Оксициклогексил-4н,6н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо(e)азулены в качестве антагонистов v1a

В настоящем изобретении предложены 4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулены формулыI, где R1 и R2 раскрыты в формуле изобретения, действующие в качестве модуляторов рецептора V1a и, в частности, в качестве антагонистов рецептора V1a, их получение,содержащие их фармацевтические композиции и их применение в качестве лекарственных средств. Активные соединения по настоящему изобретению полезны в качестве терапевтических средств, периферически-активных и центрально-активных при следующих состояниях: дисменорее, мужской или женской половой дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме,тревоге, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении и агрессивном поведении. В настоящем изобретении предложены 4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулены, действующие в качестве модуляторов рецептора V1a и, в частности, в качестве антагонистов рецептора V1a, их получение, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в качестве лекарственных средств. Соединения по настоящему изобретению полезны в качестве терапевтических средств, периферически-активных и центрально-активных при следующих состояниях: дисменорее, мужской или женской половой дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме, тревоге, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении и агрессивном поведении. Область техники В настоящем изобретении предложено соединение формулы I в котором заместители и изменяемые группы являются такими, как описано ниже и в формуле изобретения, или его фармацевтически приемлемая соль. Настоящие соединения являются антагонистами рецептора V1a, полезными для лечения депрессии. Предшествующий уровень техники Вазопрессин представляет собой 9-аминокислотный пептид, в основном, продуцируемый паравентрикулярным ядром гипоталамуса. На периферии вазопрессин действует в качестве нейрогормона и стимулирует вазоконстрикцию, гликогенолиз и антидиурез. Известно три рецептора вазопрессина, все принадлежащие к классу I рецепторов, сопряженных с Gбелком. Рецептор V1a экспрессируется в головном мозге, печени, гладкой мускулатуре кровеносных сосудов, легком, матке и семеннике, рецептор V1b или V3 экспрессируется в головном мозге и надпочечниках, рецептор V2 экспрессируется в почках, где он регулирует реабсорбцию воды и опосредует антидиуретические действия вазопрессина (Robben, et al. (2006). Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 291, F257-70,"Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Соединения, обладающие активностью при рецепторе V2, могут, таким образом, вызывать побочные действия на гомеостаз крови. Рецептор окситоцина относится к семейству рецепторов вазопрессина и опосредует действия нейрогормона окситоцина в головном мозге и на периферии. Считают, что окситоцин обладает центральными анксиолитическими эффектами (Neumann (2008). J. Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a keyregulator of emotional and social behaviours in both females and males"). Следовательно, антагонизм центрального рецептора окситоцина может приводить к анксиогенным эффектам, которые рассматривают как нежелательные побочные эффекты. В головном мозге вазопрессин действует в качестве нейромедиатора, и его уровень повышается в миндалевидном теле во время стресса (Ebner, et al. (2002). Eur. J. Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimmingtriggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Известно, что стрессогенные жизненные события могут запускать большую депрессию и тревогу (Kendler, et al. (2003).Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"), и что оба эти состояния обладают очень высокой коморбидностью, причем тревога часто предшествует большой депрессии (Regier, et al. (1998).disorders"). Рецептор V1a обширно экспрессируется в головном мозге и, в частности, в лимбических областях, таких как миндалевидное тело, латеральная перегородка и гиппокамп, которые играют важную роль в регуляции тревоги. Действительно, у нокаут-мышей по V1a проявляется уменьшение тревожного поведения в плюс-лабиринте, открытом поле и темно-светлой камере (Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior invasopressin V1a receptor knockout mice"). Понижающая регуляция рецептора V1a с использованием инъекции антисмыслового олигонуклеотида в перегородку также вызывает уменьшение тревожного поведения (Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotideinto septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"). Вазопрессин или рецептор V1a также вовлечены в другие нейрофизиологические расстройства: генетические исследования недавно выявили сцепление полиморфизма последовательности в промоторе рецептора V1a человека с расстройствами аутистического спектра (Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediationby socialization skills"). Было показано, что интраназальное введение вазопрессина влияет на агрессию у мужчин (Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on humanfacial responses related to social communication"), и было обнаружено, что уровни вазопрессина повышены у пациентов, страдающих шизофренией (Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychoticdrugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients"), и у пациентов, страдающих обсессивно-компульсивным расстройством (Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"). Рецептор V1a также опосредует сердечно-сосудистые действия вазопрессина в головном мозге за счет центрального регулирования кровяного давления и частоты сердечных сокращений в ядре одиночного пути (Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulatesthe cardiovascular responses to exercise"). На периферии он индуцирует сокращение гладких мышц кровеносных сосудов, и постоянное ингибирование рецептора V1a улучшает гемодинамические параметры у крыс с инфарктом миокарда (Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur. J. Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"). Следовательно, ожидают, что антагонисты V1a, обладающие улучшенным проникновением через гематоэнцефалический барьер, имеют преимущество. Показали, что антагонист рецептора вазопрессина V1a эффективен при уменьшении дисменореи в клинических условиях (Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea"). Антагонизм рецептора V1a также вовлечен в лечение женской половой дисфункции (Aughton, et al. (2008). Br. J. Pharmacol.smooth muscle in vitro"). В недавнем исследовании было выдвинуто предположение, что антагонисты рецептора V1a играют терапевтическую роль как в эректильной дисфункции, так и в преждевременной эякуляции (Gupta, et al. (2008). Br. J. Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat andrabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"). Подробное описание изобретения Объектом настоящего изобретения является соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли, получение вышеуказанных соединений, содержащие их лекарственные препараты и их получение, а также применение вышеуказанных соединений при терапевтическом и/или профилактическом лечении заболеваний и расстройств, связанных с модулированием рецептора V1a и, в частности, с антагонизмом рецептора V1a. Следующим объектом изобретения является разработка селективных ингибиторов рецептора V1a, поскольку ожидают, что селективность к рецептору V1a придает низкий потенциал индукции нежелательных, не связанных с мишенью побочных эффектов, таких как обсуждено выше. Настоящие соединения полезны в качестве терапевтических средств, обладающих периферическим и центральным действием, при следующих состояниях: дисменорее, мужской или женской половой дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина,циррозе печени, нефротическом синдроме, тревоге, депрессивных расстройствах, обсессивнокомпульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении и агрессивном поведении. Конкретными показаниями в отношении настоящего изобретения являются следующие показания: лечение тревоги, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения. Приведенные ниже определения общих терминов, используемых в настоящем изобретении, применимы независимо от того, встречаются ли интересующие термины отдельно или в комбинации с другими группами. Термин "C1-6-алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, означает углеводородный радикал, который может быть нормальным или разветвленным, с одиночным или множественным разветвлением, где алкильная группа, как правило, включает от 1 до 6 атомов углерода, например метил(трет-бутил), изопентил, 2-этил-пропил, 1,2-диметил-пропил и тому подобное. Конкретные группы "C1-6 алкил" имеют от 1 до 4 атомов углерода. Определенными группами являются группы изопропил и вторбутил. Термин "галоген-C1-6-алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к C1-6 алкилу, как определено в данной работе, замещенному одним или несколькими атомами галогена, в частности 1-5 атомами галогена, более конкретно 1-3 атомами галогена ("галоген-С 1-3-алкил"), в частности одним атомом галогена или 3 атомами галогена. Конкретным атомом галогена является атом фтора. Конкретный "галоген-C1-6-алкил" представляет собой фтор-C1-6-алкил. Термин "гидрокси-C1-6-алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к C1-6 алкилу, как определено в данной работе, замещенному одной или несколькими группами -ОН, в частности 1-2 группами -ОН, более конкретно одной группой -ОН. Термин "C1-6-алкокси-C1-6-алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к C1-6 алкилу, как определено в данной работе, замещенному одной или множественными группами C1-6 алкокси, как определено в данной работе, в частности 1-2 C1-6-алкоксигруппами, более конкретно одной(Cl), йода (I), фтора (F) и брома (Br). В частности, "атомом галогена" является Cl и F. Предпочтительно галогеном является Cl. Термин "арил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14, в частности от 6 до 10, атомов углерода и имеющей по меньшей мере одно ароматическое кольцо или несколько конденсированных колец, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры "арильных" групп включают бензил, дифенил,инданил, нафтил, фенил (Ph) и тому подобное. Предпочтительной "арильной" группой является фенил. Термин "гетероарил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к ароматической карбоциклической группе, имеющей одно 4-8-членное кольцо или несколько конденсированных колец,содержащих от 6 до 14, в частности от 6 до 10, кольцевых атомов и содержащих 1, 2 или 3 гетероатома,индивидуально выбранных из N, О и S, в частности N и О, причем в этой группе по меньшей мере одно карбоциклическое кольцо является ароматическим. Примеры "гетероарильных" групп включают следующие группы: бензофурил, бензоимидазолил, 1 Н-бензоимидазолил, бензооксазинил, бензоксазолил,бензотиазинил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, фурил, имидазолил, индазолил, 1 Ниндазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил (пиразил), 1 Н-пиразолил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тетразолил, тиазолил, тиенил, триазолил, 6,7-дигидро-5 Н-[1]пиридинил и тому подобное. В частности, "гетероарильными" группами являются пиридинил и пиразинил, предпочтительными являются пиридин-2-ил и пиразин-2-ил. Термин "C1-6-алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает -O-C1-6 алкильный радикал, который может быть нормальным или разветвленным, с одиночным или множественным разветвлением, в котором алкильная группа, как правило, включает от 1 до 6 атомов углерода,например метокси (ОМе, МеО), этокси (OEt), пропокси, изопропокси (i-пропокси), н-бутокси, i-бутокси(изо-бутокси), 2-бутокси (втор-бутокси), t-бутокси (трет-бутокси), изопентилокси (i-пентилокси) и тому подобное. Конкретные группы "C1-6-алкокси" имеют от 1 до 4 атомов углерода ("C1-4-алкокси"). Термин "галоген-C1-6-алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к группе C1-6-алкокси, как определено в данной работе, замещенной одним или несколькими атомами галогена,в частности атомом фтора. Предпочтительной группой "галоген-C1-6-алкокси" является фтор-C1-6 алкокси. Термин "С 3-7-циклоалкил" обозначает одновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу из кольцевых атомов углерода в количестве от 3 до 6. Бициклическая группа означает группу, состоящую из двух насыщенных карбоциклов, имеющих один или более общих атомов углерода. Конкретные С 3-6-циклоалкильные группы являются моноциклическими. Примерами моноциклического циклоалкила являются следующие группы: циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами бициклических циклоалкильных групп являются бицикло[2.2.1]гептанил или бицикло[2.2.2]октанил. Конкретным примером "С 3-7-циклоалкильной" группы является циклопропил. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые подходят для применения в контакте с тканями людей и животных. Примерами подходящих солей с неорганическими и органическими кислотами являются, но не ограничены ими, соли со следующими кислотами: уксусной кислотой,лимонной кислотой, муравьиной кислотой, фумаровой кислотой, соляной кислотой, молочной кислотой,малеиновой кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, паратолуолсульфоновой кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, сернистой кислотой,винной кислотой, трифторуксусной кислотой и тому подобное. Конкретными кислотами являются муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и соляная кислота. Предпочтительными кислотами являются соляная кислота, трифторуксусная кислота и фумаровая кислота. Термины "фармацевтически приемлемый носитель" и "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или эксципиенты, совместимые с другими ингредиентами препарата. Термин "фармацевтическая композиция" подразумевает продукт, содержащий указанные ингредиенты в предопределенных количествах или долях, а также любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, объединения указанных ингредиентов в указанных количествах. В частности,этот термин включает продукт, содержащий один или несколько активных ингредиентов, и необязательный носитель, включающий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который является результатом, прямо или косвенно, объединения, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, либо диссоциации одного или нескольких ингредиентов, либо других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Термин "половинная максимальная ингибиторная концентрация" (IC50) обозначает концентрацию конкретного соединения, необходимую для получения 50% ингибирования биологического процесса invitro. Значения IC50 можно логарифмически преобразовать в значения pIC50 (-log IC50), в которых более высокие значения указывают на экспоненциально более высокую эффективность. Значение IC50 не является абсолютной величиной, а зависит от экспериментальных условий, например от используемых концентраций. Значение IC50 можно преобразовать в абсолютную константу ингибирования (Ki), используя уравнение Ченга-Прусоффа (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Термин "константа ингибирования"(Ki) означает абсолютное сродство связывания конкретного ингибитора с рецептором. Ее измеряют, используя анализы конкурентного связывания, и она равна концентрации, при которой конкретный ингибитор занимал бы 50% рецепторов, если отсутствует конкурирующий лиганд (например, радиолиганд). Значения Ki можно логарифмически преобразовать в значения pKi (-log Ki), в которых более высокие значения указывают на экспоненциально более высокую эффективность. Термин "антагонист" обозначает соединение, уменьшающее или предотвращающее действие другого соединения, как определено, например, в работе Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis ofTherapeutics, 7th ed." Ha стр. 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985. В частности, антагонисты относятся к соединению, ослабляющему действие агониста. "Конкурентный антагонист" связывается с тем же сайтом рецептора, что и агонист, но не активирует рецептор, блокируя, таким образом, действие агониста. "Неконкурентный антагонист" связывается с аллостерическим (не агонистическим) сайтом на рецепторе, предотвращая активацию рецептора. "Обратимый антагонист" нековалентно связывается с рецептором, и, следовательно, его можно "отмыть". "Необратимый антагонист" ковалентно связывается с рецептором, и не может быть вытеснен какими-либо конкурентными лигандами или отмывкой."Терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния является достаточным, чтобы осуществить такое лечение болезненного состояния. "Терапевтически эффективное количество" варьирует в зависимости от соединения, болезненного состояния, подлежащего лечению, тяжести заболевания, подлежащего лечению, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, мнения лечащего врача или ветеринара и от других факторов. Термин "как определено в данном описании" и "как раскрыто в данном описании" при отнесении к изменяемой группе включает посредством ссылки как широкое определение этой изменяемой группы,так и конкретные, более конкретные и наиболее конкретные определения, если они есть. Термины "обработка", "приведение в контакт" и "взаимодействие" при отнесении к химической реакции означают добавление или смешивание двух или более реагентов в соответствующих условиях с получением указанного и/или желаемого продукта. Понятно, что реакция, которая дает указанный и/или желаемый продукт, может необязательно являться прямым результатом объединения двух реагентов,которые были первоначально добавлены, то есть может существовать одно или более промежуточных соединений, которые образуются в смеси, что, в конце концов, приводит к образованию указанного и/или целевого продукта. Термин "ароматический" означает традиционную идею ароматичности, определенную в литературе, в частности в документе IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaughtA.Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). Термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" обозначает любой ингредиент, не обладающий терапевтической активностью, и являющийся нетоксичным, такой как разрыхлители, связующие вещества, наполнители, растворители, буферы, тонические агенты, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества (ПАВ) или смазывающие вещества, применяемые при приготовлении фармацевтических препаратов. В частности, в настоящем изобретении предложены соединения общей формулы IR1 представляет собой атом галогена,R2 выбран из группы, состоящей из:iv) C1-6-алкила; или их фармацевтически приемлемые соли. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение, имеющее формулу I, в котором R1 представляет собой атом хлора. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, в котором R2 выбран из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила, фенила, С 3-7-циклоалкила и C1-6-алкила. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, в котором R2 выбран из пиридинила, пиразинила, фенила, циклопентила, изопропила и втор-бутила. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, в котором R2 выбран из пиридин-2-ила, пиразин-2-ила, фенила, циклопентила, изопропила и втор-бутила. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, в котором R2 представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома N. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, в котором R2 представляет собой пиридинил. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, в котором R2 представляет собой пиразинил. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, в котором R2 представляет собой фенил. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, в котором R2 представляет собой С 3-7-циклоалкил. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, в котором R2 представляет собой циклопентил. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, в котором R2 представляет собой C1-6-алкил. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, в котором R2 представляет собой изопропил. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, в котором R2 представляет собой втор-бутил. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, выбранное из группы,состоящей из 8-хлор-1-(4-изопропоксициклогексил)-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулена,1-(4-втор-бутоксициклогексил)-8-хлор-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулена,8-хлор-1-(4-циклопентилоксициклогексил)-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулена,8-хлор-1-(4-феноксициклогексил)-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулена,8-хлор-1-[4-(пиридин-2-илокси)циклогексил]-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулена и 8-хлор-1-[4-(пиразин-2-илокси)циклогексил]-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулена или их фармацевтически приемлемых солей. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, представляющее собой 8-хлор-1-(4-изопропоксициклогексил)-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулен. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, представляющее собой 1-(4-втор-бутоксициклогексил)-8-хлор-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулен. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, представляющее собой 8-хлор-1-(4-циклопентилоксициклогексил)-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулен. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, представляющее собой 8-хлор-1-(4-феноксициклогексил)-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулен. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, представляющее собой 8-хлор-1-[4-(пиридин-2-илокси)циклогексил]-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулен. Одно воплощение изобретения представляет собой соединение формулы I, представляющее собой 8-хлор-1-[4-(пиразин-2-илокси)циклогексил]-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулен. Одно воплощение изобретения представляет собой применение соединения формулы I в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, связанных с антагонизмом рецептора V1a. Одна форма осуществления изобретения представляет собой применение соединения формулы I в качестве терапевтически активного вещества, обладающего периферическим и центральным действием при следующих состояниях: дисменорее, мужской или женской половой дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме, тревоге, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении и агрессивном поведении. Одно воплощение изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую антагонистической активностью в отношении рецептора V1a, содержащую соединение формулы I, как раскрыто в данном описании, и фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В одном воплощении изобретения предложено применение соединения формулы I, как раскрыто в данном описании, для получения лекарственного средства периферического и центрального действия при следующих состояниях: дисменорее, мужской или женской половой дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме, тревоге, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, рас-5 024990 стройствах аутистического спектра, шизофрении и агрессивном поведении. Кроме того, изобретение включает все оптические изомеры, то есть диастереоизомеры, диастереомерные смеси, рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или таутомеры, а также их сольваты, соединений формулы I. Соединения формулы I могут содержать один или более асимметрических центров и, следовательно, могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Дополнительные асимметрические центры могут присутствовать в зависимости от природы различных заместителей на молекуле. Каждый такой асимметрический центр независимо образует два оптических изомера, и подразумевают, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в виде смесей и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем данного изобретения. Подразумевают, что в объем настоящего изобретения включены все такие изомерные формы этих соединений. Независимые синтезы этих диастереомеров или их хроматографические разделения могут быть достигнуты, как известно в данной области техники, путем соответствующей модификации методологии, раскрытой в настоящей работе. Их абсолютная стереохимия может быть определена с помощью рентгенокристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые являются дериватизированными при необходимости реагентом, содержащим асимметрический центр, имеющий известную абсолютную конфигурацию. При желании рацемические смеси соединений могут быть разделены таким образом, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Это разделение можно осуществить способами, хорошо известными в данной области техники, такими как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси с последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Это применимо, в частности, к алкилциклогексилэфирной концевой группе (HG; от англ. head в которой, по меньшей мере, атомы углерода 1 и 4 представляют собой асимметрические атомы углерода и R2 может дополнительно содержать асимметрические атомы углерода. Понятно, что в объем настоящего изобретения включены все индивидуальные стереоизомеры концевых групп и их смеси. Примеры этих концевых групп HG изображены ниже, конкретным примером является HG-4. Кроме того, понятно, что все воплощения изобретения, раскрытые в настоящей работе, можно комбинировать друг с другом. В тех воплощениях, в которых предложены оптически чистые энантиомеры, оптически чистый энантиомер означает, что соединение содержит более 90 мас.% желаемого изомера, в частности более 95 мас.% желаемого изомера или более конкретно более 99 мас.% желаемого изомера, где массовый процент основан на суммарной массе изомера (изомеров) соединения. Хирально чистые или хирально обогащенные соединения могут быть получены путем стереоселективного синтеза или путем разделения энантиомеров. Разделение энантиомеров может быть выполнено на конечном продукте или альтернативно на подходящем промежуточном соединении. Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с приведенными ниже схемами. Исходное вещество имеется в продаже или может быть получено в соответствии с известными способами. Любые определенные выше остатки и изменяемые группы имеют все то же определенное выше значение, если не указано иное. Соединения формулы I могут быть получены с помощью ряда путей синтеза, например, как проиллюстрировано на схемах ниже. Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть выполнено в последовательных или конвергентных путях синтеза. Синтезы соединений по изобретению представлены на приведенных ниже схемах. Навыки, необходимые для проведения взаимодействия и очистки полученных в результате продуктов, известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в приведенном ниже описании способов, имеют значение, приведенное в данной работе ниже, если не указано противоположное. Более конкретно соединения формулы I могут быть получены приведенными ниже способами, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для индивидуальных стадий реакций известны специалистам в данной области техники. Последовательность реакций не ограничена последовательностью, изображенной на схемах, описанных ниже, тем не менее, в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности последовательность стадий реакций может быть свободно изменена. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными приведенным ниже способам, способами, раскрытыми в ссылках, цитируемых в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники. В определенном воплощении соединения формулы (I) по изобретению могут быть получены способом, включающим стадию взаимодействия соединения формулы (II) с получением соединения формулы (I), в котором R1 и R2 являются такими, как определено в данной работе для формулы I. Эти способы описаны более подробно приведенными ниже общими схемами и методами A-G. Схема 1: общая схема А Соединения формулы (I) могут быть получены путем термоконденсации гидразидного производного формулы (II) и тиолактамного производного формулы (III). Синтез соединений формулы (II) изображен на схемах C-G ниже. Соединения формулы (III) могут быть получены, следуя общей схеме В, как раскрыто в данном описании ниже. Общая схема А дополнительно проиллюстрирована ниже общим методом V. Схема 2: общая схема В Тиолактамные производные формулы (III-1) могут быть получены, как описано ниже: ацилирование 2-аминобензилового спирта формулы (а) с получением бромацетамида (BrCOCH2Br) формулы (b) может быть достигнуто в условиях реакции Шоттена-Баумана (в двухфазных водных условиях, например, водного карбоната натрия (aq Na2CO3 при количественном выходе. В результате циклизации соединения формулы (b), трет-бутоксидом калия i(KOtBu) в 2-пропаноле (2-PrOH) при низких температу-7 024990 рах получают соединения формулы (с). Тиолактамное производное формулы (III) получают путем обработки соединения формулы(2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4 дитиадифосфетан-2,4-дисульфидом) или пентасульфидом фосфора при повышенной температуре в подходящем растворителе (например, в тетрагидрофуране (ТГФ. Схема 3: общая схема С Сложноэфирные производные 4-алкоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (VII-1) могут быть получены путем восстановительной этерификации, как описано ниже. Сложный эфир 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (IV) преобразуют в сложный эфир 4-триметилсиланилоксициклогексанкарбоновой кислоты (V) способами О-силилирования, известными в данной области техники, например, путем обработки силилирующим агентом, таким как триметилсилилхлорид (TMC-Cl) или триметилсилил трифлат (TMC-OTf), в присутствии основания, такого как имидазол или 2,6-лутидин,в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ) или дихлорметан (CH2I2)Последовательная обработка сложного эфира 4-триметилсиланилоксициклогексанкарбоновой кислоты(V) и кетона или альдегида формулы (VI) триметилсилилтрифлатом в дихлорметане и восстанавливающим агентом, таким как триэтилсилан (Et3SiH), приводит к сложноэфирным производным 4 алкоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (VII) при комнатной температуре (КТ). Соединения формулы (VII-1) обычно получают в виде смеси цис- и транс-изомеров, которые в некоторых случаях можно разделить хроматографически с получением чистого сложного эфира транс-4-алкоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (VII-1 а) и сложного эфира цис-4-алкоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (VII-1b). Общая схема С ниже дополнительно проиллюстрирована общим методом I. Схема 4: общий метод D Альтернативно сложноэфирные производные 4-алкоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы(VII-1) могут быть получены путем восстановительной этерификации, как описано ниже. В результате последовательной обработки алкокситриметилсилана формулы (IX) и этилового эфира 4 циклогексанонкарбоновой кислоты (X) триметилсилилтрифлатом в дихлорметане и восстанавливающим агентом, таким как триэтилсилан, получают сложноэфирные производные 4-алкоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (VII-1). Соединения формулы (VII-1) обычно получают в виде смеси цис- и транс-изомеров, которые в некоторых случаях можно разделить хроматографически с получением чистого сложного эфира транс-4-алкоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (VII-1 а) и сложного эфира цис-4-алкоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (VII-1b). Алкокситриметилсилановые производные формулы (IX) либо имеются в продаже, либо их получают, используя способы О-силилирования, известные в данной области техники, например, путем обработки спирта,имеющего общую формулу (VIII), силилирующим агентом, таким как триметилсилилхлорид или триметилсилилтрифлат, в присутствии основания, такого как имидазол или 2,6-лутидин, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или дихлорметан. Альтернативно алкокситриметилсилановые производные формулы (IX) могут быть получены in situ без выделения перед стадией восстановительной этерификации этиловым эфиром 4-циклогексанонкарбоновой кислоты (X) путем обработки спирта общей формулы (VIII) триметилсилилтрифлатом и 2,6-лутидином в дихлорметане. Общая схема D ниже дополнительно проиллюстрирована общими методами IIA и IIB. Схема 5: общая схема Е Этерификация сложного эфира 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (IV) фенольным производным формулы (XI) в условиях реакции Мицунобу (диэтилазодикарбоксилат (DEAD; от англ. diethylazodicarboxylate) и трифенилфосфин (PPh3 приводит к сложному эфиру 4-арилоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (VII-2) при инверсии конфигурации. Таким образом, сложные эфиры транс-4-арилоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (VII-2a) получают из сложного эфира цис-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (IV-a), тогда как сложные эфиры цис-4 арилоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (VII-2b), получают из сложного эфира транс-4 гидрокси-цикло циклогексанкарбоновой кислоты формулы (IV-b). Общая схема Е ниже дополнительно проиллюстрирована общим методом IIIA. Схема 6: общая схема F Соединения формулы (VII-3) (соединения формулы (VII), в которых R2 представляет собой гетероарил), могут быть получены из сложного эфира 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (IV) и гетероарилхлорида формулы (XII) в присутствии каталитического или стехиометрического количества метансульфината натрия и основания, такого как карбонат калия (K2CO3), в диметилформамиде (ДМФ) при 120 С или в присутствии системы катализаторов, образованной из йодида меди (CuI) и 1,10 фенантролина, и основания, такого как карбонат цезия (Cs2CO3), в толуоле при кипячении с обратным холодильником. Общая схема F ниже дополнительно проиллюстрирована общими методами IIIB и IIIC. Схема 7: общая схема G Сложный эфир 4-алкокси- или арилоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (VII) может быть преобразован в гидразидное производное формулы (II) путем нагревания с гидратом гидразина в подходящем растворителе, таком как н-бутанол (n-BuOH). Альтернативно сложноэфирное производное формулы (VII) можно гидролизовать до карбоновокислотного производного формулы (XIII), используя двухфазную смесь водного раствора гидроксида натрия или калия (NaOH или KOH) и эфирного растворителя, такого как диоксан. Гидразидное производное формулы (II) может быть получено путем активации кислотного производного формулы (XIII), например, этилхлорформиатом, тионилхлоридом, оксалилхлоридом или реагентом амидного сочетания (таким как триэтиламин (Et3N, и последующего сочетания с гидразином. Общая схема G ниже дополнительно проиллюстрирована общим методом IV. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли с кислотами могут быть получены стандартными способами, известными специалистам в данной области техники, например, путем растворения соединения формулы I в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или ТГФ, и добавления подходящего количества соответствующей кислоты. Продукты могут быть обычно выделены фильтрованием или хроматографией. Преобразование соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль с основанием может быть выполнено путем обработки такого соединения таким основанием. Одним из возможных способов образования такой соли является, например, добавление 1/n экв. основной соли,такой как, например, М(ОН)n, в которой М = катион металла или аммония, и n = число гидроксидных анионов, к раствору соединения в подходящем растворителе (например, в этаноле, в смеси этанол-вода, в смеси тетрагидрофуран-вода) и удаление растворителя выпариванием или лиофилизацией. Конкретными солями являются гидрохлорид, формиат и трифторацетат. Если их получение не описано в примерах, соединения формулы I, а также все промежуточные продукты могут быть получены аналогичными способами или способами, раскрытыми в данной работе. Исходные вещества имеются в продаже, известны в данной области техники или могут быть получены способами, известными в данной области техники, или по аналогии с ними. Понятно, что соединения общей формулы I по данному изобретению могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, способных к обратному преобразованию в исходное соединение in vivo. Фармакологические тесты Рецептор V1a человека клонировали с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) из суммарной РНК печени человека. Кодирующая последовательность была субклонирована в экспрессионном векторе после секвенирования для подтверждения идентичности амплифицированной последовательности. Чтобы продемонстрировать сродство соединений по настоящему изобретению к рецептору V1a, проводили исследования связывания. Препараты клеточных мембран готовили из клеток HEK293, транзитно трансфицированных экспрессионным вектором и выращенных в 20-литровых ферментерах, по приведенному ниже протоколу. 50 г клеток ресуспендируют в 30 мл свежеприготовленного, охлажденного во льду буфера для лизиса (50 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота (ГЭПЭС), 1 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), 10 мМ MgCl2, доведен до рН 7,4 + полная смесь ингибиторов протеаз (RocheDiagnostics. Гомогенизируют с помощью Polytron в течение 1 мин и озвучивают ультразвуком на льду в течение 22 мин при 80% интенсивности (ультразвуковой аппарат Vibracell). Препарат центрифугируют в течение 20 мин при 500g при 4 С, осадок отбрасывают и супернатант центрифугируют в течение 1 ч при 43000g при 4 С (19000 об/мин). Осадок ресуспендируют в 12,5 буфера для лизиса +12,5 мл 20% сахарозы и гомогенизируют, используя Polytron, в течение 1-2 мин. Концентрацию белка определяют методом Брэдфорда и аликвоты хранят при -80 С до использования. Для исследований связывания 60 мг гранул силиката иттрия SPA (Amersham) смешивают с аликвотой мембраны в связывающем буфере (50 мМ Трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 10 мМ MgCl2) в течение 15 мин при перемешивании. Затем 50 мкл смеси гранул/мембран добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с последующим добавлением 50 мкл 4 нМ 3 Н-вазопрессина (American Radiolabeled Chemicals). Для измерения суммарного связывания 100 мкл связывающего буфера добавляют в соответствующие лунки для неспецифичного связывания 100 мкл 8,4 мМ холодного (немеченого) вазопрессина и для тестирования соединения 100 мкл серийного разведения каждого соединения в 2% диметилсульфоксиде (ДМСО). Планшет инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре, центрифугируют в течение 1 мин при 1000g и считают на счетчике Packard Top-Count. Счет неспецифичного связывания вычитают из каждой лунки и данные нормализуют по максимальному специфичному связыванию, принимаемому за 100%. Для вычисленияIC50 кривую приводят в соответствие, используя модель нелинейной регрессии (XLfit), и Ki вычисляют,используя уравнение Ченга-Прусоффа. Приведенные ниже репрезентативные данные показывают антагонистическую активность соединений согласно настоящему изобретению против рецептора V1a человека Таблица 1 Значения pKi выбранных примеров Фармацевтические композиции Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве терапевтически активных веществ, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение можно, однако, также осуществлять ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями, предназначенными для получения фармацевтических препаратов. Лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и тому подобное можно использовать, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. Тем не менее, в зависимости от природы активного вещества в случае мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и тому подобное. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное. Фармацевтические препараты могут, кроме того, содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты,эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления,буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Эти препараты могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также предложены настоящим изобретением, а также способ их получения, включающий приведение одного или более соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей и, если желательно, одного или более других терапевтически ценных веществ в форму галенова препарата для введения вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями. Дозировка может варьировать в широких пределах и, конечно, ее следует регулировать по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. В случае перорального введения доза для взрослых может варьировать от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг в сутки соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или в разделенных дозах и, кроме того, верхний предел может быть также превышен, если обнаружены показания к этому. Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение без его ограничения, но служат исключительно как репрезентативные. Фармацевтические препараты обычно содержат примерно 1-500 мг, в частности 1-100 мг соединения формулы I. Примерами композиций в соответствии с изобретением являются следующие композиции. Пример А. Таблетки, имеющие приведенную ниже композицию, готовят обычным способом. Метод получения. 1. Смешивают ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулируют с дистиллированной водой. 2. Высушивают гранулы при 50 С. 3. Пропускают гранулы через подходящее оборудование для измельчения. 4. Добавляют ингредиент 5 и смешивают в течение 3 мин, прессуют на подходящем прессе. Пример В-1. Готовят капсулы, имеющие приведенную ниже композицию. Таблица 3 Возможная композиция ингредиентов капсулы Метод получения. 1. Смешивают ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 мин. 2. Добавляют ингредиенты 4 и 5 и смешивают в течение 3 мин. 3. Заполняют в подходящую капсулу. Соединение формулы I, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в смесителе, а затем в измельчающем аппарате. Смесь возвращают в смеситель; добавляют к ней тальк и тщательно смешивают. Смесь заполняют с помощью аппарата в подходящие капсулы, например в твердые желатиновые капсулы. Пример В-2. Готовят мягкие желатиновые капсулы, имеющие приведенную ниже композицию. Таблица 4 Возможная композиция ингредиентов мягкой желатиновой капсулы Таблица 5 Возможная композиция ингредиентов мягкой желатиновой капсулы Метод получения. Соединение формулы I растворяют в теплом расплаве других ингредиентов и смесь заполняют в мягкие желатиновые капсулы подходящего размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывают в соответствии с обычными методами. Пример С. Готовят суппозитории, имеющие приведенную ниже композицию. Таблица 6 Возможная композиция суппозитория Метод получения. Суппозиторную массу плавят в стеклянном или стальном сосуде, тщательно смешивают и охлаждают до 45 С. После этого к ней добавляют тонкоизмельченное соединение формулы I и перемешивают до тех пор, пока оно полностью не диспергируется. Смесь заливают в формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют до охлаждения; затем суппозитории извлекают из форм и упаковывают индивидуально в вощеную бумагу или металлическую фольгу. Пример D. Готовят инъекционные растворы, имеющие приведенную ниже композицию. Таблица 7 Возможная композиция инъекционного раствора Метод получения. Соединение формулы I растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (части). Доводят рН до 5,0 уксусной кислотой. Объем доводят до 1,0 мл добавлением остального количества воды. Раствор фильтруют, заполняют во флаконы, используя подходящий допустимый избыток, и стерилизуют. Пример Е. Готовят пакеты-саше, имеющие приведенную ниже композицию. Метод получения. Соединение формулы I смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и гранулируют со смесью поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают со стеаратом магния, добавляют добавки корригентов и заполняют в пакеты-саше. Описание примеров осуществления изобретения Приведенные ниже примеры предложены для иллюстрации изобретения. Их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения, но исключительно в качестве репрезентативных примеров. Промежуточное соединение формулы (V). цис/транс-4-Триметилсиланилоксициклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир (2:1). К раствору цис/транс-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира (2:1) (5,0 г, 29 ммоль) и имидазола (4,4 г, 64 ммоль) в N,N-диметилформамиде (90 мл) добавляли триметилсилилхлорид(4,0 мл, 32 ммоль) при 0-5 С. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь распределяли между трет-бутилметиловым эфиром (300 мл) и водой (150 мл). Слои разделяли. Органический слой промывали двумя 150-мл порциями воды и одной 50-мл порцией рассола, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (6,7 г, 94%), в виде бесцветного масла. Масс-спектрометрия (МС) m/e: 245 ([М+Н]+). Сложноэфирные промежуточные соединения 4-алкоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы(2:1) в дихлорметане (0,1 М) последовательно добавляют кетон или альдегид формулы (VI) (0,85 экв.) и триметилсилилтрифторметансульфонат (0,10 экв.) при -78 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После добавления триэтилсилана (1 экв.) охлаждающую баню удаляют и реакционной смеси дают подогреться до комнатной температуры. Перемешивание продолжают в течение ночи. Смесь гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяют. Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. В результате очистки флэшхроматографией получают сложноэфирное промежуточное соединение 4-алкоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (VII-1). Общий способ IIA. Алкокситриметилсилановое промежуточное соединение формулы (IX) образуют in situ путем добавления триметилсилилтрифторметансульфоната (1 экв.) к раствору спиртового производного формулы(VIII) (1 экв.), и 2,6-лутидина (1 экв.) в дихлорметане (0,1 М) при -78 С. Через 1 ч последовательно добавляют сложный эфир 4-циклогексанонкарбоновой кислоты формулы (X) (0,85 экв.) и триметилсилилтрифторметансульфонат (0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После добавления триэтилсилана (2 экв.) охлаждающую баню удаляют и реакционной смеси дают подогреться до комнатной температуры. Перемешивание продолжают в течение ночи. Смесь гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяют. Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. В результате очистки флэш-хроматографией получают сложноэфирное промежуточное соединение 4-алкоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (VII-1). Общий способ IIB. Промежуточное триметилсилилоксисоединение формулы (IX), которое имеется в продаже или может быть получено способами, известными в данной области техники, растворяют в дихлорметане (0,1 М). Последовательно добавляют сложный эфир 4-циклогексанонкарбоновой кислоты формулы (X) (0,85 экв.) и триметилсилилтрифторметансульфонат (0,1 экв.) при -78 С. После добавления триэтилсилана (2 экв.) охлаждающую баню удаляют и реакционной смеси дают подогреться до комнатной температуры. Перемешивание продолжают в течение ночи. Смесь гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяют. Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. В результате очистки флэш-хроматографией получают сложноэфирное промежуточное соединение 4-алкоксициклогексанкарбоновой кислоты, имеющее формулу (VII-1). Сложный эфир 1 4-алкоксициклогексанкарбоновой кислоты. транс-4-Изопропоксициклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир. транс-4-Изопропоксициклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир получали в виде бесцветного масла при выходе 23% из ацетона согласно общему способу I после очистки колоночной флэшхроматографией. МС m/e: 214 (М+). Сложный эфир 2 4-алкоксициклогексанкарбоновой кислоты.(RS)-транс-4-втор-бутоксициклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир получали в виде бесцветного масла при выходе 22% из 2-бутанона согласно общему способу I после очистки колоночной флэш-хроматографией. МС (ионизация электрораспылением (ИЭР m/e: 228 (М+, 1%), 199 ([М-С 2 Н 5]+,6%), 155 ([М-С 4 Н 9 О]+, 100%). Сложный эфир 3 4-алкоксициклогексанкарбоновой кислоты. транс-4-Циклопентилоксициклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир. транс-4-Циклопентилоксициклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир получали в виде бесцветного масла при выходе 22% из циклопентанона согласно общему способу I после очистки колоночной флэш-хроматографией. МС (ИЭР) m/e: 240 (М+, 1%), 155 [М-С 5 Н 9 О]+, 30%). Сложноэфирные промежуточные соединения 4-арилоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы(VII-2) и (VII-3). Общий способ IIIA. Этерификация в условиях реакции Мицунобу. К раствору трифенилфосфина (1,2 экв.) в сухом тетрагидрофуране (0,1 М) добавляют диэтилазодикарбоксилат (1,2 экв.) при 0 С. Через 20 мин последовательно добавляют фенольное производное формулы (XI) (1,2 экв.), и раствор сложного эфира 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (IV) в тетрагидрофуране (1-3 М) при 5 С. После завершения добавления охлаждающую баню удаляют и реакционной смеси дают подогреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3-18 ч. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают однойдвумя порциями 1 М водного раствора гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют одной-двумя порциями этилацетата. Объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. В результате очистки флэш-хроматографией получают сложный эфир 4 арилоксициклогексанкарбоновой кислоты, имеющий формулу (VII-2). Общий способ IIIB. Арилирование, опосредованное метансульфинатом натрия. К раствору сложного эфира 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (IV) (1 экв.) и гетероарилхлоридного производного формулы (XII) (1 экв.) в сухом N,N-диметилформамиде (1 М) последовательно добавляют метансульфинат натрия (85%, 0,25-1 экв.) и карбонат калия (1,5 экв.). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при 120 С в течение 3-18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяют между трет-бутилметиловым эфиром и водой. Слои разделяют и водный слой экстрагируют одной-двумя порциями трет-бутилметилового эфира. Объединенные органические слои промывают одной-двумя порциями воды, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. В результате очистки флэш-хроматографией получают сложный эфир 4-гетероарилоксициклогексанкарбоновой кислоты, имеющий формулу (VII-3). Общий способ IIIC. Арилирование, катализируемое медью. К смеси йодида меди (0,1 экв.), 1,10-фенантролина (0,2 экв.) и гетероарилхлоридного производного формулы (XII) (1 экв.) в толуоле (2 М) добавляют сложный эфир 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (IV) (1 экв.) и карбонат цезия (2 экв.). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Слои разделяют и водный слой экстрагируют одной-двумя порциями этилацетата. Объединенные органические слои промывают одной-двумя порциями 0,5 М водного раствора хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. В результате очистки флэш-хроматографией получают сложный эфир 4-гетероарилоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (VII-3). Сложный эфир 1 4-арилоксициклогексанкарбоновой кислоты. транс-4-Феноксициклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир. Соединение, указанное в заголовке, было получено в виде бесцветного масла при выходе 23% согласно общему методу IIIA из фенола и транс-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира. МС m/e: 234 (М+). Сложный эфир 2 4-арилоксициклогексанкарбоновой кислоты. транс-4-(Пиридин-2-илокси)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде светло-красного твердого вещества при выходе 36% согласно общему способу IIIA из 2-гидроксипиридина и транс-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира. МС m/e: 236 ([М+Н]+). Сложный эфир 3 4-арилоксициклогексанкарбоновой кислоты. цис/транс-4-(Пиразин-2-илокси)циклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир (1:1). Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества при выходе 15% согласно общему способу IIIB из 2-хлорпиразина и цис/транс-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира (2:1). МС m/e: 251 ([М+Н]+). Гидразидные промежуточные соединения формулы (II). Общий способ IV. Образование гидразида из сложного эфира 4-алкокси- или 4-арилоксициклогексанкарбоновой кислоты. Смесь сложного эфира 4-алкокси- или 4-арилоксициклогексанкарбоновой кислоты формулы (VII)(1 экв.) и гидрата гидразина (2-6 экв.) в н-бутаноле (0,2-1 М) нагревают с обратным холодильником в течение 16-72 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяют между органическим растворителем, таким как этилацетат или дихлорметан, и водой. Слои разделяют и водный слой экстрагируют двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением сырого гидразидного производного формулы (II), которое обычно можно использовать в следующей стадии без дополнительной очистки. Гидразид 1. транс-4-Изопропоксициклогексанкарбоновой кислоты гидразид. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде беловатого твердого вещества при выходе 70% из транс-4-изопропоксициклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира согласно общему способу IV. МС m/e: 201 ([М+Н]+). Гидразид 2.(RS)-транс-4-втор-бутоксициклогексанкарбоновой кислоты гидразид. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества при выходе 93% из(RS)-транс-4-втор-бутоксициклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира согласно общему способуIV. МС (EI) m/e: 214 (М+). Гидразид 3. транс-4-Циклопентилоксициклогексанкарбоновой кислоты гидразид. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества при выходе 80% из транс-4-циклопентилоксициклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира согласно общему способуIV. МС (EI) m/e: 226 (М+). Гидразид 4. транс-4-Феноксициклогексанкарбоновой кислоты гидразид. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества при количественном выходе из транс-4-феноксициклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира согласно общему способуIV. МС m/e: 235 ([М+Н]+). Гидразид 5. транс-4-(Пиридин-2-илокси)циклогексанкарбоновой кислоты гидразид. Соединение, указанное в заголовке, было получено в виде белого твердого вещества при выходе 96% из транс-4-(пиридин-2-илокси)циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира согласно общему методу IV. МС m/e: 236 ([М+Н]+). Гидразид 6. транс-4-(Пиразин-2-илокси)циклогексанкарбоновой кислоты гидразид. Смесь цис/транс-4-(пиразин-2-илокси)циклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира (1,11 г,4,41 ммоль) и гидрата гидразина (0,442 г, 8,83 ммоль) нагревали при 120 С в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой(30 мл). Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали двумя 50-мл порциями этилацетата. Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой цис/транс-гидразид растирали в этилацетате (5 мл). Осадок собирали фильтрованием и высушивали в вакууме с получением сырого соединения, указанного в заголовке (0,236 г, 23%), в виде белого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/e: 237 ([М+Н]+). Тиолактамное промежуточное соединение формулы (III). 7-Хлор-3,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-2(1 Н)-тион. 2-бромацетилбромид (6,06 г, 2,61 мл, 30,0 ммоль) при 0-5 С. После перемешивания в течение 5 мин добавляли по каплям водный 2 М раствор карбоната натрия (130 мл) в течение приблизительно 10 мин. Охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Водный остаток экстрагировали тремя 100-мл порциями этилацетата. Объединенные органические слои промывали одной 50-мл порцией рассола, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (7,30 г, 96%), в виде светло-серого твердого вещества, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/e: 276 ([М+Н]+).b) 7-Хлор-3,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-2(1 Н)-он. К суспензии 2-бром-N-(4-хлор-2-(гидроксиметил)фенил)ацетамида (3,60 г, 12,9 ммоль) в 2 пропаноле (129 мл) добавляли малыми порциями трет-бутоксид калия (3,77 г, 33,6 ммоль) при 0-5 С. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин, а затем выливали на ледяную воду (500 мл). Осадок собирали фильтрованием и промывали водой. Остаточную воду удаляли последовательным выпариванием с двумя 50-мл порциями толуола с получением соединения, указанного в заголовке (2,34 г, 92%), в виде светло-желтого твердого вещества. МС m/e: 196 ([М-Н]-). с) 7-Хлор-3,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-2(1 Н)-тион. К суспензии 7-хлор-3,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-2(1 Н)-она (3,01 г, 15,2 ммоль) в тетрагидрофуране (102 мл) добавляли 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (3,45 г,8,53 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали и остаток кристаллизовали из горячего этанола с получением соединения, указанного в заголовке (1,96 г, 60%), в виде светло-желтого твердого вещества. МС m/e: 211,6 ([М-Н]-). Общий метод V. Конденсация гидразида и тиолактама с получением триазола. Смесь гидразидного производного формулы (II) (1-1,5 экв.) и тиолактама формулы (III) (1 экв.) в нбутаноле (0,1-0,2 М) нагревают с обратным холодильником в течение 16-72 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией с получением соединения формулы (I). Пример 1. транс-8-Хлор-1-(4-изопропоксициклогексил)-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулен. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества при выходе 57%, используя общий способ V. Гидразид: транс-4-изопропоксициклогексанкарбоновой кислоты гидразид. Тиолактам: 7-хлор-3,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-2(1 Н)-тион. МС m/e: 362 ([М+Н]+). Пример 2. транс-1-(4-втор-Бутоксициклогексил)-8-хлор-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулен. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде беловатого твердого вещества при выходе 63%, используя общий способ V. Гидразид: (RS)-транс-4-втор-бутоксициклогексанкарбоновой кислоты гидразид. Тиолактам: 7-хлор-3,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-2(1 Н)-тион.MC m/e: 376 ([М+Н]+). Пример 3. транс-8-Хлор-1-(4-циклопентилоксициклогексил)-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триазабензо[е]азулен. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде беловатого твердого вещества при выходе 72%, используя общий способ V. Гидразид: транс-4-циклопентилоксициклогексанкарбоновой кислоты гидразид. Тиолактам: 7-хлор-3,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-2(1 Н)-тион.MC m/e: 388 ([М+Н]+). Пример 4. транс-8-Хлор-1-(4-феноксициклогексил)-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулен. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества при выходе 75%, используя общий способ V. Гидразид: транс-4-феноксициклогексанкарбоновой кислоты гидразид. Тиолактам: 7-хлор-3,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-2(1 Н)-тион.[е]азулен. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде беловатого твердого вещества при выходе 71%, используя общий способ V. Гидразид: транс-4-(пиридин-2-илокси)циклогексанкарбоновой кислоты гидразид. Тиолактам: 7-хлор-3,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-2(1 Н)-тион. бензо[е]азулен. Соединение, указанное в заголовке, получали в виде беловатого твердого вещества при выходе 37%, используя общий способ V. Гидразид: транс-4-(пиразин-2-илокси)циклогексанкарбоновой кислоты гидразид. Тиолактам: 7-хлор-3,5-дигидробензо[е][1,4]оксазепин-2(1 Н)-тион. МС m/e: 398 ([М+Н]+). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы IR1 представляет собой атом галогена иiv) С 1-6-алкила; или его фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой атом хлора. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором R2 выбран из группы, состоящей из пиридинила,пиразинила, фенила, С 3-7-циклоалкила и С 1-6-алкила. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R2 выбран из пиридинила, пиразинила, фенила, циклопентила, изопропила и втор-бутила. 5. Соединение по любому из пп.1-4, выбранное из группы, состоящей из 8-хлор-1-(4-изопропоксициклогексил)-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулена,1-(4-втор-бутоксициклогексил)-8-хлор-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулена,8-хлор-1-(4-циклопентилоксициклогексил)-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулена,8-хлор-1-(4-феноксициклогексил)-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулена,8-хлор-1-[4-пиразин-2-илокси)циклогексил]-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулена и 8-хлор-1-[4-пиразин-2-илокси)циклогексил]-4 Н,6 Н-5-окса-2,3,10b-триаза-бензо[е]азулена,или их фармацевтически приемлемых солей. 6. Применение соединения формулы I по пп.1-5 в качестве терапевтически активного вещества для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний и расстройств, связанных с антагонизмом рецептора V1a. 7. Применение соединения формулы I по пп.1-5 в качестве терапевтически активного вещества, обладающего периферическим и центральным действием, при следующих состояниях: дисменорее, мужской или женской половой дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме, тревоге, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении и агрессивном поведении. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора V1a, содержащая соединение формулы I по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. 9. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства,обладающего периферическим и центральным действием, при следующих состояниях: дисменорее, мужской или женской половой дисфункции, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, неадекватной секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме, тревоге, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении и агрессивном поведении. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2