Применение производных триазола для лечения боли

ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ Предложено применение производных триазола, имеющего циклическую группу в 3-положении(или 5-положении) кольца триазола, или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения боли, где боль представляет собой невропатическую боль или фибромиалгию. Предложен также способ лечения боли, включающий введение пациенту эффективного количества указанного производного триазола. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая предназначена для применения в качестве терапевтического болеутоляющего средства, в частности для лечения невропатической боли или фибромиалгии. Уровень техники Имеются различные классификации боли, но в терминах продолжительности или природы их можно классифицировать на острую боль, которая играет роль в качестве биологической системы тревожного состояния, и на хроническую боль, при которой продолжительность, принятая для лечения таких заболеваний, обычно превышает продолжительность для лечения острой боли, но жалобы на боль продолжаются. В соответствии с причинами боль можно классифицировать на три основных типа, то есть ноцицептивную боль, невропатическую боль и психогенную боль. Невропатическая боль относится к трудноизлечимой хронической боли, которая имеет место в результате дисфункции периферической или центральной нервной системы. Типичные примеры невропатической боли включают боль, связанную с диабетической невропатией, постгерпетическую невралгию, боль в пояснице и боль нижних конечностей,боль, связанную с тригеминальной невралгией, боль при раковом заболевании, послеоперационную или посттравматическую пролонгированную боль, боль, индуцированную повреждением спинного мозга,таламическую боль, боль, связанную с рассеянным склерозом, синдром комплексной региональной боли(CRPS), фантомную боль конечностей, невропатическую боль, связанную с ВИЧ, и тому подобное. Имеется много неясных аспектов относительно механизма возникновения заболевания, но считается, что оно индуцируется персистентным аномальным "сжиганием" чувствительных нервов или тому подобным. Типичные примеры невропатической боли включают аллодинию, гипералгезию, гиперестезию и тому подобное. Эти симптомы проявляются характерной болью, которая выражается посредством "жжения","формы парестезии", "поражения, подобного вызванному электрическим током", или тому подобной болью. Известно, что нестероидные противовоспалительные аналгетики, которые являются эффективными для обычной ноцицептивной боли, являются неэффективными для невропатической боли, и даже наркотические аналгетики, такие как морфин и тому подобное, не являются эффективно действующими при невропатической боли (непатентный документ 1). В качестве способа лечения невропатической боли применяли нейрохирургические лечения, такие как блокада нерва, электрическую стимуляцию пространства между твердой оболочкой спинного мозга и позвонками и тому подобное, антидепрессант (непатентный документ 2), антиэпилептик (непатентный документ 3) и тому подобное, но безопасный и эффективный способ лечения не был установлен. В последние годы коммерчески были выпущены новые лекарственные средства, такие как прегабалин, который является лигандом для субъединицы 2 зависимого от вольтажа кальциевого канала, но показатели их эффективности не являются также высокими и имеются проблемы наличия побочных действий, таких как сонливость, головокружение и тому подобное. Поскольку безопасный и эффективный способ лечения невропатической боли до сих пор не разработан, имеется большая потребность в разработке лучшего терапевтического агента, имеющего более слабые побочные действия и достаточную эффективность. Фибромиалгия имеет основным симптомом непереносимую хроническую боль по всему телу и является заболеванием с хроническим ощущением боли, сопровождаемым различными ассоциированными симптомами, такими как инсомния, системная слабость, депрессивные симптомы и тому подобное. Симптомы фибромиалгии являются очень разными. Болевые симптомы фибромиалгии характеризуются тем,что сопровождаются хронической болью в глубоких тканях, таких как мышечные ткани, и болью во время массажа надавливанием пальцами. Кроме того, фибромиалгия часто ассоциируется с аллодинией, такой как осязательная аллодиния и холодная аллодиния, или термической гипералгезией. Далее по сравнению с пациентами с другими заболеваниями с ощущением боли (невропатической болью, ревматоидным артритом, остеоартритом, острой болью после операции и тому подобным) пациенты с фибромиалгией имеют более высокие показатели интенсивности, ассоциированные с сопровождающими симптомами, включающими аффективные расстройства, такие как депрессия, тревога и тому подобное, чувство утомления, нарушения сна, синдром раздраженной толстой кишки и тому подобное. Другие заболевания с ощущением боли, органическое нарушение или функциональное нарушение, которое вызывает боль,являются понятными до некоторых степеней, тогда как у пациентов с фибромиалгией причины, объясняющие боль, не являются понятными. Согласно the American College of Rheumatology диагностический критерий для фибромиалгии определяется как динамика широко распространенной боли, продолжающейся в течение по меньшей мере трех месяцев, и боли, присутствующей по меньшей мере в 11 из 18 участков болезненных точек во всем теле (связки, сухожилие, мышцы и тому подобное в контакте с костями) (непатентный документ 4). Эти диагностические критерии явно отличаются от диагностических критериев других заболеваний с болевыми ощущениями. То есть фибромиалгия является хроническим заболеванием, которое присутствует независимо и явно отличается от других заболеваний с болевыми ощущениями с точки зрения симптомов, причин боли, диагностических критериев и так далее. В последние годы описано, что средства, включающие прегабалин (непатентный документ 5), дулоксетин, который является SNRI (ингибитором повторного поглощения серотонина и норадреналина)(непатентный документ 6), прамипексол, который является агонистом допамина (непатентный документ 7) и тому подобное, статистически значимо уменьшают балльные оценки симптома боли пациентов с фибромиалгией по сравнению с группой плацебо, но действия этих агентов ограничены. Безопасный и эффективный способ лечения фибромиалгии еще должен быть создан, и поэтому существует огромная потребность в разработке лучшего терапевтического агента, имеющего более слабые побочные действия и достаточную эффективность. Глюкокортикоид является гормоном, который вызывает метаболические нарушения, такие как гипергликемия, инсулинорезистентность, гиперлипидемия, гипертензия и тому подобное, и продуцируется не только из надпочечников, но также образуется превращением неактивной формы в активную форму у поверхности ткани и действует посредством его рецептора. 11-Гидроксистероиддегидрогеназа (11-HSD) является ферментом, который катализирует это превращение, и известно присутствие двух его подтипов, 11-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 (11HSD1) является ферментом, который превращает неактивную форму в активную форму и в высокой степени экспрессируется в печени, и 11-гидроксистероиддегидрогеназа типа 2 (11-HSD2) является ферментом, который превращает активную форму в неактивную форму и в высокой степени экспрессируется в почках. 11-HSD1 имеет широкий диапазон субстратной специфичности (непатентный документ 8),но родство его с глюкокортикоидом весьма хорошо известно. Поскольку было описано, например, что мыши с дефицитом 11-HSD1 проявляют повышенную толерантность к глюкозе, пониженное содержание триглицеридов крови и повышенное содержание HDL-холестерина (непатентный документ 9), и неселективный ингибитор 11-HSD, карбеноксолон, улучшает снижение секреции инсулина в панкреатических мышиных -клетках, вызванное добавлением глюкокортикоида неактивной формы (непатентный документ 10), предполагается, что селективный ингибитор 11-HSD1 ингибирует превращение его в глюкокортикоид активной формы и таким образом ингибирует действие глюкокортикоида в тканях и в результате этого лечит метаболические нарушения, такие как гипергликемия, инсулинорезистентность,ожирение, гиперлипидемия, гипертензия и тому подобное, вызванные глюкокортикоидом (патентный документ 1). 11-HSD1 экспрессируется также в центральной нервной системе, такой как головной мозг и спинной мозг (непатентные документы 11 и 12). Поскольку было описано, что действие по улучшению "речевой" памяти введением неселективного ингибитора 11-HSD1 пациенту с диабетом типа II (непатентный документ 12) и действие по улучшению нарушений познавательной способности у старых мышей с дефицитом 11-HSD1 (непатентный документ 13) и т.д., предполагается, что 11-HSD1-селективный ингибитор ингибирует действие глюкокортикоида в головном мозге посредством ингибирования превращения его в глюкокортикоид активной формы и в результате этого лечит нарушения познавательной способности, вызванные глюкокортикоидом (патентный документ 1). Предполагается также, что ингибитор 11-HSD1 обладает действием по уменьшению интенсивности симптомов помимо деменции заболеваний центральной нервной системы, таких как шизофрения, депрессия, страх, посттравматическое стрессовое нарушение (PTSD), нарушение типа дефицит внимания/гиперактивность (AD/HD), паническое нарушение, расстройство сна и тому подобное, которые в значительной степени связаны со стрессом и при которых диагностируют нарушение НРА-оси, повышение содержания кортизола (гидрокортизона) в плазме крови или тому подобное. Что касается других заболеваний, в которых принимает участие 11-HSD1, известны остеопороз и глаукома, и предполагаются действия ингибитора 11-HSD1 по уменьшению интенсивности симптомов этих заболеваний. Хотя известно участие 11-HSD1 в ряде этих заболеваний, участие 11-HSD1 в заболевании с болевым ощущением не было несомненно известно, и, кроме того, терапевтическое действие ингибитора 11HSD1 на заболевание с болевым ощущением таким образом до сих пор не объяснялось. Например, описания ингибитора 11-HSD1 имеются в патентных документах 1-11. В патентном документе 1 описано, что производное триазола, представленное следующей общей формулой (А), обладает 11-HSD1-ингибирующим действием и применимо для лечения таких заболеваний, как диабет, гипергликемия, инсулинорезистентность, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, остеопороз, глаукома, деменция, шизофрения, депрессия и тому подобное. Однако не имеется описания применимости его для лечения заболевания с болевым ощущением. Структура 1(значения символов в формуле указываются в данной публикации). В патентном документе 2 описывается, что производное триазола, представленное следующей общей формулой (B), обладает 11-HSD1-ингибирующим действием и применимо для лечения таких заболеваний, как диабет, гипергликемия, ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, гиперлипиде-2 022338 мия, гипертензия, метаболический синдром и тому подобное. Однако не имеется описания применимости его для лечения заболевания с болевым ощущением. Структура 2(значения символов в формуле указываются в данной публикации). В патентных документах 3 и 4 описывается, что производное триазола, представленное следующей общей формулой (С), обладает 11-HSD1-ингибирующим действием и применимо для лечения таких заболеваний, как диабет, гипергликемия, гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, гиперлипидемия, гипертензия, синдром X и тому подобное. Однако не имеется описания применимости его для лечения заболевания с болевым ощущением. Структура 3(значения символов в формуле указываются в данной публикации). В патентном документе 5 описывается, что производное триазола, представленное следующей общей формулой (D), обладает 11-HSD1-ингибирующим действием и применимо для лечения таких заболеваний, как диабет, ожирение и метаболический синдром. Однако не имеется описания применимости его для лечения заболевания с болевым ощущением. Структура 4(Z в формуле представляет собой -(CH(R14p-, -(CHR14p-N(R16)-(CH(R15q-, или Структура 5(значения других символов указываются в данной публикации). В патентном документе 6 описывается, что производное триазола, представленное следующей общей формулой (Е), обладает 11-HSD1-ингибирующим действием и применимо для лечения таких заболеваний, как диабет, гипергликемия, инсулинорезистентность, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия,остеопороз, глаукома, снижение познавательной функции и тому подобное. Однако не имеется описания применимости его для лечения заболевания с болевым ощущением. Структура 6(значения символов в формуле указываются в данной публикации). В патентном документе 7 описывается, что производное триазола, представленное следующей общей формулой (F), обладает 11-HSD1-ингибирующим действием и применимо для лечения таких заболеваний, как диабет, гипергликемия, инсулинорезистентность, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия,остеопороз, глаукома, снижение познавательной функции и тому подобное. Однако не имеется описания применимости его для лечения заболевания с болевым ощущением. Структура 7(в формуле R1 представляет собой гетероциклическую группу или -N(R0)-R4 и А и В представляют собой низший алкил или А и В вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкильное кольцо. Значения других символов в формуле указываются в данной публикации). В патентном документе 8 описано, что соединение, представленное следующей общей формулой(G), обладает 11-HSD1-ингибирующим действием и применимо для лечения диабета, метаболического синдрома, инсулинорезистентности, ожирения, глаукомы, гипергликемии, гиперинсулинемии, остеопороза, туберкулеза, атеросклероза, деменции, депрессии, вирусных заболеваний, воспалительного заболевания и заболевания, в которых печень является органом-мишенью. Кроме того, имеется описание боли для многих заболеваний, в качестве примера которых указывается воспалительное заболевание, но не имеется описания невропатической боли или фибромиалгии. Структура 8(значения других символов в формуле указываются в данной публикации). В патентном документе 9 описано, что соединение, представленное следующей общей формулой(Н), обладает 11-HSD1-ингибирующим действием и применимо для лечения диабета, метаболического синдрома, инсулинорезистентности, ожирения, глаукомы, гипергликемии, гиперинсулинемии, остеопороза, атеросклероза, деменции, депрессии, вирусного заболевания, воспалительного заболевания и заболеваний, в которых печень является органом-мишенью. Кроме того, имеется описание боли для многих заболеваний, в качестве примера которых указывается воспалительное заболевание, но не имеется описания невропатической боли или фибромиалгии. Структура 9(значения других символов в формуле указываются в данной публикации). В патентном документе 10 описывается, что соединение, представленное следующей общей формулой (J), обладает 11-HSD1-ингибирующим действием и применимо для лечения таких заболеваний, как диабет, метаболический синдром, инсулинорезистентность, ожирение, глаукома, гипергликемия, гиперинсулинемия, остеопороз, атеросклероз, деменция, депрессия, вирусные заболевания, воспалительное заболевание и заболевания, в которых печень является органом-мишенью. Кроме того, имеется описание боли для многих заболеваний, в качестве примера которых указывается воспалительное заболевание, но не имеется описания невропатической боли или фибромиалгии. Структура 10(значения других символов в формуле указываются в данной публикации). В патентном документе 11, который был опубликован после даты приоритета настоящей заявки,описывается, что ингибитор 11-HSD1, такой как соединение, представленное следующей общей формулой (K), и тому подобное, является применимым для лечения воспаления, хронического воспаления,боли, ревматоидного артрита (RA) или остеоартрита (ОА), и в качестве конкретных примеров боли описана боль, связанная с невропатической болью, и фибромиалгия, и тому подобное. Однако в патентном документе 11 описана методика тестовых исследований невропатической боли без указания полученных результатов, в свою очередь, боль, сопровождаемая фибромиалгией, описана только в одной строке. Структура 11(значения других символов в формуле указываются в данной публикации). Описание предшествующего уровня техники Патентные документы Патентный документ 1. Проспект международной публикации WO 2010/001946. Патентный документ 2. Описание публикации патента США 2004/0133011. Патентный документ 3. Проспект международной публикации WO 03/104207. Патентный документ 4. Проспект международной публикации WO 03/104208. Патентный документ 5. Проспект международной публикации WO 2005/044192. Патентный документ 6. Проспект международной публикации WO 2006/030805. Патентный документ 7. Проспект международной публикации WO 2007/105753. Патентный документ 8. Проспект международной публикации WO 2005/060963. Патентный документ 9. Проспект международной публикации WO 2006/134467. Патентный документ 10. Проспект международной публикации WO 2006/134481. Патентный документ 11. Проспект международной публикации WO 2011/068927. Непатентные документы Непатентный документ 1. Lancet, 1999, vol. 353, p. 1959-1966. Непатентный документ 2. BasicClinical PharmacologyToxicology, 2005, vol. 96, p. 399-409. Непатентный документ 3. Clinical Therapeutics, 2003, vol. 25, p. 2506-2538. Непатентный документ 4. ArthritisRheumatism, 1990, vol. 33, p. 160-172. Непатентный документ 5. Journal of Rheumatology, 2008, vol. 35, p. 502-514. Непатентный документ 6. Pain, 2008, vol. 136, p. 432-444. Непатентный документ 7. ArthritisRheumatism, 2005, vol. 52, p. 2495-2505. Непатентный документ 8. Journal of Steroid BiochemistryMolecular Biology, 2010, 119, p. 1-13. Непатентный документ 9. Journal of Biological Chemistry, 2001, vol. 276, p. 41293-41300. Непатентный документ 10. Journal of Biological Chemistry, 2000, vol. 275, p. 34841-34844. Непатентный документ 11. Endocrinology, 1990, vol. 127, p. 1450-1455. Непатентный документ 12. Proceeding of the National Academy of Science, 2004, vol. 101, p. 67346739. Непатентный документ 13. Proceeding of the National Academy of Science, 2001, vol. 98, p. 4716-4721. Описание изобретения Проблемы, которые разрешаются изобретением Задачей настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства, которое применимо для лечения боли (в частности, невропатической боли или фибромиалгии). Способ разрешения проблем Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования с применением модельных животных с целью предоставления терапевтического болеутоляющего средства. В результате этого они обнаружили, что соединение, обладающее 11-HSD1-ингибирующей активностью, в частности производное триазола, имеющее циклическую группу в 3-положении (или 5-положении) кольца триазола, обладает полезным, длительным, ослабляющим боль действием, что было положено в основу настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение относится к (1) терапевтическому средству для лечения боли, содержащему соединение, представленное формулой (I-а), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента Структура 12 символы в формуле имеют следующие значения: кольцо А: арил, гетероциклическая группа или циклоалкил, каждый из которых может быть замещен,R1a: арильная или гетероциклическая группа, каждая из которых может быть замещена, или низший алкилен-циклоалкил,R2a: низший алкил,R3a: -H или низший алкил илиR4: низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкилен-О-низший алкил, циклоалкил, низший алкилен-S-низший алкил, низший алкилен-S(О)-низший алкил, низший алкилен-S(О)2-низший алкил или низший алкилен-циклоалкил (такие же значения будут применяться в дальнейшем);(2) терапевтическому средству для лечения боли, указанному в (1), где болью является невропатическая боль; и(3) терапевтическому средству для лечения боли, указанному в (1), где болью является фибромиалгия. Настоящее изобретение далее относится к применению соединения формулы (I-а) или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для предотвращения или лечения боли (в частности, невропатической боли или фибромиалгии), соединению формулы (I-а) или его соли, предназначенной для лечения боли (в частности, невропатической боли или фибромиалгии), и способу лечения боли, включающему стадию введения эффективного количества соединения формулы(I-а) или его соли субъекту. Таким образом, настоящее изобретение относится к(4) применению соединения, представленного формулой (I-а), или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения боли;(5) применению соединения, представленного формулой (I-а), или его фармацевтически приемлемой соли для лечения боли;(6) соединению, представленному формулой (I-а), или его фармацевтически приемлемой соли для лечения боли; и(7) способу лечения боли, включающему стадию введения терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой (I-а), или его фармацевтически приемлемой соли пациенту. Настоящее изобретение, кроме того, относится к(8) терапевтическому средству для лечения фибромиалгии, содержащему ингибитор 11-HSD1 в качестве активного ингредиента. Варианты осуществления изобретения Далее настоящее изобретение будет описано подробно."Низший алкил" предпочтительно представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил,имеющий 1-6 атомов углерода (далее обозначаемый аббревиатурой C1-6), конкретно метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил или тому подобное,более предпочтительно С 1-4 алкил и конкретно предпочтительно метил, этил, н-пропил или изопропил."Низший алкилен" предпочтительно представляет собой неразветвленный или разветвленный"Галоген-низший алкил" представляет собой низший алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно низший алкил, замещенный 1-7 атомами галогена, более предпочтительно низший алкил, замещенный 1-5 атомами галогена, и еще более предпочтительно фторметил, дифторметил или трифторметил."Галоген-низший алкилен" представляет собой низший алкилен, замещенный одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно низший алкилен, замещенный 1-7 атомами галогена, и более предпочтительно фторметилен, дифторметилен или трифторметилметилен или бис-трифторметилметилен."Циклоалкил" представляет собой насыщенную С 3-10 углеводородную циклическую группу, которая может иметь мостиковую группу, конкретно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил или тому подобное, предпочтительно С 3-8 циклоалкил и более предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил."Циклоалкенил" представляет собой С 3-15 циклоалкенил, который может иметь мостиковую группу и включает циклическую группу, конденсированную с кольцом бензола по двойной связи, конкретно циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, 1-тетрагидронафтил, 1-инденил, 9 флуоренил или тому подобное, более предпочтительно С 5-10 циклоалкенил и особенно предпочтительно циклопентенил или циклогексенил."Арил" представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую С 6-14 углеводородную группу, предпочтительно фенил или нафтил и более предпочтительно фенил."Гетероциклическая" группа означает циклическую группу i) моноциклического 3-8-членного(предпочтительно 5-7-членного) гетероцикла, имеющего 1-4 гетероатома, выбранного из О, S и N, или ii) бициклического 8-14-членного (предпочтительно 9-11-членного) гетероцикла или трициклического 1120-членного (предпочтительно 12-15-членного) гетероцикла, имеющего 1-5 гетероатомов, выбранных из О, S и N, который образован конденсацией кольца моноциклического гетероцикла с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, состоящей из моноциклического гетероцикла, кольца бензола,С 5-8 циклоалкана и С 5-8 циклоалкена. Атом кольца, S или N, может быть окислен с образованием оксида или диоксида. "Гетероциклическая" группа предпочтительно представляет собой азиридинил, азетидил,пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, гомоморфолинил, тетрагидротиопиранил, пирролил, пиразолил,имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, индолил, изоиндолинил, индазолил, индолизинил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил, хиназолил,циннонил, фталазил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, 4,5,6,7 тетрагидроиндазолил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил,карбазолил или хинуклидинил, более предпочтительно моноциклическую гетероциклическую группу и еще более предпочтительно пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил или тиазолил. "Гетероарил" означает ароматическое гетероциклическое кольцо указанных выше "гетероциклических" групп, конкретно пирролил, пиразолил,имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, индолил, индазолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил, хиназолил, циннолил, фталазил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил или карбазолил и предпочтительно моноциклический гетероарил, более предпочтительно пиридил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил,оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил. Выражение "который может быть замещен" означает "незамещенный" или "имеющий 1-5 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга". Термин "замещенный" означает"имеющий 1-5 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга". Кроме того, в случае, когда присутствует много заместителей, заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Заместитель в "арильной группе" и "гетероциклической группе", каждая из которых может быть замещена, в R1a предпочтительно представляет собой группу, выбранную из нижеследующей группы G1 (в которой R0 означает -Н или низший алкил; и такие же значения будут применяться в дальнейшем) и более предпочтительно галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -О-низшего алкила, -О-галогеннизшего алкила, -С(О)NH2 или гетероарила и еще более предпочтительно галогена, галоген-низшего алкила или -OC(O)NH2. Группа G1: галоген, циано, низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкилен-OR0, низший алкилен-N(R0)2, низший алкилен-N(R0)С(О)R0, низший алкилен-N(R0)S(О)2-низший алкил, OR0, -О-галогеннизший алкил, -О-циклоалкил, -О-арил, -O-гетероциклическая группа, -C(O)R0, -CO2R0, -C(O)NH2,-C(O)N(R0)-(низший алкил, который может быть замещен -OR0 или -CO2R0), -C(O)N(R0)-низший алкилен-OR0, -С(О)N(R0)-низший алкилен-N(R0)2, -С(О)N(R0)-низший алкилен-S-низший алкил, -С(О)N(R0)низший алкилен-S(О)-низший алкил, -С(O)N(R0)-низший алкилен-S(О)2-низший алкил, -С(О)N(R0)низший алкилен-С(О)N(R0)2, -C(O)N(R0)-низший алкилен-С(О)N(R0)-циклоалкил, -С(O)N(R0)-низший алкилен-гетероциклическая группа, -С(О)N(R0)-циклоалкил, -C(O)N(R0)-гетероциклическая группа,-C(O)N(R0)N(R0)2, C(O)N(R0)N(R0)C(O)R0, -С(О)N(R0)S(О)2-низший алкил, -С(O)-гетероциклическая группа, -С(=NOR0)-N(R0)2, -S-низший алкил, S(О)-низший алкил, -S(О)2-низший алкил, оксо и гетероциклическая группа. В этом случае арил и гетероциклическая группа в группе G1 могут быть замещены группой, выбранной из следующей группы G2. Группа G2: галоген, циано, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR0, -О-галоген-низший алкил,-CO2R0, -C(O)N(R0)2, C(O)N(R0)S(O)2-низший алкил, -С(O)N(R0)S(O)2N(R0)2, циклоалкил и гетероциклическая группа. Заместитель в "ариле", "гетероциклической группе" и "циклоалкиле", каждый из которых может быть замещен, в кольце А предпочтительно представляет собой группу, выбранную из нижеследующей группы G3, более предпочтительно галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -О-низший алкил, -Огалоген-низший алкил или -C(O)NH2 и еще более предпочтительно галоген, галоген-низший алкил или-C(O)NH2. Группа G3: галоген, циано, низший алкил, галоген-низший алкил, низший алкилен-OR0, галогеннизший алкилен-OR0, низший алкилен-N(R0)2, низший алкилен-арил, -OR0, -О-галоген-низший алкил, -Онизший алкилен-OR0, -О-низший алкилен-N(R0)2, -O-низший алкилен-CO2R0, -О-низший алкиленС(O)N(R0)2, -О-низший алкилен-арил, -O-арил, -C(O)R0, -CO2R0, -CON(R0)2, -CON(R0)-низший алкиленOR0, -N(R0)2, -N(R0)С(O)R0, -S-низший алкил, -S(О)-низший алкил, -S(O)2-низший алкил, -S(О)2-арил,оксо, циклоалкил, арил и гетероциклическая группа. В этом случае арил и гетероциклическая группа в группе G3 может быть замещена галогеном, низшим алкилом, галоген-низшим алкилом, -OR0, -О-галоген-низшим алкилом, -CO2R0 или -CON(R0)2. Заместитель в "ариле", который может быть замещен, в R1b предпочтительно представляет собой галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -О-низший алкил или -О-галоген-низший алкил и более предпочтительно галоген. Заместитель в "ариле" и "гетероариле", каждый из которых может быть замещен, в кольце Ab предпочтительно представляет собой галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, О-низший алкил, -Огалоген-низший алкил или -C(O)NH2 и еще более предпочтительно галоген, галоген-низший алкил или"Ингибитор 11-HSD1" является соединением, ингибирующим ферментативную активность 11HSD1 и конкретно не ограниченным, пока оно является эффективным для лечения боли. Ингибитор 11HSD1 предпочтительно является соединением, имеющим величину IC50 10 мкМ или меньше, более предпочтительно 3 мкМ или меньше и еще более предпочтительно 1 мкМ или меньше при испытании с измерением на крысах 11-HSD1-ингибирующей активности согласно способу испытания, описанному в примере 1, приведенному ниже."Боль" предпочтительно является невропатической болью. Кроме того, в других вариантах осуществления она предпочтительно является фибромиалгией. Предпочтительные варианты осуществления соединения, представленного формулой (I-а), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения, показаны ниже. символы в формуле имеют следующие значения:R1b: арил, который может быть замещен,R2b: низший алкил,R3b: низший алкил,R4b : низший алкил или циклоалкил,кольцо Ab: арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен, и другие символы имеют такие же значения. символы в формуле имеют следующие значения:R1c: фенил, замещенный галогеном,R4c: метил, этил, изопропил или циклопропил и кольцо Ac: фенил, замещенный галогеном или -C(O)NH2.-C(O)NH2 в 4-положении и может быть дополнительно замещен галогеном.(5) Соединение, выбранное из группы, состоящей из 3-(2-бром-4-фторфенил)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазола,3-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазола,3-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазола,3-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилэтил]-5-(2-хлорфенил)-4-метил-4 Н-1,2,4-триазола,3-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилэтил]-5-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-4 Н-1,2,4-триазола,3-(2-фторфенил)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазола,4-метил-3-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-5-[3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил]-4 Н-1,2,4 триазола,4-5-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилэтил]-4-этил-4 Н-1,2,4-триазол-3-илбензамида,4-4-изопропил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазол-3-илбензамида,4-5-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилэтил]-4-метил-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил-3-фторбензамида,4-4-циклопропил-5-[1-(2,4-дифторфенокси)-1-метилэтил]-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил-3-фторбензамида,3-фтор-4-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазол-3-илбензамида,4-5-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилэтил]-4-изопропил-4 Н-1,2,4-триазол-3-илбензамида,3-хлор-4-4-циклопропил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазол-3-илбензамида и 3-фтор-4-4-изопропил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазол-3-илбензамида. Другие предпочтительные варианты осуществления соединения формулы (I-а), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения, показаны ниже.(a) R1a предпочтительно представляет собой арил, который может быть замещен, более предпочтительно фенил, который может быть замещен, еще более предпочтительно фенил, замещенный галогеном,и даже еще более предпочтительно фенил, замещенный атомами галогена в 2- и 4-положениях, или фенил, замещенный атомами галогена в 2-, 4- и 6-положениях.(b) R2a предпочтительно представляет собой низший алкил и более предпочтительно метил.(c) R3a предпочтительно представляет собой низший алкил и более предпочтительно метил.(d) R4 предпочтительно представляет собой низший алкил или циклоалкил и более предпочтительно метил, этил, изопропил или циклопропил.(e) Кольцо А предпочтительно представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен, более предпочтительно арил, который может быть замещен, еще более предпочтительно фенил, который может быть замещен, даже еще более предпочтительно фенил, замещенный галогеном или -C(O)NH2, даже еще более предпочтительно фенил, замещенный галогеном, особенно предпочти-8 022338 тельно фенил, замещенный галогеном в 2-положении, или фенил, замещенный атомами галогена в 2- и 4 положениях. В другом варианте осуществления кольцо А предпочтительно представляет собой фенил,который замещен -C(O)NH2 и может быть дополнительно замещен галогеном, более предпочтительно фенил, который замещен -C(O)NH2 в 4-положении и может быть дополнительно замещен галогеном. Кроме того, в дополнительном варианте осуществления кольцо А предпочтительно представляет собой фенил или пиррол, каждый из которых замещен группой, выбранной из галогена, галоген-низшего алкила и -C(O)NH2.(f) Соединение, образованное комбинацией двух или более групп, описанных в указанных выше пунктах (а)-(е). Соединение формулы (I-а), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения, может существовать в форме таутомеров или геометрических изомеров, в зависимости от типа заместителей. В настоящем описании соединение формулы (I-а) будет описано только в одной форме изомера, но активный ингредиент фармацевтического препарата настоящего изобретения включает другие изомеры, выделенные формы изомеров или их смеси. Кроме того, соединение формулы (I-а), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения, может иметь асимметричные атомы углерода или в некоторых случаях аксиальную хиральность, и соответственно оно может существовать в форме оптических изомеров. Активный ингредиент фармацевтического препарата настоящего изобретения включает как выделенную форму оптических изомеров, так и их смесь. Кроме того, соединение формулы (I-а), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения, включает также его фармацевтически приемлемое пролекарство. Фармацевтически приемлемым пролекарством является соединение, имеющее группу, которую можно превратить в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или тому подобное посредством сольволиза или в физиологических условиях. Примеры группы, образующей пролекарство,включают группы, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) и "Iyakuhin no Kaihatsu (PharmaceuticalResearch and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Design) 163-198. Кроме того, соединение формулы (I-а), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения, может образовывать кислотно-аддитивную соль или соль с основанием в зависимости от типа заместителей. Конкретные примеры ее включают кислотноаддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и тому подобное, и соли с неорганическими основаниями, такие как соли натрия, калия,магния, кальция, алюминия и тому подобное, или соли с органическими основаниями, такие как соли метиламина, этиламина, этаноламина, лизина, орнитина и тому подобное, соли с различными аминокислотами или производными аминокислот, такие как соли ацетиллейцина и тому подобное, соли аммония и т.д. Помимо этого соединение формулы (I-а), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения, включает также различные гидраты или сольваты и полиморфы кристаллов. Кроме того, соединение формулы (I-а), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения, включает также соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Способы получения Соединение формулы (I-а) и его соль, которые являются активными ингредиентами фармацевтических препаратов настоящего изобретения, можно получить с применением характеристик, основанных на основной структуре или на типе заместителя, и применением различных способов синтеза. Во время получения замена соответствующей функциональной группы подходящей защитной группой (группой,которую можно легко превратить в соответствующую функциональную группу) на стадии от исходного вещества до промежуточного продукта может быть в некоторых случаях эффективной в зависимости от типа функциональной группы, участвующей в технологии получения. Защитная группа для такой функциональной группы может включать, например, защитные группы (см. описанные в "Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis (4th Ed, 2006)", P.G.M. Wuts and T.W. Greene), и одну из них следует выбрать и применять, когда необходимо, в зависимости от условий реакции. Таким способом нужное соединение можно получить введением защитной группы, проведением реакции и удалением защитной группы, когда необходимо. Кроме того, пролекарство соединения формулы (I-а) можно получить введением определенной группы на стадии от исходного вещества до промежуточного продукта или проведением реакции с при-9 022338 менением полученного соединения формулы (I-а), точно также как в случае вышеуказанной защитной группы. Реакцию можно проводить с применением способов, известных специалисту в данной области,таких как обычная этерификация, амидирование, дегидратация и тому подобное. Ниже в контексте будут описаны типичные способы получения соединения формулы (I-а). Каждый из способов получения можно также проводить в соответствии со ссылками, прилагаемыми в настоящем описании. Кроме того, способы получения настоящего изобретения не ограничиваются примерами, показанными ниже. Способ получения 1 Структура 15(в формуле L1 представляет собой уходящую группу. Такое же значение будет применяться в контексте ниже). Настоящий способ получения является способом получения соединения (I-а), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения, циклизацией соединения(1) с соединением (2). Примеры уходящей группы L1 включают хлор, бром, метокси, метилсульфанил и тому подобное. Реакцию можно проводить в растворителе, например, таком как простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, диглим и тому подобное; спирты, такие как метанол, этанол,пропанол, бутанол и тому подобное; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), N-метилпирролидин-2-он (NMP), диметилимидазолидинон, диметилацетамид(DMA), диметилсульфоксид (ДМСО) и тому подобное; ароматические углеводороды, такие как бензол,толуол, ксилол и тому подобное; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ,1,2-дихлорэтан и тому подобное; и т.д. при комнатной температуре или в условиях нагревания. В зависимости от соединения может быть благоприятно в некоторых случаях проводить реакцию в присутствии кислоты, например органической кислоты, такой как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное; минеральной кислоты, такой как серная кислота, хлористо-водородная кислота и тому подобное; и т.д., или в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,Nдиизопропилэтиламин и тому подобное; или неорганического основания, такого как гидрокарбонат натрия, карбонат калия и тому подобное. В зависимости от соединения может быть благоприятно в некоторых случаях проводить реакцию в присутствии межфазного катализатора, такого как иодид тетра-нбутиламмония и тому подобное. Способ получения 2 Структура 16 Настоящий способ получения является способом получения соединения (I-а), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения, реакцией соединения (3) с соединением (4). Реакцию можно проводить с применением соединения (3) и (4) в эквивалентных количествах или с применением любого из них в избыточном количестве, в растворителе, инертном в условиях реакции,например спиртах, ароматических углеводородах, таких как бензол, толуол, ксилол и тому подобное,уксусной кислоте или тому подобном, или в отсутствие растворителя, при температуре от комнатной до температуры при нагревании, предпочтительно при нагревании. В зависимости от соединения может быть благоприятно в некоторых случаях проводить реакцию в присутствии кислоты, например органической кислоты, такой как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное; минеральной кислоты, такой как серная кислота, хлористо-водородная кислота и тому подобное; и т.д. Кроме того, в некоторых случаях благоприятно проводить реакцию с применением микроволнового излучения. Способ получения 3 Структура 17(в формуле R1z представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен, иL представляет собой уходящую группу. Такие же значения будут применяться в контексте ниже). Настоящий способ получения является способом получения соединения (I-а-1), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения, O-арилированием соединения (5). Примеры уходящей группы L2 включают галоген, такой как фтор, хлор, бром и тому подобное. Реакцию арилирования можно проводить с применением соединения (5) и (6) в эквивалентных количествах или с применением избыточного количества любого из них при температурных условиях от охлаждения до нагревания с кипячением с обратным холодильником, в присутствии основания, в растворителе, инертном в условиях реакции, таком как апротонный полярный растворитель, таком как ДМФА, ДМСО и тому подобное; простые эфиры и т.д. Примеры основания включают гидрид натрия,гидрид калия, бутиллитий, карбонат калия и тому подобное. Способ получения 4 Структура 18 2 Настоящий способ получения является способом получения соединения (I-а), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения, реакцией циклизации соединения (7) с соединением (8). Реакцию циклизации можно проводить таким же образом, как в способе получения 1. Способ получения 5 Структура 19 Настоящий способ получения является способом получения соединения (I-а), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения, циклизацией соединения(9). Реакцию циклизации можно проводить в растворителе, таком как простые эфиры, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды и тому подобное, при температурных условиях от комнатной температуры до нагревания. В зависимости от соединения в некоторых случаях может быть благоприятно для прогрессирования реакции реакцию проводить в присутствии кислоты, такой как органическая кислота, такая как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное; или минеральной кислоты, такой как серная кислота, хлористо-водородная кислота и тому подобное; и т.д. Кроме того, некоторые соединения, представленные формулой (I-а), можно также получить из соединения (I-а), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения и которое получают, как описано выше, необязательно комбинированием способов, обычно адаптируемых специалистом в данной области, такими как известное алкилирование, ацилирование, реакция замещения, окисление, восстановление, гидролиз и тому подобное. Исходные вещества для применения при получении соединения (I-а), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения, можно получить применением способов, описанных ниже, способов, описанных в примерах получения, которые указываются ниже,известных способов или способов, очевидных специалисту в данной области, или их модифицированными способами. Синтез 1 исходных веществ Структура 20(в формуле L3 представляет собой уходящую группу. Такое же значение будет применяться в кон- 11022338 тексте ниже). Соединение (3) можно получить циклизацией соединения (11), полученного реакцией амидирования из соединения (1) и соединения (10). В контексте примеры уходящей группы L3 включают хлор,бром, гидрокси и тому подобное. Реакцию амидирования можно проводить с применением соединения (1) и (10) в эквивалентных количествах или с применением избыточного количества любого из них, в растворителе, таком как галогенированные углеводороды, апротонные полярные растворители и тому подобное, при температурных условиях от комнатной температуры до нагревания. В зависимости от соединений для плавного прогрессирования реакции в некоторых случаях реакцию благоприятно проводят в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,Nдиизопропилэтиламин, пиридин и тому подобное, или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия и тому подобное. В случае когда уходящая группа L3 представляет собой гидрокси, реакцию предпочтительно проводят в присутствии агента конденсации, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид(WSC), дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) и тому подобное. Кроме того, в некоторых случаях предпочтительно применяют добавку (например, 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt) и тому подобное). Реакцию циклизации можно проводить взаимодействием соединения (11) с дегидратирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, трифторметансульфоновый ангидрид, реагент, полученный из трифенилфосфина и тетрабромида углерода, и тому подобное, в растворителе, таком как апротонный полярный растворитель, такой как галогенированные углеводороды, и тому подобное. В зависимости от соединений для плавного прогрессирования реакции в некоторых случаях реакцию благоприятно проводят в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобное, или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия и тому подобное. Синтез 2 исходных веществ Структура 21 Соединение (5) можно получить из соединения (12) и (2) таким же образом, как в способе получения 1. Синтез 3 исходных веществ Структура 22(в формуле R представляет собой низший алкил и L4 представляет собой уходящую группу. Такие же значения будут применяться в контексте ниже). Кроме того, соединение (3) можно также получить циклизацией соединения (1) с соединением (13). Примеры уходящей группы L4 в контексте включают хлор, бром и тому подобное. Реакцию можно проводить таким же образом, как в способе получения 1. Синтез 4 исходных веществ Структура 23 Соединение (9) можно получить реакцией амидирования соединения (14) и соединения (15). Реакцию амидирования можно проводить в таких же условиях, как при амидировании в первой стадии синтеза 1 исходных веществ. Соединение формулы (I-а) выделяют и очищают в виде свободного соединения или соли, гидрата,сольвата или его полиморфа кристаллов. Соль соединения формулы (I-а) можно также получить с применением общепринятой реакции образования соли. Выделение и очистку проводят применением обычных химических операций, таких как экстракция,фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и тому подобное. Различные изомеры можно получить выбором подходящих исходных соединений или разделением с применением различий в физико-химических свойствах изомеров. Например, оптические изомеры получают обычным способом разделения на оптические изомеры рацемических форм (например, фракционной кристаллизацией, в которой рацемическую форму превращают в соли диастереомеров с оптически активным основанием или кислотой, хроматографией с применением хиральной колонки и тому подобное, и т.д.) или их можно также получить из подходящих исходных соединений, которые являются оптически активными. Фармацевтическую композицию настоящего изобретения для лечения боли, включающую один или два, или более типов соединения формулы (I-а) в качестве активного ингредиента, можно получить с применением эксципиентов, которые обычно применяют в данной области, то есть эксципиентов для фармацевтического препарата, носителей для фармацевтического препарата и тому подобное, согласно обычно применяемым способам. Введение можно проводить либо пероральным введением посредством таблеток, пилюль, капсул,гранул, порошков, растворов и тому подобного или парентеральным введением посредством инъекций,таких как внутрисуставные, внутривенные или внутримышечные инъекции и тому подобное, суппозиториев, глазных капель, глазных мазей, чрескожных жидких препаратов, мазей, чрескожных наклеек, жидких препаратов для введения через слизистую оболочку, наклеек для введения через слизистую оболочку, ингаляторов и тому подобное. В качестве твердой композиции для перорального введения применяют таблетки, порошки, гранулы и тому подобное. В такой твердой композиции один или два, или более типов активного ингредиента смешивают по меньшей мере с одним неактивным эксципиентом. В общепринятом способе композиция может содержать неактивные добавки, такие как смазывающее вещество, дезинтегрирующий агент, стабилизатор или агент, содействующий растворению. Если необходимо, таблетки или пилюли можно покрыть сахаром или пленкой желудочно- или энтеросолюбильного вещества для образования покрытия. Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемые эмульсии,растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или тому подобное и включает также обычно применяемые инертные разбавители, например, очищенную воду или этанол. Помимо инертного разбавителя жидкая композиция может включать также вспомогательные агенты, такие как агент, способствующий растворению, увлажняющий агент и суспендирующий агент, подслащивающие вещества, корригенты, ароматизаторы и антисептики. Инъекции для парентерального введения включают препараты в виде стерильных водных или неводных растворов, суспензии или эмульсий. Водный растворитель включает, например, дистиллированную воду для инъекции и физиологический солевой раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как этанол. Такая композиция может дополнительно включать агент тоничности, антисептик, увлажняющий агент, эмульгирующий агент, диспергирующий агент, стабилизирующий агент или агент, способствующий растворению. Композицию стерилизуют, например, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр, смешиванием с бактерицидом или облучением. Кроме того, ее можно также применять приготовлением из нее стерильной твердой композиции и растворением или суспендированием композиции в стерильной воде или стерильном растворителе для получения инъекции перед ее применением. Средство для наружного применения включает мази, пластыри, кремы, желе, наклейки, спреи,лосьоны, глазные капли, глазные мази и тому подобное. Агенты включают обычно применяемые основы мазей, основы лосьонов, водные или неводные жидкие препараты, суспензии, эмульсии и тому подобное. Средство для введения через слизистую оболочку, такие как ингалятор, трансназальный агент и тому подобное, которые применяют в твердой, жидкой или полутвердой форме, можно получить согласно общепринятому известному способу. Например, в них можно добавить подходящим образом известный эксципиент и также агент, регулирующий рН, антисептик, поверхностно-активное вещество, смазывающее вещество, стабилизирующий агент, загущающий агент или тому подобное. Для их введения можно применять подходящее устройство для ингаляции или инсуффляции. Например, соединение можно вводить как таковое или в виде порошка изготовленной смеси, или в виде раствора или суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем с применением общепринятого известного устройства,такого как устройство для ингаляции с введением измеряемого количества и тому подобное, или распылителя. Ингалятор с сухим порошком или подобный ингалятор может быть устройством для одного или множества введений, и можно применять сухой порошок или капсулу, содержащую порошок. Альтернативно он может быть в такой форме, как аэрозольный спрей под давлением, в котором применяют подходящий агент выбрасывания, например, подходящий газ, такой как хлорфторалкан, диоксид углерода и тому подобное, или в других формах. Обычно в случае перорального введения суточная доза составляет от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, причем дозу вводят в виде одной порции или в виде 2-4 разделенных порций. В случае внутривенного введения суточную дозу подходящим образом вводят в количестве от приблизительно 0,0001 до 10 мг/кг массы тела один раз в день или два или более раз в день. Помимо этого агент для ввода через слизистую оболочку вводят при дозе от приблизительно 0,001 до 100 мк/кг массы тела один или много раз в день. Дозу подходящим образом выбирают в каждом отдельном случае, принимая во внимание симптомы, возраст и пол и тому подобное. Терапевтическое средство для лечения боли, включающее соединение формулы (I-а) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, можно применять в комбинации с другими терапевтическими средствами для лечения боли. Такие комбинированные препараты можно вводить одновременно или по отдельности и непрерывно или с требуемыми интервалами времени. Препараты для совместного введения могут быть смесью или их можно получать по отдельности. Примеры Настоящее изобретение в дальнейшем будет описано подробно с обращением к примерам, но они не ограничивают объем данного изобретения. Пример 1. Испытание с измерением ингибирующей активности в отношении крысиного 11-HSD1 Процедура измерения 11-HSD1-ингибирующей активности является следующей. Ферментативную реакцию и измерение проводили с применением 384-луночного планшета. Фермент получали согласноJournal of Biological Chemistry, 2001, vol. 276, p. 21343-21350. Реакцию проводили добавлением испытуемого соединения при различных концентрациях к реакционной жидкости, состоящей из 5 мМ фосфатного буфера (рН 6,6), 200 нМ кортизона, 40 мкМ восстановленного фосфата никотинамидадениндинуклеотида (NADPH) и крысиного рекомбинантного 11-HSD1, с последующей инкубацией при комнатной температуре в течение 1 ч (10 мкл/лунка). Испытуемое соединение получали растворением в диметилсульфоксиде (ДМСО), так чтобы концентрация ДМСО достигала 1% в реакционной жидкости. После завершения ферментативной реакции ингибирующее фермент действие измеряли детектированием кортизола с применением способа однородной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). Каждый из d2-меченного кортизола, содержащего 400 мкМ карбеноксолон, и меченного криптатом антитела кортизола (CIS Bio International Co., Ltd.) добавляли в количестве 5 мкл/лунка с последующим инкубированием при комнатной температуре в течение 2 ч и затем интенсивность флуоресценции измеряли с применением флуорофотометра (фирменное название: ARVO HTS 1420, Perkin Elmer/Wallac), и ингибирующую фермент активность вычисляли из отношения интенсивности флуоресценции при двух длинах волн (665/620 нм). Результаты измерения вычисляли усреднением величин 3 лунок при одинаковых условиях. Отношение, когда ДМСО добавляли вместо испытуемого соединения, было взято как 0%, и отношение, когда 11-HSD1 не добавляли, было взято за 100%, тем самым вычисляя концентрацию испытуемого соединения при 50% ингибировании как IC50 ингибирующей активности соединения. Величины IC50 типичных соединений, применяемых в качестве активных ингредиентов фармацевтических препаратов настоящего изобретения, показаны ниже в табл. 1. Далее, Cpd означаетсоединения (такое же значение будет применяться в контексте ниже). Таблица 1 Пример 2. Испытание на модели лигирования спинномозговых нервов Испытание проводили согласно Pain, 1992, vol. 50, p. 355-363. Поясничную кожу и мышцу крысы(SD, самец, возраст 5-6 недель) рассекали при анестезии пентобарбиталом и поперечные выступы поясничного L6 удаляли для экспонирования поясничных нервов. Спинальные нервы L5 и L6 лигировали шелковой нитью и затем рану зашивали. Обработку проводили на левой стороне. Однако в случае псевдооперации рану зашивали без проведения лигирования нервов. Оценку эффективности лекарственного средства проводили испытанием von Frey hair спустя 7-20 дней после операции. Порог реакции отдергивания конечности вычисляли согласно Journal of Neuroscience Methods, 1994, vol. 53, p. 55-63. Подошву стопы задней конечности стимулировали с применением 8 типов филаментов von Frey (0,41-15,14 г) и 50% пороги реакции отдергивания лапы определяли методом"вверх и вниз". Испытание начинали с 2,04 г филамента, и случай, когда наблюдали реакцию отдергивания конечности, считали как присутствие ответной реакции. В день, предшествующий дню оценки эффективности лекарственного средства, животных, показывающих снижение порогов согласно испытанию von Frey Hair, предварительно отбирали и группировали так, чтобы различие в средних величинах порогов между соответствующими группами уменьшалось. Испытуемое соединение суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и суспензии вводили перорально за 2 ч до оценки эффективности лекарственного средства. Оценку лекарственного средства проводили определением степени улучшения в группе, которой вводили испытуемое соединение, когда порог отдергивания конечности на стороне обработки в группе животных с псевдооперацией был принят за 100%, и порог отдергивания конечности на стороне обработки в группе оперированных животных,которым вводили растворитель, был принят за 0%. Степени улучшения, достигаемые типичными соединениями, применяемыми в качестве активных ингредиентов фармацевтических препаратов настоящего изобретения, показаны ниже в табл. 2. Таблица 2 Пример 3. Испытание на модели фибромиалгии, индуцированной многократным введением резерпина Испытание проводили согласно публикации Pain, 2009, vol. 146, p. 26-33. Применяли крыс (SD,самцы, возраст 7 недель). Измерение порога боли при надавливании на мышцу проводили согласно способу Schafers et al.(Pain, 2003, vol. 104, p. 579-588). Стимулы надавливанием, постепенно повышающиеся до 250 г, накладывали на икроножную мышцу правой нижней конечности крысы. Магнитуду минимального надавливания в качестве стимула, при котором крыса проявляет реакцию отдергивания конечности на стимул надавливанием на правую заднюю конечность, измеряли в качестве болевого порога при надавливании на мышцу (г). Измерения проводили в трех повторностях для каждой точки времени и среднее значение их принимали за измеренную величину. Растворитель (5% уксусная кислота/вода) или резерпин в количестве 1 мг/кг вводили подкожно на дорсальную подкожную часть в течение 3 дней один раз в день. Объем введения растворителя или резерпина был принят как 1 мл на 1 кг массы тела животного. Болевые пороги при надавливании на мышцы соответствующих крыс измеряли через 6 дней после начала введения растворителя или резерпина и группировали так, чтобы уменьшить разницу в средних величинах порогов между соответствующими группами. Оценку эффективности лекарственного средства проводили на следующий день. Испытуемое вещество суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и болевые пороги при надавливании измеряли через 30, 60 и 120 мин после перорального введения. Для нормальных крыс введение лекарственного средства не проводили, а проводили только измерение болевых порогов при надавливании на мышцы. Измерение действия лекарственного средства проводил экспериментатор, который не знал о лечении данного животного лекарственным средством. Оценку испытуемого соединения проводили определением максимальной степени улучшения в группе, которой вводили испытуемое соединение в моменты времени 30, 60 и 120 мин после введения, когда болевые пороги при надавливании на мышцы нормальных крыс принимали за 100% и болевой порог при надавливании на мышцы крыс, обработанных резерпином, при введении растворителя принимали за 0%. Степени улучшения болевых порогов типичных соединений, принимаемых в качестве активных ингредиентов для фармацевтических препаратов настоящего изобретения, показаны ниже в табл. 3. Таблица 3 В результате указанных выше испытаний было подтверждено, что соединение, представленное формулой (I-а), является эффективным в различных моделях боли. Следовательно, очевидно, что соединение, представленное формулой (I-а), которое является активным ингредиентом фармацевтического препарата настоящего изобретения, можно применять для лечения заболевания с болевым ощущением (в частности, невропатической боли, фибромиалгии или тому подобного). Способы получения соединений, являющихся активными ингредиентами фармацевтических препаратов настоящего изобретения, показаны ниже. Все соединения 1-15, описанные ниже в табл. 4-6, являются известными соединениями, и их можно получить нижеследующим способом. Все соединения 1-15 описаны в качестве соединений примеров в проспекте международной публикации WO 2010/001946, и их можно получить способом, описанным в этой публикации. Например, соединение 2 описано в примере 65 этой публикации. Ниже в таблицах применяют следующие аббревиатуры.Cpd:соединения, структура: структурная формула (в случае, когда в структурной формуле указывается HCl, это означает, что соединение является гидрохлоридной солью). Таблица 4 Промышленная применимость Ингибитор 11-HSD1, который является активным ингредиентом фармацевтического препарата,конкретно соединение формулы (I-а), является применимым для лечения боли (в частности, невропатической боли или фибромиалгии). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из 3-(2-бром-4-фторфенил)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазола,3-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазола,3-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазола,3-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилэтил]-5-(2-хлорфенил)-4-метил-4 Н-1,2,4-триазола,3-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилэтил]-5-(2-хлор-4-фторфенил)-4-метил-4 Н-1,2,4-триазола,3-(2-фторфенил)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазола,4-метил-3-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-5-[3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил]-4 Н-1,2,4 триазола,4-5-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилэтил]-4-этил-4 Н-1,2,4-триазол-3-илбензамида,4-4-изопропил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазол-3-илбензамида,4-5-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилэтил]-4-метил-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил-3-фторбензамида,4-4-циклопропил-5-[1-(2,4-дифторфенокси)-1-метилэтил]-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил-3-фторбензамида,3-фтор-4-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазол-3-илбензамида,4-5-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилэтил]-4-изопропил-4 Н-1,2,4-триазол-3-илбензамида,3-хлор-4-4-циклопропил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазол-3-илбензамида и 3-фтор-4-4-изопропил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)этил]-4 Н-1,2,4-триазол-3-илбензамида, или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения боли,где боль представляет собой невропатическую боль или фибромиалгию. 2. Применение по п.1, где соединение представляет собой 3-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилэтил]-5-(2-хлорфенил)-4-метил-4 Н-1,2,4-триазол или его фармацевтически приемлемую соль. 3. Применение по п.1, где соединение представляет собой 4-5-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилэтил]-4-метил-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил-3-фторбензамид или его фармацевтически приемлемую соль. 4. Применение по п.1, где соединение представляет собой 4-4-циклопропил-5-[1-(2,4-дифторфенокси)-1-метилэтил]-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил-3-фторбензамид или его фармацевтически приемлемую соль. 5. Применение по пп.1-4, где боль является невропатической болью. 6. Применение по пп.1-4, где боль является фибромиалгией. 7. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для лечения боли, где боль представляет собой невропатическую боль или фибромиалгию. 8. Способ лечения боли, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 пациенту, где боль представляет собой невропатическую боль или фибромиалгию.