Новая полиморфная форма ципамфиллина

1 Область изобретения Изобретение относится к новым кристаллическим полиморфным формам ципамфиллина и к способам их получения. Предпосылки изобретения Способность соединений встречаться в различных кристаллических структурах известна как полиморфизм, а также известно, что эта способность встречается во многих органических соединениях. Эти различные кристаллические формы известны как "полиморфные модификации" или "полиморфы" и реализуются в их кристаллическом состоянии. Хотя полиморфные модификации имеют одинаковый химический состав, они отличаются упаковкой, геометрической структурой и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. По существу, эти модификации могут иметь различные физические свойства в твердом состоянии, такие как форма, плотность окраски, тврдость, деформируемость, стабильность и свойства растворимости, и т.д. Полиморфизм органической лекарственной молекулы и его следствия будут понятны специалисту. Ципамфиллин, 1,3-дициклопропилметил-8 аминоксантин, имеет химическую формулу С 13 Н 17N5 О 2, молекулярную массу 275.31 и следующую структурную формулу: Его синтез описан в примере 9, у Maschler с соавт., в патентной заявке Великобритании 8906792.0, поданной 23 марта 1989 г. в соответствующем ЕРО патенте ЕР 389282 и в соответствующем патенте США 5,734,051, раскрытие которых полностью включено в описание в качестве ссылки. Ципамфиллин является ингибитором PDE4 и полезен при лечении, включая профилактику болезненных состояний, опосредованных PDE4. Также, в PCT/US91/08734 Esser с соавт.(опубликованном также как ЕР 558659), раскрыто, что ципамфиллин имеет ингибирующую активность, по отношению к TNF и следовательно полезен при лечении, включая профилактику болезненных состояний, опосредованных TNF. Подходящие анализы, лекарственные формы, пределы дозировки и т.д. для полиморфов настоящего изобретения, предназначенных для использования при терапевтическом лечении болезней, можно найти в патентных заявках либо Maschler и соавт., либо Esser и соавт., которые полностью включены в описание в качестве ссылки. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к новому кристаллическому полиморфу 1,3-дициклопропилметил-8-аминоксантина, далее называемого как форма I, форма такого соединения 2 является полезной при лечении болезней, опосредованных PDE4 или TNF. Краткое описание чертежей Фиг. 1 представляет характеристическую порошковую ренгенограмму для формы I, (вертикальная ось: интенсивность (CPS-число счтов в секунду); горизонтальная ось: угол дифракции, выраженный в двух тета (градусы; фиг. 2 представляет характеристическую порошковую рентгенограмму для формы II,(вертикальная ось: интенсивность (число счтов в секунду); горизонтальная ось: угол дифракции, выраженный в двух тета (градусы; фиг. 3 представляет таблицу углов кручения для форм II и IV; фиг. 4 представляет рамановский спектр(комбинационного рассеяния) формы I, (вертикальная ось: интенсивность; нижняя горизонтальная ось: волновое число, см-1); фиг. 5 представляет рамановский спектр формы II, (вертикальная ось: интенсивность; нижняя горизонтальная ось: волновое число, см-1); фиг. 6 изображает рамановский спектр формы IV, (вертикальная ось: интенсивность; нижняя горизонтальная ось: волновое число, см-1); фиг. 7 представляет сравнение рамановских спектров всех трх форм - формы I, II и IV,и уширенная область карбонила 1750 -1600 см-1(вертикальная ось: интенсивность; нижняя горизонтальная ось: волновое число, см-1); фиг. 8 представляет сравнение рамановских спектров всех трх форм - формы I, II и IV,и область 1000-800 см-1 (вертикальная ось: интенсивность; нижняя горизонтальная ось: волновое число, см-1); фиг. 9 изображает сравнение рамановских спектров всех трх форм - формы I, II и IV, и область 400-200 см-1 (вертикальная ось: интенсивность; нижняя горизонтальная ось: волновое число, см-1); фиг. 10 изображает молекулу формы I в трх измерениях, а также схему размещения атомов; фиг. 11 представляет стереочертж молекулы формы I; фиг. 12 показывает таблицу длин химической связи в ангстремах для молекулы формы I; фиг. 13 показывает таблицу валентных углов в градусах для молекулы формы I; фиг. 14 показывает таблицу углов кручения в градусах для молекулы формы I; фиг. 15 представляет таблицу позиционных параметров и оценок их среднеквадратичных отклонений для молекулы формы I; х, у, и z- дробные координаты, которые показывают положение атомов относительно начала координат элементарной ячейки, и В(А 2) представляет изотропный температурный множитель; фиг. 16 изображает характеристический инфракрасный спектр поглощения монокристалла формы I; 3 фиг. 17 изображает характеристический инфракрасный спектр поглощения монокристалла формы II; фиг. 18 изображает характеристический инфракрасный спектр поглощения монокристалла формы IV; фиг. 19 изображает сравнение характеристических инфракрасных спектров поглощения монокристаллов форм I, II и IV; фиг. 20 изображает характеристический инфракрасный спектр поглощения бромида калия формы I, (вертикальная ось: пропускание(%); нижняя горизонтальная ось: волновое число, см-1); фиг. 21 изображает характеристический инфракрасный спектр поглощения бромида калия формы II, (вертикальная ось: пропускание(%); нижняя горизонтальная ось: волновое число, см-1); фиг. 22 изображает характеристический инфракрасный спектр поглощения измельчнного кристалла формы I; фиг. 23 изображает характеристический инфракрасный спектр поглощения измельчнного кристалла формы II; фиг. 24 изображает характеристический инфракрасный спектр поглощения измельчнного кристалла формы IV; фиг. 25 изображает сравнение инфракрасных спектров поглощения монокристалла и измельчнного кристалла формы IV; фиг. 26 изображает молекулу формы IV в трх измерениях, а также схему размещения атомов; фиг. 27 представляет стереочертж молекулы формы IV; фиг. 28 показывает таблицу длин химической связи в ангстремах для молекулы формыIV; фиг. 29 показывает таблицу валентных углов в градусах для молекулы формы IV; фиг. 30 показывает таблицу углов кручения в градусах для молекулы формы IV; фиг. 31 показывает таблицу позиционных параметров и оценок их среднеквадратичных отклонений для молекулы формы IV; фиг. 32 изображает молекулу формы II в трх измерениях, а также схему размещения атомов; фиг. 33 показывает таблицу длин химической связи в ангстремах для молекулы формы II; фиг. 34 показывает таблицу валентных углов в градусах для молекулы формы II; фиг. 35 показывает таблицу углов кручения в градусах для молекулы формы II; фиг. 36 показывает таблицу позиционных параметров и оценок их среднеквадратичных отклонений для молекулы формы II. Подробное описание изобретения В настоящее время было установлено, что ципамфиллин может существовать в виде любой из нескольких новых кристаллических 4 форм, полиморфных форм, которые отличаются друг от друга своей стабильностью, физическими свойствами, спектральными данными и способами получения. Три из этих новых полиморфных форм в дальнейшем упоминаются,соответственно, как форма I, форма II и формаIV (последние две формы представлены для сравнения свойств и характеристик). Форма I проявляет наибольшую стабильность. Форма I характеризуется минимум пятилетней стабильностью кристалла. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество полиморфа формы I с любой из характеристик, указанных в описании,и фармацевтически приемлемый носитель или его растворитель. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению формы I для лечения болезней, опосредованных PDE4 или TNF, у млекопитающего, которое в этом нуждается,способ, который включает введение упомянутому млекопитающему эффективного количества полиморфа формы I с любой из указанных в описании характеристик. Настоящее изобретение следует из того определения, что некоторые партии ципамфиллина показали различие в их ИК (инфракрасных) смешанных спектрах. Все партии были получены одинаковым способом с этанолом в качестве конечного растворителя перекристаллизации, поэтому оказалось возможным, что скорость кристаллизации может влиять на форму кристалла. В свете этого, перекристаллизованные образцы получали посредством резкого охлаждения части горячей жидкости, при этом остатку давали возможность выстаиваться и кристаллизоваться без помощи. В каждом случае размер партии составлял приблизительно 1 г или менее. Образцы сушили над силикагелем в вакууме при комнатной температуре. В этой программе перекристаллизации, три полиморфные формы были положительно идентифицированы и далее описываются как формы I, II и IV. Следовательно, настоящее изобретение также относится к способу получения полиморфа формы I с любой из вышеупомянутых характеристик, включающему кристаллизацию ципамфиллина в спиртовом растворе этанола (s/f)(s/f), изопропанола (s/f) или в органическом растворителе этилацетата (s/f), толуола или в качестве растворителя воды. При некоторых условиях также можно использовать тетрагидрофуран (s/f) и ацетон (s). В дополнительной работе, связанной с быстрым охлаждением, то есть с баней с ледяной водой для использования с образцами малого размера, время для снижения температуры реакции от температуры флегмы до температуры окружающей среды занимает приблизительно 1 5 мин при использовании в качестве растворителя этанола. В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения, 1-пропанол является предпочтительным растворителем для получения полиморфных форм формы I. Благодаря особенно низкой растворимости ципамфиллина в растворителе, помеченном звздочкой , таком как толуол или вода для формы I, процедура перекристаллизации была модифицирована, то есть горячий раствор фильтровали, чтобы удалить нерастворнный материал, и фильтрату давали возможность выстаиваться и выкристаллизовываться соединению. Используемый термин (s) относится к медленной перекристаллизации в условиях окружающей среды. Следует отметить, что термин"медленное" охлаждение (и "быстрое" охлаждение) являются относительными терминами. В этом частном значении медленное охлаждение может подразумевать устранение масляной бани и воздушного охлаждения. На основе единичного масштаба (для некоторых экспериментов выбирались количества приблизительно 1 г относительно размера коммерческой партии) на самом деле охлаждение может быть довольно быстрым, например, в диапазоне 15-30 мин. Однако при управляемых условиях медленное охлаждение вообще определяется как приблизительно один (1) ч от температуры флегмы до температуры окружающей среды. Очень медленное охлаждение от температуры флегмы до температуры окружающей среды будет длиться приблизительно от примерно четырх (4) ч. При этих условиях формаII также может быть получена из этанола, как описано ниже. Однако, аналогично при маленьких размерах партии в некоторых из экспериментов, используемых для формы I, путь использования этанола (медленное охлаждение) не обязательно является наджным выбором растворителя/температуры для формы I. Отметим также, форма I образуется при использовании ацетона в быстром охлаждении (то есть использование ледяной бани). Ограниченный анализ также показывает, что использование ацетона в процессе быстрого охлаждения не обязательно является надежным выбором растворителя/температуры для формы II. Используемый термин (f) относится к быстрой перекристаллизации с резким охлаждением, например, посредством помещения колбы в баню с ледяной водой, или посредством подобных методов для обработки большего масштаба. Эти три новые кристаллические полиморфы ципамфиллина, также упоминаемые какBRL 61063, все плавятся при температуре от приблизительно 305 до приблизительно 313 С. Кристаллический полиморф - форма I имеет характеристическую порошковую рентгенограмму с характеристическими пиками с 6 уменьшающейся интенсивностью, выражающими расстояние d , при 12.302, 7.702, 8.532. 4.289 и 2.854, как изображено на фиг. 1. Обсуждение теории порошковых рентгенограмм может быть найдено в работе Stout and Jensen, XRay Structure Determination; A Practical Guide,Mac Millian Co., New York, N.Y. (1968). Кристаллический полиморф-форма II имеет характеристическую порошковую рентгенограмму с характеристическими пиками с уменьшающейся интенсивностью, выражающими расстояние d , при 12.001, 6.702, 3.687,3.773 и 7.345, как изображено на фиг. 2. Кристаллические полиморфные формы I, II иIV ципамфиллина дополнительно характеризуются параметрами кристаллической решетки, полученными из рентгеноструктурного анализа монокристалла, приведенными в нижеследующих табл. 1, 2 и 3. Трехмерные рентгеновские данные были получены при температуре окружающей среды. Таблица 1. Параметры кристаллической рештки формы I Форма кристалла (мм) Плоские иглы Размеры кристалла 1.0 х 0.12 х 0.08 мм Цвет кристалла Бесцветный Пространственная группаF(000) 292 Таблица 2. Параметры кристаллической рештки формы II Форма кристалла (мм) Прямоугольные блоки Размеры кристалла 0.80 х 0.50 х 0.15 мм Цвет кристалла бесцветный Пространственная группа Р 2 1/c моноклинная 14 а = 12.227 (4)F (000) 584 Таблица 3. Параметры кристаллической рештки формы IV Форма кристалла (мм) Плоские иглы Цвет кристалла Бесцветный Размеры кристалла 0.60 х 0.10 х 0.05 мм Пространственная группаb = 13.753 (2)с = 4.942 (31)Постоянные рештки альфа= 97.94 (2) бета= 97.95 (4) гамма= 83.3 3 (2) Размер элементарной ячейки определяется тремя параметрами: длиной сторон ячейки, относительными углами наклона сторон друг к другу и объмом ячейки. Длины сторон элементарной ячейки определяются значениями а, b и с. Относительные углы наклона сторон ячейки определяются значениями альфа, бета и гамма. Объм ячейки определяется как V. Наиболее подробное рассмотрение элементарных ячеек можно найти в главе 3 работы StoutJensen, X-Ray StructureDetermination; A Practical Guide, Mac Millian Co.,New York, N.Y.(1968). Кристаллическое состояние соединения может быть однозначно описано несколькими кристаллографическими параметрами: размеры элементарной ячейки, пространственная группа и атомное положение всех атомов в соединении относительно начала координат элементарной ячейки. Эти параметры определяются экспериментально посредством рентгеноструктурного анализа монокристалла. Соединение может образовывать более одного типа кристаллов. Эти различные кристаллические формы называются полиморфами. Было раскрыто, что имеется три полиморфные формы ципамфиллина. Это открытие было подтверждено тремя отдельными рентгеноструктурными анализами монокристалла. Сравнение размеров элементарной ячейки и пространственных групп этих трх кристаллических состояний показано в вышеприведнных табл. 1-3. График атомных положений атомов для трх полиморфов, полученный из рентгеноструктурного анализа монокристалла, подтверждает, что кристаллы содержат ципамфиллин и никаких других молекул кристаллизации или примеси. Фиг. 10 изображает молекулу в трх измерениях, а также схему размещения (пометки) атомов. Фиг. 11 представляет стереочертж. В целом, конформация молекул, наблюдаемая в форме I, идентична таковой формы IV, за исключением явного разупорядочения в одной из циклопропильных групп (атомы С 12 и С 13),которые были смоделированы с двумя положениями равного заполнения для каждого из этих атомов. Высокая степень теплового движения в другой циклопропильной группе (атомы С 16 и С 17) наводит на мысль, что она может подвергаться конформационному изгибу. Элементарная ячейка кристаллов формы I имеет такой же вид как у формы III, с подобными размерами ячейки, с объмом приблизительно на 8 3 больше, и соответственно, плотность,уменьшенную на 0,15 г/см-3. Все эти эффекты 8 сохраняются при наличии разупорядочения в канале, который занимают циклопропильные группы. Водородные связи в этой кристаллической структуре все являются по природе межмолекулярными и подобны, с точки зрения специфических взаимодействий, тем, которые замечены в форме IV. Как в структуре формы IV, положения аминоводородов указываются, исходя из разностных карт Фурье электронной плотности. Положение группы H2N2 не согласуется с участием этого водорода во взаимодействии с образованием водородных связей. Однако, расстояние 3.399(3) 3 между атомами N2 и O5 в формеI предполагает возможность слабого взаимодействия, аналогичного наблюдаемому в структуре формы II, хотя расстояние, наблюдаемое в этой форме, длиннее на 0.4 ангстрема. Когда было рассчитано положение для группы H(2)N (2),которое могло бы удовлетворить этому взаимодействию с образованием водородных связей, и были сделаны попытки повысить его точность,термический показатель стал чрезмерно большим, наводя на мысль, что данные не подтверждают это альтернативное положение. Таким образом, уточнение было завершено с группойH2N2 в е исходном положении, как показано разностным Фурье синтезом. Ассоциированные метрические детали двух других водородных связей представляют собой: Резюме по водородным связям для формы I Атомы, связанные с помоРасстояние между Угол щью Н атомами В отношении формы IV, фиг. 26 изображает молекулу в трх измерениях, а также схему размещения (пометки) атомов. Фиг. 27 обеспечивает стереочертж формы IV. Для данных,описанных в этом разделе, кристаллы формы IV выращивали из смеси 50/50 этанола и изопропанола посредством медленного испарения. Далее,кристаллы формы II также выращивали из этой смеси растворителей, причм оказалось, что кристаллы формы II зарождались первыми, а иглы формы IV возникали после того, как раствор испарялся в течение нескольких дней. В общем, конформация молекул, наблюдаемая в форме IV, очень похожа на таковую формы II. Принципиальные отличия сконцентрированы во вращательной ориентации циклопропильных групп, что показывает почти энантиоморфное отношение к их зеркальным изображениям в структуре формы II, что приведено в сводной табл. 4 углов кручения и показано на фиг. 3. Водородные связи в кристаллической структуре для формы IV все являются по природе межмолекулярными и подобны, с точки зрения специфических взаимодействий, тем, 9 которые замечены в форме II. Главное различие включает один из двух атомов водорода на N2. Это явный признак указания положения для группыH1N2 в разностных картах Фурье плотности электронов. Положение не согласуется с участием этого водорода во взаимодействии с образованием водородных связей. Однако расстояние 3.273 (3) 3 между атомами N2 и O5 в форме IV предполагает возможность взаимодействия с образованием водородных связей, аналогичного наблюдаемому в структуре формы II, хотя расстояние, наблюдаемое в этой форме, длиннее на 0.2 ангстрема. Когда было рассчитано положение для группы H1N2, которое могло бы удовлетворить этому взаимодействию с образованием водородных связей, и были сделаны попытки повысить его точность, термический показатель стал чрезмерно большим, наводя на мысль,что данные не подтверждают это альтернативное положение. Таким образом, уточнение было завершено с группой H1N2 в е исходном положении,как показано разностным Фурье синтезом. Ассоциированные метрические детали двух других водородных связей представляют собой: Резюме по водородным связям для формы IV Атомы, связанные с помоРасстояние между Угол щью Н атомами В отношении формы II, фиг. 32 изображает молекулу формы II в трх измерениях, а также схему размещения (пометки) атомов. Водородные связи в кристаллической структуре полиморфа формы II все являются по природе межмолекулярными. Ассоциированные метрические детали представляют собой: Резюме по водородным связям для формы II Атомы, связанные с поРасстояние между Угол мощью Н атомами Эта структурная информация явно показывает, что формы I, II и IV ципамфиллина являются все кристаллографически различными. Водородные связи во всех формах являются по природе межмолекулярными, и все три обладают водородными связями между HN(2)N(1) и HN(3)O(5). Подробности экспериментов Форма I. Плоские иглы выращивались из смеси этилацетата и бутанола путем медленного испарения. Параметры рештки были определены по установочным углам для 25 отражений, хорошо распределнных в обращенном пространстве, измеренным 10 на дифрактометре типа Enraf Nonius CAD-4, и дополнительно описаны в табл. 5, приведенной ниже. Полная сфера данных интенсивности также была собрана на дифрактометре с использованием излучения меди, монохроматизированного графитом, от источника с вращающимся анодом, и метода сканирования по углам -2 с переменной скоростью. Интенсивности трх контрольных отражений, измеренные в начале, в конце, а также через каждые два часа времени экспозиции, изменялись самое большее на +/- 0,1%. Для того, чтобы оценить любое перемещение кристалла во время эксперимента,контролировалась также регулировка по трм ориентациям. Данные были скорректированы с учтом эффектов Лоренца и поляризации, и с использованием алгоритма DIFABS, для эффектов поглощения. Чтобы получить конечный набор данных, повторные наблюдения были усреднены. Структура определялась прямыми методами с использованием серии программ типа SHELXS. Положения атомов первоначально уточнялись с помощью изотропных температурных множителей и затем впоследствии с помощью анизотропных параметров смещения. Минимизируемая функция представляла собой w (Fo-Fc)2. Весовые коэффициенты, w, были в конечном счете определены для данных как: w=1/2(fo)=[2(Ic)+(0,04I)2]. Затем,положения атомов водорода, связанных с атомами азота, находились в разностных Фурье-картах. Положения водородных атомов, связанных с атомами углерода, рассчитывались, исходя из геометрических соображений, и сохранялись фиксированными на конечных стадиях уточнения, наряду с изотропными температурными множителями, принятыми равными 1.3 (Beq) для связанного атома. Атомы водорода в циклопропильных группах были опущены при уточнении. Все положения других атомов водорода уточнялись наряду с изотропными температурными множителями. Уточнение полной матрицы методом наименьших квадратов сходилось (mах /=0,05) до максимальных значений обычных кристаллографических остаточных величин R=0,056, wR=0,092. Окончательная разностная Фурье-карта была без выраженных особенностей с максимальной плотностью +/-0.285 е -3. Значения коэффициентов рассеяния нейтральных атомов были взяты из Международных таблиц для рентгеновской кристаллографии (International Tables forX-ray Crystallography). Таблица 5. Данные измерений интенсивности для формы I ДифрактометрCuK= 1.5406 Монохроматор Монокристалл графита Метод сканирования Сканирование по углам -2 Скорость сканирования Переменная от 1.50 до 6.7 град. в минуту поИзмерения фона Движущийся кристалл - движущийся счтчик в конце каждой области сканирования; время сканирования/время измерения фона = 2.0 Стандартные отражения Общее число отраженийRint Число наблюдаемых данных Число переменныхRw Степень пригодности Коррекция на поглощение-5l5 Три стандартных отражения, измерявшиеся каждые три часа времени рентгеновской экспозиции 2320 2032 уникальных 1.2 % 1749 I3 (I) 199 0.04 0.056 % 0.092 % 3.311 Минимум 0.868, максимум 1.254, среднее значение 0.991 Полные экспериментальные данные рентгеноструктурного анализа монокристалла, используемые для создания структуры, показанной на фиг. 10 для формы I, приведены на фиг. 12 - 15. Параметры, представленные в таблицах,измерены в единицах, обычно используемых специалистами в данной области. Более подробное обсуждение единиц измерения можно найти в International Tables for X-ray Crystallography, Vol. IV, pp. 55, 99, 149 Birmingham:Kynoch Press, 1974 и: G. M. Sheldrick,SHELXTL. User Manual, Nicolet Instrument Co.,1981. Форма II. Прямоугольные пластинки выращивались из раствора, полученного из смеси метанол/2 бутанона путем медленного испарения. Параметры рештки были определены по установочным углам для 25 отражений, хорошо распределнных в обращенном пространстве, измеренным на дифрактометре типа Enraf Nonius CAD4, и дополнительно описаны в табл. 6. Данные интенсивности также были собраны на дифрактометре с использованием излучения молибдена, монохроматизированного графитом, и метода сканирования по углам -2 с переменной скоростью. Осуществлялась коррекция данных для уменьшения на 4.8% интенсивностей трех контрольных отражений, измеренных в начале,в конце, а также через каждые два часа времени экспозиции. Для того, чтобы оценить любое перемещение кристалла во время эксперимента,также контролировалась регулировка по трм ориентациям. Данные были скорректированы с учтом эффектов Лоренца и поляризации, и с использованием алгоритма DIFABS, для эффектов поглощения. Чтобы получить конечный набор данных, были усреднены эквиваленты симметрии и зональные отражения. Структура определялась прямыми методами с использованием серии программ типаMULTAN80. Положения атомов первоначально уточнялись с помощью изотропных температурных множителей, а впоследствии с помощью 12 анизотропных параметров смещения. Минимизируемая функция представляла собой w(FoFc)2. Весовые коэффициенты, w, были в конечном счете определены для данных как:w=1/2(fo)=[2(Ic)+(0.041)2]. Затем, положения атомов водорода находились в разностных Фурье-картах. Положения и изотропные температурные множители атомов водорода аминогрупп и атомов водорода метиновых групп в циклопропильных кольцах могли быть уточнены. Положения всех других атомов водорода рассчитывались, исходя из геометрических соображений, и сохранялись фиксированными на конечных стадиях уточнения, наряду с изотропными температурными множителями, принятыми равными 1.3 (Beq) для связанного атома. Уточнение полной матрицы методом наименьших квадратов сходилось (mах /=0,005) до значений обычных кристаллографических остаточных величин R=0,044, wR=0,054. Окончательная разностная Фурье-карта была без выраженных особенностей с максимальной плотностью +/- 0.196 е -3. Значения коэффициентов рассеяния нейтральных атомов были взяты из Международных таблиц для рентгеновской кристаллографии (International Tables for X-rayCrystallography). Полные экспериментальные данные рентгеноструктурного анализа монокристалла, используемые для создания структуры, показанной на фиг. 32 для формы II, приведены на фиг. 33 - 36. Параметры, представленные в таблицах,измерены в единицах, обычно используемых специалистами в данной области. Таблица 6. Данные измерений интенсивности для формы II ДифрактометрEnraf Nonius CAD4 Излучение МоК= 0.71073 Монохроматор Монокристалл графита Техника сканирования Сканирование по углам 2 Скорость сканирования Переменная от 2.50 до 6.7 град. в минуту поИзмерения фона Движущийся кристалл - движущийся счтчик в конце каждой области сканирования; время сканирования/время измерения фона = 2.0 Диапазон данных 2260 0h14 0k8-17l17 Стандартные отражения Три стандартных отражения,измерявшиеся каждые три часа времени рентгеновской экспозиции Общее число отражений 2469 2353 уникальныхRint 3.4 % Число наблюдаемых данных 1417 I3(I) Число переменных 202 13 Коэффициент экстинкции Коррекция на затухание Форма IV. Плоские иглы выращивались из смеси 50/50 этанола и изопропанола путем медленного испарения. Параметры рештки были определены по установочным углам для 25 отражений,хорошо распределнных в обращенном пространстве, измеренным на дифрактометре типаEnraf Nonius CAD-4, и дополнительно описаны в табл. 7. Полная сфера данных интенсивности также была собрана на дифрактометре с использованием излучения меди, монохроматизированного графитом, от источника с вращающимся анодом, и метода сканирования по углам-2 с переменной скоростью. Интенсивности трх контрольных отражений, измеренные в начале, в конце, а также через каждые два часа времени экспозиции, изменялись самое большее на +/- 1.1%. Для того, чтобы оценивать любое перемещение кристалла во время эксперимента,также контролировалась регулировка по трм ориентациям. Данные были скорректированы с учтом эффектов Лоренца и поляризации, и с использованием алгоритма DIFABS, для эффектов поглощения. Чтобы получить конечный набор данных, были усреднены эквиваленты симметрии и родственные пары по Фриделю (Friedel). Структура определялась прямыми методами с использованием серии программ типаSHELXS. Положения атомов первоначально уточнялись с помощью изотропных температурных множителей, а впоследствии с помощью анизотропных параметров смещения. Минимизируемая, функция представляла собой w(Fo-Fc)2. Весовые коэффициенты, w,были в конечном счете определены для данных как: w=1/2(fo)=[2(Ic)+(0.04I)2]. Затем, положения атомов водорода, связанных с атомами азота, находились в разностных Фурье-картах. Положения атомов водорода, связанных с атомами углерода циклопропилметилена, рассчитывались, исходя из геометрических соображений, и сохранялись фиксированными на конечных стадиях уточнения, наряду с изотропными температурными множителями, принятыми равными 1.3 (Beq) для связанного атома. Все положения других атомов водорода уточнялись наряду с изотропными температурными множителями. Уточнение полной матрицы методом наименьших квадратов сходилось (mах / = 0.01) до значений обычных кристаллографических остаточных величин R = 0.049, wR = 0.071. Окончательная разностная Фурье-карта была без выраженных особенностей с максимальной плотностью +/- 0.515 е -3. Значения коэффициентов рассеяния нейтральных атомов были взяты из Международных таблиц для рентгеновской кристаллографии. 14 Таблица 7. Данные измерений интенсивности для формы IV ДифрактометрCuK= 1.5406 Монохроматор Монокристалл графита Техника сканирования Сканирование по углам -2 Скорость сканирования Переменная от 2.50 до 6.7 град. в минуту поИзмерения фона Движущийся кристалл - движущийся счтчик в конце каждой области сканирования; время сканирования/ время измерения фона = 2.0 Диапазон данных 2260-5l5 Стандартные отражения Три стандартных отражения,измерявшиеся каждые три часа времени рентгеновской экспозиции Общее число отражений: 3998 2017 уникальныхRint 2.5 % Число наблюдаемых данных 1662 I3(I) Число переменных 202Rw 0.071 % Степень пригодности 2.095 Коэффициент экстинкции 1.411 (1) х 10-6 Коррекция на поглощение Минимум 0.911, максимум 1.088, среднее значение 0.997 Полные экспериментальные данные рентгеноструктурного анализа монокристалла, используемые для создания структуры, показанной на фиг. 26 и 27 для формы IV, приведены на фиг. 28-31. Параметры, представленные в таблицах, измерены в единицах, обычно используемых специалистами в данной области. Результаты рентгеноструктурного анализа монокристалла ограничены, как подразумевает само название, монокристаллом, помещенным в рентгеновский пучок. Кристаллографические данные относительно большой группы кристаллов обеспечивают дифракцию рентгеновских лучей на порошке. Если порошок представляет чистое кристаллическое соединение, то получается простая порошковая диаграмма. Чтобы сравнить результаты рентгеноструктурного анализа монокристалла и рентгеноструктурного анализа порошка, можно выполнить простое вычисление, преобразуя данные монокристалла в порошковую рентгеноструктурную диаграмму, компьютерная программа (торговой марки)Analytical X-ray Instrument, Chapter 10, p. 179181, 1990. Это преобразование возможно, потому что эксперимент на монокристалле обычно определяет размеры элементарной ячейки, пространственную группу и положения атомов. Эти параметры обеспечивают основу для вычисления правильной порошковой рентгенограммы. Сравнение этой расчтной порошковой рентгенограммы и порошковой рентгенограммы, экспериментально полученной из большого скоп 15 ления кристаллов, подтверждается, если результаты двух методов одинаковые. Дифракция рентгеновских лучей на порошке (XRD) Дифракция рентгеновских лучей на порошке показала различия между всеми тремя формами полиморфов. Анализ 4-х образцов формы I и 4-х образцов формы II показал, что для каждого набора было получено уверенное согласование дифракционных картин. Эти данные представлены здесь на фиг. 1 и 2. Инфракрасная спектроскопия (ИС, IR) Инфракрасные спектры поглощения положительно идентифицировали существование форм I, II и IV. Эти данные представлены на фиг. 16-25 для соединения, для монокристалла,а также для измельченных кристаллов различных полиморфных форм. При изучении прессования и измельчения форма I показала устойчивость к прессованию и измельчению, в то время как форма II показала устойчивость к прессованию, но не к сильному измельчению. Сравнение ИК-спектров форм I и IV показывает заметные различия. Выступающая полоса в области предполагаемой деформации метилена при 1430 см-1 (с плечом при 1442 см-1) для формы I,расщепляется в форме IV на две полосы: полосу при 1424 см-1 (с плечом при 1434 см-1) и полосу при 1455 см-1 (с плечом при 1466 см-1). Уширенные полосы карбонила в форме I встречаются при 1648 (с плечом при 1656 см-1) и 1682 см-1, тогда как в формеIV они встречаются при 1656 см-1 и 1694 см-1. Слабые особенности в спектрах формы IV при приблизительно 2000 и 2300 см-1 в форме I отсутствуют, но они могут представлять обертоны от области карбонила. Эти спектры были записаны с использованием микроскопа типа Spectra-Tech Plan II, присоединенного к спектрометру типа Р-Е 1760FTIR (64-256 сканирований, работа в относительном режиме, детектор типа МСТ, разрешение 4 см-1, продувая сухим воздухом). Спектры образцов без приготовления образцов были получены посредством установки кристаллов на алмазное окно. Измельченные кристаллы получали, используя Spectra-Tech micro-Sample Plan(прессованную ячейку), подогнанную к алмазным окнам. Для наблюдения поведения кристаллов во время прессования использовался стереомикроскоп. После прессования алмазные окна отделяли, и записывали спектр материала,прилипшего к одному из окон. ИК-спектры монокристаллов форм I, II иIV также проявляют многочисленные различия и легко различимы. Имеются существенные различия в относительных интенсивностях полос между ИК-спектрами монокристаллов формI и II и соответствующими спектрами, полученными от дисков бромида калия; эти различия наблюдаются во всм спектре, но становятся наиболее очевидными ниже 1700 см-1. В частности, обратите внимание на различие в относи 003445 16 тельных интенсивностях полос вблизи 1530,1440, 1260 и 800 см-1 в спектрах формы I, и полос вблизи 1540, 1420, 1260 и 1060 см-1 в спектрах формы II. Спектры измельченных кристаллов очень похожи на соответствующие спектры дисков изKВr. Это не удивительно, так как и измельченные кристаллы, и диски, изготовленные из KВr,представляют все молекулярные ориентации. Во многих случаях адекватное ИК пропускание через кристаллические образцы может быть достигнуто только посредством измельчения. Имеется слабое соответствие между спектрами монокристалла и спектрами измельчнных кристаллов формы IV, с наиболее заметным различием, встречающимся в областях 16601620, 1260-1180, 1000-920 и 800-750 см-1. Однако спектры измельченных кристаллов формы IV очень похожи на спектры измельченных кристаллов формы I. Для этих ИК-спектров кристаллы формы IV были получены в присутствии кристаллов формы II посредством медленного испарения из смеси этанола и изопропанола(50:50), и отделялись вручную. Возможно, преобразование формы IV в форму I не удивительно; данные трхмерной дифракции рентгеновских лучей показывают, что конформация молекул (за исключением ориентации в циклопропильных группах) и образование водородных связей (с точки зрения специфических взаимодействий) являются аналогичными в формах I иIV. В формах I и IV только один из атомов водорода аминогруппы вовлекается в водородную связь (это контрастирует с формой II, в которой было обнаружено, что вовлекаются все водородные доноры). Эти результаты хорошо согласуются с заключениями, полученными из инфракрасных спектров монокристаллов трх форм, в которых уширенные области N-H формI и IV являются подобными, и отличаются от формы II. Каждая из форм I и IV имеет полосу вблизи 3455 см-1, которая приписывается неассоциированной функции NH. В форме II эта полоса отсутствует, и ясно, что все водородные доноры вовлекаются в образование водородной связи. ИК-спектры монокристаллов формы IV были записаны на различных инструментах и оказались подобными, за исключением области 1280-1260 см-1. Это можно объяснить ориентационными эффектами. Окончательные спектры формы IV представлены на фиг. 18. Рамановские спектры(спектры комбинационного рассеяния) Рамановские спектры для форм I, II и IV также представлены в описании на фиг. 4-9. Как можно явно заметить, между спектрами трх форм существуют значительные различия, позволяющие легко их отличать. Было показано, что форма IV, под давлением, при некоторых условиях превращается в форму I, поэтому обычные методы получения образцов, такие как диски из галогенидов щелочных металлов или измельчение по Nujol,могут оказаться не лучшими способами для получения инфракрасных спектров для этого полиморфа, поскольку время, затраченное на выбор кристаллов соответствующих размеров и на получение спектров хорошего качества, велико. Рамановская спектроскопия обеспечивает быстрый способ, чтобы отличить друг от друга формы I, II и IV без необходимости приготовления образцов. Спектры были записаны с использованием спектрометра типа Perkin-Elmer 2000 FT-Raman,оснащенного лазером с Nd:YAGNIR (1.064 мкм). Условия сканирования были следующими: 64-256 сканирований, использовался кварцевый светоделитель, разрешение составляло 4 см-1, а мощность лазерного излучения была 1 Вт. Спектры формы IV (фиг. 6) показывают значительную величину рамановского рассеяния от стеклянной кюветы. Оно проявляется как лежащая в основе спектра кривая с широким максимумом вблизи 400 см-1. Стекло дат только незначительный вклад в относительно интенсивные спектры форм I и II (фиг. 4 и 5). Рамановские спектры форм I, II и IV показывают многочисленные различия и легко различимы. Уширенная область карбонила, 17501600 см-1 (фиг. 7) показывает наиболее заметное различие между формами (как было обнаружено, это имеет место с ИК-спектрами, записанными от монокристаллов (показанными на фиг. 16-18. Значительное различие существует между тремя формами в области 1000-800 см-1(фиг. 8). Область 400-200 см-1 (недоступная при записи спектров с использованием инфракрасного микроскопа) также показывает значительные различия (фиг. 9), хотя чувствительность в этой области относительно низкая, вследствие плохого отклика детектора. Теплота растворения Теплоту растворения определили, используя ацетон и метанол в качестве подходящих растворителей. Эндотермические значения даны ниже в табл. 8. Различные полиморфные формы вызывают различную теплоту растворения. Это демонстрируется посредством данных, полученных в этой работе. Значение Hт, теплота превращения, равно разности энергии кристаллической рештки двух форм, и является одинаковым в обоих растворителях. Это предсказано, так как индивидуальные энтальпии зависят от растворителя, а разность не зависит. Из этих результатов можно предположить, что растворение формы II является более эндотермическим процессом в обоих растворителях, и поэтому имеет более устойчивую форму. Теплота растворения формы IV изучается в настоящее время. Форма 1 2 Нт 18 Анализ тепловых характеристик Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) не может различить три формы ципамфиллина. В каждом случае термограммы показали плавление только с похожими температурами начала и пика, типично Те 312, Тр 314 С. Однако, когда скорость нагревания была значительно снижена, эндотерма плавления появлялась в виде плавленного расплава, то есть двухкомпонентное плавление. Это поведение было общим для обеих формI и II. Термомикроскопические исследования показали, что все три формы сублимируются. Начало сублимации было различным для каждой формы и продолжалось в широком температурном диапазоне (130-290 С на некалиброванном инструменте). Это не очевидно на термограммах DSC. Плавление происходило в диапазоне (310323 С на некалиброванном инструменте) для всех трх форм. Возможность двухкомпонентного плавления последовательно не могла быть обнаружена. Сублимат собрали для всех трх форм и анализировали с помощью ИК-спектроскопии и ЯМР. Анализ показал, что была получена форма I. Формы I и II обжигали и посредством ИКспектроскопии обнаружили, что они превратились в форму I. Процедура обжига состояла в нагревании со скоростью 10 С/мин от температуры окружающей среды до приблизительно 250 С, и в выдержке при этой температуре в течение 1/2-1 ч,затем образцу позволяли медленно охладиться до комнатной температуры. Вышеупомянутые тепловые эксперименты с очевидностью показали, что форма I - наиболее устойчивая форма. Это могло бы объяснять подобие точек плавления трх форм. Синтетические способы перекристаллизации Различные партии ципамфиллина были получены одинаковым путм, и растворитель конечной перекристаллизации и скорость охлаждения изменялись, как показано ниже в табл. 9. Таблица 9 Скорость Восстановление Полученный охлаждения полиморф Этанол Медленно 75% Форма II Очень медЭтанол 75% Форма II ленно Метанол Медленно 70% Форма II Ацетон Быстро 22% Форма I Тетрагидрофуран Быстро 33% Форма I и III Тетрагидрофуран Медленно 58% Форма I В случае тетрагидрофурана THF (быстро) оказалось, что полученная форма I загрязнена другой формой, формой III. Все данные показывают, что форма III могла быть полиморфом, но не была охарактеризована, поскольку, повидимому она всегда получается в смесях. Медленное охлаждение в этом растворителе дат форму I. Растворитель Перекристаллизация формы I. В другой экспериментальной процедуре для очистки ципамфиллина, (15.5 г) растворили в Н-проланоле (300 мл) при температуре флегмы. Охлаждение до комнатной температуры 19 привело к осаждению очищенного продукта формы I, который выделили путем фильтрации и высушили при 70 С, в течение ночи. Вес восстановленного ципамфиллина = 11,96 г; выход = 63%. Альтернативные растворители, такие как н-пропанол/вода, 3:1 также приводят к подобным выходу и результатам. Как отмечалось выше, 1-пропанол является предпочтительным растворителем для получения ципамфиллина в полиморфной форме I. Процедуру перекристаллизации с 1-пропанолом выполнили в большем масштабе, в масштабе приблизительно 2 кг, с повторяющимся успехом. Время охлаждения от 97 С до температуры окружающей среды изменяли от приблизительно 70 мин до в течение ночи(приблизительно 8-12 ч). Форма I воспроизводимо образовывалась. Этот процесс можно просуммировать ниже: Сырое вещество BRL-61063 (2.06 кг) растворили в 1-пропаноле (40 л) при температуре приблизительно 97 С. Затем реакцию охладили до температуры приблизительно 18 С в течение приблизительно 70 мин. Полученную суспензию отфильтровали, тврдое вещество промыли предварительно охлажднным 1-пропанолом (3 х 0,6 л) и высушили на воздухе при температуре приблизительно 50 С в течение ночи, чтобы получить продукт очищенного ципамфиллина (1,85 кг, 90%) формы I. Ещ в одном эксперименте перекристаллизацию проводили подобно показанной выше в табл. 9, снова используя МеОН, тетрагидрофуран (THF) и ацетон, результаты приводятся ниже в табл. 10. Таблица 10.Перекристаллизация ципамфиллина из различных растворителейa Время За- Раство- Конц.n Восста- Полиморфпись ритель (г/мл) охлажде- новленный ная формаca. Общий способ: х граммов BRL-61063 суспендировали в у мл соответствующего растворителя и нагрели до состояния флегмы, после чего произошло растворение. Затем раствор охладили за подходящее время, и продукт выделили посредством фильтрации.b. Время для охлаждения от температуры флегмы до 20-25 С. с. Определнная посредством ПК-спектроскопии.d. Преобладающее образование формы II, немного формы I.e. Резкое охлаждение раствора посредством ледяной бани. Эти данные (табл. 10) показывают, что медленная кристаллизация BRL-61063 из МеОН(запись 1) обеспечивает продукт в полиморфной форме II. Полиморфная форма II оказалась преобладающей формой, полученной при медленном охлаждении ацетонового раствора 20 идентичного раствора (запись 3) дало BRL61063 исключительно в форме I. Эксперимент с быстрым охлаждением повторили и получили продукт в форме I (запись 4), подтверждая первоначальное исследование.BRL-61063 растворили в THF, и быстрое охлаждение привело к выделению материала, существующего в полиморфных формах I и III (запись 5). Форму I получали исключительно в результате медленного охлаждения (запись 6). Следовательно, эти эксперименты обеспечивают другой аспект настоящего изобретения,который представляет собой способ получения формы I, который включает добавление неочищенного (сырого) ципамфиллина в органический растворитель, растворение неочищенного продукта посредством нагревания до приблизительно температуры флегмы, и затем охлаждение для выкристаллизовывания желательной формы. Предпочтительным растворителем для формы I является 1-пропанол, ацетон или тетрагидрофуран (THF), более предпочтительным является 1-пропанол. Для формы I время охлаждения реакции определяется минимальным временем для охлаждения от температуры флегмы,или от температуры, при которой произошло растворение неочищенного продукта в растворителе, то есть от минимального времени для резкого охлаждения раствора, которое в коммерческом масштабе составляет приблизительно 15 мин. Предпочтительно, минимальным временем охлаждения является реальный период времени, равный от приблизительно 50-70 мин до какого-либо желательного времени, например, в течение ночи (то есть 8-12 ч). Предпочтительно, время охлаждения составляет приблизительно 60-70 мин, с диапазоном от приблизительно 120 мин до в течение ночи, при желании. Температура охлаждения предпочтительно составляет от приблизительно 0 до приблизительно 25 С, предпочтительно от приблизительно 15 до приблизительно 25 С, более предпочтительно, от приблизительно 18 до приблизительно 25 С. Также этанол является альтернативным растворителем, но только в случае использования резкого охлаждения. Если желательно получение формы II, то полезными растворителями являются этанол или метанол, если используется длительное время охлаждения (см. табл. 9 или 10). Если для получения формы I в качестве растворителя используется тетрагидрофуран(THF), то необходимо медленное охлаждение, а если используется ацетон, то необходимо также быстрое охлаждение. Понятно, что в изобретении могут использоваться другие комбинации растворителей при подходящих условиях, эти комбинации могут включать смесь с водой или с другими органическими растворителями, такими как N,Nдиметилформамид (DMF), гептаны, MeCN, н 21 бутанол, изопропанол, этилацетат, ТBМЕ, толуол,декалин и т.д. Все они включены в рамки модификаций или усовершенствований иллюстрируемых в описании конкретных вариантов воплощений. Понятно, что это находится в пределах компетенции специалистов в данной области для получения оптимального растворителя для использования при перекристаллизации в лабораторном и коммерческом масштабе, используя приведенное описание. Все публикации, включая, но не ограничиваясь патентами и патентными описаниями, цитируемыми в этом описании, включены в качестве ссылки, таким образом, как если бы каждая отдельная публикация была определенно и индивидуально указана для включения в качестве ссылки как полностью изложенной. Вышеупомянутое описание полностью раскрывает изобретение, включая его предпочтительные варианты воплощения. Модификации и усовершенствования вариантов воплощений, определенно раскрытые в описании, находятся в объеме следующей формулы изобретения. Предполагается,что без дополнительного совершенствования специалист в данной области может, при использовании предыдущего описания, применять настоящее изобретение в его самых широких рамках. Поэтому примеры, приведнные в описании, должны рассматриваться просто как иллюстративные и не ограничивающие каким-либо образом объем настоящего изобретения. Варианты воплощения изобретения, в которых заявляется исключительное право собственности или привилегия, определяются следующим образом. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллический полиморф 1,3 дициклопропилметил-8-аминоксантина, который имеет порошковую рентгенограмму, имеющую характеристические пики с уменьшающейся интенсивностью, выраженные в расстоянии dпри приблизительно 12.302, 7.702, 8.532, 4.289 и 2.854, и как изображено на фиг. 1. 2. Кристаллический полиморф 1,3 дициклопропилметил-8-аминоксантина, который имеет инфракрасный спектр поглощения в бромиде калия, имеющий характеристические полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах,как описано на фиг. 20. 3. Кристаллический полиморф 1,3-дициклопропилметил-8-аминоксантина, который имеет параметры кристаллической решетки, согласно рентгеноструктурному анализу монокристалла,которые приблизительно равны следующим: Форма кристалла, мм: Размеры кристалла: Цвет кристалла: Пространственная группа: Температура: Постоянные ячейки:F (000) 292 и положения атомов всех атомов относительно начала координат элементарной ячейки, как представлено в таблицах, приведнных на фиг. 12-15. 4. Кристаллический полиморф 1,3 дициклопропилметил-8-аминоксантина, который имеет картину рамановской спектроскопии, как представлено на фиг. 4. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество полиморфа по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель или растворитель. 6. Способ лечения болезни, опосредованнойPDE4, у млекопитающего, которое в этом нуждается, включающий введение упомянутому млекопитающему эффективного количества полиморфа по любому из пп.1-4. 7. Способ лечения болезни, опосредованнойTNF, у млекопитающего, которое в этом нуждается,включающий введение упомянутому млекопитающему эффективного количества полиморфа по любому из пп.1-4. 8. Способ получения кристаллического полиморфа 1,3-дициклопропилметил-8-аминоксантина,форма I, включающий:b) охлаждение раствора для выкристаллизовывания из раствора требуемой полиморфной формы. 9. Способ по п.8, в котором 1-пропанол смешивают с водой. 10. Способ по п.8, в котором температура охлаждения составляет от приблизительно 0 до приблизительно 25 С. 11. Способ по п.10, в котором время кристаллизации составляет от приблизительно 15 до приблизительно 120 мин. 12. Способ по п.8, в котором ксантин растворяют, нагревая 1-пропанол до состояния флегмы. 13. Способ получения кристаллического полиморфа 1,3-дициклопропилметил-8-амино-ксантина, форма I, включающий:b) охлаждение раствора для выкристаллизовывания из раствора требуемой полиморфной формы I.