Применение пептидного соединения для добавочной терапии к антагонисту дофамина и фармацевтическая композиция, его содержащая

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента ПРИМЕНЕНИЕ ПЕПТИДНОГО СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ДОБАВОЧНОЙ ТЕРАПИИ К АНТАГОНИСТУ ДОФАМИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕГО СОДЕРЖАЩАЯ Изобретение относится к применению класса пептидных соединений для предупреждения,облегчения или/и лечения болезни, которую лечат антагонистом дофамина, особенно психоза,более предпочтительно шизофрении, в дополнительной терапии по меньшей мере к одному антагонисту дофамина.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЮСиБи ФАРМА ГМБХ (DE) 015566 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение касается применения класса пептидных соединений для предупреждения, облегчения и/или лечения болезней, которые лечат антипсихотическими средствами, в особенности психоза, более конкретно шизофрении, в дополнительной терапии по меньшей мере к одному нейролептику. Особенно настоящее изобретение касается применения класса пептидных соединений для предупреждения, облегчения и/или лечения шизофрении, биполярных расстройств, аутизма, дефицита внимания, гиперактивного расстройства, психоза, психоза, связанного с шизофренией, биполярным расстройством, аутизмом, болезнью Альцгеймера, синдромом дефицита внимания и гиперактивности, злоупотреблением алкоголем или лекарством, эмоциональными расстройствами, дискинезией и родственными расстройствами, деменцией (слабоумием), умственной отсталостью, полидипсией/гипонатриемией, тяжелыми расстройствами личности, острыми случаями мании, навязчивым маниакальным расстройством,трудноизлечимой хронической бессонницей, болезнью Гентингтона, синдромом Туретта, болезнью Паркинсона, предпочтительно, в которых психоз связан с шизофренией, в дополнительной терапии по меньшей мере к одному нейролептику. Сведения о предшествующем уровне техники Известно, что некоторые пептиды проявляют активность по отношению к центральной нервной системе (ЦНС) и применяются при лечении эпилепсии и других расстройств ЦНС. Такие пептиды, которые описаны в патенте США 5378729, имеют формулу (Ia):R представляет собой водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил, арил низший алкил, гетегоциклил, гетероциклил низший алкил, низший алкил гетероциклил, низший циклоалкил,низший циклоалкил низший алкил, и R является незамещенным или замещенным по меньшей мере одной электроноакцепторной группой или электронодонорной группой;R1 - водород или низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, арил, гетероциклил низший алкил, гетероциклил, низший циклоалкил, низший циклоалкил низший алкил, каждый из которых не замещен или замещен элетронодонорной группой или электроноакцепторной группой; иR2 и R3 являются независимо водородом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкинилом,арил низшим алкилом, арилом, гетероциклилом, гетероциклил низшим алкилом, низший алкил гетероциклилом, низшим циклоалкилом, низший циклоалкил низшим алкилом или Z-Y, где R2 и R3 могут быть незамещенными или замещенными по меньшей мере одной электроноакцепторной группой или электронодонорной группой;Y - водород, низший алкил, арил, арил низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галоген,гетероциклил, гетероциклил низший алкил, и Y может быть незамещенным или замещенным электронодонорной группой или электроноакцепторной группой, при условии, что, когда Y является галогеном, Z является химической связью, или ZY взятые вместе являются NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5,PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 или PR4SR7, KR4PR5R6 или PR4NR5R7,R4, R5 и R6 являются независимо водородом, низшим алкилом, арилом, арил низшим алкилом, низшим алкенилом или низшим алкинилом, где R4, R5 и R6 могут быть незамещенными или замещенными электроноакцепторной группой или электронодонорной группой; иR8 является водородом или низшим алкилом, или арил низшим алкилом, и арильная или алкильная группа может быть незамещена или замещена электроноакцепторной группой или электронодонорной группой; иa составляет 1-3. Патент США 5773475 также раскрывает дополнительные соединения пригодные для лечения расстройств ЦНС. Этими соединениями являются N-бензил-2-амино-3-метокси-пропионамид, имеющий формулу (IIa):Ar является арилом, который незамещен или замещен галогеном;R3 является низшим алкокси иR1 является метилом. Однако ни патент США 5378729, ни патент США 5773475 не описывают применение этих соединений для лечения психоза, в частности для лечения психоза, связанного с шизофренией, в добавочной (дополнительной) терапии, по меньшей мере, к одному антипсихотическому средству.WO 02/074297 относится к применению соединения согласно формуле (IIa), в которой Ar является фенилом, который может быть замещен по меньшей мере одним галогеном, R3 является низшим алкокси,содержащим 1-3 атомов углерода, и R1 является метилом для получения фармацевтической композиции,пригодной для лечения аллодинии, связанной с периферической невропатической болью.WO 02/074784 относится к применению соединения, имеющего формулу (Ia) или/и формулу (IIa),показывающего антиноцицептивные свойства для лечения различных типов и симптомов острой и хронической боли, особенно не невропатической воспалительной боли, например, боли при ревматоидном артрите или/и вторичной воспалительной остеоартритной боли. Психоз, в особенности шизофрения, является состоянием психической ущербности, отличающейся следующими симптомами. Искаженное восприятие реальности. Люди с психозом могут иметь восприятие реальности, которое поразительно отличается от того,как видят и воспринимают реальность окружающие. Галлюцинации и иллюзии. Галлюцинации - это восприятия, которые происходят без связи с соответствующим источником. Галлюцинации могут происходить в любом сенсорном виде - слуховом (звуковом), визуальном (зрительном), тактильном (осязательном), вкусовом (вкус) и обонятельном (запах). Слуховые галлюцинации,особенно случай слушания голосов, которые другие люди не слышат, является распространенным и известным признаком психоза. Бредовые идеи. Бред - неверные индивидуальные представления, которые не поддаются доводам разума или противоречащим доказательствам и не являются объяснимыми с точки зрения обычных культурных представлений индивида. Спутанное сознание. Часто психоз действует на способность человека "думать прямо". Мысли приходят и уходят быстро; человек может быть неспособным концентрироваться на одной мысли надолго и его можно легко отвлечь (увести в сторону), не способен сосредоточивать внимание. Спутанное мышление в значительной степени характеризуется влиянием на речь и письмо (процесс писания). Считается, что психоз является симптомом тяжелой умственной болезни, а не диагнозом сам по себе. Хотя он не является исключительно связанным с любым отдельным психологическим или физическим состоянием, он особенно связан с шизофренией, биполярным расстройством и тяжелой клинической депрессией. Существуют также некоторые физические обстоятельства, которые могут включать в себя психотический статус, включая расстройство электролита, инфекции мочевого тракта у пожилых,болевые синдромы, лекарственную токсичность и синдром отмены вещества (лекарства) (особенно алкоголя, барбитуратов и иногда бензодиазепинов), а также инфекции или повреждения мозга (такие психозы в настоящее время, как правило, относят к органическим умственным расстройствам). Известно также, что хронический психологический стресс вызывает психотическое состояние, хотя точный механизм не определен. Кратковременные психозы, инициированные стрессом, известны как короткие реактивные психозы. Существуют также непсихиатрические условия, особенно связанные с психозом, которые могут включать опухоль мозга, деменцию (слабоумие) с тельцами Леви, гипогликемию, интоксикацию, множественный склероз, системную красную волчанку и/или саркоидоз. Психоз является общим состоянием в шизофрении, имеющим типичные, упомянутые выше симптомы. Кроме того, люди с шизофренией часто показывают "тупую" или "плоскую" эмоциональную реакцию. Это относится к тяжелому уменьшению в эмоциональной выразительности (силе). Шизофрения является хроническим тяжелым и инвалидизирующим мозговым заболеванием, найденным по всему миру. Приблизительно у 1% популяции развивается шизофрения в течение продолжительности жизни. Тяжесть симптомов и продолжительная хроническая модель шизофрении часто вызы-2 015566 вают высокую степень нетрудоспособности (беспомощности). Люди с шизофренией имеют более высокий процент самоубийств, чем целая популяция. Приблизительно 10% людей с шизофренией (особенно,более молодые взрослые мужчины) совершают самоубийство. Первые признаки шизофрении часто появляются как смущающие (сбивающие с толку) или даже потрясающие (ужасающие) изменения в поведении. Этот внезапный приступ тяжелых психотических симптомов считают "острой" фазой шизофрении. Некоторые люди имеют только один такой психотический эпизод; другие имеют много случаев в течение продолжительности жизни, но ведут относительно нормальную жизнь во время промежуточных периодов. Однако индивидуум с "хронической" шизофренией, или постоянным или повторяющимся характером болезни, часто не восстанавливает полностью нормальное функционирование и обычно нуждается в долговременном лечении, обычно включая лечение для контролирования симптомов. Не существует одной известной причины шизофрении. Многие болезни, такие как, например, болезнь сердца, являются результатом взаимодействия генетических, поведенческих и других факторов; с таким же успехом это может быть в случае с шизофренией. Давно известно, что шизофрения распространена в семьях. Ученые изучают генетические факторы в шизофрении. Кажется вероятным, что многочисленные гены вовлечены в создание предрасположенности к расстройству. Кроме того, повидимому, на развитие шизофрении влияют такие факторы, как пренатальные затруднения, подобные внутриутробному голоданию или вирусным инфекциям, перинатальные осложнения и различные неспецифические стрессоры. Однако еще не понятно, как генетическая предрасположенность передается и еще не может быть точно предсказано, разовьется или нет нарушение у данного человека. Основное знание о химии мозга и ее связи с шизофренией быстро расширяется. Вероятно, хотя еще не определенно, что расстройство связано с некоторым дисбалансом комплексных взаимосвязанных химических систем мозга, возможно с вовлечением нейромедиаторов дофамина и глутамата. Многочисленные исследования людей с шизофренией обнаружили отклонения в структуре мозга(например, увеличение заполненных жидкостью полостей, так называемых желудочков, во внутренней части мозга, и уменьшенный размер определенных областей мозга) или функции (например, уменьшенная метаболическая активность в определенных областях мозга). Следует подчеркнуть, что эти отклонения являются довольно неуловимыми и не являются характеристикой всех людей с шизофренией, и не появляются только у индивидуумов с этим заболеванием. Микроскопические исследования ткани мозга после смерти также показали небольшие изменения в распределении или числе клеток мозга у людей с шизофренией. Кажется, что многие (но вероятно не все) из этих изменений существуют до того, как индивидуум станет больным (перед индивидуальным становлением болезни), и шизофрения может частично являться расстройством развития мозга. Имеющееся в распоряжении лечение может снять многие симптомы, большинство людей с шизофренией продолжают испытывать некоторые симптомы на протяжении их жизни; подсчитано, что полностью вылечивается не больше одного из пяти человек. Лекарства и другие способы лечения шизофрении могут помочь уменьшить и контролировать дистрессирующие (истощающие) симптомы заболевания. Однако доступное лечение незначительно помогает некоторым людям, и они могут преждевременно прервать лечение из-за неприятных побочных эффектов. Так как шизофрения может быть обусловлена не одной причиной, и причины, вызывающие ее, еще не известны, современные методы лечения основаны и на клиническом исследовании и на (жизненном) опыте. Эти подходы выбраны на основе их способности уменьшать симптомы шизофрении и уменьшать изменения, при которых симптомы вернутся. Антипсихотические лекарства доступны с середины 1950-х, но они не "лечат" основное заболевание, такое как шизофрения, или не гарантируют, что в дальнейшем не будет психотических эпизодов. Клинически эффективные антипсихотические лекарства (нейролептики) включают трициклические фенотиазины, тиоксантены и дибензепины, а также бутирофеноны и родственные соединения, другие гетероциклические соединения и бензамиды. Фактически все эти лекарства блокируют D2-дофаминовые рецепторы и уменьшают дофаминовую нейропередачу в переднем мозге; некоторые из этих лекарств, в частности атипичные нейролептики, также взаимодействуют с D1- и D4-дофаминэргическими, 5-HT2A- и 5-HT2C-серотонинэргическими и альфа-адренергическими рецепторами (GoodmanGilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, McGraw-Hill, 2001: Summary of chapter 20 (p.485. Антагонизм дофамин-опосредованной синаптической нейропередачи является важным действием антипсихотических лекарств (те же документы, стр. 493, левая колонка, 2 ой абзац). С 1990 года введено некоторое количество новых антипсихотических лекарств (так называемые"атипичные антипсихотические средства"). Как было показано, первый из них, клозапин, является более эффективным, чем другие антипсихотические средства, хотя вероятность тяжелых побочных эффектов в частности, состояние, называемое агранулоцитоз (потеря белых клеток крови, которые борются с инфекцией) - требует, чтобы пациентов контролировали по анализу крови каждые одну-две недели. Даже новейшие антипсихотические лекарства, такие как, рисперидон и оланзапин, являются более надежными,чем более старые или клозапин, и также могут быть лучше переносимыми. Однако также как клозапин,они могут лечить или не лечить болезнь. Антипсихотические лекарства являются часто более эффективными в лечении определенных сим-3 015566 птомов шизофрении, особенно галлюцинаций и маний; к сожалению, препараты могут не быть полезными при других симптомах, таких как уменьшенная мотивация (побуждение) и эмоциональная выразительность. Современные ограничения лечения антипсихотическими лекарствами психоза, особенно психоза,связанного с шизофренией, включают ограниченную эффективность, побочные эффекты и замедленное(задержанное) начало действия. Было показано, что вальпроат повышает начало действия оланзапина или рисперидона (Casey et al., Neuropsychopharmacology 28:182ff, 2003). Кроме того, другое клиническое испытание, контролируемое закрытым плацебо (двойным плацебо "вслепую"), показало, что ламотригин,при добавлении к клозапину, является благотворным при лечении лекарственно-резистентной шизофрении (Tihohen et al., Biol Psychiatr. 54:1241ff, 2003). Было определено, что вплоть до 50% госпитализированных пациентов с шизофренией получали дополнительную терапию с противоэпилептическими препаратами (Citrome L., Psychopharmacology Bull 37(S2):p74ff, 2003) особенно для усиления начала действия, для контролирования позитивных симптомов, например, галлюцинаций, эмоциональных симптомов,например, депрессии, так же как и когнитивных симптомов, например, дефицита внимания. Однако, как описано у Citrome L., Psychopharmacology Bull 37(S2):p74ff, 2003, данные по применению противосудорожных средств для добавочной (дополнительной, присоединенной) терапии с нейролептиками являются противоречивыми. Как было показано, вальпроат и ламотригин преимущественно уменьшают положительные симптомы шизофрении (тот же документ, стр.86, последний абзац). Как сказано, возможным местом действия вальпроата являются прямые воздействия на электрическое напряжение впускающих натриевых каналов (тот же документ, стр.78, 2 ой абзац). Однако применение противосудорожного препарата карбамазепина в качестве дополнения к антипсихотическому средству галогенперидолу было связано с худшим клиническим выходом по сравнению с антипсихотической монотерапией(тот же документ, стр. 80, первый абзац). В другом исследовании по применению карбамазепина наблюдалась неудача при выявлении значительного улучшения на BPRS (шкала краткой психиатрической оценки). Дополнительное применение ламотригина в добавление к клозапину привело к улучшению позитивных, а не негативных симптомов шизофрении (тот же документ, стр. 85, 1 ый обзац). Сообщения по применению других противосудорожных средств при шизофрении описывают основное ухудшение психоза с габапентином или ухудшение и позитивных и негативных симптомов шизофрении с топираматом(тот же документ, стр.85, 2 ой абзац). Сообщенные различия в эффективности противосудорожных средств в качестве дополнительной терапии с антипсихотическими средствами могут быть связаны с их различными способами действия. В противоположность антипсихотическим средствам, которые оказывают общее антагонистическое действие на дофаминовые рецепторы, как полагают, современные противосудорожные препараты работают через иной механизм действия. Такими механизмами действия являются, например, изменение распространения нервного импульса через взаимодействие с электрическим напряжением (на входе) натриевых,кальциевых и калиевых каналов или воздействием на нервную передачу или усилением ингибиторных систем GABA или ингибированием возбуждающих глутаматных систем. В противоположность современным противосудорожным препаратам лакозамид потенциально обладает уникальным, но еще не известным, молекулярным механизмом действия. Лакозамид не взаимодействует прямо ни с большинством известных подтипов рецептора GABA, ни с большинством известных подтипов глутаматных рецепторов. В частности, лакозамид не ингибирует потенциалозависимых натриевых или кальциевых каналов и не усиливает калиевые потоки. В статье Jann MW, Pharmacotherapy 2004; 24(12):1759-1783, которая посвящена когнитивным симптомам шизофрении, описана дополнительная терапия нейролептиками с некоторыми другими активными лекарствами, но не делается ссылка на добавочную терапию антипсихотическими средствами к противосудорожным веществам. Применение соединений формулы (IIb) для лечения психоза, в особенности шизофрении и/или психоза, связанного с шизофренией, в виде добавочной (дополнительной) терапии по меньшей мере к одному антагонисту дофамина не сообщается. Таким образом, настоящее изобретение касается применения указанного соединения(ий) формулы (IIb) для получения фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения и/или лечения болезни при лечении антипсихотическим средством, в частности психоза, конкретнее в ходе шизофрении, в дополнительной терапии по меньшей мере к одному антагонисту дофамина. Применение одного лакозамида (международное непатентованное название, также раньше называемый харкозерид или SPM 927) не имеет значительного эффекта на предпульсовое ингибирование у мыши, которое является моделью предсказательной проверки для психоза, особенно для когнитивных симптомов. Неожиданно, соединения (IIb), особенно (R)-2-ацетамид-N-бензил-3-метоксипропионамид(лакозамид) вызывали увеличение предпульсового ингибирования антипсихотическим препаратом, клозапином, при совместном применении. Предпульсовое ингибирование у мыши является моделью предсказательной ценности для психоза,связанного, например, с шизофренией, биполярным расстройством, аутизмом, Болезнью Альцгеймера,синдрома дефицита внимания и гиперактивности, злоупотреблением алкоголя или лекарства, эмоцио-4 015566 нальными расстройствами, дискенезией и родственными расстройствами, деменцией (слабоумием), умственной отсталостью, полидипсией/гипонатриемией, тяжелыми расстройствами личности, острыми случаями мании, навязчивым маниакальным расстройством, трудноизлечимой хронической бессонницей, болезнью Гентингтона, синдромом Туретта, болезнью Паркинсона и/или дофаминэргической терапией болезни Паркинсона. Рассматривая предшествующий уровень, как обрисовано выше, в особенности множество способов действия противосудорожных средств, противоречивые результаты в добавочной терапии противосудорожных препаратов и антипсихотических препаратов, различия способа действия вальпроата, только противосудорожный препарат с установленной полезностью в дополнительной терапии с нейролептиками, по сравнению с лакозамидом, и отсутствие упоминания в статье по дополнительной терапии когнитивных симптомов шизофрении (Jann MW, см. выше), специалисту в данной области техники не следует надеяться на полезность лакозамида в терапии психоза в качестве добавочной терапии по меньшей мере к одному нейролептику. В широком значении, термин "антипсихотическое вещество" или "антипсихотическое средство" относится к любому соединению, известному в данной области техники для предотвращения, облегчения или лечения психоза, включая без ограничения: (-)-изофлокситепин, (+-)-идазоксанмоногидрохлорид,(+)-изофлокситепин, 1,2-бензизоксазол-3-метансульфонамид, мононатриевую соль, 1H-изоиндолa,3(2H)-дион, 2-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]бурил]гексагидро-, моногидрохлорид,(3aR,7aS)-рел-, 2(1H)-квинолинон, 1-[3-[4-(хлорофенил)-1-пиперазинил]пропил]-3,4-дигидро-5-метокси(OPC 14523), 2-пропен-1-он, 1-(2-флюорофенил)-3-(4-гидрофенил)-O-[2-(диметиламино)этил]оксим,(1Z2E)-,(2E)-2 бугенодиоат(2:1),9H-ксантен-9-пропановая кислота,a-амино-a-[(1S,2S]-2 карбоксициклопропил]-м(aS) (LY 341495), абаперидон, ацетофеназин, аминосультоприд, амисульприд,ампалекс, аплиндора фумарат, арипипразол, азенапина малеат, бенперидол, бензхинамид, бета-уридин,бромперидол, бурамат, бутаперазин, карбадипимидин, карбамазепин, карфеназин, карпипрамин, карпипрамина дигидрохлорид, центбутиндол, хлорпентиксол, хлорпромазин, хлорпромазина гидрохлорид,хлорпротиксен, цис-клопентиксол, цис-трамадола гидрохлорид, циталопрама гидробромид, клорапрамин, клорапрамина дигидрохлорид, кломакран, клопентиксол, клоспиразин, клотиапин, клозапин, циамемазин, девазепин, дивалпроэкс содиум, диксиразин, дроперидол, дулоксетина гидрохлорид, этиллофлазепат, фарампатор, флуанизон, флуоксетина гидрохлорид, флюпентиксол, флюпеназин, флюпеназина деканоат, флюпеназина энантат, флюпеназина гидрохлорид, флюспирилен, флютопразепам, флювоксамин, флювоксамина малеат, галогенперидол, галогенперидол и галогенперидола деканоат, илоперидон,изофлокситепин, ламотригин, локсапина сукцинат, луразидона гидрохлорид, мелперон, мелперона гидрохлорид, мепазин, мезоридазин, мезоридазина бесилат, метоксипромазин, метофеназат, мифепристон,минаприн, минаприна гидрохлорид, моклобемид, молиндол, молиндола гидрохлорид, моперон, мозапрамин, мозапрамина дигидрохлорид, небогламин, немонаприд, окаперидон, октоклотепин, оланзапин,опипрамол, пароксетин, пенфлюридол, перазин, перициазин, периметазин, пероспирон, перфеназин, фенотиазины, пимозид, пиперацитазин, пипотиазин, пипотиазина палмеат, пипотиазин, прамипексол, прохлорперазин, промазин, протипендил, кветиапин, кветиапина фумарат, рацемик идазоксан, ремоксиприд,рисперидон, сабкомелин, секретин, сертралина гидро хлорид, спиперон, сульфоридазин, сульпирид,сультоприд, талнетрант, тетрабеназин, триаприд, тиопропазат, тиопроперазин, тиоридазин, тиоридазина гидрохлорид, тиотиксен, тиотиксена гидрохлорид, тиоксантены, тимеперон, топирамат, трифлюопреазин, трифлюоперазина гидрохлорид, трифлюперидол, трифлюпромазин, запразидон, запразидона гидрохлорид, зонизамид, зотепин, зуклопентиксола ацетат, зуклопентиксола деканоат, энантиомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли, эфиры, амиды, пролекарства и их метаболиты. Конкретнее, термин "антипсихотический" или "антипсихотическое средство" при использовании в данном описании включает классические или так называемые типичные антипсихотические препараты,называемые также классическими или типичными нейролептиками, а также атипичные антипсихотические препараты, называемые также атипичными нейролептиками. Примерами для классических антипсихотических препаратов являются ацетофеназин, бенперидол, бензхинамид, бириперон, бромоперидол, бутаперазин, бутирофеноны, карфеназин, центбутиндол, хлорпромазин, хлорпромазина гидрохлорид, хлорпротиксен, кломакран, клопентиксол, клотиапин, циамемазин, дибензоксазепины, дигидроиндолоны, диксиразин, дроперидол, флюанизон, флюпентиксол, флюфеназин, флюфеназина деканоат,флюфеназина энантат, флюфеназина гидрохлорид, галогенперидол, галогенперидола деканоат, изофлокситепин, левомепромазин, локсапина сукцинат, мелперон, мелперона гидрохлорид, мепазин, мезоридазин, мезоридазина безилат, метотримепразин, метоксипромазин, метофеназат, молиндон, молиндона гидрохлорид, моперон, небогламин, немонаприд, октоклотепин, пенфлюридол, перициазин, периметазин, перфеназин, фенотиазины, пимозид, пипамперон, пипотиазин, пипотиазина палмитат, прохлорперазин, промазин, протипендил, спиперон, сульфоридазин, сультоприд, талнетант, тиаприд, тиопропазат,тиопроперазин, тиоридазин, тиоридазина гидрохлорид, тиотиксен, тиотиксена гидрохлорид, тиоксантены, трифлюоперазин, трифлюоперазина гидрохлорид, трифлюперидол, трифлюпромазин, зуклопентиксола ацетат, зуклопентиксола деканоат и энантиомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли и производные, особенно эфиры, амиды, пролекарства и метаболиты их. Примерами атипичных антипси-5 015566 хотических препаратов являются абаперидон, аминосультоприд, амисульприд, ампалекс, арипипразол,азенапина малеат, клозапин, флюспирилен, илоперидон, мозапрамин, мозапрамина дигидрохлорид, окаперидон, оланзапин, оксипертин, перазин, пероспирон, пиперацетазин, кветиапин, кветиапина фумарат,ремоксиприд, рисперидон, сертиндол, сульпирид, зипразидон, зипрозидона гидрохлорид, зотепин, и энантиомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли и производные, особенно эфиры, амиды,предлекарства и метаболиты их. Термин "антипсихотический" затем включает антагонисты дофамина,предпочтительно D2 антагонисты. Термин "антипсихотический" или "антипсихотическое средство" при использовании здесь предпочтительно не включает вещества, которые не являются антипсихотическими как определено выше, хотя они также могут применяться в терапии психоза, такие как, например, противосудорожные средства (такие как, карбамазепин, валпроат, ламотригин), антидепрессанты, такие как, три- и тетрациклические антидепрессанты (например, амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, нортриптилин, десипрамин, мапротилин, тразодон), селективные ингибиторы репоглощения (обратного поглощения) серотонина (например, циталопрам, флюоксетин, флювоксамин, пароксетин, сертралин), селективные ингибиторы обратного поглощения норадреналина (например, ребоксетин), ингибиторы обратного поглощения серотонинанорадреналина (например, венлафаксин, дулоксетин), серотониннорадреналинспецифические антидепрессанты (например, миансерин, миртазапин) или ингибиторы моноаминоксидазы (например, транилципромин, моклобемид), соли лития или бензодиазепины (например,алпразолам, лоразепам, диазепам). Дозами типичных антагонистов дофамина, которые можно применять в данном изобретении, являются: В особенно предпочтительном осуществлении настоящее изобретение относится к специфической комбинации лакозамида, по меньшей мере, с одним антагонистом дофамина, который может быть по меньшей мере одним антагонистом D2, даже конкретнее по меньшей мере с одним атипичным антипсихотическим средством, таким как по меньшей мере одно антипсихотическое средство, как определено выше, наиболее предпочтительно, клозапин, рисперидон, арипипразол, кветиапин, оланзапин, зипразидон, сульпирид, амисульпирид или/и зотепин. Добавочной терапией согласно настоящему изобретению для предупреждения, облегчения или/и лечения болезни, которая лечится антипсихотическим средством, в особенности психоза, конкретнее шизофрении или/и психоза, связанного с шизофренией, является совместное введение по меньшей мере одного соединения формулы (IIb) по меньшей мере с одним антагонистом дофамина, пригодным для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, в особенности шизофрении, для увеличения эффективности, уменьшения побочных эффектов или/и усиления начала действия антипсихотического лечения, например. Термин "совместное введение" относится к многочисленным средствам, которые при введении субъекту вместе или отдельно, являются совместно активными в предоставлении терапевтической поль-8 015566 зы субъекту. Такое совместное введение также относится к терминам "комбинационная терапия," "совместная терапия", "вспомогательная терапия" или "дополнительная терапия." Например, одно средство может потенциировать или усиливать терапевтический эффект другого, или уменьшать неблагоприятный побочный эффект другого, или одно или больше средств может быть эффективно применено при более низкой дозе, чем когда оно применяется одно, или может обеспечить большую терапевтическую выгоду, чем при применении одного, или может дополнительно направить усилия на различные аспекты,симптомы или этиологические факторы болезни или состояния. Совместное введение включает введение средств в количестве достаточном для достижения или/и поддержания терапевтически эффективных концентраций, т.е. плазменных концентраций, у субъекта,нуждающегося в этом. Совместное введение включает одновременное или последовательное введение. Одновременное введение включает введение средства как одной или различных композиций (см. ниже)"в то же самое время" внутри периода лечения. Последовательное введение включает введение средств"с интервалами" в течение периода лечения. Введение "в то же самое время" включает введение, по меньшей мере, одного антагониста дофамина, пригодного для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, и соединения(ий) формулы (IIb) буквально "в то же самое время", но также включает применение непосредственно одного после другого. Введение "с интервалами" включает введение, по меньшей мере, одного антагониста дофамина,пригодного для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, и соединения(ий) формулы (IIb) с самым большим интервалом 1 ч, предпочтительно с самым большим интервалом 6 ч, более предпочтительно с самым большим интервалом 12 ч и наиболее предпочтительно с самым большим интервалом 1 месяц. По меньшей мере один антагонист дофамина, пригодный для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, и по меньшей мере одно соединение формулы (IIb) могут быть составлены в один фармацевтический препарат (единая лекарственная форма) для введения в то же самое время или могут быть составлены в два отдельных препарата (раздельная лекарственная форма) для введения в тоже самое время или с интервалами, как описано в предпочтительном осуществлении ниже для примера. Два различных препарата в отдельных лекарственных формах можно вводить одним и тем же путем или различными путями. Раздельные лекарственные формы необязательно могут быть совместно упакованы, например, в единый контейнер или во множество контейнеров с единой наружной упаковкой, или совместно предоставлены в отдельных упаковках ("общее предоставление"). В качестве примера совместной упаковки или совместного предоставления рассматривается набор, содержащий в разных контейнерах, по меньшей мере, один антагонист дофамина, и, по меньшей мере, одно соединение формулы (IIb). В другом примере, по меньшей мере, один антагонист дофамина, и, по меньшей мере, одно соединение формулы (IIb) являются отдельно упакованными и могут продаваться отдельно один от другого, но подвергаются совместному маркетингу или рекламируются совместно для применения согласно изобретению. Отдельные лекарственные формы могут быть также предоставлены субъекту отдельно и независимо для применения согласно изобретению. В зависимости от лекарственных форм, которые могут быть идентичными или различными, например быстро высвобождающие лекарственные формы, лекарственные формы с контролируемым высвобождением или/и депо-формы по крайней мере одного антагонистов дофамина, пригодного для предотвращения, облегчения или лечения психоза, и соединение(я) формулы (IIb) можно применять в одно и то же время или в различных режимах на основе графика (расписания) на день, неделю или месяц. Поэтому интервал применения по меньшей мере одного антагониста дофамина, пригодного для предотвращения,облегчения или лечения психоза, и соединения(ий) формулы (IIb) может зависеть от режимов введения или лекарственных форм. В предпочтительном воплощении соединения формулы (IIb) являются пригодными для приготовления фармацевтической композиции, содержащей(a) по меньшей мере один антагонист дофамина, пригодный для предотвращения, облегчения или лечения психоза; и(b) по меньшей мере одно соединения формулы (IIb). В применении настоящего изобретения по меньшей мере один антагонист дофамина, пригодный для предотвращения, облегчения или лечения психоза может предпочтительно являться D2 антагонистом, более предпочтительно атипичным антипсихотическим средством, даже более предпочтительно атипичным антипсихотическим средством, как описано выше, и наиболее предпочтительно средство является клозапином, рисперидоном, арипипразолом, кветиапином, оланзапином, зипразидоном, сульпиридом, амисульпиридом или/и зотепином. В другом предпочтительном воплощении соединения формулы (IIb) применяются для приготовления фармацевтической композиции, включающей в себя единую лекарственную форму, содержащую, по меньшей мере, одно соединение согласно формуле (IIb) и, по меньшей мере, один антагонист дофамина,пригодный для предотвращения, облегчения или/и лечения психоза, в виде одной композиции. В другом предпочтительном воплощении соединения формулы (IIb) применяются для приготовле-9 015566 ния фармацевтической композиции, которая в раздельных лекарственных формах включает в себя(i) первую композицию, содержащую по меньшей мере один антагонист дофамина, пригодный для предотвращения, облегчения или/и лечения психоза, и(ii) вторую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (IIb). В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения коммерчески доступная композиция антагониста дофамина, пригодного для предотвращения, облегчения или/и лечения психоза,может быть введена субъекту, который в этом нуждается. Поэтому в данном предпочтительном воплощении соединения формулы (IIb) являются пригодными для приготовления фармацевтической композиции, содержащей по меньшей одно соединение согласно формуле (IIb) и не содержащей антагониста дофамина, пригодного для предотвращения, облегчения или/и лечения психоза. Применение согласно настоящему изобретению может включать приготовление фармацевтической композиции для введения, по меньшей мере, одного соединения формулы (IIb) и по меньшей мере одного антагониста дофамина, пригодного для предотвращения, облегчения или/и лечения психоза, в одно и то же время или с интервалами, как определено выше. Соединение согласно изобретению имеет общую формулу (IIb)Ar представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным по меньшей мере одной галогенной группой;R1 является алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода. В частности, R1 является метилом. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение согласно формуле (IIb), пригодное для предупреждения, облегчения или/и лечения болезни, которую можно лечить антагонистом дофамина, в особенности психоза, в дополнительной терапии по меньшей мере к одному антагонисту дофамина. В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция включает(a) по меньшей мере один антагонист дофамина, пригодный для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, и(b) по меньшей мере одно соединение формулы (IIb). В фармацевтической композиции настоящего изобретения по меньшей мере один антагонист дофамина, пригодный для предупреждения, облегчения или лечения психоза, может быть предпочтительноD2 антагонистом, более предпочтительно атипичным антипсихотическим средством, даже более предпочтительно атипичным антипсихотическим средством, как описано выше, и наиболее предпочтительно средство является клозапином, рисперидоном, арипипразолом, кветиапин, оланзапин, зипразидон, сульпирид, амисульпирид или/и зотепин,В другом предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит единую лекарственную форму, включающую по меньшей мере одно соединение согласно формуле (IIb) и по меньшей мере один антагонист дофамина, пригодный для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, в виде одной композиции. В другом предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает отдельные лекарственные формы, содержащие(i) первую композицию, содержащую по меньшей мере один антагонист дофамина, пригодный для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, и(ii) вторую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (IIb). В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения коммерчески доступная композиция антагониста дофамина, пригодная для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, может быть введена субъекту, нуждающемуся в этом. Поэтому в предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит, по меньшей мере, одно соединение согласно формуле (IIb) и не содержит антагонист дофамина, пригодный для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть приготовлена для введения, по меньшей мере, одного соединения формулы (IIb) и по меньшей мере одного антагониста дофамина, пригодного для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, в одно и то же время или с интервалами, как определено выше. Термин "алкил" (один или в комбинации с другим термином(ами означает насыщенный углеводо- 10015566 родный заместитель с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, предпочтительно содержащий от 1 до около 20 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до около 8 атомов углерода и даже более предпочтительно от 1 до около 6 атомов углерода. Наиболее предпочтительно алкил является низшим алкилом, как определено ниже."Низшие алкильные" группы при использовании отдельно или в комбинации с другими группами являются низшими алкилами, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, особенно от 1 до 3 атомов углерода, и могут быть разветвленными или неразветвленными. Эти группы включают метил, этил, пропил,изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил и изомеры пентила, гексил и изомеры гексила и тому подобное. Термин "алкокси" (один или в комбинации с другим термином(ами означает заместитель "простой алкиловый эфир", т.е. -O-алкил."Низшие алкоксигруппы" являются низшими алкокси, содержащими от 1 до 6 углеродных атомов,особенно от 1 до 3 углеродных атомов, и могут быть разветвленными или неразветвленными. Эти группы включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и тому подобное. Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод. Наиболее предпочтительными используемыми соединениями являются соединения формулы (IIb):Ar представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным по меньшей мере одной галогенной группой,R1 является алкилом, особенно содержащим 1-3 атомов углерода; иR3 является CH2-Q, в котором Q является алкокси, например, низшим алкокси, особенно содержащим 1-3 атомов углерода. Наиболее предпочтительно R1 является CH3. Наиболее предпочтительно R3 является CH2-Q, в котором Q является метокси. Наиболее предпочтительным галогеном является фтор. Наиболее предпочтительные соединения включаютO-метил-N-ацетил-D-серин-п-фторбензиламид. Следует понимать, что различные комбинации и перестановки групп Маркуша Ar, R1 и R3, описанные здесь, рассматриваются в рамках настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение также заключает в себе соединения и композиции, которые содержат один или больше элементов каждой группировки Маркуша в Ar, R1 и R3 и различные их комбинации. Таким образом, например, настоящее изобретение предполагает, что R1 может быть одним или больше заместителями, перечисленными выше, в комбинации с любым или всеми заместителями Ar и R3. Соединения, применяемые в настоящем изобретении, могут содержать один или больше асимметричных углеродов и могут существовать в рацемической и оптически активной форме. Конфигурация вокруг каждого асимметричного углерода может быть или D или L формы. В данной области техники хорошо известно, что конфигурацию вокруг хирального атома углерода можно также описать, как R илиS в номенклатурной системе Кана-Прелога-Ингольда. Все разнообразные конфигурации вокруг каждого асимметричного углерода, включая различные энантиомеры и диастереомеры, а также и рацемические смеси и смеси энантиомеров, диастереомеров или обоих, рассматриваются настоящим изобретением. Асимметрия существует в основной цепи при атоме углерода, к которому присоединены группы R3 и H. При использовании в данном описании термин конфигурация будет относиться к конфигурации вокруг атома углерода, к которому присоединены R3 и H, даже несмотря на другие хиральные центры, которые могут находиться в молекуле. Поэтому, ссылаясь на отдельную конфигурацию, такую как D или L,следует понимать, что это означает D или L стереоизомер при атоме углерода, к которому присоединеныR3 и H. Однако это также включает все возможные энантиомеры и диастереомеры при других хиральных центрах, присутствующих в соединении, если они вообще имеются,. Соединения настоящего изобретения направлены на все оптические изомеры, т.е. соединения настоящего изобретения являются или L-стереоизомером или D-стереоизомером (при атоме углерода, к которому присоединены R3 и H). Эти стереоизомеры могут создаваться в смеси L и D стереоизомера,например, рацемической смеси. Предпочтительным является D стереоизомер. У лакозамида D стерео- 11015566 изомер соответствует R энантиомеру в соответствии с R, S терминологией. Соединения формулы (IIb), в особенности лакозамид, могут быть, по существу, энантиомерночистыми. При использовании в данном описании термин "по существу энантиомерночистый" означает энантиомерную чистоту по меньшей мере на 88%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95, 96, 97, 98 или 99%. В зависимости от заместителей настоящие соединения могут также образовывать дополнительные соли. Все эти формы рассматриваются в рамках данного изобретения, включая смеси стереоизомерных форм. Производство используемых соединений описано в патентах США 5378729 и 5773475, содержание которых включено в виде ссылки. Соединения, используемые в настоящем изобретении, пригодны как таковые, как изображенные в формуле (IIb) или могут применяться в виде солей ввиду их основной природы от присутствия свободной аминогруппы. Таким образом, соединения формулы (IIb) образовывают соли с большим разнообразием кислот, неорганических и органических, включая фармацевтически приемлемые кислоты. Соли с фармацевтически приемлемыми кислотами являются, конечно, пригодными для приготовления формул,в которых наиболее выгодной является повышенная водная растворимость. Данные фармацевтически приемлемые соли также обладают терапевтической эффективностью. Данные соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, йодистоводородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная, а также и органических кислот, таких как виннокаменная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, перхлорная, гликолевая, глюконовая, янтарная, арилсульфоновая (например, п-толуолсульфоновые кислоты, бензолсульфоновая), фосфорная, малоновая и тому подобных. Далее настоящее изобретение касается способа для предупреждения, облегчения или/и лечения болезни, которую лечат антипсихотическим средством, особенно психоза, конкретнее шизофрении, в добавочной терапии по меньшей мере к одному антагонисту дофамина введением, по меньшей мере, одного соединения формулы (IIb) субъекту, нуждающемуся в этом. В предпочтительном воплощении способ настоящего изобретения содержит(a) введение по меньшей мере одного антагониста дофамина, пригодного для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, и(b) введение по меньшей мере одного соединения формулы (IIb) в добавочной терапии в дополнение по меньшей мере к одному антагонисту дофамина (a), субъекту, нуждающемуся в этом. В способе настоящего изобретения по меньшей мере один антагонист дофамина, пригодный для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза может быть предпочтительно D2 антагонистом, более предпочтительно атипичным антипсихотическим средством, даже более предпочтительно атипичным антипсихотическим средством, как описано выше, и наиболее предпочтительно средство является клозапином, рисперидоном, арипипразолом, кветиапином, оланзапином, зипразидоном, сульпиридом,амисульпиридом или/и зотепином. Далее является предпочтительным, что по меньшей мере одно соединение формулы (IIb) и по меньшей мере один антагонист дофамина, пригодный для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, вводят в виде одной композиции (единая лекарственная форма). В другом предпочтительном воплощении способ настоящего изобретения включает в себя введение раздельных лекарственных форм, содержащих(i) первую композицию, содержащую по меньшей мере один антагонист дофамина, пригодный для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, и(ii) вторую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (IIb), субъекту,нуждающемуся в этом. В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения коммерчески доступная композиция антагониста дофамина, пригодного для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза,может быть введена субъекту, нуждающемуся в этом. Поэтому в данном предпочтительном воплощении способ настоящего изобретения для предупреждения, облегчения или/и лечения болезни, которую лечат антагонистом дофамина, особенно психоза, содержит введение фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение согласно формуле (IIb) и не содержащей антагониста дофамина, пригодного для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, субъекту, получающему коммерчески доступную композицию, содержащую антагонист дофамина, для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза. Соединения по формуле (IIb) могут также быть пригодны в дополнительной терапии расстройств или/и болезней, отличных от шизофрении, которые лечат антагонистами дофамина. Поэтому еще одним предметом настоящего изобретения является добавочная терапия для предупреждения, облегчения или/и лечения биполярных расстройств, аутизма, психоза при других болезнях, отличных от шизофрении, например, при болезни Альцгеймера или/и синдроме дефицита внимания и гиперактивности введением фармацевтической композиции настоящего изобретения. Соединения по формуле (IIb) можно также применять для приготовления фармацевтической композиции, пригодной для предупреждения, облегче- 12015566 ния или/и лечения в дополнительной терапии расстройств или/и болезней, отличных от шизофрении,которые можно лечить антагонистами дофамина, таких как биполярные расстройства, аутизм, психоз при других болезнях, отличных от шизофрении, например, при болезни Альцгеймера или/и синдроме дефицита внимания и гиперактивности. Фармацевтическую композицию настоящего изобретения, как описано выше, для лечения шизофрении можно также применять для предупреждения, облегчения или/и лечения в добавочной терапии расстройств или/и болезней отличных от шизофрении, которые можно лечить антагонистами дофамина, таких как, биполярное расстройство, аутизм, психоз при болезнях, отличных от шизофрении, например, при болезни Альцгеймера или/и синдроме дефицита внимания и гиперактивности. Соединения по формуле (IIb) могут также быть пригодны в добавочной терапии по меньшей мере к одному антагонисту дофамина для лечения психоза, отличного от психоза при шизофрении. Поэтому еще одним предметом настоящего изобретения является добавочная терапия по меньшей мере к одному антагонисту дофамина для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, связанного, например, с биполярным расстройством, аутизмом, болезнью Альцгеймера, синдромом дефицита внимания и гиперактивности, злоупотреблением алкоголя или лекарства, эмоциональными расстройствами, дискенезией и родственными расстройствами, деменцией (слабоумием), умственной отсталостью, полидипсией/гипонатриемией, тяжелыми расстройствами личности, острыми случаями мании, навязчивым маниакальным расстройством, трудноизлечимой хронической бессонницей, болезнью Гентингтона, синдромом Туретта, болезнью Паркинсона, введением фармацевтической композиции настоящего изобретения. Соединения по формуле (IIb) можно также применять для приготовления фармацевтической композиции,пригодной для предотвращения, облегчения или/и лечения в добавочной терапии по меньшей мере с одним антагонистом дофамина для лечения психоза, связанного, например, с биполярным расстройством,аутизмом, болезнью Альцгеймера, синдромом дефицита внимания и гиперактивности, злоупотреблением алкоголя или лекарства, эмоциональными расстройствами, дискенезией и родственными расстройствами,деменцией (слабоумием), умственной отсталостью, полидипсией/гипонатриемией, тяжелыми расстройствами личности, острыми случаями мании, навязчивым маниакальным расстройством, трудноизлечимой хронической бессонницей, болезнью Гентингтона, синдромом Туретта, болезнью Паркинсона или/и дофаминэргической терапией болезни Паркинсона. Фармацевтическую композицию настоящего изобретения, как описано выше, можно также применять для предупреждения, облегчения или/и лечения в добавочной терапии психоза, связанного, например, с биполярным расстройством, аутизмом, болезнью Альцгеймера, синдромом дефицита внимания и гиперактивности, злоупотреблением алкоголя или лекарства, эмоциональными расстройствами, дискенезией и родственными расстройствами, деменцией (слабоумием), умственной отсталостью, полидипсией/гипонатриемией, тяжелыми расстройствами личности, острыми случаями мании, навязчивым маниакальным расстройством, трудноизлечимой хронической бессонницей, болезнью Гентингтона, синдромом Туретта, болезнью Паркинсона или/и дофаминэргической терапией болезни Паркинсона. Предпочтительно соединения, использованные в настоящем изобретении, применяются в фармацевтически эффективных количествах. Наиболее подходящая и варьирующая в зависимости от вида применения и отдельного выбранного препарата доза данных терапевтических средств будет определяться доктором, и, кроме того, доза будет варьировать в зависимости от пациента, подвергающегося лечению, возраста пациента, типа расстройства, которое лечат. Как правило, доктор предпочитает начинать лечение с маленьких доз, существенно меньших, чем оптимальная доза соединения, и увеличивать дозу небольшими увеличениями (приростами) до достижения оптимального результата при данных обстоятельствах. Когда композицию вводят орально, потребуется большее количество активного средства для получения такого же эффекта, как при применении меньшего количества, введенного парентерально. Соединения употребляются таким же образом, как аналогичные терапевтические средства, и уровни доз представляют собой такой же порядок величины, как у обычно применяемых других терапевтических средств. Типичными дозами антагонистов дофамина, вводимых субъекту, нуждающемуся в них, в добавочной терапии по меньшей мере к одному антагонисту дофамина согласно настоящему изобретению являются дозы антагонистов дофамина, как дано выше, или следующие дозы: оланзапин 5-20 мг/день, клозапин 100-900 мг/день, кветиапин 100-800 мг/день, рисперидон 1-16 мг/день, арипипразол 3-30 мг/день,зипразидон 40-160 мг/день, сульпирид 300-1600 мг/день, амисульпирид 50-1200 мг/день, зотепин 75-450 мг/день. Такие дозы могут также быть включены в фармацевтическую композицию настоящего изобретения или/и могут быть использованы для приготовления фармацевтической композиции настоящего изобретения. Способ введения, по меньшей мере, одного средства для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза способен определить доктор, способ может быть тем же или отличным от способа введения,по меньшей мере, одного соединения настоящего изобретения формулы (IIb). Типичными путями введения, по меньшей мере, одного антагониста дофамина, пригодного для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, являются оральный, внутривенный, внутримышечный, интратекальный или подкожный пути. Предпочтительным является оральный или/и внутривенный.- 13015566 В предпочтительном воплощении соединения формулы (IIb) настоящего изобретения вводят в количестве в пределах от около 1 мг до около 10 мг на килограмм веса тела в день. Для обеспечения оптимального терапевтического ответа этот дозовый режим может установить доктор. Пациентов, нуждающихся в этом, можно лечить дозами соединения настоящего изобретения, по меньшей мере, 50 мг/день,предпочтительно, по меньшей мере, 100 мг/день, более предпочтительно, по меньшей мере, 200 мг/день,даже более предпочтительно, по меньшей мере, 300 мг/день и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 400 мг/день. В большинстве случаев, пациента, нуждающегося в этом, можно лечить дозами максимум 6 г/день, более предпочтительно максимум 1 г/день и наиболее предпочтительно максимум 600 мг/день. В некоторых случаях, однако, могут быть необходимы более высокие или более низкие дозы. В другом предпочтительном воплощении ежедневные дозы увеличивают до тех пор, пока не будет достигнута заранее установленная ежедневная доза, которая сохраняется в течение дальнейшего лечения. В еще одном предпочтительном воплощении несколько разделенных доз можно вводить ежедневно. Например, можно ввести три дозы в день, предпочтительно две дозы в день. Более предпочтительным является введение одной дозы в день. В еще одном предпочтительном воплощении может быть введено количество соединений настоящего изобретения, которое приведет в результате к концентрации в плазме от 0,1 до 15 мкг/мл (минимум) и от 5 до 18,5 мкг/мл (максимум (пик, вычисленной, как среднее из множества обработанных субъектов. Соединения Формулы (IIb) могут быть введены подходящим способом, таким как, например,орально, внутривенно (при растворимости в воде), внутримышечно, интратекально или подкожно. Предпочтительным является оральное или/и внутривенное введение. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть приготовлена для лечебных режимов, как описано выше, особенно для лечения дозами, как описано выше, чтобы получить концентрации в плазме, как описано выше, для периодов введения или/и путей введения, как точно определено(предписано) в осуществлениях настоящего изобретения, как описано выше. Фармацевтические композиции настоящего изобретения, содержащие, по меньшей мере, один антагонист дофамина для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, особенно шизофрении, составлены с обычными носителями, разбавителями или/и вспомогательными веществами, известными специалистам в данной области техники. В случае отдельных лекарственных форм первая композиция,содержащая, по меньшей мере, один антагонист дофамина, пригодный для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, и вторая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение формулы(IIb), могут содержать носители, разбавители или/и вспомогательные вещества, которые являются независимыми друг от друга, идентичными или различными в первой композиции, содержащей, по меньшей мере один антагонист дофамина, пригодный для предупреждения, облегчения или/и лечения психоза, и во второй композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение формулы (IIb). Соединения Формулы (IIb) могут быть введены орально, например, с инертным разбавителем или с усвояемым, съедобным носителем, или они могут быть заключены в капсулы с твердой или мягкой желатиновой оболочкой, или они могут быть спрессованы в таблетки, или они могут быть введены непосредственно в пищу или диету. Для орального терапевтического применения активное соединение формулы (IIb) можно смешать с эксципиентом и применять в виде всасываемых таблеток, буккальных таблеток, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафель и тому подобного. Такие композиции и препараты должны содержать, по меньшей мере, 1% активного соединения формулы (IIb). Процентное содержание композиций и препаратов может, конечно, изменяться и может подходящим образом составлять от около 5 до около 80% веса единицы. Количество активного соединения формулы (IIb) в таких терапевтически пригодных композициях является таким, что будут получены соответствующие дозы. Предпочтительно композиции или препараты согласно настоящему изобретению содержат около от 10 мг до 6 г активного соединения формулы (IIb). Таблетки, шарики, пилюли, капсулы и тому подобное могут также содержать следующее: связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как двукальциевый фосфат; дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и тому подобное; любрикант (смазочный материал), такой как стеарат магния; и подслащивающее вещество, такое как сахароза, лактоза или сахарин могут быть добавлены или вкусо-ароматическое вещество, такое как, перечная мята (мятное масло), масло гаультерии или аромат вишни. Если стандартной лекарственной формой является капсула, она может содержать, в добавление к материалам вышеупомянутого типа, жидкий носитель. Могут присутствовать различные другие материалы в качестве покрывающих или также видоизменяющих физическую форму дозовой единицы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или тем и другим. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу, как подслащивающее вещество, метил и пропилпарабены в качестве предохраняющих средств, краситель и вещество, придающее вкус (ароматизатор), такой как вишневый или апельсиновый. Конечно, любой материал, используемый в приготовлении любого вида дозовой единицы, должен быть фармацевтически чистым и по существу нетоксичным в применяемых количествах. Кроме того, актив- 14015566 ное соединение может быть включено в продолжительно-высвобождающие препараты и формулы (рецепты). Например, рассматриваются продолжительно высвобождающие лекарственные формы, в которых активный ингредиент связан с ионообменной смолой, которая, необязательно, может быть покрыта слоем, препятствующим диффузии, для того, чтобы модифицировать высвобождающие свойства смолы. Активное соединение также может быть введено парентерально или интраперитонеально (внутрибрюшинно). Также могут быть приготовлены дисперсии в глицерине, жидкости (воде), полиэтиленгликоле и их смеси и в масле. При обычных условиях хранения и применения данные могут содержать предохраняющие средства для предотвращения роста микроорганизмов. Фармацевтические формы, пригодные для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы (при водорастворимости) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления инъекционных растворов или дисперсий для немедленного применения. Во всех случаях формы должны быть стерильными и жидкими в том смысле, чтобы быть легко вводимыми. Они должны быть стабильными в условиях производства и хранения и предохранены от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Переносчик должен быть растворяющим или содержащим дисперсионную среду, например, вода, этанол, высокомолекулярный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий пропиленгликоль, и тому подобное), подходящие смеси их и растительные масла. Надлежащее жидкое состояние (текучесть) может быть сохранено, например, применением покрытий, таких как, лецитин, сохранением необходимого размера частицы в случае дисперсии и использованием сурфактантов (поверхностно активных веществ). Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено различными антибактериальными и противогрибковыми препаратами, например парабенами, хлоробутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой, тимерозалом и тому подобным. Во многих случаях предпочтительно включать изотонические средства, например, сахара или хлорид натрия. Продолжительная абсорбция впрыскиваемых (инжектируемых) композиций может быть достигнута применением в композиции средств,задерживающих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина. Стерильные впрыскиваемые растворы приготавливают включением активного соединения в необходимом количестве в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, как требуется, с последующей стерилизацией фильтрованием. Обычно дисперсии приготавливают включением различных стерильных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду, и других необходимых ингредиентов из тех, что упомянуты выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных впрыскиваемых растворов, предпочтительным способом приготовления является вакуумная сушка методом лиофилизации плюс любой дополнительный необходимый ингредиент из предварительно стерильно профильтрованного его раствора. При использовании в данном описании "фармацевтически приемлемый переносчик" включает любые и все растворители, дисперсионную среду, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие абсорбцию средства для фармацевтически активных веществ также хорошо известные в данной области техники. За исключением того, что какая-либо традиционная среда или вещество является несовместимым с активным ингредиентом, в таком случае его применение в терапевтической композиции обдумывается. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в композиции. Особенно благоприятно (полезно) создавать парентеральные композиции в форме дозовых единиц для облегчения введения и единообразия дозировки. "Формы дозовых единиц" при использовании здесь относятся к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок для млекопитающего субъекта, которого лечат; каждая единица, содержащая заранее установленное количество активного вещества для получения желаемого терапевтического эффекта в соединении с необходимым фармацевтическим переносчиком. Особенности для новых форм дозовых единиц изобретения продиктованы и прямо зависят от (а) уникальных характеристик активного вещества для достижения особенного терапевтического эффекта, и (b) ограничений, свойственных компоненту (составной части смеси), такому как активное вещество для лечения болезни у живого субъекта, находящегося в условиях болезни, в которых физическое здоровье ослаблено, как в деталях раскрыто выше. Основной активный ингредиент смешан (сочетай) для удобного и эффективного применения в эффективных количествах с подходящим фармацевтически приемлемым переносчиком в дозовой единичной форме, как описано выше. Единица лекарственной формы может, например, содержать главное активное соединение в количествах от приблизительно 10 мг до приблизительно 6 г. Выраженное в количественных соотношениях, активное соединение находится обычно в переносчике в количестве от около 1 до около 750 мг/мл переносчика. В случае композиций, содержащих дополнительные активные ингредиенты, дозировки определяют отношением к (пропорционально) обычной дозе и способом введения указанных ингредиентов. При использовании в данном описании термин "пациент" или "субъект" относится к теплокровным животным, и предпочтительно млекопитающим, таким как, например, кошки, собаки, лошади, коровы,свиньи, мыши, крысы и приматы, включая людей. Предпочтительным пациентом является человек. Термин "лечить" относится к предотвращению, лечению или облегчению болезни или состояния- 15015566 пациента. Соединения настоящего изобретения вводят пациенту, страдающему от вышеупомянутого типа расстройства, в эффективном количестве. Эти количества эквивалентны терапевтически эффективным количествам, описанным выше. Следующие примеры показывают свойства лакозамида, раньше называемого Харкосерид (Harkoseride), или SPM 927, усиливающего предпульсовое ингибирование антипсихотическим средством клозапином у мыши при совместном введении. Использовали лакозамид. По стандартной химической номенклатуре - (R)-2-ацетамид-N-бензил-3 метоксипропионамид. Пример Эффекты одного лакозамида или в комбинации с клозапином на моделях шизофрении у животных. Некоторые противосудорожные средства обладают доказанной преклинической и/или клинической эффективностью в качестве добавочной терапии к антипсихотическим средствам при шизофрении. Лакозамид тестировали на простых животных моделях с предсказывающей обоснованностью для психоза,такого как шизофрения (т.е. предпульсовое ингибирование (PPI) рефлекса звукового испуга). Лакозамин был протестирован один и в комбинации с атипичным антипсихотическим средством клозапином. Следует отметить, что предпульсовое ингибирование является главной моделью психоза и поэтому указывающей на психоз, связанный с другими болезнями или состояниями, такими как психоз, связанный с шизофренией, биполярными расстройствами, аутизмом, болезнью Альцгеймера, дефицитом внимания гиперактивного расстройства, злоупотреблением алкоголем или/и лекарством, эмоциональными расстройствами, дискенезией и родственными расстройствами, деменцией (слабоумием), умственной отсталостью, полидипсией/гипонатриемией, тяжелыми расстройствами личности, острыми случаями мании, навязчивыми маниакальными расстройствами, трудноизлечимой хронической бессонницей, болезнью Гентингтона, синдромом Туретта, болезнью Паркинсона и/или дофаминэргической терапией болезни Паркинсона. Звуковой (акустический) испуг является безусловным рефлекторным ответом на внешнюю звуковую стимуляцию. PPI касается уменьшения реакции испуга, вызванной предъявлением малоинтенсивного звукового стимула до раздражителя, вызывающего испуг. Модуль PPI является объектом выбора при исследовании шизофрении и антипсихотического действия вследствие сходства между результатами исследований на человеке и грызунах. Антипсихотические средства, такие как клозапин, приводят к дозозависимому увеличению PPI у мыши. Таким образом, увеличение PPI у нормальной мыши может указывать на антипсихотическую эффективность. Мыши C57BL/6J из Лаборатории Джексона, Bar Harbor, Мэн, были получены в возрасте 6 недель,им были присвоены отдельные идентификационные номера (хвостовая маркировка). Животных поместили по четыре на клетку в поликарбонатные клетки с фильтрующими крышками и акклиматизировали в течение 7 дней. Всех животных осмотрели, брали руками и взвесили до начала исследования для оценки адекватного (достаточного) здоровья и пригодности и для того, чтобы свести к минимуму неспецифический стресс, связанный с манипуляцией. В течение хода исследования были установлены циклы 12/12 день/ночь и комнатная температура от 20 до 23C с относительной влажностью, поддерживаемой около 50%. Корм и вода были предоставлены свободно на продолжении исследования. Каждая мышь была случайным образом распределена в опытные группы и распределена по номерам клеток. Тест выполняли в течение световой фазы цикла животных. В каждой опытной группе использовали двенадцать животных. Лакозамид растворяли в физиологическом растворе (0,9% NaCl в стерильной H2O). Клозапин растворяли в 1% Твине 80 в стерильной H2O при окончательном pH 6.0. Все соединения вводили внутрибрюшинно (вб) (объем инъекции: 10 мл/кг). Лакозамид вводили в дозах 1, 10 и 30 мг/кг и клозапин в дозе 3 мг/кг. Дозы выражены как мг соли. Контрольным мышам вводили физиологический раствор (растворитель 1, VEH 1) или 1% Твин 80 (растворитель 2, VEH 2) при pH 6.0. Обработки препаратом были распределены в течение дней и животных использовали только один раз. Все тесты проводились "вслепую". Все соединения вводили за 30 мин до тестирования. Животных помещали в PPI камеры (Med Associates) для обживания в течение 5-минутного сеанса белого шума (70 дБ). После периода акклиматизации автоматически начинали опытный сеанс. Сеанс начинался с блока привыкания из 6 предъявлений одного раздражителя, вызывающего испуг, с последующими 10 PPI блоками из 6 различных типов испытаний. Типы испытаний: ноль (нет стимула), испуг (120 дБ), испуг плюс предпульс (4, 8 и 12 дБ сверх основного шума, т.е. 74,78 или 82 дБ) и только один предпульс (82 дБ). Типы испытаний предлагались случайным образом внутри каждого блока. Каждое испытание начиналось с 50 мс нулевого периода, в течение которого регистрировались основные движения. В последующий 20 мс период был предъявлен предпульсовый стимул и были измерены ответы на него. После дальнейших 100 мс раздражители, вызывающие испуг, были представлены в течение 40 мс и ответы регистрировали в течение 100 мс от начала испуга. Ответы регистрировали каждую милисекунду. Интервал между испытаниями составлял в среднем- 16015566 15 с (в интервале от 10 до 20 с). В испытаниях одного испуга измеряли основной звуковой испуг, а в испытания при воздействии предпульса плюс испуг определяли величину ингибирования нормального испуга и выражали как процент основного ответа на раздражитель, вызывающий испуг (из испытаний одного испуга), исключая ответ на испуг при первом блоке привыкания. Одновременно тестировали восемь животных. В каждой группе тестировали двенадцать животных. Всего было протестировано 108 мышей с применением следующей схемы: Был выполнен двуфакторный ANOVA (дисперсионный анализ) с типами обработок в качестве независимого фактора и интенсивности предпульса в качестве зависимого фактора (т.е. повторяемое измерение). Там, где было показано, это сопровождалось апостериорным тестом Ньюмена-Кеулса. Считали значимым p0,05. Тест Ньюмена-Кеулса позволяет сравнить два независимых образца. Животные, которым был введен клозапин (3 мг/кг), показали значительное улучшение предпульсового ингибирования по сравнению с животными, получившими растворитель (p0.05, табл. 1). Лакозамид, когда был введен один, не оказывал какого-либо значительного эффекта на предпульсовое ингибирование в любой проверенной дозе по сравнению с растворителем. Введение лакозамида (при 30 мг/кг, а не при 3 или 10 мг/кг) в комбинации с клозапином, однако,усиливало эффект одного клозапина на предпульсовое ингибирование, т.е. предпульсовое ингибирование было значительно выше, чем эффект одного клозапина (p0.05). Полученные данные предоставляют основание для клинических испытаний на человеке с применением лакозамида в качестве добавочной терапии для лечения психоза, в особенности шизофрении или психоза, связанного с шизофренией или/и другой болезнью или состояниями. Таблица 1. Эффекты одного лакозамида или в комбинации с клозапином на предпульсовое ингибирование ответа на звуковой испуг (PPI)p0.05 по сравнению с VEH/VEH группойp0.05 по сравнению с VEH/CLOZ группой ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения, имеющего формулу (IIb)Ar является фенилом, который незамещен или замещен по меньшей мере одной галогенной группой;R3 является CH2-Q, где Q является алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, и R1 является алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода,или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для предупреждения, облегчения или/и лечения болезни, которую лечат антагонистом дофамина, в добавочной- 17015566 терапии по меньшей мере к одному антагонисту дофамина. 2. Применение по п.1, в котором Ar является незамещенным фенилом. 3. Применение по п.1, в котором галоген является фтором. 4. Применение по любому из пп.1-3, в котором R3 является CH2-Q, где Q представляет собой алкокси, содержащий 1-3 атомов углерода. 5. Применение по п.1, где соединение находится в R-конфигурации и имеет формулу (III)R является бензилом, который является незамещенным или замещенным по меньшей мере одной галогенной группой; R2 является водородом, R3 является CH2-Q, где Q является алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, и R1 является алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода. 6. Применение по п.5, где соединение является по меньшей мере на 88% энантиомерно чистым. 7. Применение по п.5 или 6, где R является незамещенным бензилом. 8. Применение по любому из пп.5-6, где галоген является фтором. 9. Применение по любому из пп.5-8, где R3 является CH2-Q, в котором Q является алкокси, содержащим 1-3 атома углерода. 10. Применение по п.1, где соединение формулы (IIb) выбрано из (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3 метоксипропионамида, (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-этоксипропионамида, O-метил-N-ацетил-D-серин-мфторбензиламида, O-метил-N-ацетил-D-серин-п-фторбензиламида и их фармацевтически приемлемых солей. 11. Применение по п.10, где соединение является по меньшей мере на 88% энантиомерно чистым. 12. Применение по любому из предшествующих пунктов, где болезнь, которую лечат антагонистом дофамина, является шизофренией, биполярным расстройством, аутизмом, синдромом дефицита внимания и гиперактивности, психозом, психозом, связанным с шизофренией, биполярным расстройством,аутизмом, болезнью Альцгеймера или/и синдромом дефицита внимания и гиперактивности, злоупотреблением лекарством или/и алкоголем, эмоциональными расстройствами, дискенезиями и родственными расстройствами, деменцией, умственной отсталостью, полидипсией/гипонатриемией, тяжелыми расстройствами личности, острыми случаями мании, навязчивым маниакальным расстройством, трудноизлечимой хронической бессонницей, болезнью Гентингтона, синдромом Туретта, болезнью Паркинсона или/и дофаминэргической терапией болезни Паркинсона. 13. Применение по любому из предшествующих пунктов, где болезнь, которую лечат антагонистом дофамина, является шизофренией, а соединением формулы (IIb) является (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3 метоксипропионамид. 14. Применение по любому из пп.1-12, где болезнь, которую лечат антагонистом дофамина, является биполярным расстройством, а соединением формулы (IIb) является (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3 метоксипропионамид. 15. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготовлена для лечения дозами соединения по меньшей мере 100 мг/день. 16. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготовлена для лечения дозами соединения максимум 1 г/день. 17. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготовлена для лечения ежедневно возрастающими дозами соединения до достижения заранее установленной ежедневной дозы, которая поддерживается в течение дальнейшего лечения. 18. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготовлена для лечения 3 дозами в день. 19. Применение по любому из пп.1-17, где фармацевтическая композиция приготовлена для лечения двумя дозами в день. 20. Применение по любому из пп.1-17, где фармацевтическая композиция приготовлена для лечения одной дозой в день. 21. Применение по любому предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготовлена для введения, приводящего к концентрации в плазме от 0,1 до 15 мкг/мл (минимум) и от 5 до 18,5 мкг/мл (пик), вычисленной как среднее для множества леченых субъектов. 22. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция приготовлена для орального или внутривенного введения. 23. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция для- 18015566 предупреждения, облегчения или/и лечения болезни, которую лечат антагонистом дофамина, содержит:(a) по меньшей мере один антагонист дофамина и(b) по меньшей мере одно соединение, как определено в любом из пп.1-11. 24. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция содержит единую лекарственную форму. 25. Применение по любому из пп.1-23, где фармацевтическая композиция содержит раздельную лекарственную форму, причем указанная раздельная лекарственная форма содержит:(a) первую композицию, содержащую по меньшей мере один антагонист дофамина, и(b) вторую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение, как определено в любом из пп.1-11. 26. Применение по любому из пп.24 или 25, где по меньшей мере один антагонист дофамина является D2 антагонистом дофамина. 27. Применение по любому из пп.23-26, где антагонистом дофамина является оланзапин, применяемый в дозе 5-20 мг/день. 28. Применение по любому из пп.23-26, где антагонистом дофамина является клозапин в дозе 100900 мг/день. 29. Применение по любому из пп.23-26, где антагонистом дофамина является кветиапин в дозе 100800 мг/день. 30. Применение по любому из пп.23-26, где антагонистом дофамина является рисперидон в дозе 116 мг/день. 31. Применение по любому из пп.23-26, где антагонистом дофамина является арипипразол в дозе 330 мг/день. 32. Применение по любому из пп.23-26, где антагонистом дофамина является ципразидон в дозе 40160 мг/день. 33. Применение по любому из пп.23-26, где антагонистом дофамина является сульпирид в дозе 3001600 мг/день. 34. Применение по любому из пп.23-26, где антагонистом дофамина является амисульприд в дозе 50-1200 мг/день. 35. Применение по любому из пп.23-26, где антагонистом дофамина является зотепин в дозе 75-450 мг/день. 36. Фармацевтическая композиция, содержащая:(a) по меньшей мере один антагонист дофамина и(b) по меньшей мере одно соединение, как определено в любом из пп.1-11. 37. Фармацевтическая композиция по п.36, которая содержит единую лекарственную форму. 38. Фармацевтическая композиция по п.36, которая содержит раздельную лекарственную форму,причем указанная раздельная лекарственная форма содержит:(a) первую композицию, содержащую по меньшей мере один антагонист дофамина, и(b) вторую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение, как определено в любом из пп.1-11. 39. Фармацевтическая композиция по любому из пп.36-38, в которой по меньшей мере один антагонист дофамина является D2 антагонистом дофамина.