Пептид, композиция на его основе для лечения патологий, связанных c воспалительными процессами

012440 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к области лечения атеросклероза и других состояний, характеризующихся воспалением и/или образованием различных окисленных молекул. В частности, данное изобретение имеет отношение к идентификации классов активных агентов, которые пригодны для перорального приема и которые облегчают один или более симптомов состояний, характеризующихся воспалительной реакцией и/или образованием различных окисленных молекул. Сведения о предшествующем уровне техники Введение статинов (например, Mevacor, Lipitor и т.п.) снизило уровень смертности от сердечного приступа и инсульта примерно на одну треть. Тем не менее, сердечный приступ и инсульт остаются основной причиной смерти и нетрудоспособности, особенно в Соединенных Штатах Америки и в западно-европейских странах. Сердечный приступ и инсульт являются результатом хронического воспалительного состояния, которое называют атеросклерозом. В развитии сердечно-сосудистого заболевания участвует ряд причинных факторов, включая наследственную предрасположенность к заболеванию, пол, факторы, связанные с образом жизни, такие как курение и диета, возраст, гипертензия и гиперлипидемия, в том числе гиперхолестеринемия. Некоторые из этих факторов, особенно гиперлипидемия и гиперхолестеринемия (высокие концентрации холестерина в крови) обусловливают существенный фактор риска, связанный с атеросклерозом. Холестерин находится в крови в виде свободного и эстерифицированного холестерина в липопротеиновых частицах, обычно известных как хиломикроны, липопротеинах очень низкой плотности(ЛОНП), липопротеинах низкой плотности (ЛНП) и липопротеинах высокой плотности (ЛВП). На концентрацию общего холестерина в крови влияет (1) всасывание холестерина из пищеварительного тракта,(2) синтез холестерин из составляющих компонентов продуктов питания, таких как углеводы, белки, жиры и этанол, и (3) удаление холестерина из крови тканями, особенно печенью, и последующее превращение холестерина в желчные кислоты, стероидные гормоны и желчный холестерин. На поддержание концентраций холестерина в крови влияют как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Генетические факторы включают концентрацию ферментов, лимитирующих скорость реакции, в биосинтезе холестерина, концентрацию рецепторов для липопротеинов низкой плотности в печени, концентрацию ферментов, лимитирующих скорость превращения холестеринов в желчные кислоты, уровни синтеза и секреции липопротеинов и пол субъекта. Факторы окружающей среды, влияющие на гемостаз концентрации холестерина в крови у человека, включают состав диеты, привычку к курению, физическую активность и применение ряда фармацевтических агентов. Переменные величины диеты включают количество и тип жира (насыщенных и полиненасыщенных жирных кислот),количество холестерина, количество и тип волокна и, возможно, количества витаминов, таких как витамин С и D, и минералов, таких как кальций. Окисление липопротеина низкой плотности (ЛНП) играет важную роль в патогенезе атеросклероза. Показано, что липопротеин высокой плотности (ЛВП) способен защищать от окисления ЛНП, но в некоторых случаях обнаружено, что он ускоряет окисление ЛНП. Важные инициирующие факторы атеросклероза включают продукцию образованных из ЛНП окисленных фосфолипидов. Нормальный ЛВП обладает способностью препятствовать образованию данных окисленных фосфолипидов, а также инактивировать данные окисленные фосфолипиды после того, как они образовались. Однако в некоторых условиях ЛВП можно превратить из противовоспалительной молекулы в провоспалительную молекулу, которая действительно способствует образованию данных окисленных фосфолипидов. Как полагают, ЛВП и ЛНП действуют как часть врожденной иммунной системы (см. статью Navabet al. (2001) Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 21:481-488). Генерация противовоспалительных ЛВП достигается с помощью амфипатических спиральных пептидов класса А, которые имитируют главный белок ЛВП, аполипопротеин A-I (apo A-I) (см., например, WO 02/15923). Сущность изобретения Данное изобретение представляет новые композиции и способы облегчения одного или более симптомов сосудистого состояния и/или состояния, характеризующегося воспалительной реакцией и/или состояния, характеризующегося образованием окисленных реакционных молекул в организме млекопитающего. Способы включают введение млекопитающему (например, нуждающемуся в этом человеку) одного или более активных агентов, например амфипатических спиральных пептидов класса А, ряда трипептидов, тетрапептидов, пентапептидов и пар аминокислот, некоторых пептидов Apo-J (G) и ряда маленьких органических молекул. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение представляет пептид, который облегчает симптом атеросклероза, причем указанный пептид включает последовательность аминокислот или ретро-последовательность аминокислот пептида, включенного в перечень пептидов в любой из табл. 218 (например, табл. 4, 5 или 6 и т.д.). В некоторых вариантах осуществления пептид(ы), кроме того,включает защитную группу, связанную с амино- или карбоксильным концом. В некоторых вариантах осуществления пептиды включают первую защитную группу, связанную с аминоконцом, и вторую защитную группу, связанную с карбоксильным концом. В некоторых вариантах осуществления защитные-1 012440 группы могут быть независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из ацетила, амида и алкильных групп из 3-20 атомов углерода, Fmoc, Tboc, 9-флуоренацетильной группы, 1 флуоренкарбоксильной группы, 9-флуоренкарбоксильной группы, 9-флуоренон-1-карбоксильной группы, бензилоксикарбонила, ксантила (Xan), тритила (Trt), 4-метилтритила (Mtt), 4-метокситритила (Mmt),4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонила (Mtr), мезитилен-2-сульфонила (Mts), 4,4-диметоксибензгидрила (Mbh), тозила (Tos), 2,2,5,7,8-пентеметилхроман-6-сульфонила (Pmc), 4-метилбензила(Bum), трет-бутоксигруппы (tBuO), трет-бутила (tBu), ацетила и трифторацетила (TFA). В ряде вариантов осуществления пептид включает защитную группу, связанную с аминоконцом, и аминоконцевая защитная группа представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из ацетила, пропеонила и алкила из 3-20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления пептид включает защитную группу, связанную с карбоксильным концом, и защитная группа карбоксильного конца представляет собой амид. В некоторых вариантах осуществления пептид включает первую защитную группу, связанную с аминоконцом, причем защитная группа представляет собой защитную группу, выбранную из группы, состоящей из ацетила, пропеонила и алкила из 3-20 атомов углерода,и вторую защитную группу, связанную с карбоксильным концом, и карбоксильная концевая защитная группа представляет собой амид. В различных вариантах осуществления одна или более аминокислот, составляющих пептид, являются D-аминокислотами. В различных вариантах осуществления все аминокислоты, составляющие пептид, представляют собой D-аминокислоты. Пептид(ы) необязательно можно смешивать/комбинировать с фармакологически приемлемым наполнителем. В некоторых вариантах осуществления наполнитель представляет собой наполнитель, пригодный дпя перорального введения млекопитающему. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение представляет способы лечения сосудистого состояния и/или состояния, характеризующегося воспалительной реакцией, и/или состояния, характеризующегося образованием окисленных реакционных молекул в организме млекопитающего. Способы, как правило, включают введение нуждающемуся в этом млекопитающему одного или более активных агентов, описанных в табл. 2-18 (например, табл. 4, 5 или 6 и т.п.), и/или маленькой органической молекулы, как описано в данном контексте, в количестве, достаточном для облегчения одного или более симптомов состояния. В некоторых вариантах осуществления активный агент представляет собой полипептид, включающий последовательность аминокислот 4F (SEQ ID NO:5). В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют путем, выбранным из группы, состоящей из пероральной инъекции,назальной инъекции, ректальной инъекции, внутрибрюшинной инъекции и внутрисосудистой инъекции,подкожной инъекции, чрескожной инъекции и внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления активный агент вводят в сочетании с лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов СЕТР, FTY720, Сертикана, ингибиторов DPP4, блокаторов кальциевых каналов,производного или миметика либо антагониста ApoAl, агонистов PPAR, стероидов, Гливек, блокаторов всасывания холестерина (Цетиа), виторина, любых блокаторов пути ренина-ангиотензина, антагониста рецептора ангиотензина II (Diovan и т.п.), ингибиторов АСЕ, ингибиторов ренина, MR-антагониста и ингибитора альдостеронсинтазы, -блокаторов, -адренергических антагонистов, агониста LXR, агониста FXR, агониста захватывающего рецептора В 1, агониста АВСА 1, агониста адипонектинового рецептора или индукторов адипонектина, ингибитора стеароил-СоА-десатуразы I (SCDI), ингибиторов синтеза холестерина (нестатинов), ингибитора диацилглицерол-ацилтрансферазы I (DGATI), ингибитора ацетил СоА-карбоксилазы 2, ингибитора PAI-I, ингибитора LP-PLA2, активатора GLP-I, активатора глюкокиназы, агониста CB-I, ингибитора/агента, разрушающего AGE, ингибитора PKC, антитромботических агентов/коагулянтов, аспирина, блокаторов рецептора ADP, например Клопидигрела, ингибитора фактора Ха, ингибитора GPIIb/IIIa, ингибитора фактора VIIa, варфарина, низкомолекулярного гепарина, ингибитора тканевого фактора, противовоспалительных лекарственных средств: пробукола и его производного,например AGI-1067 и т.п., антагониста CCR2, антагониста CX3CR1, антагониста ИЛ-I, нитратов и доноров NO, а также ингибиторов фосфодиэстеразы. Кроме того, представлено применение пептида, содержащего последовательность аминокислот или ретро-последовательность аминокислот пептида, приведенного в табл. 4, 5 или 6, в лечении состояния,выбранного из группы, состоящей из образования атеросклеротических бляшек, образования атеросклеротических повреждений, инфаркта миокарда, инсульта, застойной сердечной недостаточности, функции артериол, заболевания артериол, заболевания артериол, ассоциированного со старением, заболевания артериол, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, заболевания артериол, ассоциированного с хронической болезнью почек, заболевания артериол, ассоциированного с гипертензией, заболевания артериол,ассоциированного с деменцией вследствие множественных инфарктов, заболевания артериол, ассоциированного с субарахноидальным кровотечением, заболевания периферических сосудов, хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), эмфиземы, астмы, идиопатического легочного фиброза,-2 012440 легочного фиброза, синдрома дыхательной недостаточности взрослых, остеопороза, болезни Педжета,кальциноза коронарной артерии, ревматоидного артрита, узелкового полиартерита, ревматической полимиалгии, красной волчанки, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, васкулита центральной нервной системы (CNSV), синдрома Шегрена, склеродермы, полимиозита, воспалительной реакции СПИДа, бактериальной инфекции, грибковой инфекции, вирусной инфекции, паразитарной инфекции,гриппа, птичьего гриппа, вирусной пневмонии, синдрома эндотоксического шока, сепсиса, септического синдрома, травмы/раны, трансплантата органа, атеросклероза трансплантата, отторжения трансплантата,язвы роговицы, хронической/незаживающей раны, язвенного колита, реперфузионного повреждения(предупреждения и/или лечения), ишемического реперфузионного повреждения (предупреждения и/или лечения), повреждения спинного мозга (облегчающие эффекты), форм рака, миеломы/множественной миеломы, рака яичников, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака костей, остеоартрита, воспалительной болезни кишки, аллергического ринита, кахексии, диабета, болезни Альцгеймера, имплантированного протеза, образования биопленок, болезни Крона, дерматита, острой и хронической экземы,псориаза, контактного дерматита, склеродермы, диабета типа I, диабета типа II, ювенильного диабета,предупреждения начала диабета, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, эректильной дисфункции, макулярной дегенерации, рассеянного склероза, нефропатии, невропатии, болезни Паркинсона, заболевания периферических сосудов и менингита. В еще одном варианте осуществления данное изобретение представляет применение пептида, содержащего последовательность аминокислот или ретро-последовательность аминокислот пептида, приведенного в табл. 4, 5 или 6, для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из образования атеросклеротических бляшек, образования атеросклеротических повреждений, инфаркта миокарда, инсульта, застойной сердечной недостаточности, функции артериол, заболевания артериол, заболевания артериол, ассоциированного со старением, заболевания артериол, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, заболевания артериол, ассоциированного с хронической болезнью почек, заболевания артериол, ассоциированного с гипертензией, заболевания артериол,ассоциированного с деменцией вследствие множественных инфарктов, заболевания артериол, ассоциированного с субарахноидальным кровотечением, заболевания периферических сосудов, хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), эмфиземы, астмы, идиопатического легочного фиброза,легочного фиброза, синдрома дыхательной недостаточности взрослых, остеопороза, болезни Педжета,кальциноза коронарной артерии, ревматоидного артрита, узелкового полиартерита, ревматической полимиалгии, красной волчанки, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, васкулита центральной нервной системы (CNSV), синдрома Шегрена, склеродермы, полимиозита, воспалительной реакции СПИДа, бактериальной инфекции, грибковой инфекции, вирусной инфекции, паразитарной инфекции,гриппа, птичьего гриппа, вирусной пневмонии, синдрома эндотоксического шока, сепсиса, септического синдрома, травмы/раны, трансплантата органа, атеросклероза трансплантата, отторжения трансплантата,язвы роговицы, хронической/незаживающей раны, язвенного колита, реперфузионного повреждения(предупреждения и/или лечения), ишемического реперфузионного повреждения (предупреждения и/или лечения), повреждений спинного мозга (облегчающие эффекты), форм рака, миеломы/множественной миеломы, рака яичников, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака костей, остеоартрита, воспалительной болезни кишки, аллергического ринита, кахексии, диабета, болезни Альцгеймера, имплантированного протеза, образования биопленок, болезни Крона, дерматита, острой и хронической экземы,псориаза, контактного дерматита, склеродермы, диабета типа I, диабета типа II, ювенильного диабета,предупреждения начала диабета, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, эректильной дисфункции, макулярной дегенерации, рассеянного склероза, нефропатии, невропатии, болезни Паркинсона, заболевания периферических сосудов и менингита. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение представляет стент для доставки лекарственных средств в сосуд в теле. Стент, как правило, включает каркас стента, включающий множество образованных в нем резервуаров, и пептид, содержащий последовательность аминокислот или ретропоследовательность аминокислот пептида, приведенного в табл. 2-18 (например, в табл. 4, 5 или 6 и т.п.) и/или его инверсионную форму. В некоторых вариантах осуществления стент содержит пептид, включающий последовательность аминокислот 4F (SEQ ID NO: 5) или его инверсионную форму. В некоторых вариантах осуществления активный агент содержится в полимере. В ряде вариантов осуществления каркас стента включает металлическую основу или полимерную основу. В некоторых вариантах осуществления основа каркаса стента включает материал, выбранный из группы, состоящей из нержавеющей стали, нитинола, тантала, сплав MP35N, платины, титана, подходящего биосовместимого сплава, подходящего биосовместимого полимера и их комбинации. Резервуар(ы), составляющий указанный стент, может в некоторых вариантах осуществления включать микропоры (например, имеющие диаметр приблизительно 20 мкм или меньше). В некоторых вариантах осуществления микропоры имеют диаметр, лежащий в интервале от приблизительно 20 до приблизительно 50 мкм. В различных вариантах осуществления микропоры имеют глубину в интервале от приблизительно 10 до приблизительно 50 мкм. В ряде вариантов осуществления микропоры проходят через каркас стента, имея отверстие на внутренней поверхности стента и отверстие на наружной поверхности стента. В различных вариантах осуществления стент,-3 012440 кроме того, может включать закрывающий слой, расположенный на внутренней поверхности каркаса стента, причем закрывающий слой покрывает по меньшей мере часть сквозных отверстий и обеспечивает барьерное свойство для контроля скорости выделения лекарственного средства из полимера с лекарственным средством из внутренней поверхности каркаса стента. В различных вариантах осуществления резервуары содержат каналы, проходящие вдоль наружной поверхности каркаса стента. В различных вариантах осуществления полимер включает первый слой полимера с первым лекарственным средством,имеющим первую фармацевтическую характеристику, и полимерный слой включает полимер со вторым лекарственным средством, имеющим вторую фармацевтическую характеристику. В ряде вариантов осуществления стент дополнительно содержит барьерный слой, находящийся между полимером, включающим активный агент. В различных вариантах осуществления с каркасом стента соединен катетер. В некоторых вариантах осуществления катетер может включать баллон, используемый для расширения стента. В некоторых вариантах осуществления катетер включает капсулу, которая втягивается, обеспечивая расширение стента. Представлен также способ изготовления стента из полимера с лекарственным средством. Способ,как правило, заключается в получении каркаса стента, вырезании множества резервуаров в каркасе стента, нанесении композиции, содержащей один или более пептидов, содержащих последовательность аминокислот или ретро-последовательность аминокислот пептида, приведенного в любой из табл. 2-18, на по меньшей мере один резервуар и высушивание композиции. Способ может дополнительно включать нанесение полимерного слоя на высушенную композицию и высушивание полимерного слоя. Данное изобретение также представляет способ лечения сосудистого состояния. Способ заключается в помещении стента, как описано выше, в сосуд в теле, расширении стента и выделении по меньшей мере одного активного агента (например, активного агента по любой из табл. 2-18) по меньшей мере из одной поверхности стента. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение специально исключает один или более пептидов, описанных в патентах США 6037323, 4643988, 6933279, 6930085, 6664230, 3767040,6037323, патентных публикациях США 2005/0164950, 2004/0266671, 2004/0254120, 2004/0057871,2003/0229015, 2003/0191057, 2003/0171277, 2003/0045460, 2003/0040505; публикациях РСТ WO 2002/15923, WO 1999/16408, WO 1997/36927 и/или в статье Gaiter et al. (1992) Arteriosclerosis and Thrombosis, 12: 886-894, которые включены в данном контексте в виде ссылки. Определения. Термин "лечить" при использовании в контексте лечения, например патологии или заболевания, относится к ослаблению и/или устранению одного или более симптомов данной патологии или заболевания, и/или снижению скорости развития или тяжести одного или более симптомов данной патологии или заболевания, и/или предупреждению данной патологии или заболевания. Термины "выделенный", "очищенный" или "биологически чистый", касательно выделенного полипептида, относятся к материалу, который в существенной мере или в основном свободен от компонентов,которые в норме сопровождают его, как обнаружено в его нативном состоянии. Касательно нуклеиновых кислот и/или полипептидов термин может относиться к нуклеиновым кислотам или полипептидам, которые более не фланкируются последовательностями, как правило, фланкирующими их в естественных условиях. Химически синтезированные полипептиды являются "выделенными", поскольку их не обнаруживают в нативном состоянии (например, в крови, сыворотке и т.п.). В ряде вариантов осуществления,термин "выделенный" указывает на то, что полипептид не обнаруживают в естественном состоянии. Термины "полипептид", "пептид" и "белок" используют взаимозаменяемо в данном контексте в отношении полимера из аминокислотных остатков. Термины применяют к полимерам на основе аминокислот, в которых один или более остатков аминокислот представляет собой искусственный химический аналог соответствующей естественной аминокислоты, а также к естественным полимерам аминокислот. Термин "амфипатический спиральный пептид" относится к пептиду, включающему по меньшей мере одну амфипатическую спираль (амфипатический спиральный домен). Некоторые амфипатические спиральные пептиды, соответствующие данному изобретению, могут включать две или более (например,3, 4, 5 и т.п.) амфипатические спирали. Термин "амфипатическая спираль класса А" относится к белковой структуре, которая образует спираль, приводящую к сегрегации полярных и неполярных наружных поверхностей с положительно заряженными остатками, находящимися на разделе полярного и неполярного участков, и отрицательно заряженными остатками, находящимися в центре полярной наружной поверхности (см., например, статью Segrest et al. (1990) Proteins: Structure, Function, and Genetics 8:103-117)."Аполипопротеин J" (apo J) известен под множеством названий, включая кластерин, TRPM2, GP80 и SP 40 (см., например, Fritz (1995) стр. 112 в монографии: Clusterin: Role in Vertebrate Development,Function, and Adaptation (Кластерин - роль в развитии, функции и адаптации позвоночных животных)(под ред. Harmony JAK), R.G. Landes, Georgetown, TX). Он был впервые описан как гетеродимерный гликопротеин и компонент секретируемых белков культивируемых клеток Сертоли крыс (см. статью Kissinger et al. (1982) Biol Reprod; 27:233240). Транслируемый продукт представляет собой одноцепочечный белок-предшественник, который подвергается внутриклеточному расщеплению с образованием связан-4 012440 ных дисульфидом -субъединицы молекулярной массы 34 кД и -субъединицы молекулярной массы 47 кД (см., например, статью Collard and Griswold (1987) Biochem., 26:3297-3303). Он ассоциирован с повреждением клетки, транспортом липидов, апоптозом и может участвовать в очистке клеточного дебриса, вызываемого повреждением или гибелью клетки. Показано, что кластерин связывается с рядом молекул с высокой аффинностью, в том числе с липидами, пептидами и белками и гидрофобным зондом 1 анилин-8-нафталинсульфонатом (см. статью Bailey et al. (2001) Biochem., 40:11828-11840). Амфипатическая спираль класса G обнаружена в глобулярных белках и, вследствие этого, получила название класс G. Признаком данного класса амфипатической спирали является то, что он имеет случайное распределение положительно заряженных и отрицательно заряженных остатков на полярной наружной поверхности при наличии узкой неполярной наружной поверхности. Вследствие узкой неполярной наружной поверхности данный класс не ассоциируется с легкостью с фосфолипидом (см., например, статью Segrest et al. (1990) Proteins: Structure, Function, and Genetics. 8:103-117; см. также статью Erratum(1991) Proteins: Structure, Function and Genetics, 9:79). Ряд заменяемых аполипопротеинов обладает аналогичными, но не идентичными с амфипатической спиралью G характеристиками. Подобно амфипатической спирали класса G данный другой класс имеет случайное распределение положительно и отрицательно заряженных остатков на полярной наружной поверхности. Однако, в противоположность амфипатической спирали класса G, которая имеет узкую неполярную наружную поверхность, данный класс имеет широкую неполярную наружную поверхность, которая позволяет данному классу с легкостью связывать фосфолипид, и данный класс обозначают G, чтобы отличить его от класса G амфипатической спирали (см., например, статью Segrest et al. (1992) J. Lipid Res., 33: 141-166; см. также раздел Anantharamaiah et al. (1993) стр. 109-142 в монографии The Amphipathic Helix, под ред. Epand R.M., CRC Press,Boca Raton, Florida). Компьютерные программы для идентификации и классификации амфипатических спиральных доменов описаны в статье Jones et al. (l992) J. Lipid Res. 33: 287-296 и включают, но без ограничения перечисленным программу витков спирали (WHEEL или WHEEL/SNORKEL), программу сети спирали (HELNET, HELNET/SNORKEL, HELNET/Angle), программу для введения витков спирали(COMBO или COMBO/SNORKEL), программу для введения сетей спирали (COMNET, COMNET/SNORKEL, COMBO/SELECT, COMBO/NET), консенсусную программу витков (CONSENSUS,CONSENSUS/SNORKEL) и т.п. Термин "облегчение" при использовании в контексте "облегчения одного или более симптомов атеросклероза" относится к уменьшению, предупреждению или устранению одного или более симптомов,характерных для атеросклероза и/или ассоциированных патологий. Данное уменьшение включает, но без ограничения перечисленным, восстановление или удаление окисленных фосфолипидов, уменьшение образования и разрушение атеросклеротических бляшек, уменьшение числа клинических случаев, таких как сердечный приступ, стенокардия или инсульт, уменьшение гипертензии, снижение уровня биосинтеза воспалительного белка, снижение уровня холестерина в плазме и т.п. Термин "энантиомерные аминокислоты" относится к аминокислотам, которые могут существовать по меньшей мере в двух формах, которые представляют собой не накладывающиеся одно на другое зеркальные изображения друг друга. Большинство аминокислот (за исключением глицина) являются энантиомерными и существуют в так называемой L-форме (L-аминокислота) или D-форме (D-аминокислота). Большинство природных аминокислот являются L-аминокислотами. Термины "D-аминокислота" и "Lаминокислота" используют в отношении абсолютной конфигурации аминокислоты, а не определенного направления вращения плоско-поляризованного света. Использование в данном контексте соответствует стандартному использованию компетентными специалистами в области техники. Аминокислоты обозначают в данном контексте, используя стандартные 1-буквенные или трехбуквенные коды, например как обозначают в Стандарте ST.25 в Handbook On Industrial Property Information and Documentation (Справочник по информации и документации промышленной собственности). Термин "защитная группа" относится к химической группе, которая, будучи присоединенной к функциональной группе в аминокислоте (например, к боковой цепи, -аминогруппе, -карбоксильной группе и т.п.), блокирует или маскирует свойства данной функциональной группы. Предпочтительные аминоконцевые защитные группы включают, но без ограничения перечисленным, ацетильные или аминогруппы. Другие амино-концевые защитные группы включают, но без ограничения перечисленным,алкильные цепи как в жирных кислотах, пропеонил, формил и др. Предпочтительные карбоксильные концевые защитные группы включают, но без ограничения перечисленным, группы, которые формируют амиды или сложные эфиры. Выражение "защищает фосфолипид от окисления окисляющим агентом" относится к способности соединения снижать уровень окисления фосфолипида (или количество образованного окисленного фосфолипида), когда данный фосфолипид контактирует с окисляющим агентом (например, пероксидом водорода, 13-(S)-HPODE, 15-(S)-HPETE, HPODE, HPETE, HODE, НЕТЕ и т.п.). Термины "липопротеин низкой плотности" или "ЛНП" определяют в соответствии с обычным применением компетентными специалистами в данной области. Как правило, ЛНП относится к комплексу липид-белок, который, когда его выделяют ультрацентрифугированием, находится в интервале плотно-5 012440 сти d=1,019 - d=1,063. Термины "липопротеин высокой плотности" или "ЛВП" определяют в соответствии с обычным применением компетентными специалистами в данной области. Как правило, ЛВП относится к комплексу липид-белок, который, когда его выделяют ультрацентрифугированием, находится в интервале плотности d=1,063 - d=1,21. Термин "ЛВП группы I" относится к липопротеину высокой плотности или его компонентам (например, аро А-I, параоксоназе, ацетилгидролазе фактора активации тромбоцитов и т.п.), которые восстанавливают окисленные липиды (например, в липопротеинах низкой плотности) или которые защищают окисленные липиды от окисления окисляющими агентами. Термин "ЛВП группы II" относится к ЛВП, который дает пониженную активность или отсутствие активности при защите липидов от окисления или при репарации (например, восстановлении) окисленных липидов. Термин "компонент ЛВП" относится к компоненту (например, молекулам), который включает липопротеин высокой плотности (ЛВП). Анализы на ЛВП, который защищает липиды от окисления или который репарирует (например, восстанавливает окисленные липиды), также включают анализы на компоненты ЛВП (например, apo A-I, параоксоназу, ацетилгидролазу фактора активации тромбоцитов и т.п.), которые проявляют данную активность. Термин "человеческий пептид аро А-I относится к человеческому пептиду аро А-I полной длины,или к его фрагменту, или домену, включающим амфипатическую спираль класса А.Термин "реакция моноцитов", как используют в данном контексте, относится к активности моноцитов, характеризующей "воспалительную реакцию", ассоциированную с образованием атеросклеротических бляшек. Реакция моноцитов характеризуется адгезией моноцитов к клеткам стенки сосуда (например, клеткам сосудистого эндотелия), и/или хемотаксисом в субэндотелиальное пространство, и/или дифференцировкой моноцитов в макрофаги. Термин "отсутствие изменения" касательно количества окисленного фосфолипида означает отсутствие определяемого изменения, более предпочтительно отсутствие статистически значимого изменения(например, на доверительном уровне по меньшей мере 85%, предпочтительно по меньшей мере 90%,более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 98% или 99%). Отсутствие определяемого изменения может также относиться к анализам, в которых уровень окисленного фосфолипида изменяется, но не в такой степени, как в отсутствие белка(ов), описанного в данном контексте, или относительно других положительных или отрицательных контролей. В данном контексте могут быть использованы следующие сокращения: РАРС: L1-пальмитоил-2 арахидоноил-sn-глицеро-3-фосфохолин;POVPC: 1-пальмитоил-2-(5-оксовалерил)-sn-глицеро-3 фосфохолин; PGPC: 1-пальмитоил-2-глутарил-sn-глицеро-3-фосфохолин; PEIPC: 1-пальмитоил-2-(5,6 эпоксиизопростан Е 2)-sn-глицеро-3-фосфохолин; ChC18:2: холестериллинолеат; ChC18:2-OOH: холестериллинолеат гидропероксид; DMPC: 1,2-дитетрадеканоил-rac-глицерол-3-фосфохолин; PON: параоксоназа; HPF: стандартизованное поле под большим увеличением; РАРС: L1-пальмитоил-2-арахидоноилsn-глицеро-3-фосфохолин; BL/6: C57BL/6J; C3H:C3H/HeJ. Термин "консервативная замена" используют в отношении белков или пептидов, чтобы отразить замены аминокислот, которые существенно не изменяют активность (специфичность (например, в отношении липопротеинов или аффинность связывания (например, для липидов или липопротеинов) молекулы. Как правило, консервативные замены аминокислот включают замену одной аминокислоты другой аминокислотой с близкими химическим свойствами (например, зарядом или гидрофобностью). Каждая из следующих шести групп включает аминокислоты, которые представляют собой типичные консервативные замены друг для друга: 1) аланин (А), серин (S), треонин (Т); 2) аспарагиновая кислота (D), глутаминовая кислота (Е); 3) аспарагин (N), глутамин (Q); 4) аргинин (R), лизин (K); 5) изолейцин (I), лейцин (L), метионин (М), валин (V) и 6) фенилаланин (F), тирозин (Y), триптофан (W). Термины "идентичный" или процент "идентичности" в контексте двух или более последовательностей нуклеиновых кислот или полипептидов относится к двум или более последовательностям или субпоследовательностям, которые одинаковы или имеют определенный процент остатков аминокислот или нуклеотидов, которые одинаковы при сравнении и выравнивании для получения максимального соответствия, как измеряют, используя один или следующих алгоритмов сравнения последовательностей или путем визуальной проверки. Касательно пептидов, соответствующих данному изобретению, идентичность последовательностей определяют для полной длины пептида. При сравнении последовательностей, как правило, одна последовательность служит эталонной последовательностью, с которой сравнивают тест-последовательности. При использовании алгоритма сравнения последовательностей тест- и эталонную последовательности вводят в компьютер, если необходимо, задают координаты субпоследовательностей и задают параметры программы алгоритма последовательности. Затем алгоритм сравнения последовательностей рассчитывает процент идентичности последовательностей для тест-последовательности(ей) относительно эталонной последовательности на основе заданных параметров программы. Можно провести оптимальное выравнивание последовательностей для сравнения, например, по-6 012440 средством алгоритма локальной гомологии, предложенного в статье SmithWaterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981), посредством алгоритма выравнивания гомологии, предложенного в статье NeedlemanWunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970), посредством исследования методом аналогий, предложенным в статье Pearson Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. ScL USA 85:2444, с помощью компьютеризированных осуществлений данных алгоритмов (GAP, BESTFIT, FASTA, и TFASTA в пакете программ Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI) или путем визуальной проверки (см. в основном Ausubel et al., выше). Одним из примеров используемого алгоритма является PILEUP. PILEUP обеспечивает выравнивание множества последовательностей из группы родственных последовательностей, используя прогрессивные попарные выравнивания, чтобы показать родство и процент идентичности последовательностей. Он также строит древо или дендрограмму, показывающую образование кластеров связей, используемых для создания выравнивания. В PILEUP используют упрощение метода прогрессивного выравнивания,предложенного в статье FengDoolittle (1987) J. Mol. Evol. 35:351-360. Используемый метод аналогичен методу, описанному в статье HigginsSharp (1989) CABIOS 5:151-153. Программа может проводить выравнивание до 300 последовательностей, максимальной длины 5000 нуклеотидов или аминокислот каждая. Процедуру множественного выравнивания начинают с попарного выравнивания двух наиболее близких последовательностей, получая кластер их двух выровненных последовательностей. Затем данный кластер выравнивают со следующей наиболее близкой последовательностью или кластером выровненных последовательностей. Два кластера последовательностей выравнивают простым удлинением попарного выравнивания двух отдельных последовательностей. Конечные выравнивание получают серией постепенных попарных выравниваний. Программу осуществляют обозначением специфических последовательностей и координат их аминокислот или нуклеотидов на участках сравнения последовательностей и обозначением параметров программы. Например, эталонную последовательность можно сравнить с другими тест-последовательностями с целью определения родства по проценту идентичности последовательностей, используя следующие параметры: значение гэпа по умолчанию (3,00), значение длины гэпа по умолчанию (0,10) и взвешенные концевые гэпы. Другим примером алгоритма, который подходит для определения процента идентичности последовательностей и близости последовательностей, является алгоритм BLAST, который описан в статье Altschu et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410. Программа для проведения анализов BLAST имеется в открытом доступе в National Center for Biotechnology Information (Национальный центр информации в области биотехнологии) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/). Данный алгоритм включает, во-первых, идентификацию часто встречающихся пар последовательностей (HSPs) посредством обнаружения коротких групп символов длины W в запрашиваемой последовательности, которые либо соответствуют, либо удовлетворяют некоторому значению Т положительно оцениваемого порога при выравнивании с группой символов такой же длины в последовательности базы данных. Т соответствует пороговому значению результата для соседних групп символов (см. статью Altschul et al., выше). Данные наиболее распространенные исходные соседние группы символов работают как затравки для начала поиска с целью обнаружения более длинных включающих их HSP. Затем наиболее распространенные группы символов удлиняют в обоих направлениях вдоль последовательности настолько, насколько может быть увеличено кумулятивное выравнивание. Кумулятивные показатели баллов рассчитывают, используя для нуклеотидных последовательностей параметры М (поощрительный балл для пары совпадающих остатков; всегда 0) и N (штрафной балл для несовпадающих остатков; всегда 0). Для последовательностей аминокислот используют матрицу баллов, чтобы рассчитать кумулятивный показатель баллов. Удлинение наиболее распространенных групп символов в каждом направлении прекращают, когда кумулятивный показатель баллов выравнивания снижается до количества X от своей максимально достигнутой величины; кумулятивный показатель баллов доходит до нуля или ниже вследствие накопления одного или более выравниваний остатков с отрицательным результатом или достигнут конец любой из последовательностей. Параметры алгоритма BLAST W, Т и X определяют чувствительность и скорость выравнивания. В программеBLASTN (для нуклеотидных последовательностей) используют по умолчанию длину группы символов(W) 11, ожидание (Е) 10, М = 5, N = -4 и сравнение обоих нитей. Для последовательностей аминокислот в программе BLASTP используют по умолчанию длину группы символов (W) 3, ожидание (Е) 10 и матрицу баллов BLOSUM62 (см. статью HenikoffHenikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915). Кроме расчета процента идентичности последовательности алгоритм BLAST проводит также статистический анализ близости двух последовательностей (см., например, статью Karlin Altschul (1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:5873-5787). Одной из единиц измерения близости, представляемой алгоритмом BLAST, является минимальная суммарная вероятность (P(N, которая представляет собой показатель вероятности, с которой могло бы случайно встречаться соответствие двух нуклеотидных или аминокислотных последовательностей. Например, считают, что нуклеиновая кислота близка эталонной последовательности, если минимальная суммарная вероятность при сравнении анализируемой нуклеиновой кислоты с эталонной нуклеиновой кислотой меньше чем приблизительно 0,1, более предпочтительно меньше чем приблизительно 0,01 и наиболее предпочтительно меньше чем приблизительно 0,001. Выражение "в сочетании с" при использовании в отношении применения одного или более лекарст-7 012440 венного средства(в) с сочетании с одним или более активным агентом(ами), описанного в данном контексте, указывает на то, что лекарственное средство(а) и активный агент(ы) вводят так, чтобы было, по меньшей мере, некоторое перекрывание в их физиологической активности в отношении организма. Так,лекарственное средство(а) и активный агент(ы) можно вводить одновременно и/или последовательно. При последовательном введении может быть даже достаточно существенная задержка (например, минуты или даже часы или дни) перед введением второго средства настолько, чтобы первый введенный лекарственное средство/агент произвел некоторое физиологическое изменение в организме, когда вводят второй вводимый агент или он становится активным в организме. Выражения "прилежащие друг к другу в диаграмме витка спирали пептида" или "следующие друг за другом в диаграмме витка спирали пептида" касательно остатков спирального пептида указывают на то, что в представлении витка спирали остатки, по-видимому, прилегают или следуют друг за другом,даже если они могут не прилегать или не следовать друг за другом в линейном пептиде. Так, например,остатки "А, Е, K, W, K и F" следуют друг за другом в диаграммах витка спирали, показанных на фиг. 17,даже если данные остатки не следуют друг за другом в линейном пептиде. Перечень фигур На фиг. 1 представлено сравнение эффекта D4F (см. статью Navab, et al. (2002) Circulation, 105:290292) и пептида apoJ 336, полученного из D-аминокислот (D-J336), на предупреждение ЛНПиндуцированной активности хемотаксиса моноцитов in vitro в эксперименте с соинкубированием. Данные представляют собой среднее SD числа мигрирующих моноцитов в 9 полях под большим увеличением микроскопа в культурах в четырех повторностях. (D-J336=Ac-LLEQLNEQFNWVSRLANLTQGENH2, SEQ ID NO: 1). На фиг. 2 показано предупреждение ЛНП-индуцированной активности хемотаксиса моноцитов путем предварительной обработки клеток стенки артерии D-J336 по сравнению с D-4F. Данные представляют собой среднее SD числа мигрирующих моноцитов в 9 полях под большим увеличением микроскопа в культурах в четырех повторностях. На фиг. 3 демонстрируется влияние миметиков пептида аро J на защитную способность ЛВП у мышей с отсутствием рецептора ЛНП. Значения представляют собой среднее SD числа мигрирующих моноцитов в 9 полях под большим увеличением микроскопа из каждой лунки при анализе в четырех повторностях. На фиг. 4 показана защита от ЛНП-индуцированной активности хемотаксиса моноцитов с помощью ЛВП нулевых по аро Е мышей, получающих пероральные пептиды. Данные представляют собой среднееSD числа мигрирующих моноцитов в 9 полях под большим увеличением микроскопа из каждой лунки при анализе в четырех повторностях. Звездочки указывают достоверную разницу (р 0,05) по сравнению с мЛВП (мышиным ЛВП) без пептида. На фиг. 5 показано влияние перорального миметика пептида аро А-1 и пептида apoJ на чувствительность ЛНП к окислению. Значения представляют собой среднее SD числа мигрирующих моноцитов в 9 полях под большим увеличением микроскопа в культурах из каждой лунки при анализе в четырех повторностях. Звездочки указывают достоверную разницу (р 0,05) по сравнению с ЛНП без пептида. На фиг. 6 показано влияние перорального миметика пептида аро А-1 и пептида apoJ на защитную способность ЛВП. Значения представляют собой среднее SD числа мигрирующих моноцитов в 9 полях под большим увеличением микроскопа в культурах из каждой лунки при анализе в четырех повторностях. Звездочки указывают достоверную разницу (р 0,05) по сравнению с мЛВП без пептида. На фиг. 7 показано влияние перорального миметика пептида аро А-1 и пептида apoJ на активность параоксоназы в плазме. Значения представляют собой среднее SD данных прочтения аликвот плазмы в четырех повторностях. Звездочки указывают достоверную разницу (р 0,05) по сравнению с контрольной плазмой без пептида. На фиг. 8 показано влияние пероральных G пептидов на защитную способность ЛВП у мышей ароЕ-/-. Значения представляют собой среднее SD данных, снятых с аликвот плазмы в четырех повторностях. Звездочки указывают достоверную разницу (р 0,05) по сравнению с контрольной плазмой без пептида. На фиг. 9 показано влияние перорального пептида G, 146-156, на защитную способность ЛВП у мышей АроЕ-/-. На фиг. 10-12 показаны схемы витка спирали ряда пептидов, соответствующих данному изобретению. Фиг. 10: V2W3A5F10'17-D-4F; фиг. 11: W3-D-4F; фиг. 12: V2W3F10-D-4F. На фиг. 13 показано, что стандартный человеческий ЛНП (ЛНП) вводят в сокультуры стенки артерии человека без добавления или с добавлением человеческого ЛВП (+ контроль ЛВП), или с мышиным ЛВП, полученным от мышей с отсутствием ароЕ, получавших корм в течение суток (+ корм ЛВП), или получавших D-4F в корме в течение суток (+ D4F ЛВП), или получавших G5-D-4F в корме в течение суток (+ G5 ЛВП), или получавших G5, 10-D-4F в корме в течение суток (+ 5-10 ЛВП), или получавших G5,11-D-4F в корме в течение суток (+ 5-11 ЛВП) и определяют полученную в результате активность хемо-8 012440 таксиса моноцитов, как описано ранее (см. статью Navab et al., (2002), Circulation, 105:290-292). На фиг. 14 показано, что пептиды, соответствующие данному изобретению, эффективно уменьшают симптомы диабета (например, уровень глюкозы в крови). У крыс Obese Zucker в возрасте 26 недель берут кровь, а затем лечат ежедневными внутрибрюшинными инъекциями D-4F (5,0 мг/кг/день). Через 10 дней у крыс снова берут кровь и определяют уровни глюкозы и гидропероксидов липидов (LOOH) в плазме. р=0,027; р=0,0017. На фиг. 15 показано, что крысам Obese Zucker в возрасте 16 недель делают инъекцию D-4F (5 мг/кг/день) в течение 1 недели, во время которой они подвергаются баллонному повреждению общей сонной артерии. Через две недели крыс умерщвляют и определяют соотношение интимальных сред. На фиг. 16 демонстрируют, что продукт, полученный согласно схеме жидкофазного синтеза, является биологически очень активным в плане продукции ЛВП и преЛВП, который ингибирует ЛНПиндуцированный хемотаксис моноцитов у мышей с отсутствием ароЕ. Мышей с отсутствием АроЕ кормят 5 мкг D-4F, синтезированного, как описано выше (фрагмент), или мышам дают такое же количество мышиного корма без D-4F (корм). Через 20 ч после начала кормления у мышей берут кровь и их плазму фракционируют на FPLC (жидкостная экспресс-хроматография белков). ЛНП (100 мкг ЛНП-холестерин) добавляют к сокультурам клеток стенки артерии человека в виде монокомпонента (ЛНП) или с контрольным человеческим ЛВП (контроль ЛВП) или с ЛВП (50 мкг ЛВП-холестерина) либо пост-ЛВП(пЛВП; пре- ЛВП), полученных от мышей, которые получали (фрагмент) или не получали (корм) D-4F,определяют полученную активность хемотаксиса моноцитов. На фиг. 17 показано представление витка спирали 4F и обратного (ретро) 4F. Обратный 4F представляет собой зеркальное отражение 4F с соответствующими положениями аминокислот друг относительно друга и идентичными гидрофильными и гидрофобными внешними поверхностями. На фиг. 18 показано сравнение воспалительного индекса D-4F относительно обратного D-4F. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретенияI. Способы лечения. Активные агенты (например, пептиды, маленькие органические молекулы, пары аминокислот и т.п.), описанные в данном контексте, эффективны для ослабления одного или более симптомов и/или снижения скорости развития и/или тяжести одного или более симптомов, описанных в данном контексте. В частности, активные агенты (например, пептиды, маленькие органические молекулы, пары аминокислот и т.п.), описанные в данном контексте, эффективны для ослабления одного или более симптомов атеросклероза. Вне связи с определенной теорией полагают, что пептиды связывают "затравочные молекулы", требующиеся для образования провоспалительных окисленных фосфолипидов, таких как Ох-РАРС,POVPC, PGPC и PEIPC. Кроме того, поскольку многие воспалительные состояния и/или другие патологии опосредованы, по меньшей мере частично, окисленными липидами, полагают, что пептиды, соответствующие данному изобретению, эффективны в облегчении состояний, которые характеризуются образованием биологически активных окисленных липидов. Кроме того, существует ряд других состояний, при которых активные агенты, описанные в данном контексте, по-видимому, являются эффективными. Ниже описан ряд патологий, при которых активные агенты, описанные в данном контексте, повидимому, являются паллиативными и/или профилактическими. А) Атеросклероз и ассоциированные патологии. Обнаружено, что нормальный ЛВП ингибирует три стадии образования мягко окисленного ЛНП. В частности, продемонстрировано, что обработка человеческого ЛНП in vitro аро А-I или миметическим пептидом аро А-I (37 рА) удаляет затравочные молекулы из ЛНП, который включает HPODE и НРЕТЕ. Данные затравочные молекулы требуются для сокультур человеческих клеток стенки артерии, чтобы они были способны окислять ЛНП и для того, чтобы ЛНП индуцировал продукцию активности хемотаксиса моноцитов клетками стенки артерии. Продемонстрировано также, что после инъекции мышам или инфузии человеку аро А-I ЛНП, выделенный у мышей или людей, добровольно участвующих в эксперименте,был устойчив к окислению человеческими клетками стенки артерий и не индуцировал активность хемотаксиса моноцитов в сокультурах клеток стенки артерии. Защитную функцию различных активных агентов, соответствующих данному изобретению, иллюстрируют в различных родственных заявках (см., например, 09/645454, поданную 24 августа 2000 г.,09/896841, поданную 29 июля 2001 г., и WO 02/15923 (PCT/US 01/26497), поданную 29 июня 2001 г., см.,например, фиг. 1-5 в WO 02/15923. Фиг. 1, панели А, В, С и D в WO 02/15923 показывают связь 14C-D-5F с компонентами крови у мышей с отсутствием АроЕ). Продемонстрировано также, что ЛВП, выделенный у мышей, которые получали атерогенный корм и которым делали инъекцию PBS (забуференного фосфатом солевого раствора), не ингибировал окисление человеческого ЛНП и не подавлял ЛНПиндуцированную активность хемотаксиса моноцитов в человеческих сокультурах стенки артерии. Напротив, ЛВП, выделенный у мышей, которые получали атерогенный корм и которым делали инъекцию пептидов, описанных в данном контексте, был настолько же эффективен в плане ингибирования окисления человеческого ЛНП и предупреждения ЛНП-индуцированной активности хемотаксиса моноцитов в-9 012440 сокультурах, как нормальный человеческий ЛВП (см. фиг. 2 А и 2 В в заявке WO 02/15923). Кроме того,ЛНП, выделенный у мышей, которые получали атерогенный корм и которым делали ежедневную инъекцию PBS, легче окислялся и легче индуцировал хемотаксическую активность моноцитов, чем ЛНП, выделенный у мышей, которые получали такой же корм, но которым делали инъекцию по 20 мкг пептида 5F ежедневно. D-пептид, по-видимому, не является иммуногенным (см. фиг. 4 в заявке WO 02/15923). Ответы in vitro человеческих клеток стенки артерии на ЛВП и ЛНП, выделенные у мышей, которые получали атерогенный корм и которым делали инъекцию пептида, соответствующего данному изобретению, согласуются с защитным действием, показанным данными пептидами in vivo. Несмотря на близкие уровни общего холестерина, ЛНП-холестерина, ЛСП+ЛОНП-холестерина и пониженный уровень ЛВПхолестерина, как доли общего холестерина, животные, которые получают атерогенный корм и которым делают инъекцию пептида, имеют достоверно более низкие уровни повреждений (см. фиг. 5 в заявке WO 02/15923). Таким образом, пептиды, соответствующие данному изобретению, предупреждают развитие атеросклеротических повреждений у мышей, которые получают атерогенный корм. Таким образом, в одном варианте осуществления данное изобретение представляет способы облегчения и/или предупреждения одного или более симптомов атеросклероза посредством введения одного или более активных агентов, описанных в данном контексте. Отмечено также, что уровень с-реактивного белка, маркера воспаления, повышается при застойной сердечной недостаточности. Кроме того, при застойной сердечной недостаточности происходит накопление молекул реакционного кислорода и патологий сосудодвигательной функции. Вследствие своих эффектов предупреждения/снижения уровня образования различных окисленных молекул и/или вследствие своего эффекта улучшения вазореактивности и/или функции артериол (см. ниже) активные агенты,описанные в данном контексте, будут эффективными при лечении застойной сердечной недостаточности. В) Симптомы, связанные с артериолами/сосудами. Сосуды, более мелкие, чем даже самые маленькие артерии (т.е. артериолы) утолщаются, становятся нефункциональными и вызывают конечное повреждение органов в тканях настолько различных, как головной мозг и почка. Полагают, что активные агенты, описанные в данном контексте, могут действовать,улучшая структуру и функцию аретриол и/или замедляя скорость и/или тяжесть дисфункции артериол. Не будучи связанными конкретной теорией, полагают, что дисфункция аретриол является причинным фактором при различных нарушениях головного мозга и почек. Использование агентов, описанных в данном контексте, таким образом, дает возможность улучшения структуры и функции артериол и сохраняет функцию конечных органов, таких как головной мозг и почка. Так, например, ожидают, что введение одного или более активных агентов, описанных в данном контексте, уменьшит один или более симптомов или замедлит развитие ил и тяжесть заболевания артериол, ассоциированного со старением, и/или болезнью Альцгеймера, и/или болезнью Паркинсона, и/или с деменцией вследствие множественных инфарктов и/или кровотечением и т.п. Аналогично ожидают,что введение одного или более агентов, описанных в данном контексте, ослабляет один или более симптомов и/или замедляет развитие и/или тяжесть хронической болезни почек и/или гипертензии. Аналогично агенты, описанные в данном контексте, по-видимому, повышают вазореактивность. Вследствие улучшения вазорективности и/или функции артериол агенты, описанные в данном контексте,подходят для лечения периферического сосудистого заболевания, эректильной дисфункции и т.п.C) Легочные симптомы. Агенты, описанные в данном контексте, подходят для лечения ряда легочных показаний. Они включают, но без ограничения перечисленным, хроническое обструктивное легочное заболевание(COPD), эмфизему, легочное заболевание, астму, идиопатический легочный фиброз и т.п.D) Облегчение симптома или состояния, ассоциированного с кальцинозом коронарной артерии и остеопорозом. Кальциноз сосудов и остеопороз часто существуют совместно у одних и тех же пациентов (см. статьи Ouchi et al. (1993) Ann NY Acad Sci, 676: 297-307; Boukhris and Becker (1972) JAMA, 219: 1307-1311;(1998) Calcif Tissue Int., 62: 209-213; Burnett and Vasikaran (2002) Ann Clin Biochem., 39: 203-210). В статье Parhami et al. (1997) Arterioscl Thromb Vase Biol., 17: 680-687, продемонстрировано, что мягко окисленный ЛНП (МО-ЛНП) и биологически активные липиды в МО-ЛНП [т.е. окисленный 1-пальмитоил-2 арахидоноил-sn-глицеро-3-фосфорилхолин (Ох-РАРС)], а также изопростан, 8-изопростагландин Е 2, но не неокисленный фосфолипид (РАРС) или изопростан 8-изопростагландин F2 индуцируют активность щелочной фосфатазы и остеобластную дифференцировку кальцифицирующихся сосудистых клеток(CVCs) in vitro, но ингибируют дифференцировку костных клеток МС 3 Т 3-Е 1. Остеон напоминает стенку артерии, в которой остеон находится в центре просвета с выстилкой из эндотелиальных клеток, окруженный субэндотелиальным пространством, включающим матрикс и клетки, подобные фибробластам, которые, в свою очередь, окружены преостеобластами и остеобластами,занимающими положение, аналогичное положению клеток гладкой мускулатуры в стенке артерии (Id.).- 10012440 Трабекулярные костные остеобласты также находятся на границе субэндотелиальных пространств костного мозга (Id.). В работе Parhami et al. допускают, что липопротеины могут проходить через эндотелий артерий костей и откладываются в субэндотелиальном пространстве, где они могут подвергаться окислению как в коронарных артериях (Id.). Основываясь на своих данных in vitro, авторы статьи предсказывают, что окисление ЛНП в субэндотелиальном пространстве артерий костей и в костном мозге привело бы к пониженной остеобластной дифференцировке и минерализации, которые участвовали бы в развитии остеопороза (Id.). Гипотеза авторов статьи далее предсказывает, что уровни ЛНП будут положительно коррелировать с остеопорозом, также как с кальцинозом коронарных артерий (см. статью Pohle et al.(2001) Circulation, 104: 1927-1932), но уровни ЛВП будут отрицательно коррелировать с остеопорозомIn vitro остеобластную дифференцировку линии клеток стромы костного мозга М 2-10 В 4 ингибирует МО-ЛНП, но не нативный ЛНП (см. статью Parhami et al. (1999) J Bone Miner Res., 14: 2067-2078). При культивировании клеток стромы костного мозга чувствительных к атеросклерозу мышей C57BL/6 (BL6),получающих корм с низким содержание жиров, имеется интенсивная остеогенная дифференцировка(Id.). Напротив, при культивировании клеток стромы костного мозга, выделенных у мышей после атерогенной диеты с высоким содержанием жиров, они не подвергаются остеогенной дифференцировке (Id.). Данное наблюдение является особенно важным, поскольку оно представляет возможное объяснение пониженного остеогенного потенциала клеток стромы костного мозга при развитии остеопороза (см. статью Nuttall and Gimble (2000) Bone, 27: 177-184). In vivo снижение остеогенного потенциала сопровождается повышением адипогенеза в кости, пораженной остеопорозом (Id.). Показано, что добавление D-4F в питьевую воду мышей с отсутствием ароЕ в течение 6 недель резко повышает минеральную плотность трабекулярных костей и считают, что другие активные агенты,соответствующие данному изобретению, будут действовать аналогичным образом. Данные авторов заявки показывают, что остеопороз можно рассматривать как "атеросклероз кости". По-видимому, он является результатом действия окисленных липидов. ЛВП разрушает данные окисленные липиды и способствует остеобластной дифференцировке. Данные авторов показывают, что введение активного агента(ов), соответствующих данному изобретению, млекопитающему (например, в питьевой воде мышам с отсутствием ароЕ) приводит к резкому увеличению трабекулярной кости в течение нескольких недель. Это показывает, что активные агенты, описанные в данном контексте, эффективны в плане ослабления одного или более симптомов остеопороза (например, подавления декальцификации) или для индукции рекальцификации кости, пораженной остеопорозом. Активные агенты используют также в качестве профилактических средств для предупреждения начала развития симптома(ов) остеопороза у млекопитающего (например, пациента с риском развития остеопороза). Авторы заявки считают, что аналогичные механизмы являются причиной кальциноза коронарных артерий, например, кальцинозного аортального стеноза. Так, в ряде вариантов осуществления данное изобретение предусматривает применение активных агентов, описанных в данном контексте, для подавления или предупреждения симптома заболевания, такого как кальциноз коронарных артерий, кальцинозный аортальный стеноз, остеопороз и т.п.E) Воспалительные и аутоиммунные симптомы. Хронические воспалительные и/или аутоиммунные состояния также характеризуются образованием ряда реакционных молекул кислорода и поддаются лечению с использованием одного или более активных агентов, описанных в данном контексте. Так, вне связи с определенной теорией полагают также, что активные агенты, описанные в данном контексте, эффективны профилактически или терапевтически в плане подавления начала развития и/или одного или более симптомов ряда других состояний, включая,но без ограничения перечисленным, ревматоидный артрит, красную волчанку, узелковый полиартериит,ревматическую полимиалгию, рассеянный склероз и т.п. В ряде вариантов осуществления активные агенты используют для ослабления одного или более симптомов, вызываемых или ассоциированных с воспалительной реакцией при данных состояниях. Кроме того, в ряде вариантов осуществления активные агенты используют для ослабления одного или более симптомов, вызываемых или ассоциированных с воспалительной реакцией, связанной со СПИДом.F) Инфекции/травма/трансплантаты. Авторы заявки отмечают, что последствием инфекции гриппа и других инфекций является снижение активности параоксоназы и тромбоцит-активирующей ацетилгидролазы в ЛВП. Вне связи с определенной теорией авторы полагают, что в результате потери данных ферментных активностей ЛВП, а также в результате связывания прооксидантных белков с ЛВП во время ответа острой фазы ЛВП более неспособен препятствовать окислению ЛНП и более неспособен препятствовать ЛНП-индуцированному образованию активности хемотаксиса моноцитов эндотелиальными клетками. Авторы заявки отмечают,что у пациента, которому ежедневно инъецируют очень низкие дозы ряда агентов, соответствующих данному изобретению (например, 20 мкг/мышь), после инфекции вируса гриппа А уровни параоксоназы не снижаются и не происходит генерация биологически активных окисленных фосфолипидов выше ис- 11012440 ходного уровня. Это показывает, что 4F, D4F (и/или другие агенты, соответствующие данному изобретению) можно ввести (например, перорально или инъекцией) пациентам (в том числе, например, пациентам с диагностированной болезнью коронарной артерии во время инфекции гриппа или других событий,которые могут генерировать острую фазу воспалительной реакции, например, вследствие вирусной инфекции, бактериальной инфекции, травмы, трансплантата, различных аутоиммунных состояний и т.п.) и,таким образом, можно предупредить с помощью данного краткосрочного лечения повышенную вероятность сердечного приступа и инсульта, ассоциированных с патологиями, которые генерируют данные воспалительные состояния. Кроме того, с целью восстановления и/или поддержания уровней пароксоназы и/или активности моноцитов агент(ы), соответствующий данному изобретению, используют при лечении инфекции (например, вирусной инфекции, бактериальной инфекции, грибковой инфекции) и/или воспалительных патологий, ассоциированных с инфекцией (например, менингита) и/или травмы. В ряде вариантов осуществления вследствие комбинированной противовоспалительной активности и противоинфекционной активности агенты, описанные в данном контексте, используют также при лечении раны или другой травмы, ослаблении неблагоприятных эффектов, ассоциированных с трансплантатом органа или ткани, и/или отторжении трансплантата органа или ткани и/или имплантированных протезов, и/или атеросклероза трансплантата, и/или образования биопленки. Кроме того, авторы считают, что L-4F, D-4F и/или другие агенты, описанные в данном контексте, также применимы для ослабления эффектов повреждений спинного мозга.G) Диабет и ассоциированные с ним состояния. Показано также, что различные активные агенты, описанные в данном контексте, показывают эффективность в плане уменьшения и/или предупреждения одного или более симптомов, ассоциированных с диабетом. Так, в различных вариантах осуществления данное изобретение представляет способы лечения (терапевтического и/или профилактического) диабета и ассоциированных патологий (например, диабета типа I, диабета типа II, ювенильного диабета, диабетической нефропатии, нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии и т.п.). Н) Рак.NFB представляет собой фактор транскрипции, который в норме активируется в ответ на провоспалительные цитокины и который регулирует экспрессию более чем 200 генов. Многие линии опухолевых клеток показывают конститутивную активацию передачи сигнала NFB. Различные исследования моделей на мышах опухолей кишки и молочной железы позволяют заключить, что активация пути NFB усиливает развитие опухоли и может действовать в основном на поздних стадиях онкогенеза (см., например, (2004) Cell 118: 285; (2004) J. Clin. Invest., 114: 569). Ингибирование передачи сигнала NFB подавляет развитие опухоли. Вне связи с конкретной теорией полагают, что механизмы данного подавления включают повышение уровня апоптоза опухолевых клеток, пониженный уровень экспрессии факторов роста опухолевых клеток, доставляемых окружающими клетками стромы,и/или исключение программы дедифференцировки опухолевых клеток, которая важна для инвазии/метастазов опухоли. Вне связи с конкретной теорией считают, что введение одного или более активных агентов, описанных в данном контексте, будет ингибировать экспрессию, и/или секрецию, и/или активность NFB. Так, в некоторых вариантах осуществления данное изобретение представляет способы лечения патологии, характеризующейся повышенным уровнем NFB, посредством введения одного или более активных агентов, описанных в данном контексте. Так, в различных вариантах осуществления данное изобретение предусматривает ингибирование активации NFB, ассоциированной с раком, путем введения одного или более активных агентов, описанных в данном контексте, необязательно в комбинации с соответствующими терапевтическими средствами против рака.I) Биохимическая активность. Показано, что активный агент(ы), описанный в данном контексте, проявляет ряд специфических биологических активностей. Так, например, они повышают уровень гемоксигеназы 1, они повышают уровень внеклеточной супероксиддисмутазы, они уменьшают или препятствуют связыванию миелопероксидазы с apoA-I, они уменьшают или препятствуют нитрозилированию тирозина в apoA-I, они делают ЛВП противовоспалительным или более противовоспалительным, и они повышают уровень формирования циклинга пре- ЛВП, они способствуют обратному транспорту холестерина, в частности, обратного транспорта из макрофагов, и они проявляют синергизм в отношении активности статинов. Активные агенты, описанные в данном контексте, можно, таким образом, вводить млекопитающему с целью стимуляции любой из данных активностей, например, чтобы лечить состояние/патологию, тяжесть и/или вероятность начала развития которой снижается с помощью одной или более данных активностей.J) Ослабление симптома атеросклероза, ассоциированного с острой воспалительной реакцией. Активные агенты, соответствующие данному изобретению, используют также в ряде контекстов. Например, авторами показано, что сердечно-сосудистые осложнения (например, атеросклероз, инсульт и т.п.) часто сопровождают или следуют за началом острой фазы воспалительной реакции, например, такой, которая ассоциирована с рецидивирующим воспалительным заболеванием, вирусной инфекцией(например, гриппом), бактериальной инфекцией, грибковой инфекцией, трансплантатом органа, раной или другой травмой и т.п. Так, в ряде вариантов осуществления данное изобретение предусматривает введение одного или более активных агентов, описанных в данном контексте, пациенту из группы риска или имеющего острую воспалительную реакцию и/или находящегося в группе риска или имеющего симптом атеросклероза и/или ассоциированную патологию (например, инсульт). Так, например, пациенту, имеющему или находящемуся в группе риска развития коронарной болезни можно профилактически ввести один или более активных агентов, соответствующих данному изобретению, в период распространения гриппа. Человека (или животное), подверженного рецидивирующему воспалительному состоянию, например, ревматоидному артриту, различным аутоиммунным заболеваниям и т.п., можно лечить одним или более агентами, описанными в данном контексте, с целью подавления или предупреждения развития атеросклероза или инсульта. Человека (или животное), получившего травму, например, острое повреждение, тканевый трансплантат и т.п., можно лечить полипептидом, соответствующим данному изобретению, с целью подавления или предупреждения развития атеросклероза или инсульта. В ряде случаев данные способы будут приводить к диагнозу наличия или риска развития острой воспалительной реакции. Острая воспалительная реакция, как правило, включает изменения в метаболизме и регуляции генов в печени. Это представляет собой динамический гомеостатический процесс,который включает все основные системы организма в дополнение к иммунной, сердечно-сосудистой и центральной нервной системе. В норме ответ острой фазы продолжается только в течение нескольких дней, однако, в случаях хронического или рецидивирующего воспаления аберрантная продолжительность некоторых аспектов ответа острой фазы может играть роль в повреждении нижележащей ткани,которое сопровождает заболевание, и может также привести к дальнейшим осложнениям, например сердечно-сосудистым заболеваниям или заболеваниям, связанным с отложением белка, таким как амилоидоз. Важным аспектом ответа острой фазы является радикально измененный профиль биосинтеза печени. В нормальных условиях печень синтезирует характерный набор белков плазмы в стабильных концентрациях. Многие из данных белков выполняют важные функции, и повышенные уровни в плазме данных реагентов острой фазы (APR) или белков острой фазы (АРР) необходимы во время ответа острой фазы после воздействия стимулятора воспаления. Хотя большинство APR синтезируются гепатоцитами, некоторые продуцируют другие типы клеток, в том числе моноциты, эндотелиальные клетки, фибробласты и адипоциты. Большинство APR индуцируются на уровне, превышающем нормальные уровни от 50% до нескольких раз. Напротив, уровень основных APR может возрастать до 1000 раз относительно нормальных уровней. Данная группа включает сывороточный амилоид A (SAA) и либо С-реактивный белок (CR) у человека, либо его гомолог у мышей, компонент сывороточного амилоида Р (SAP). Концентрации в плазме так называемых отрицательных APR снижаются во время ответа острой фазы, создавая возможность повышения способности печени синтезировать индуцированные APR. В ряде вариантов осуществления ответ острой фазы или его риск оценивают измерением одного или более АРР. Измерение данных маркеров хорошо известно компетентным специалистам в области техники, и имеются коммерческие компании, которые проводят данное измерение (например, AGP, измеренный Cardiotech Services, Louisville, KY).K) Другие симптомы. В различных вариантах осуществления предусматривают, что активные агенты, описанные в данном контексте, используют при лечении (например, ослаблении и/или предупреждении) язв роговицы,отторжения эндотелия, болезни Крона, острого и хронического дерматита (включая, но без ограничения перечисленным, экзему и/или псориаз), макулярную дегенерацию, невропатию, склеродерму и язвенный колит. Обзор показаний/состояний, при которых, как показано, активные агенты эффективны и/или считаются эффективными, представлены в табл. 1.- 13012440 Таблица 1 Обзор состояний, при которых активные агенты (например, D-4F) эффективны и/или считаются эффективнымиL) Введение. Как правило, активный агент(ы) будут вводить нуждающемуся в этом млекопитающему (например,человеку). Данное млекопитающее, будет, как правило, включать млекопитающее (например, человека),имеющего или находящегося в группе риска развития одной или более патологий, описанных в данном контексте. Активный агент(ы) можно вводить, как описано в данном контексте, согласно ряду стандартных- 16012440 способов, включая, но без ограничения перечисленным, инъекцию, суппозиторий, назальный спрей, имплантат с высвобождением в течение времени, чрескожный пластырь и т.п. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления пептид(ы) применяют перорально (например, в виде сиропа, капсулы или таблетки). Способы включают введение одного активного агента, соответствующего данному изобретению,или введение двух или более различных активных агентов. Активные агенты могут быть представлены как мономеры (например, в отдельных или комбинированных средствах) или в димерных, олигомерных или полимерных формах. В некоторых вариантах осуществления мультимерные формы могут включать ассоциированные мономеры (например, ионно или гидрофобно связанные), тогда как некоторые другие мультимерные формы включают ковалентно связанные мономеры (связанные непосредственно или через линкер). Хотя изобретение описано в контексте применения для человека, оно также подходит для животных, например, для применения в ветеринарии. Таким образом, некоторые предпочтительные организмы включают, но без ограничения перечисленным, человека, приматов, отличных от человека, собак, лошадей, кошек, свиней, непарнокопытных, зайцеобразных и т.п. Способы, соответствующие данному изобретению, не ограничены человеком или животными, отличными от человека, проявляющими один или более симптомов описанных в данном контексте патологий, но их используют в профилактическом контексте. Таким образом, активные агенты, соответствующие данному изобретению, можно ввести в организмы для предупреждения начала/развития одного или более симптомов, описанных в данном контексте патологий (например, атеросклероза, инсульта и т.п.). Особенно предпочтительными пациентами в данном контексте являются пациенты, проявляющие один или более факторов риска появления патологии. Так, например, в случае атеросклероза факторы риска включают семейный анамнез, гипертензию, ожирению, сильное злоупотребление алкоголем, курение,высокий уровень холестерина в крови, высокий уровень триглицеридов в крови, повышенный уровень ЛНП, ЛОНП (липопротеинов очень низкой плотности), ЛСП (липопротеинов средней плотности) или низкий уровень ЛВП, диабет или диабет в семейном анамнезе, высокий уровень липидов в крови, сердечный приступ, стенокардию или инсульт и т.п.II. Активные агенты. Для лечения одного или более показаний, обсуждаемых выше в данном контексте, подходит широкий круг активных агентов. Данные агенты включают, но без ограничения перечисленным, амфипатические спиральные пептиды класса А, миметики амфипатических спиральных пептидов класса А ароА-I,содержащие ароматические или алифатические остатки в неполярной наружной поверхности, маленькие пептиды, включая пентапептиды, тетрапептиды, трипептиды, дипептиды и пары аминокислот, Apo-J(G-пептиды) и миметики пептидов, например, как описано ниже. А) Амфипатические спиральные пептиды класса А. В ряде вариантов осуществления активные агенты, предназначенные для применения в способе, соответствующем данному изобретению, включают амфипатические спиральные пептиды класса А, например, как описано в патенте США 6664230 и публикациях РСТ WO 02/15923 и WO 2004/034977. Обнаружено, что пептиды, включающие амфипатическую спираль класса А ("пептиды класса А"), кроме способности облегчать один или более симптомов атеросклероза эффективны также при лечении одного или более других показаний, описанных в данном контексте. Пептиды класса А характеризуются образованием -спирали, которая приводит к разделению полярных и неполярных остатков, формируя таким образом полярную и неполярную наружную поверхность с положительно заряженными остатками, находящимися на границе полярности-неполярности, и отрицательно заряженными остатками, находящимися в центре полярной наружной поверхности (см.,например, статью Anantharamaiah (1986) Meth. Enzymol, 128: 626-668). Отмечают, что четвертый экзон аро А-I, уложенный в формате 3,667 остатков/виток, образует амфипатическую спиральную структуру класса А. Один из пептидов класса А, обозначенный 18 А (см., например, статью Anantharamaiah (1986) Meth.Enzymol, 128: 626-668) модифицируют, как описано в данном контексте, с образованием пептидов для перорального применения и высокоэффективных в плане подавления или предупреждения одного или более симптомов атеросклероза и/или других показаний, описанных в данном контексте. Вне связи с определенной теорией полагают, что пептиды, соответствующие данному изобретению, могут действоватьin vivo, возможно, собирая затравочную молекулу(ы), которая способствует окислению ЛНП. Авторы заявки установили, что увеличение числа остатков Phe на гидрофобной наружной поверхности 18 А теоретически будет повышать аффинность к липидам, как показано с помощью расчетов,описанных в статье Palgunachari et al. (1996) Arteriosclerosis, Thrombosis,Vascular Biology 16: 328-338. Теоретически систематическая замена остатков в неполярной наружной поверхности 18 А на Phe могла бы дать шесть пептидов. Пептиды с дополнительными 2, 3 и 4 Phe имели бы теоретические значения аффинности к липидам 13, 14 и 15 единиц, соответственно. Однако значенияскачкообразно возрастают на четыре единицы, если число дополнительных Phe возрастает от 4 до 5 (до 19 единиц). Увеличение- 17012440 числа Phe до 6 или 7 давало бы менее резкое увеличение (до 20 и 21 единицсоответственно). Получают ряд данных пептидов класса А, в том числе пептид, обозначенный 4F, D4F, 5F и D5F и т.п. Различные пептиды класса А подавляют развитие повреждений у мышей, чувствительных к атеросклерозу. Кроме того, пептиды демонстрируют варьирующие, но существенные степени эффективности ослабления одного или более симптомов различных патологий, описанных в данном контексте. Ряд данных пептидов проиллюстрирован в табл. 2. Таблица 2 Иллюстративные амфипатические спиральные пептиды класса А,предназначенные для применения в данном изобретении В ряде предпочтительных вариантов осуществления пептиды включают варианты 4F (SEQ ID NO: 5 в табл. 2), известного также как L-4F, в котором все остатки являются аминокислотами L-формы, или D4F, в котором один или более остатков являются аминокислотами D-формы. В любом из пептидов, описанных в данном контексте, С-конец и/или N-конец и/или внутренние остатки могут быть блокированы одной или более блокирующими группами, как описано в данном контексте. Хотя различные пептиды, приведенные в табл. 2, проиллюстрированы ацетильной группой или Nметилантранилиловой группой, защищающей аминоконец, и амидной группой, защищающей карбоксильный конец, любая из данных защитных групп может быть удалена и/или заменена другой защитной группой, как описано в данном контексте. В особенно предпочтительных вариантах осуществления пептиды включают одну или более D-форм аминокислот, как описано в данном контексте. В ряде вариантов осуществления каждая аминокислота (например, каждая энантиомерная аминокислота) пептидов, приведенных в табл. 2, представляет собой D-форму аминокислоты. Отмечают также, что табл. 2 является неполной. Используя описание, приведенное в данном контексте, можно рутинным образом получить подходящие амфипатические спиральные пептиды класса А(например, путем консервативных или полуконсервативных замен (например, D заменяют на Е), удлинений, делеций и т.п.). Так, например, в одном варианте осуществления используют укорочения любого одного или более пептидов, приведенных в данном контексте (например, пептидов, идентифицированных как SEQ ID NONO: 2-20 и 39 в табл. 2). Так, например, SEQ ID NO:21 иллюстрирует пептид, включающий 14 аминокислот из С-конца 18 А, содержащего одну или более D-аминокислот, тогда как SEQ IDNONO:22-38 иллюстрируют другие укороченные варианты. Подходят также более длинные пептиды. Данные более длинные пептиды могут полностью образовывать амфипатическую спираль класса А, или амфипатическая спираль (спирали) класса А может образовывать один или более доменов пептида. Кроме того, данное изобретение предусматривает мультимерные варианты пептидов (например, конкатемеры). Так, например, пептиды, иллюстрируемые в данном контексте, могут быть связаны друг с другом (непосредственно или через линкер (например, углеродный линкер или одну или более аминокислот) с одной или более промежуточных аминокислот). Иллюстративные полимерные пептиды включают 18 А-Pro-18 А и пептиды SEQ ID NONO:78-85, в ряде вариантов осуществления, включающих одну или более D-аминокислот, более предпочтительно, когда каждая аминокислота является D-аминокислотой, как описано в данном контексте, и/или имеет один или оба защищенных конца. Следует также иметь в виду, что в дополнение к последовательностям пептидов, специально проиллюстрированных в данном контексте, данное изобретение предусматривает также ретро- и ретроинверсоформы каждого из данных пептидов. В ретроформах направление последовательности изменено на обратное. В инверсионных формах хиральность имеющихся аминокислот изменена на обратную (т.е. аминокислоты L-формы становятся аминокислотами D-формы и аминокислоты D-формы становятся аминокислотами L-формы). В ретроинверсоформе оба фактора, порядок и хиральность аминокислот изменены на обратные. Так, например ретроформа пептида 4F (DWFKAFYDKVAEKFKEAF, SEQ IDNO:5), в которой аминоконец находится на аспартате (D) и карбоксильный конец находится на фенилаланине (F), имеет такую же последовательность, но аминоконец находится на фенилаланине и карбоксильный конец находится на аспартате (т.е. FAEKFKEAVKDYFAKFWD, SEQ ID NO: 104). Когда пептид 4F включает все L-аминокислоты, ретроинверсоформа будет иметь последовательность, показанную выше (SEQ ID NO: 104), и включает все аминокислоты D-формы. Как проиллюстрировано на схемах витка спирали фиг. 17, 4F и ретроинферсоформа (Rev-4F) представляют собой зеркальные изображения друг друга с идентичным разделением полярной и неполярной наружных поверхностей с положительно заряженными остатками, находящимися на разделе полярного и неполярного участков, и отрицательно заряженными остатками, находящимися в центре полярной наружной поверхности. Данные зеркальные изображения одного и того же полимера аминокислот идентичны в плане сегрегации полярной и неполярной наружных поверхностей, находящихся на разделе полярного и неполярного участков, и отрицательно заряженными остатками, находящимися в центре полярной наружной поверхности. Так, 4F и Rev4F являются энантиомерами друг друга. Для обсуждения ретро- и ретроинверсопептидов см., например,статью Chorev and Goodman, (1995) TibTech, 13: 439-445. Когда делают ссылку на последовательность и специально не указывают ориентацию, последовательность можно рассматривать как представляющую последовательность аминокислот в аминокарбоксильной ориентации, ретроформе (т.е. последовательность аминокислот в карбоксиламиноориентации), ретроформе, в которой L-аминокислоты заменены D-аминокислотами или D-аминокислоты заменены L-аминокислотами, и ретроинверсоформе, в которой и порядок изменен на обратный и хиральность аминокислот изменена на обратную. В) Миметики амфипатического спирального пептида класса А ароА-I, имеющие ароматические или алифатические остатки в неполярной наружной поверхности. В ряде вариантов осуществления данное изобретение также представляет модифицированные амфипатические спиральные пептиды класса А. Некоторые предпочтительные пептиды включают один или более ароматических остатков в центре неполярной наружной поверхности, например, 3FC (как присутствуют в 4F), один или более алифатических остатков в центре неполярной наружной поверхности, например, 3FI, см., например, табл. 3. Вне связи с определенной теорией полагают, что центральные ароматические остатки на неполярной наружной поверхности пептида 3FC, вследствие присутствия электронов в центре неполярной наружной поверхности, позволяют молекулам воды проходить около алкильных цепей гидрофобных липидов пептидно-липидного комплекса, который, в свою очередь, обеспечивает вход реакционных молекул кислорода (таких как липидгидропероксиды), закрывая их от клеточной поверхности. Аналогично авторы заявки полагают, что пептиды с алифатическими остатками в центре неполярной наружной поверхности, например, 3FI, будут действовать подобным образом, но не так эффективно, как 3FC. Предпочтительные пептиды будут превращать провоспалительный ЛВП в противовоспалительный ЛВП или делать противовоспалительный ЛВП более противовоспалительным, и/или снижать ЛНПиндуцированную хемотаксическую активность моноцитов, генерированную клетками стенки артерии, в равной мере или в большей степени, чем D4F или другие пептиды, приведенные в табл. 2.- 21012440 Таблица 3 Примеры ряда предпочтительных пептидов С) Другие амфипатические спиральные пептиды класса А и некоторые спиральные пептиды классаY. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение представляет также амфипатические спиральные пептиды класса А, которые имеют композицию аминокислот, идентичную одному или более вышеописанных амфипатических спиральных пептидов класса А. Так, например, в некоторых вариантах осуществления данное изобретение предусматривает пептиды, имеющие композицию аминокислот,идентичную 4F. Так, в некоторых вариантах осуществления данное изобретение включает активные агенты, которые включают пептид, который состоит из 18 аминокислоты, причем 18 аминокислот состоят из 3 аланинов (А), 2 аспартатов (D), 2 глутаматов (Е), 4 фенилаланинов (F), 4 лизинов (K), 1 валина(V), 1 триптофана (W) и 1 тирозина (Y), и при этом пептид образует амфипатическую спираль класса А и защищает фосфолипид от окисления окисляющим агентом. В различных вариантах осуществления пептиды включают по меньшей мере один остаток D-аминокислоты, и в ряде вариантов осуществления пептиды включают все остатки аминокислот в D-форме. Ряд данных пептидов проиллюстрирован в табл. 4. Предусматривают также обратные (ретро), инверсионные, ретроинверсо- и кольцевые измененные формы данных пептидов. Таблица 4 Иллюстративные амфипатические спиральные пептиды класса А длиной 18 аминокислот с композицией аминокислот, включающей 3 аланина (А), 2 аспартата (D), 2 глутамата (Е), 4 фенилаланина (F), 4 лизина Основываясь на схемах витков спирали на фиг. 17, можно легко идентифицировать биологически активные и эффективные пептиды. Так, например, следующие пептиды точно идентифицированы как активные: 3F1, 3F2, 4F, их обратные (ретро) формы и их ретроинверсоформы. Так, в некоторых вариантах осуществления данное изобретение предусматривает активные агенты, включающие пептид, который имеет длину 18 аминокислот и образует амфипатическую спираль класса А, причем пептид имеет следующую композицию аминокислот: 2 аспартата, 2 глутамата, 4 лизина, 1 триптофан, 1 тирозин, не больше чем 1 лейцин, не больше чем 1 валин, не меньше чем 1 и не больше чем 3 аланина и 3-6 аминокислот из группы фенилаланин, -нафталанин, -нафталанин, гистидин, и включает либо 9, либо 10 аминокислот на полярной внешней поверхности в представлении витка спирали амфипатической спирали класса А, в том числе 4 аминокислоты с положительным зарядом при нейтральном рН с двумя положительно заряженными остатками, находящимися на разделе полярной и неполярной поверхностей, и двумя из четырех положительно заряженных остатков на полярной внешней поверхности, которые следуют друг за другом, и на неполярной внешней поверхности два из остатков аминокислот из группы фенилаланин, -нафталанин, -нафталанин, гистидин также следуют друг за другом, и 4 или больше аминокислот из данной группы находятся на неполярной внешней поверхности, кроме того, имеется по меньшей мере 2 остатка из данной группы, которые не следуют друг за другом. В некоторых вариантах осуществления данное изобретение также представляет ряд амфипатических спиральных пептидов класса Y, а также класса А. Амфипатические спиральные пептиды класса Y известны компетентным специалистам в области техники (см., например, статьи Segrest et al. (1992) J.Lipid Res. 33: 141-166; Oram and Heinecke (2005) Physiol Rev. 85: 1343-1372 и т.п.). В различных вариантах осуществления данные пептиды включают, но без ограничения перечисленным, пептид из 18 аминокислот, который формирует амфипатическую спираль класса А или амфипатическую спираль класса Y,описанную формулой III (SEQ ID NO: 351) в которой D независимо друг от друга представляют собой Asp или Glu; K независимо друг от друга представляют собой Lys или Arg; X независимо друг от друга представляют собой Leu, norLeu, Val, Ile,Trp, Phe, Tyr, -Nal или oc-Nal, и все остатки X находятся на неполярной внешней поверхности (например, если смотреть на схему витка спирали) за исключением одного, который может находиться на полярной внешней поверхности между двумя остатками K; Y независимо друг от друга представляют собой Ala, His, Ser, Gln, Asn или Thr неполярной внешней поверхности (например, если смотреть на схему витка спирали) и Y независимо друг от друга представляют собой один Ala на полярной внешней поверхности, один His, один Ser, один Gln, один Asn или один Thr на полярной внешней поверхности (например, если смотреть на схему витка спирали), причем не более двух K следуют друг за другом (например, если смотреть на схему витка спирали), и при этом не больше чем 3 D следуют друг за другом (например, если смотреть на схему витка спирали) и четвертое D отделено от других D с помощью Y. Иллюстративные пептиды такого рода, которые включают пептиды, содержащие гистидин и/или - и/или-нафталанин, показаны в табл. 5. Предусматривают также обратные (ретро-), инверсионные, ретро- 28012440 инверсо- и кольцевые измененные формы данных пептидов. Таблица 5 Иллюстрация различных аналогов пептидов класса А и/или класса Y с His, включенным в последовательность Примеры аналогов 4F и Rev 4F класса А с -Nph. Аналогично можно создать аналоги -Nph. Аналогично вышеописанным аналогам His можно включить в аналоги Nph. Аналоги DE, аналоги ED и аналоги с изменением D-E представляют собой дополнительные возможности аналогично вышеописанным аналогам. Как описано выше для 4Nph, дают минимум 7 дополнительных аналогов для каждого из аналогов,приведенных ниже. Для каждого из описанных ниже аналогов возможны 7 дополнительных аналогов, как описано выше, на основе изменения D-E, DE и ED и аналогов с одним D или Е.