Соединения фенилпиридилпиперазина, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

011155 Настоящее изобретение относится к новым соединениям фенилпиридилпиперазина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Соединения настоящего изобретения являются особенно ценными с фармакологической точки зрения из-за их специфического взаимодействия с центральными гистаминовыми рецепторами типа H3 и могут применяться в лечении невропатологий, связанных со старением головного мозга, расстройствами настроения, пищевым поведением и циклом бодрствование-сон, и синдрома гиперактивности с недостатком внимания. Старение населения из-за повышенной продолжительности жизни с рождения принесло с собой большое увеличение в количестве связанных с возрастом невропатологий и в особенности болезни Альцгеймера. Основными клиническими проявлениями старения головного мозга и в особенности связанных с возрастом невропатологий являются недостаточности в памяти и когнитивных функциях, которые могут привести к деменции. Недавние нейрофармакологические исследования показали, что в центральной нервной системе гистамин, через центральные гистаминергические системы, играет роль нейротрансмиттера или нейромодулятора в физиологической или физиопатологической ситуациях (Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209254; Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51). Таким образом, было показано, что гистамин вовлечен в различные физиологические и поведенческие процессы, такие как терморегуляция, нейроэндокринная регуляция,циркадный ритм, каталептические состояния, моторика, агрессивность, пищевое поведение, обучение и запоминание, и синоптическая пластичность (Hass и др., histaminergic neurones. morphology and function,Boca Raton, FL. CRC Press, 1991, стр. 196-208; Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-672). Из 3 подтипов гистаминового рецептора (H1, Н 2 и H3) в начале было показано, что рецептор типа H3 представляет собой пресинаптический ауторецептор, который контролирует высвобождение гистамина(Nature, 1987, 327, 117-123). Его активация ингибирует высвобождение и синтез гистамина с помощью механизма отрицательной обратной связи (Neuroscience, 1987, 23, 149-157). Впоследствии было продемонстрировано существование пресинаптических гетерорецепторов, способных модулировать высвобождение некоторых нейропептидов и многих нейротрансмиттеров, таких как норадреналин, серотонин,допамин, GABA, ацетилхолин и глутамат (TiPS, 1998, 19, 177-183). Исследования, проведенные на животных, показали, что повышение эндогенных экстрасинаптических уровней гистамина через блокировку рецепторов типа H3 с помощью H3 антагонистов делает возможным промотирование состояний бодрствования, обучения и процессов памяти, регулирование приема пищи, и борьбу с приступами конвульсий (Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113). Как результат, потенциальными терапевтическими показаниями для H3 антагонистов является лечение когнитивных недостаточностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными болезнями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, болезнь Корсакова и фронтальная или субкортикальная деменции васкулярного или другого происхождения, и лечение расстройств настроения, приступов конвульсий, синдрома гиперактивности с недостатком внимания, ожирения, боли и нарколептических состояний. Соединения настоящего изобретения, кроме того, что они имеют новую структуру, обладают фармакологическими свойствами, которые являются абсолютно неожиданными и ценными в данной области. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)R1 представляет собой фенильную группу или группу NR3R4, в которой R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу либо (C3-C8)циклоалкильную группу, или R3 и R4 вместе с несущим их атомом азота образуют 5- или 6-членное кольцо, в котором один из атомов углерода может быть заменен на атом азота, кислорода или серы или на SO или SO2 группу, кольцо, описанное таким образом, необязательно является мостиковым посредством линейной или разветвленной (С 1-C6)алкильной группы и/или необязательно замещено с помощью одной или двух одинаковых или различных групп, выбранных из галогена, линейной или разветвленной (С 1-C6)алкильной группы, (C3-С 8)циклоалкильной группы, гидрокси, оксо и аминогруппы (необязательно замещенной с помощью одной или более линейных или разветвленных (C1-C6)алкильных групп);R2 представляет собой линейную или разветвленную (С 1-C6)алкильную группу или (C3-С 8)циклоалкильную группу,их энантиомерам и диастереоизомерам, а также их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Из числа фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, не подразумевая никаких ограни-1 011155 чений, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т.д. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, не подразумевая никаких ограничений, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д. Предпочтительные соединения в соответствии с изобретением представляют собой соединения формулы (I), в которой R1 представляет собой NR3R4 группу. Данное изобретение более особенно относится к соединениям формулы (I), в которой R3 и R4 вместе с атомом азота, несущим их, образуют 5-8-членное кольцо, в котором один из атомов углерода может быть заменен на атом азота, кислорода или серы или на SO или SO2 группу, кольцо, описанное таким образом, необязательно является мостиковым посредством алкильной цепи и является незамещенным или замещенным, предпочтительно одним или более атомами галогена, например, фтором, или алкильной группой, например метильной группой. Еще более предпочтительно предпочтительные R1 группы представляют собой группы морфолинил, тиоморфолинил, пиперидил, пиперазинил, 4-(алкил)пиперазинил, пирролидинил, 2-(алкил)-2,5 диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил.X преимущественно представляет собой SO2 группу. Предпочтительная R2 группа представляет собой циклоалкильную или (C2-C6)алкильную группу,более предпочтительно этильную, изопропильную или циклопентильную группу. Еще более особенно, данное изобретение относится к соединениям формулы (I), которые представляют собой 4-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)морфолин дигидрохлорид,1-изопропил-4-5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид,1-циклопентил-4-5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид,1-циклопропил-4-5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид,1-этил-4-5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид,1-циклобутил-4-5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид,1-(5-4-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)-4-изопропил пиперазин дигидрохлорид,4-(4-[6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)морфолин дигидрохлорид,1-изопропил-4-(5-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид,4-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)тиоморфолин дигидрохлорид,1-циклопентил-4-5-[4-(фенилсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид,1-циклопентил-4-5-[3-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид,1-изопропил-4-5-[4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид,4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-N,N-диметилбензолсульфонамид дигидрохлорид,N-циклопентил-4-[6-(4-изопропил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]бензолсульфонамид,1-циклопентил-4-5-[4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид,1-изопропил-4-5-[4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид,1-метил-4-5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид,N-циклопропил-4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид дигидрохлорид,N-(трет-бутил)-4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид дигидрохлорид,4-(4-[6-(4-изобутилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)морфолин дигидрохлорид,1-изопропил-4-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперазин тригидрохлорид,4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид дигидрохлорид,4-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)тиоморфолин 1,1-диоксид дигидрохлорид,1-этил-4-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперазин тригидрохлорид,4-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)тиоморфолин 1-оксид дигидрохлорид,1-5-[4-(азиридин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил-4-изопропилпиперазин дигидрохлорид,1-изопропил-4-(5-4-[(2-метилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)пиперазин дигид-2 011155 рохлорид,1-изопропил-4-5-[4-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин тригидрохлорид,1-циклогексил-4-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперазин дигидрохлорид,1-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперидин-4-он дигидрохлорид,1-изопропил-4-(5-4-[(2-метилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)пиперазин дигидрохлорид, энантиомер 1,1-изопропил-4-(5-4-[(2-метилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)пиперазин дигидрохлорид, энантиомер 2,2-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)-5-метил-2,5 диазабицикло[2.2.1]гептан,1-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)-N,N-диметилпиперидин-4 амин тригидрохлорид,1-циклопентил-4-(5-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид,1-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперидин-4-ол дигидрохлорид,1-изопропил-4-(5-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид,1-(5-4-[(4-фторпиперидин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)-4-изопропилпиперазин дигидрохлорид,4-4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензоилморфолин дигидрохлорид,1-изопропил-4-(5-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенилпиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид,1-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)-N-метилпиперидин-4-амин тригидрохлорид,(1S,4S)-5-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)-2-окса-5 азабицикло[2.2.1]гептан дигидрохлорид,1-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперидин-4-амин тригидрохлорид. Данное изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), где способ характеризуется тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (II) в которой R1 и X принимают значения, указанные для формулы (I), и R и R', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную(С 1-C6)алкильную группу или вместе образуют линейную или разветвленную (С 1-C6)алкиленовую цепь,которое конденсируют в присутствии палладия (0) с соединением формулы (III) в которой R2 принимает значения, указанные для формулы (I) и Hal представляет собой атом галогена,с получением соединения формулы (I), где соединение формулы (I) очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если приемлемо, на его изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, при желании, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Соединения формул (II) и (III), как показано выше, являются или коммерчески доступными или их получают с помощью обычных реакций органической химии. Благодаря их фармакологическим свойствам как лигандов H3 гистаминового рецептора, соединения настоящего изобретения являются полезными для лечения когнитивных недостаточностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными болезнями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, болезнь Корсакова и фронтальная или субкортикальная деменции васкулярного или другого происхождения, а также для лечения расстройств настроения, приступов конвульсий, синдрома гиперактивности с недостатком внимания, ожирения, боли и нарколептических состояний. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые включают в качестве активного ингредиента по крайней мере одно соединение формулы (I), его изомер или его соль-3 011155 присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются подходящими для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрес- или транскожного, интравагинального, ректального, назального, подъязычного, глазного или респираторного применения. Фармацевтические композиции согласно изобретению для парентеральных инъекций в особенности включают водные и неводные стерильные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, так же как и стерильные порошки для восстановления до инъекционных растворов или дисперсий. Фармацевтические композиции согласно изобретению для твердого перорального применения в особенности включают таблетки или драже, подъязычные таблетки, саше, капсулы и гранулы, и для жидкого перорального, назального, буккального или глазного применения в особенности включают эмульсии, растворы, суспензии, капли, сиропы и аэрозоли. Фармацевтические композиции для ректального или вагинального применения предпочтительно представляют собой суппозитории, и композиции для чрес- или транскожного применения в особенности включают порошки, аэрозоли, кремы, мази, гели и пластыри. Указанные выше фармацевтические композиции иллюстрируют изобретение, но ни коим образом не ограничивают его. Из числа инертных, нетоксичных, фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей можно отметить, не подразумевая никаких ограничений, разбавители, растворители, консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы, дисперсанты, связующие агенты, агенты набухания, агенты, вызывающие дезинтеграцию, замедлители, лубриканты, поглощающие агенты, суспензионные агенты, красители,ароматизаторы и т. п. Полезная дозировка изменяется в соответствии с возрастом и весом пациента, путем применения используемой фармацевтической композиции, природой и серьезностью расстройства, и применением каких-либо связанных видов лечения. Дозировка изменяется в пределах от 10 мг до 1 г в сутки в одно или больше применений. Следующие получения и примеры иллюстрируют изобретение, но никаким образом не ограничивают его. Используемые исходные материалы являются известными продуктами или продуктами, полученными согласно известным способам. Структуры соединений, описанных в примерах, были определены согласно обычным спектрофотометрическим способам (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия и т.д.). Получение 1. 1-(5-Бромпиридин-2-ил)-4-изопропилпиперазин. Раствор, содержащий 12,1 г 2,5-дибромпиридина (51,1 ммоль), 8,8 мл 1-изопропилпиперазина(61,5 ммоль) и 9,2 мл DBU (61,5 ммоль) перемешивают в течение ночи при 100 С. Температуру реакционной смеси доводят до комнатной температуры и раствор разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы собирают, промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и выпаривают при сниженном давлении. Осадок хроматографируют на колонке SiO2, элюируя смесью CH2Cl2/MeOH 98/2 и затем 96/4, с получением заглавного продукта. Точка плавления: 76-78 С. Элементный микроанализ: Пример 1. 4-(4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)морфолин дигидрохлорид. Стадия А. 4-[(4-Йодфенил)сульфонил]морфолин. К раствору 50 г 4-йодбензолсульфонилхлорида (0,165 моль) в 500 мл CH2Cl2 добавляют 46 мл триэтиламина (0,33 моль) и затем, по каплям, 17 мл морфолина (0,198 моль). Так как реакция экзотермическая, колбу помещают на ледяную баню, пока ее температура не вернется до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После промывания реакционной смеси с помощью приблизительно 100 мл 1N HCl и затем 100 мл воды органическую фазу сушат (MgSO4) и выпаривают при сниженном давлении. Полученный таким образом твердый осадок ресуспендируют в небольшом количестве изопропилового эфира с получением заглавного продукта после фильтрования и сушки в вакууме. Точка плавления: 141-144 С. Стадия В. [4-(Морфолин-4-илсульфонил)фенил]борная кислота. К раствору 25 г соединения, полученного в стадии А (70,8 ммоль), и 26 мл триизопропилбората в 400 мл ТГФ, охлажденного до -60 С, добавляют, по каплям, в течение 45 мин и при слабом потоке азота 53 мл 1,6 М раствора BuLi (84,9 ммоль) в гексане. После этого реакционный раствор перемешивают в течение 1 ч 30 мин при -60 С и далее доводят до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают с помощью приблизительно 100 мл 1N HCl и экстрагируют 3 раза с помощью этилацетата. Органические фазы собирают, промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и выпаривают при сниженном давлении. Полученный осадок хроматографируют на колонке SiO2, елюируя с помощьюCH2Cl2 и затем смесью CH2Cl2/MeOH 98/2 и после этого 95/5. После выпаривания фракций осадок растирают в этиловом эфире с получением заглавного продукта после фильтрования. Точка плавления: 104-110 С. Стадия С. 4-(4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)морфолин дигидрохлорид. 10,88 г соединения, полученного в получении 1 (38,3 ммоль), 13,5 г соединения, полученного в стадии В (49,8 ммоль), 250 мл диоксана и 190 мл 0,4 М Na2CO3 в воде вводят в трехгорлую колбу. Реакционную смесь дегазируют путем барботирования потоком азота в течение 30 мин. Вводят Pd(0) тетракистрифенилфосфин (2,21 г, 1,91 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 100 С при слабом потоке азота в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью этилового эфира. В ходе экстракции образуется осадок, который отфильтровывают, промывают водой и маленьким количеством этилацетата с получением, после сушки в вакууме,первой порции заглавного продукта в форме основания. Экстрагированные фазы объединяют с фильтратом и органическую фазу отделяют, а затем промывают солевым раствором. Органическую фазу сушат(MgSO4) и выпаривают при сниженном давлении. Осадок, полученный при выпаривании, ресуспендируют в этаноле и отфильтровывают с получением, после сушки в вакууме, второй порции заглавного соединения в форме основания. Эти 2 порции объединяют и суспендируют в этаноле. Добавляют эфирную Пример 2. 1-Изопропил-4-5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигид-5 011155 рохлорид. Стадия А. 1-[(4-Йодфенил)сульфонил]пиперидин. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на пиперидин. Элементный микроанализ: Пример 3. 1-Циклопентил-4-5-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид. Процедура такая же, как и в стадии С примера 2, но продукт получения 1 заменяют на продукт, полученный в получении 2. Точка плавления: 241-243 С. Элементный микроанализ:-6 011155 Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 4,4-дифторпиперидин. Точка плавления: 148-150 С. Элементный микроанализ: Пример 9. 1-Изопропил-4-(5-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид. Стадия А. 1-[(4-Йодфенил)сульфонил]-4-метилпиперазин. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 4-метилпиперазин. Точка плавления: 181-182 С. Стадия В. 1-Метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонилпиперазин. 5,4 г соединения, полученного в стадии А (14,75 ммоль), 4,52 г бис-(пинаколато)диборана(19,18 ммоль), 4,34 г ацетата калия (44,25 ммоль) и 50 мл диметилформамида вводят в 100 мл двугорлую колбу. Реакционную смесь дегазируют путем барботирования потоком азота в течение 30 мин, а затем добавляют 165 мг ацетата палладия (0,737 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при слабом потоке азота в течение 2 ч 30 мин при 85 С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью CH2Cl2. Органические фазы собирают, промывают солевым раствором, сушат и выпаривают при сниженном давлении. Полученный осадок хроматографируют на SiO2 (CH2Cl2/МеОН 95/5) с получением заглавного продукта в форме кремово-белого твердого вещества. Точка плавления: 126-136 С. Стадия С. 1-Изопропил-4-(5-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В,представленной выше. Точка плавления: 254-258 С. Элементный микроанализ: Пример 10. 4-(4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)тиоморфолин дигидрохлорид. Стадия А. 4-[(4-Йодфенил)сульфонил]тиоморфолин. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на тиоморфолин. Точка плавления: 131 С. Стадия В. [4-(Тиоморфолин-4-илсульфонил)фенил]борная кислота. Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Пример 11. 1-Циклопентил-4-5-[4-(фенилсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид. Стадия А. 1-Бром-4-(фенилсульфонил)бензол. К раствору 199 мкл бромбензола (1,88 ммоль) и 361 мкл бензолсульфонилхлорида (2,83 ммоль) в 4 мл трифторуксусной кислоты добавляют подряд 83 мг хлорида индия (0,376 ммоль) и затем, по каплям,25 мкл трифторметансульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 70 С и затем температуру доводят до комнатной и разбавляют ледяной водой. После подщелачивания до pH 10 добавлением концентрированного раствора гидроксида натрия, реакционную смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2. Органические фазы собирают, промывают насыщенным NaCl, сушат (MgSO4) и выпаривают при сниженном давлении с получением заглавного продукта в форме белого твердого вещества. Точка плавления: 95-99 С. Элементный микроанализ: Стадия В. [4-(Фенилсульфонил)фенил]борная кислота. Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 287-290 С. Стадия С. 1-Циклопентил-4-5-[4-(фенилсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В,и заменяют продукт получения 1 на продукт получения 2. Точка плавления: 155-159 С. Элементный микроанализ: Стадия В. [3-(Пиперидин-1-илсульфонил)фенил]борная кислота. Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 115-119 С. Стадия С. 1-Циклопентил-4-5-[3-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В,и заменяют соединение получения 1 на соединение, полученное в получении 2. Точка плавления: 229-231 С. Элементный микроанализ:-8 011155 Пример 13. 1-Изопропил-4-5-[4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид. Стадия А. 1-[(4-Йодфенил)сульфонил]пирролидин. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на пирролидин. Точка плавления: 126 С. Элементный микроанализ: Стадия А. 4-Йод-N,N-диметилбензолсульфонамид. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на диметиламин. Точка плавления: 128 С. Элементный микроанализ: Пример 15. N-циклопентил-4-[6-(4-изопропил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-бензолсульфонамид дигидрохлорид. Стадия А. N-Циклопентил-4-йодбензолсульфонамид. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на циклопентиламин. Стадия В. N-Циклопентил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид. Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Стадия С. N-Циклопентил-4-[6-(4-изопропил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]бензолсульфонамид дигидрохлорид. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с соединения, полученного в стадии В. Пример 16. 1-Циклопентил-4-5-[4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид. Стадия А. 1-(4-Йодбензоил)пиперидин. К суспензии 4,0 г 4-йодбензойной кислоты (16,13 ммоль) в 40 мл CH2Cl2 добавляют 3,65 мл диизопропилэтиламина (20,97 ммоль) и затем, через 10 мин, 5,18 г TBTU (16,13 ммоль). После перемешивания в течение еще 10 мин, добавляют 1,60 мл пиперидина (16,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают 3 раза водой и затем один-9 011155 раз насыщенным NaCl. После высушивания (MgSO4) и выпаривания при пониженном давлении, осадок хроматографируют на кремнеземе (CH2Cl2/ацетон 9/1) с получением заглавного продукта. Точка плавления: 115-118 С. Стадия В. [4-(Пиперидин-1-илкарбонил)фенил]борная кислота. Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с соединения, полученного в стадии А. Точка плавления: 135-140 С. Стадия С. 1-Циклопентил-4-5-[4-(пиперидин-1-илкарбонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин дигидрохлорид. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с соединения, полученного в стадии В, и соединения, полученного в получении 2. Точка плавления: 227-230 С. Элементный микроанализ: Пример 19. N-Циклопропил-4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид дигидрохлорид. Стадия А. N-Циклопропил-4-йодбензолсульфонамид. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на циклопропиламин. Стадия В. N-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 99 С. Стадия С. N-Циклопропил-4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид дигидрохлорид. Пример 20. N-(трет-Бутил)-4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид дигидрохлорид. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с соединения, полученного в стадии В. Точка плавления: 269 С. Элементный микроанализ: Стадия А. N-(трет-Бутил)-4-йодбензолсульфонамид. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на трет-бутиламин. Точка плавления: 121 С. Стадия В. N-(трет-Бутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид. Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Стадия С. N-(трет-Бутил)-4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид дигидрохлорид. Пример 22. 1-Изопропил-4-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперазин тригидрохлорид. Стадия А. 1-[(4-Йодфенил)сульфонил]-4-изопропилпиперазин. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 1-изопропилпиперазин. Точка плавления: 139 С. Стадия В. 1-Изопропил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонилпиперазин. Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Стадия С. 1-Изопропил-4-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперазин тригидрохлорид. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В. Точка плавления: 290 С. Элементный микроанализ: Пример 23. 4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид дигидрохлорид. Стадия А. 4-Йодбензолсульфонамид. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на газообразный аммиак. Точка плавления: 173 С. Стадия В. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-сульфонамид. Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Стадия С. 4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензолсульфонамид дигидрохлорид. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В. Точка плавления: 297-301 С. Элементный микроанализ: Пример 24. 4-(4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)тиоморфолин 1,1-диоксид дигидрохлорид. К суспензии 400 мг продукта, полученного в примере 10 (0,76 ммоль), в смеси 3 мл ацетона и 12 мл воды добавляют 266 мг 4-метилморфолин N-оксида (2,27 ммоль) и 34 мкл 2,5% раствора осмия тетроксида в трет-бутаноле. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором бисульфата натрия и 10% раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2, и органические фазы сушат над MgSO4 и выпаривают при сниженном давлении. Осадок обрабатывают метанольной HCl с получением, после фильтрования, заглавного продукта в форме белого твердого вещества. Точка плавления: 278-280 С. Пример 25. 1-Этил-4-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперазин тригидрохлорид. Стадия А. 1-[(4-Йодфенил)сульфонил]-4-этилпиперазин. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 1-этилпиперазин. Точка плавления: 148 С. Элементный микроанализ: Пример 26. 4-(4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)тиоморфолин 1 оксид дигидрохлорид. К раствору 183 мл NaIO4 (0,86 ммоль) в 8 мл воды добавляют 424 мг продукта примера 10, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2, и органические фазы сушат над MgSO4. После выпаривания при пониженном давлении осадок обрабатывают метанольной HCl с получением, после фильтрования, заглавного продукта в форме белого твердого вещества. Точка плавления: 265 С. Элементный микроанализ: Пример 27. 1-5-[4-(Азиридин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-ил-4-изопропилпиперазин дигидрохлорид. Стадия А. 1-Циклопропил-4-[(4-йодфенил)сульфонил]пиперазин. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 1-циклопропилпиперазин. Точка плавления: 169 С. Стадия В. 1-Циклопропил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонилпиперазин. Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Стадия С. 1-Изопропил-4-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперазин тригидрохлорид. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В. Точка плавления: 149 С. Элементный микроанализ: Пример 28. 1-Изопропил-4-(5-4-[(2-метилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2 ил)пиперазин дигидрохлорид. Стадия А. 1-[(4-Йодфенил)сульфонил]-2-метилпирролидин. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 2-метилпирролидин. Точка плавления: 76 С. Стадия В. 4-[(2-Метилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенилборная кислота. Пример 29. 1-Изопропил-4-5-[4-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин тригидрохлорид. Стадия А. трет-Бутил 4-[(4-йодфенил)сульфонил]пиперазин-1-карбоксилат. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на трет-бутил пиперазин 1-карбоксилат. Стадия В. (4-[4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонилфенил)борная кислота. Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Стадия С. трет-Бутил 4-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперазин-1-карбоксилат. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 194 С. Стадия D. 1-Изопропил-4-5-[4-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин тригидрохлорид. Снятие защиты выполняют в 1/1 смеси диоксана и метанольной HCl. Точка плавления: 265-273 С. Элементный микроанализ: Пример 30. 1-Циклогексил-4-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперазин дигидрохлорид. Стадия А. 1-Циклогексил-4-[(4-йодфенил)сульфонил]пиперазин. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 1-циклогексилпиперазин. Точка плавления: 174-177 С. Элементный микроанализ: Пример 31. 1-(4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперидин-4-он дигидрохлорид. Стадия А. 8-[(4-Йодфенил)сульфонил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 1,4-диокса-8 азаспиро[4.5]декан. Точка плавления: 166-169 С. Стадия В. [4-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-илсульфонил)фенил]борная кислота. Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 146-148 С. Суспензию 400 мг продукта, полученного в стадии С (0,82 ммоль) в 5 мл 1N HCl перемешивают в течение 1 ч при 80 С. После нейтрализации реакционной смеси используя 10% NaHCO3, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Белое твердое вещество суспендируют в этаноле и растворяют добавлением метанольной HCl. Раствор выпаривают досуха и осадок переносят в смесь этанол/этиловый эфир с получением ожидаемого продукта после фильтрования. Точка плавления: 260 С. Элементный микроанализ: Пример 32. 1-Изопропил-4-(5-4-[(2-метилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)пиперазин дигидрохлорид, энантиомер 1. 2 энантиомера соединения, описанного в примере 28 (в форме свободного основания), разделяют при помощи хиральной хроматографии на колонке Chiralpak AD, используя смесь метанол/ацетонитрил/диэтиламин 150/850/1 в качестве элюента. Гидрохлориды получают обработкой метанольной HCl. Энантиомер 1: Точка плавления: 243-247 С. Элементный микроанализ: Пример 33. 1-Изопропил-4-(5-4-[(2-метилпирролидин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2 ил)пиперазин дигидрохлорид, энантиомер 2. 2 энантиомера соединения, описанного в примере 28 (в форме свободного основания) разделяют при помощи хиральной хроматографии на колонке Chiralpak AD, используя смесь метанол/ацетонитрил/диэтиламин 150/850/1 в качестве элюента. Гидрохлориды получают обработкой метанольной HCl. Энантиомер 2: Точка плавления: 245-249 С. Элементный микроанализ: Пример 34. 2-(4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)-5-метил-2,5 диазабицикло[2.2.1]гептан. Стадия А. 2-[(4-Йодфенил)сульфонил]-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 2-метил-2,5 диазабицикло[2.2.1]гептан. Точка плавления: 149-152 С. Стадия В. 2-Метил-5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонил-2,5 диазабицикло[2.2.1]гептан. Процедура такая же, как и в стадии В примера 9, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Стадия С. 2-(4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)-5-метил-2,5 диазабицикло[2.2.1]гептан. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В. Точка плавления: 194-198 С. Пример 35. 1-(4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)-N,N-диметилпиперидин-4-амин тригидрохлорид. К суспензии 242 мг продукта, полученного в примере 32 (0,54 ммоль), в 2 мл этанола добавляют 89 мг диметиламина гидрохлорида (1,09 ммоль), 153 мкл Et3N (1,09 ммоль) и 323 мкл титана (IV) изопропоксида (1,08 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре, добавляют 52 мг NaCNBH4 (0,82 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают добавлением 28% раствора гидроксида аммония и смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2. Органические фазы сушат над MgSO4 и, после выпаривания при пониженном давлении, осадок очищают хроматографией на кремнеземной колонке, элюируя смесью 96/4CH2Cl2/MeOH. Тригидрохлорид получают путем обработки основания метанольной HCl с получением,после фильтрования, заглавного продукта в форме белого твердого вещества. Точка плавления: 283-286 С. Элементный микроанализ: Стадия В. 1-Циклопентил-4-5-[4-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин. Снятие защиты выполняют в 1/1 смеси диоксана и метанольной HCl. Основание образуют снова путем обработки с помощью 10% NaHCO3. Стадия С. 1-Циклопентил-4-(5-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид. Суспензию 500 мг продукта, полученного в стадии В (1,10 ммоль), 270 мг ацетата натрия(3,29 ммоль) и 66 мг параформальдегида (2,19 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем 138 мг NaCNBH3 (2,19 ммоль) несколькими частями добавляют к реакционной смеси и перемешивание продолжают в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, осадок переносят в 1N HCl и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем смесь подщелачивают путем добавления 1N NaOH и отфильтровывают белый осадок, который образуется. Осадок ресуспендируют в теплом этаноле и после добавления эфирной HCl получают раствор, который приводит к кристаллизации заглавного продукта при комнатной температуре. Точка плавления: 263-267 С. Элементный микроанализ: Пример 37. 1-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперидин-4-ол дигидрохлорид. К суспензии 1 г продукта, полученного в примере 32 (2,26 ммоль), в 20 мл метанола добавляют, несколькими частями, 257 мг NaBH4, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После добавления 40 мл воды реакционную смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2, и органические фазы объединяют, сушат над MgSO4 и выпаривают при сниженном давлении. Осадок ресуспендируют в этаноле и отфильтровывают. Твердое вещество растворяют в метанольной HCl, раствор выпаривают досуха и осадок растирают в этиловом эфире с получением заглавного продукта, после фильтрования. Пример 38. 1-Изопропил-4-(5-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид Стадия А. трет-Бутил 4-[(3-бромфенил)сульфонил]пиперазин-1-карбоксилат. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на трет-бутил пиперазин 1-карбоксилат и 4-йодбензолсульфонилхлорид на 3-бромбензол-сульфонилхлорид. Стадия В. (3-[4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонилфенил)борная кислота. Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Точка плавления: 225 С. Стадия С. трет-Бутил 4-(3-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперазин-1-карбоксилат. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В. Стадия D. 1-Изопропил-4-5-[3-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]пиридин-2-илпиперазин. Процедура такая же, как и в стадии В примера 37, но начинают с продукта, полученного в стадии С. Стадия Е. 1-Изопропил-4-(5-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид. Процедура такая же, как и в стадии С примера 37, но начинают с продукта, полученного в стадии D. Точка плавления: 168 С. Элементный микроанализ: Пример 39. 1-(5-4-[(4-Фторпиперидин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)-4-изопропилпиперазин дигидрохлорид. Стадия А. 4-Фтор-1-[(4-йодфенил)сульфонил]пиперидин. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на 4-фтор-пиперидин. Точка плавления: 130-133 С. Стадия В. 4-[(4-Фторпиперидин-1-ил)сульфонил]фенилборная кислота. Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Стадия С. 1-(5-4-[(4-Фторпиперидин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)-4-изопропилпиперазин дигидрохлорид. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии В. Точка плавления: 243-247 С. Элементный микроанализ: Пример 40. 4-4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензоилморфолин дигидрохлорид. Стадия А. 4-(4-Йодбензоил)морфолин. Процедура такая же, как и в стадии А примера 16, но пиперидин заменяют на морфолин. Стадия В. [4-(Морфолин-4-илкарбонил)фенил]борная кислота. Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с соединения, полученного в стадии А. Точка плавления: 116 С. Стадия С. 4-4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]бензоилморфолин дигидрохлорид. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с соединения, полученного в стадии В. Точка плавления: 224 С. Элементный микроанализ: Пример 41. 1-Изопропил-4-(5-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]фенилпиридин-2-ил)пиперазин тригидрохлорид. Стадия А. 1-(4-Йодбензоил)-4-метилпиперазин. Процедура такая же, как и в стадии А примера 16, но пиперидин заменяют на 1-метилпиперазин. Стадия В. 1-Метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоил]пиперазин. Пример 42. 1-(4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)-N-метилпиперидин-4-амин тригидрохлорид. Процедура такая же, как и в примере 35, но диметиламина гидрохлорид заменяют на 2 М метиламин в метаноле. Точка плавления: 284-288 С. Элементный микроанализ: Пример 43. (1S,4S)-5-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)-2-окса 5-азабицикло[2.2.1]гептан дигидрохлорид. Стадия А. (1S,4S)-5-[(4-йодфенил)сульфонил]-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан. Процедура такая же, как и в стадии А примера 1, но морфолин заменяют на (1S,4S)-2-окса-5 азабицикло[2.2.1]гептан. Точка плавления: 146-148 С. Стадия В. 4-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-илсульфонил]фенилборная кислота. Процедура такая же, как и в стадии В примера 1, но начинают с продукта, полученного в стадии А. Стадия С. 1-(5-4-[(4-Фторпиперидин-1-ил)сульфонил]фенилпиридин-2-ил)-4-изопропилпиперазин дигидрохлорид. Процедура такая же, как и в стадии С примера 1, но начинают с соединения, полученного в стадии В. Точка плавления: 238-242 С. Элементный микроанализ: Пример 44. 1-(4-[6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)пиперидин-4 амин тригидрохлорид. Процедура такая же, как и в примере 35, но диметиламина гидрохлорид заменяют на NH3. Точка плавления: 293-294 С. Элементный микроанализ: Фармакологическое исследование соединений изобретения. Пример А. Уровни N-метилгистамина в головном мозге NMRI мыши. Цель настоящего исследования, которое выполняли в соответствии со способом Taylor и других(Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267), заключается в оценивании ex vivo активности соединений настоящего изобретения в качестве антагонистов центральных гистаминовых рецепторов типа H3. Эту активность выявляют путем измерения, после лечения внутрибрюшинно с помощью тестовых соединений,уровней N-метилгистамина в головном мозге, который является основным метаболитом гистамина. Увеличение в концентрациях N-метилгистамина в головном мозге показывает увеличение в обороте гистамина путем блокировки центральных гистаминовых рецепторов типа H3.NMRI мышей (18-20 г) обрабатывают внутрибрюшинно или перорально соединениями настоящего изобретения или их носителем (20 мл/кг). Через один час после фармакологической обработки животных умерщвляют, и их головной мозг извлекают, замораживают в жидком азоте, взвешивают и гомогенизируют в 0,1 N HClO4 при 4 С. Гомогенизированные продукты центрифугируют (15000 g, 17 мин, 4 С). Надосадочную жидкость выделяют и разделяют на аликвоты. Аликвоты замораживают в жидком азоте и хранят при -80 С до проведения анализа. Определение уровней N-метилгистамина в головном мозге проводят с помощью радиоиммуноло- 17011155 гического анализа (RIA), используя соответствующий набор реактивов. Уровни N-метилгистамина в тканях выражают в мкг/г свежего головного мозга. Сравнение уровней N-метилгистамина в головном мозге между животными, обработанными носителем (контрольная группа), и животными, обработанными соединениями настоящего изобретения, проводят с помощью однофакторного дисперсионного анализа, который сопровождается, при необходимости, комплементарным анализом (тест Даннета). Результаты показывают, что, при дозах от 1 до 10 мг/кг перорально, соединения настоящего изобретения способны повышать эндогенные концентрации N-метилгистамина в головном мозге на 100%. В качестве примера, соединения примеров 1, 5 и 9, которые применяют в дозах 10 мг/кг перорально, и соединение примера 21, которое применяют в дозе 3 мг/кг перорально, повышают эндогенные концентрации N-метилгистамина в головном мозге на 105, 197, 121 и 168% соответственно. Эти результаты показывают, что соединения настоящего изобретения являются мощными антагонистами центральных гистаминовых рецепторов типа H3. Пример В. Электроэнцефалографические записи на свободно двигающихся крысах. Взрослым крысам Уистара мужского пола на все время анализа имплантируют электроды, расположенные над лобной и теменной корой. Кортикальную электроэнцефалограмму (EEG) записывают для крыс, помещенных внутрь клеток в комнате с шумоподавлением. Соединения и носитель применяют случайным образом в 10:00 утра в те же самые дни с минимальным интервалом в 3 дня между каждым применением, при этом каждая крыса сама себе служит контролем. Абсолютную мощность активности дельта полосы медленной волны (1-4 Гц), которая преобладает в течение сна медленной волны и исчезает в течение бодрствования и быстрого сна, усредняют за следующие один за другим периоды по 30 мин. В течение 30 мин низкие и высокие значения дельта мощности медленной волны обозначают признаки бодрствования и сна соответственно. Результаты показывают, что соединения настоящего изобретения повышают бодрствование (понижают активность дельта полосы) для доз, которые находятся в интервале между 0,3 и 3 мг/кг внутрибрюшинно. В качестве примера соединение примера 1, которое применяют в дозе 0,3 мг/кг, значительно понижает активность дельта полосы в течение 150 мин, что является признаком активности коры мозга и бодрствования. При дозе в 3 мг/кг также наблюдается значительно отсроченная задержка сна: первый эпизод медленной волны сна имеет место через 735 мин, после применения соединения примера 1, в то время как в контрольной группе, первый эпизод медленной волны сна происходит через 455 мин. Пример С. Фармацевтическая композиция.R1 представляет собой фенильную группу или группу NR3R4, в которой R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С 1-C6)алкильную группу либо (C3-С 8)циклоалкильную группу, или R3 и R4 вместе с несущим их атомом азота образуют 5- или 6-членное кольцо, в котором один из атомов углерода может быть заменен на атом азота, кислорода или серы или на SO или SO2 группу, кольцо, описанное таким образом, необязательно является мостиковым посредством линейной или разветвленной (С 1-C6)алкильной группы и/или необязательно замещено с помощью одной или двух одинаковых или различных групп, выбранных из галогена, линейной или разветвленной (С 1-C6)алкильной группы, (C3-С 8)циклоалкильной группы, гидрокси, оксо и аминогруппы (необязательно замещенной с помощью одной или более линейных или разветвленных (С 1-C6)алкильных групп);R2 представляет собой линейную или разветвленную (С 1-C6)алкильную группу или (C3- 18011155 С 8)циклоалкильную группу,их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которой R3 и R4 вместе с атомом азота, несущим их, образуют 5- или 6-членное кольцо, в котором один из атомов углерода может быть заменен на атом азота, кислорода или серы или на SO или SO2 группу, кольцо, описанное таким образом, необязательно является мостиковым посредством алкильной цепи, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 3. Соединения формулы (I) по п.1, в которой R1 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил,пиперидил,пиперазинил,4-(алкил)пиперазинил,пирролидинил,2-(алкил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанильную или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 4. Соединения формулы (I) по п.1, в которой X представляет собой SO2 группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 5. Соединения формулы (I) по п.1, в которой R2 представляет собой изопропильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 6. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-(4-[6-(4-изопропилпиперазин-1 ил)пиридин-3-ил]фенилсульфонил)морфолин дигидрохлорид, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 7. Способ получения соединений формулы (I), определенных в п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного материала используют соединение формулы (II) в которой R1 и X принимают значения, указанные для формулы (I);R и R', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С 1-C6)алкильную группу либо вместе образуют линейную или разветвленную (С 1-C6)алкиленовую цепь,которое конденсируют в присутствии палладия(0) с соединением формулы (III) в которой R2 принимает значения, указанные для формулы (I), и Hal представляет собой атом галогена,с получением соединения формулы (I), где соединение формулы (I) очищают, при необходимости, в соответствии с обычными способами очистки, разделяют, если приемлемо, на его изомеры в соответствии с обычными способами разделения и превращают, при желании, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста центральных гистаминовых рецепторов типа H3, которая включает в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-6 в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, используемая при изготовлении лекарственного средства антагониста центральных гистаминовых рецепторов типа H3. 10. Фармацевтическая композиция по п.8, которая содержит по крайней мере один активный ингредиент по любому из пп.1-6 и предназначена для использования в качестве лекарственного средства для лечения когнитивных недостаточностей, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными болезнями, и для лечения расстройств настроения, приступов конвульсий, синдрома гиперактивности с недостатком внимания, ожирения, боли и нарколептических состояний. 11. Фармацевтическая композиция по п.8, которая содержит по крайней мере один активный ингредиент по любому из пп.1-6 и предназначена для использования в качестве лекарственного средства для лечения когнитивных недостаточностей, связанных с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Корсакова, и фронтальной или субкортикальной деменций васкулярного или другого происхождения. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2