уровня техники добавки. К таким добавкам относятся также фармакологически безвредные соли, такие, например, как хлорид натрия, в качестве придающих изотоничность агентов. К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся антиокислители, такие, например,как аскорбиновая кислота, если только она уже не используется для регулирования значения pH, витамин А, витамин E, токоферолы и аналогичные встречающиеся в организме человека витамины или провитамины.- 17012439 Консерванты могут использоваться для защиты лекарственного препарата от заражения патогенными микроорганизмами. В качестве подобных консервантов могут использоваться известные из уровня техники вещества, прежде всего цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид или бензойная кислота,соответственно бензоаты, такие как бензоат натрия, в известных из уровня техники концентрациях. Концентрация указанных выше консервантов предпочтительно должна составлять до 50 мг на 100 мл раствора, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг на 100 мл раствора. Предпочтительные лекарственные препараты помимо растворителя, которым является вода, и действующего вещества формулы 1 содержат также только бензалконийхлорид и эдетат натрия. В другом предпочтительном варианте предлагается полностью отказаться от применения эдетата натрия. Назначаемая доза предлагаемых в изобретении соединений в существенной степени зависит, как очевидно, от метода их введения в организм и подлежащего лечению заболевания. При введении соединений формулы 1 в организм путем ингаляции выраженный эффект от их применения проявляется уже при их введении в организм в дозах, лежащих в микрограммовом диапазоне. Однако соединения формулы 1 целесообразно применять и в дозах, превышающих микрограммовый диапазон. При этом соответствующая доза может, например, лежать в миллиграммовом диапазоне. Еще одним объектом настоящего изобретения являются описанные выше фармацевтические композиции (лекарственные препараты), отличающиеся тем, что они содержат соединение формулы 1 как таковое, наиболее предпочтительно описанные выше фармацевтические композиции для введения в организм путем ингаляции. Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, в которых представлены составы некоторых лекарственных форм и которые не ограничивают его объем. Примеры лекарственных форм. А) Таблетки. Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с лактозой и частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала. Полученную смесь просеивают, после чего ее увлажняют раствором поливинилпирролидона в воде, месят, гранулируют во влажном состоянии и сушат. Полученный гранулят совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и стеаратом магния просеивают и смешивают между собой. Из полученной смеси прессуют таблетки требуемых формы и размера. Б) Таблетки. Тонкоизмельченное действующее вещество смешивают с частью от всего предусмотренного количества кукурузного крахмала, лактозой, микрокристаллической целлюлозой и поливинилпирролидоном,полученную смесь просеивают и совместно с остальным количеством кукурузного крахмала и воды перерабатывают в гранулят, который сушат и просеивают. Далее добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал и стеарат магния, перемешивают и из полученной смеси прессуют таблетки требуемого размера. В) Раствор в ампулах. Действующее вещество при собственном значении pH или при определенных условиях при pH 5,56,5 растворяют в воде и смешивают с хлоридом натрия в качестве придающего изотоничность агента. От полученного раствора отфильтровывают пирогенные продукты и фильтрат в асептических условиях разливают в ампулы, которые затем стерилизуют и запаивают. Такие ампулы могут содержать 5, 25 и 50 мг действующего вещества. Суспензию заливают в обычный аэрозольный баллончик, снабженный дозирующим клапаном. Выдаваемая за однократное нажатие на такой клапан порция суспензии предпочтительно составляет 50 мкл. При необходимости действующее вещество можно вводить в организм и в более высоких дозах (например, 0,02 мас.%). Д) Растворы (в мг/100 мл). Раствор такого состава можно приготавливать по обычной технологии.E) Ингаляционный порошок. Ингаляционный порошок указанного состава получают по обычной технологии смешением отдельных компонентов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединений общей формулы 1 в которой R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и представляют собой водород, галоген илиC1-C4-алкил либо совместно обозначают C1-C6-алкилен иR3 обозначает водород, галоген, ОН, C1-C4-алкил или -O-C1-C4-алкил,для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей обструктивные заболевания легких различного генеза, эмфиземы легких различного генеза, рестриктивные заболевания легких, интерстициальные заболевания легких, кистозный фиброз, бронхиты различного генеза, бронхоэктазии, респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ) и все формы отека легких. 2. Применение соединений общей формулы 1 по п.1, где R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и представляют собой водород, фтор, хлор, метил, этил, пропил или бутил либо совместно обозначают -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- или -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, а R3 обозначает водород, фтор, хлор, ОН, метил, этил, метоксигруппу или этоксигруппу. 3. Применение соединений общей формулы 1 по п.1, где R1 и R2 имеют идентичные или разные значения и представляют собой водород, метил, этил или пропил либо совместно обозначают -CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- или -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, а R3 обозначает водород, фтор, ОН,метил или метоксигруппу. 4. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения обструктивных заболеваний легких, выбранных из группы,включающей бронхиальную астму, детскую астму, тяжелую астму, острый приступ астмы, хронический бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), особенно предпочтительно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхиальной астмы или для лечения ХОЗЛ. 5. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения эмфизем легких, причиной которых является ХОЗЛ или дефицит ингибиторов 1-протеиназы. 6. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рестриктивных заболеваний легких, выбранных из группы,включающей аллергический альвеолит, вызванные профессиональными вредностями рестриктивные заболевания легких, такие как асбестоз или силикоз, и рестрикцию вследствие опухолей легких, таких,например, как лимфангиоз (Lymphangiosis carcinomatosa), бронхоальвеолярный рак и лимфомы. 7. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения интерстициальных заболеваний легких, выбранных из группы, включающей инфекционные пневмонии, например, вследствие инфекции вирусами, бактериями,грибами, простейшими, гельминтами или иными возбудителями, пневмонит различного генеза, такой,- 19012439 например, как аспирация и недостаточность левых отделов сердца, лучевой пневмонит или фиброз, коллагенозы, такие, например, как красная волчанка, системная склеродермия или саркоидоз, гранулематозы, такие, например, как болезнь Бека, идиопатическая интерстициальная пневмония или идиопатический фиброз легких (ИФЛ). 8. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения кистозного фиброза, соответственно, муковисцидоза, бронхоэктазии или РДСВ. 9. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхитов, таких как бронхит вследствие бактериальной или вирусной инфекции, аллергический бронхит и токсический бронхит. 10. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения отеков легких, например токсического отека легких после аспирации или вдыхания токсических веществ и чужеродных веществ. 11. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-10 в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров, диастереомеров или рацематов, предпочтительно в виде чистых энантиомеров или чистых диастереомеров. 12. Применение соединений общей формулы 1 по одному из пп.1-10 в виде свободных оснований или в виде кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами, а также возможно в виде сольватов и/или гидратов. 13. Соединения формулы 1 в которой R1 и R2 имеют идентичные или разные значения, предпочтительно идентичные значения, и представляют собой этил или пропил либо совместно обозначают -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2CH2-CH2- или -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- иR3 обозначает водород, фтор, хлор, ОН, метил, этил, метоксигруппу или этоксигруппу. 14. Соединения формулы 1 по п.13, в которых R1 и R2 имеют идентичные или разные значения,предпочтительно идентичные значения, и представляют собой этил или пропил либо совместно обозначают -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- или -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, а R3 обозначает водород, фтор, ОН,метил или метоксигруппу, предпочтительно водород. 15. Соединения формулы 1 по п.13 или 14, выбранные из группы, включающейN-(5-2-[3-(4,4-диэтил-6-метокси-2-оксо-4 Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]1-гидроксиэтил-2-гидроксифенил)метансульфонамид. 16. Соединения общей формулы 1 по одному из пп.13-15, представленные в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров, диастереомеров или рацематов, предпочтительно в виде чистых энантиомеров или чистых диастереомеров. 17. Соединения общей формулы 1 по одному из пп.13-15, представленные в виде свободных оснований или в виде кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами, а также возможно в виде сольватов и/или гидратов. 18. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы 1 по одному из пп.13-17. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2