Форма d дигидрата оланзапина

1 Настоящее изобретение относится к кристаллическому дигидрату D 2-метил-4-(4-метил 1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина (который далее в настоящем описании именуется "оланзапин"). Более конкретно, изобретение относится к новой кристаллической форме, которая является особенно полезной для приготовления водного состава, содержащего оланзапин. Стабильный кристаллический дигидрат D является особенно важным для коммерческой разработки новых составов, содержащих фармацевтически активный оланзапин. Оланзапин пригоден для лечения пациентов, страдающих психозами. Часто является желательным водный состав или состав, который приготовлен с использованием смешивания в водной среде. Заявители открыли, что Форма II оланзапина является наиболее стабильной безводной формой оланзапина, которая обеспечивает стабильный безводный состав с фармацевтически желательными свойствами. Однако для того, чтобы обеспечить фармацевтически высококачественные водные составы, является желательным стабильный дигидрат. В настоящее время синтезирована и описана новая дигидратная кристаллическая форма оланзапина, которая обладает явными преимуществами перед ранее известными формами, то есть перед веществами, полученными с использованием способов, описанных в Патенте США 5,229,382 (далее именуемом "Патент '382"), в том случае, когда являются желательными водные составы или стабильный водный промежуточный продукт. Эта новая дигидратная кристаллическая форма является четко отличимой от других форм посредством рентгеновской порошковой дифрактометрии. Патент США 5,229,382 во всей его полноте включен в описание в качестве ссылки. Заявители открыли, что оланзапин в форме дигидрата D является существенно важным для того, чтобы обеспечить фармацевтически высококачественный водный состав. Заявители установили, что оланзапин образует дигидрат В; однако оказывается, что эта форма является совершенно нестабильной по сравнению с дигидратом D. При получении дигидрата D требуются контролируемые условия, чтобы получить практически чистый дигидрат D; однако после того,как он уже приготовлен, дигидрат D является неожиданно устойчивым и стабильным. Следовательно, оланзапин в форме дигидрата D является наиболее желательным и, как представляется, является существенно важным для использования в приготовлении стабильных, промышленно выпускаемых фармацевтически высококачественных водных составов, содержащих оланзапин, а также для фармацевтически высококачественных составов, получаемых с использованием продолжительного перемешивания в водной среде. 2 В настоящем изобретении предлагается стабильная кристаллическая полиморфная модификация оланзапина дигидрат D (именуемая в описании "дигидрат D"), имеющая типичную порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниямиd 9,4511 7,7098 7,4482 6,9807 6,5252 5,7076 5,5539 5,223 4,9803 4,8908 4,784 4,6947 4,4271 4,3956 4,3492 4,2834 4,1156 3,7837 3,7118 3,5757 3,482 3,3758 3,3274 3,2413 3,1879 3,135 3,0979 3,016 2,9637 2,907 2,8256 2,7914 2,7317 2,6732 2,5863 Представленные здесь порошковые рентгенограммы были получены с использованием меди k с длиной волны =1,541 . Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной "d",даны в ангстремах. Детектор представлял собой кремний-литиевый твердофазный детекторKevex. В настоящем изобретении предлагается,кроме того, водный состав, содержащий дигидрат D в качестве активного ингредиента, совместно с одним или несколькими носителями или разбавителями. Заявители открыли, что 2-метил-4-(4 метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин, который представляет собой соединение формулы I: существует в виде двух различных дигидратных форм, которые различаются при помощи рентгеновской порошковой дифрактометрии. Менее стабильный и, следовательно, менее желательный дигидрат был обозначен как Дигидрат В. Заявители открыли, что стабильный дигидрат является необходимым для приготовления постоянно стабильного фармацевтически высококачественного водного состава. Обе дигидратные формы являются четко отличимыми от полиморфной модификации, описанной в Патенте'382. Полиморфная модификация, которая может быть получена при помощи способа, изложенного в Патенте '382, представляет собой безводную форму, которая не является настолько стабильной, насколько это желательно, и не очень подходит для фармацевтических составов. Безводная форма, которая может быть получена при помощи способа, описанного в патенте '382,будет обозначена как "Форма I" и имеет типичную порошковую рентгенограмму, в существенной степени такую, как показанная ниже рентгенограмма, полученная с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956 Типичный пример рентгенограммы для Формы I приведен ниже, где d обозначает межплоскостное расстояние, a I/I1 обозначает типичные значения относительной интенсивности:I/I1 9,9463 100,00 8,5579 15,18 8,2445 1,96 6,8862 14,73 6,3787 4,25 6,2439 5,21 5,5895 1,10 5,3055 0,95 4,9815 6,14 4,8333 68,37 4,7255 21,88 4, 6286 3,82 4,533 17,83 4,4624 5,02 4,2915 9,19 4,2346 18,88 4,0855 17,29 3,8254 6,49 3,7489 10,64 3,6983 14,65 3,5817 3,04 3,5064 9,23 3,3392 4,67 3,2806 1,96 3,2138 2,52 3,1118 4,81 3,0507 1,96 2,948 2,40 2,8172 2,89 2,7589 2,27 2,6597 1,86 2,6336 1,10 2,5956 1,73 Представленные здесь рентгенограммы были получены с использованием меди Ка с длиной волны =1,541 . Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной "d", даны в ангстремах. Типичные значения относительной интенсивности даны в колонке, обозначенной"I/I1". Типичный пример рентгенограммы для безводной полиморфной модификации ФормыII (см. ЕР 733,635) приведен ниже, где d обозначает межплоскостное расстояние, а I/I1 обозначает типичные значения относительной интенсивности: Термин "чистый по существу", как он используется в настоящем описании, относится к дигидрату D, содержащему менее, чем около 20% дигидрата В, предпочтительно менее, чем около 5% дигидрата В и предпочтительно может быть менее, чем около 2% дигидрата В. Кроме того, "чистый по существу" дигидрат D может содержать менее, чем около 0,5% сопутствующих веществ, где термин "сопутствующие вещества" относится к нежелательным химическим примесям или к остаточному органическому растворителю. В благоприятном случае новая полиморфная модификация согласно настоящему изобретению может быть свободна от химических сольватов, например, существовать в виде "чистого по существу" дигидрата D. Фармацевтические составы, содержащие дигидрат D, должны содержать менее чем около 20% полиморфной модификации "дигидрат В",более предпочтительно менее чем около 10% дигидрата В. Оланзапин обладает полезной активностью в отношении центральной нервной системы. Эта активность была продемонстрирована с использованием хорошо разработанных методик, например, как описано в Патенте '382. Оказывается, что дигидрат D, предлагаемый в настоящем изобретении, имеет тот же профиль рецепторной активности и те же терапевтические применения, что и оланзапин, описанный в Патенте'382. Следовательно, дигидрат D полезен для лечения шизофрении, расстройств в шизофренической форме, психоза, состояний тревоги в 6 легкой степени и функциональных расстройств пищеварительного тракта. Дигидрат D эффективен в широком интервале дозировок, причем фактическая вводимая доза зависит от состояния, которое подвергается лечению. Например, при лечении взрослых людей могут использоваться дозировки от около 0,25 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг и наиболее предпочтительно от 1 до 25 мг в день. Обычно является достаточной дозировка для приема один раз в день, хотя могут вводиться и раздельные дозы. Для лечения расстройств центральной нервной системы является подходящим диапазон доз от 1 до 30 мг, предпочтительно от 2,5 до 20 мг в день. Типичный пример рентгенограммы для дигидрата D приведен ниже, где d обозначает межплоскостное расстояние, a I/I1 обозначает типичные значения относительной интенсивности:I/I1 9,4511 100,00 7,7098 14,23 7,4482 22,43 6,9807 5,73 6,5252 5,45 5,7076 4,24 5,5539 1,60 5,223 62,98 4,9803 22,21 4,8908 15,03 4,784 27,81 4,6947 5,15 4,4271 13,00 4,3956 16,63 4,3492 34,43 4,2834 51,38 4,1156 18,32 3,7837 5,30 3,7118 1,56 3,5757 0,71 3,482 9,39 3,3758 24,87 3,3274 13,49 3,2413 5,97 3,1879 1,04 3,135 3,18 3,0979 1,43 3,016 1,95 2,9637 0,48 2,907 2,42 2,8256 7,46 2,7914 3,61 2,7317 1,47 2,6732 5,19 2,5863 10,62 Представленные здесь рентгенограммы были получены с использованием меди Ка с длиной волны =1,541 . Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной "d", даны в ангстремах. Типичные значения относительной"I/I1". Типичный пример рентгенограммы для менее стабильной полиморфной модификации"дигидрат В" приведен ниже, где d обозначает межплоскостное расстояние, а I/I1 обозначает типичные значения относительной интенсивности:I/I1 9,9045 100,00 6,9985 0,39 6,763 0,17 6,4079 0,13 6,1548 0,85 6,0611 0,99 5,8933 0,35 5,6987 0,12 5,4395 1,30 5,1983 0,67 5,0843 0,24 4,9478 0,34 4,7941 6,53 4, 696 1,26 4,5272 2,65 4,4351 2,18 4,3474 1,85 4,2657 0,49 4,1954 0,69 4,0555 0,42 3,9903 0,89 3,9244 1,52 3,8561 0,99 3,8137 1,44 3,7671 0,92 3,6989 1,78 3,6527 0,60 3,5665 0,34 3,4879 1,41 3,3911 0,27 3,3289 0,20 3,2316 0,31 3,1982 0,19 3,1393 0,35 3,0824 0,18 2,9899 0,26 2,9484 0,38 2,9081 0,29 2,8551 0,37 2,8324 0,49 2,751 0,37 2,7323 0,64 2,6787 0,23 2,6424 0,38 2,5937 0,21 Термин "млекопитающее", как он используется в настоящем описании, будет относиться к классу млекопитающих высших позвоночных. Термин "млекопитающее" включает человека,но не ограничивается им. Термин "лечение", как он используется в настоящем описании, включает профилактику названного состояния или 8 улучшение в состоянии либо устранение этого состояния после того, как оно установлено. Соединения и способы согласно настоящему изобретению пригодны для получения соединений, имеющих благотворное воздействие на центральную нервную систему. Предпочтительными являются определенные соединения и состояния в рамках данного изобретения. Нижеследующие условия, варианты реализации изобретения и характеристики соединений, перечисленные в табличной форме, могут независимо сочетаться с получением множества предпочтительных соединений и условий процесса. Нижеследующий перечень вариантов реализации настоящего изобретения никаким образом не ограничивает его объем. Некоторые предпочтительные признаки настоящего изобретения включают следующие:A) Соединение, которое представляет собой полиморфную модификацию дигидрат D 2 метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина (полиморфная модификация дигидрат D);B) Соединение, которое представляет собой практически чистую полиморфную модификацию дигидрат D;D) Состав в виде таблетки, содержащий практически чистый Дигидрат D, который упакован во влажной среде в блистерную упаковку,Е) Постоянно стабильный фармацевтически высококачественный водный состав, содержащий практически чистый дигидрат D;F) Практически чистый дигидрат D приготовлен в виде стандартной лекарственной формы,G) Практически чистый дигидрат D приготовлен для быстрого растворения; Н) Чистый по существу дигидрат D используется для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из психоза, шизофрении,расстройства в шизофренической форме, состояния страха в легкой степени и синдрома Ганзера;I) Состав в виде водной суспензии, содержащий дигидрат D в качестве активного ингредиента, причем такой состав является пригодным для инъекции.J) Состав в виде таблетки, содержащий чистый по существу дигидрат D, который упакован в устойчивую к воздуху упаковку. В зависимости от способа введения композиции для лечения состояний центральной нервной системы могут быть приготовлены в виде таблеток, капсул, геля или суспензии для чрескожной доставки лекарственного средства,суспензий или эликсиров для перорального применения или суппозиториев. Если такой состав представляет собой таблетку или капсулу,тогда такой состав наиболее предпочтительно упаковывают во влажной среде в непроницае 9 мые для воздуха саше или блистерную упаковку. Предпочтительно, композиции готовят в виде стандартной лекарственной формы, причем каждая форма содержит от 0,25 до 100 мг,обычно от 1 до 30 мг активного ингредиента. Когда является желательным состав с замедленным выделением, стандартная лекарственная форма может содержать от 0,25 до 200 мг активного ингредиента. Предпочтительный состав согласно настоящему изобретению представляет собой водную суспензию, содержащую от 0,25 до 75 мг или от 1 до 30 мг активного ингредиента совместно с фармацевтически приемлемым носителем для него. Исходные вещества для настоящего изобретения могут быть приготовлены при помощи ряда методик, хорошо известных специалистам в данной области. Вещество, которое будет применяться в качестве исходного вещества в способе согласно настоящему изобретению,может быть получено согласно общей методике,изложенной в Патенте США 5,229,382 (Chakrabarti), который во всей его полноте указан в описании в качестве ссылки. Дигидрат D получают посредством продолжительного перемешивания оланзапина технической чистоты, который может быть получен, как описано в разделе "Получение I", в водной среде. Термин "водная среда" относится к водному растворителю, который может быть либо водой, либо смесью растворителей, содержащей воду, и органическому растворителю,который смешивается с водой в достаточной степени для того, чтобы дать возможность присутствовать в смеси растворителей требуемого стехиометрического количества воды. Если используется смесь растворителей, то органический растворитель должен быть удален, так чтобы осталась вода, и/или замещен водой. Термин "продолжительное перемешивание" предполагает перемешивание от около одного(1) ч до около шести (6) дней; однако для квалифицированного специалиста очевидно, что время будет изменяться в зависимости от условий реакции, таких как температура, давление и растворитель. Может быть предпочтительным проводить перемешивание, по меньшей мере, в продолжение около четырех (4) ч. Является предпочтительным, чтобы водная среда включала водный растворитель. Однако следует заметить, что для образования именно полиморфной модификации D, а не других дигидратных полиморфных модификаций, требуется более продолжительное перемешивание и/или встряхивание, предпочтительно свыше 12 ч, более предпочтительно свыше 24 ч. Кроме того, в водную смесь может добавляться увлажняющее средство, чтобы ускорить образование стабильного дигидрата D. Дигидрат D может быть высушен на воздухе или высушен с использованием других стандартных методик, которые являются доста 001881 10 точно щадящими, чтобы избежать десольватации дигидрата D. За завершением реакции можно следить с использованием рентгеновской порошковой дифрактометрии других подобных методов, известных квалифицированным специалистам. Некоторые такие методики описаны ниже. Способы исследования соединений включают, например, рентгеноструктурный анализ порошков,термогравиметрический анализ(ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) , титраметрический анализ на воду и анализ 1 Н-ЯМР на содержание растворителя. Соответственно, могут быть приготовлены фармацевтические композиции, содержащие дигидрат D в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. При приготовлении композиций согласно настоящему изобретению могут использоваться стандартные методики приготовления фармацевтических композиций. Например, активный ингредиент обычно может смешиваться с носителем или разбавляться носителем, или содержаться в носителе, который может иметь вид капсулы, саше, бумаги или другой упаковки. В том случае, когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое выступает в качестве наполнителя, эксципиента или среды для активного ингредиента. Активный ингредиент может быть абсорбирован в гранулированной твердой упаковке, например, в саше. Некоторыми примерами подходящих носителей являются лактоза, декстроза, сахароза,сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь,фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин,сироп, метилцеллюлоза, метил-и пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Композиции согласно настоящему изобретению могут, если это желательно, быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное выделение активного ингредиента после введения пациенту. Например, один такой состав быстрого выделения описан в Патентах США 4,305,502 и 4,371,516, включенных в описание в качестве ссылки. Обычно является предпочтительным, чтобы такой состав включал фармацевтически приемлемую вкусовую добавку или сочетание таких добавок, включая естественные и синтетические вкусовые добавки, такие как ASPARTANE, и улучшающие вкус добавки, такие как промышленно выпускаемый продукт VELTOL(Pfizer); кроме того, являются предпочтительными консерванты, такие как метилпарабен,пропилпарабен и их сочетания. Другой предпочтительный вариант настоящего изобретения состоит в способах получения составов, описанных в Патенте США 11 4,758,598, который во всей его полноте включен в качестве ссылки. Особенно предпочтительный способ лечения пациента, страдающего от состояния психоза или восприимчивого к такому состоянию,включает введение водного перорального состава в виде суспензии, содержащего оланзапин в форме дигидрата D и фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты. Следующие примеры представлены в иллюстративных целях и не могут быть истолкованы как ограничивающие объем патентуемого изобретения. Получение 1. Оланзапин технической чистоты В подходящую трехгорлую колбу добавляли следующие реагенты: Диметилсульфоксид (аналитической чистоты) 6 объемов Промежуточное соединение 1 75 г Промежуточное соединение 1 может быть получено с использованием способов, известных квалифицированным специалистам. Например, получение Интермедиата 1 изложено в патенте '382. Присоединяли линию подповерхностного барботажа азота для удаления аммиака, образующегося в ходе реакции. Реакционную смесь нагревали до 120 С и выдерживали при этой температуре в продолжение всей реакции. Проведение реакции сопровождалось последующим проведением жидкостной хроматографии высокого разрешения до тех пор, пока не оставалось 5% не вступившего в реакцию промежуточного соединения 1. После того, как реакция завершалась, смеси давали медленно остыть до 20 С (около 2 ч). Затем реакционную смесь переносили в подходящую трехгорлую круглодонную колбу и помещали на водяную баню. К этому раствору добавляли при взбалтывании 10 объемов метанола химической чистоты и реакционную смесь перемешивали при 20 С в течение 30 мин. Три объема воды медленно добавляли в продолжение около 30 мин. Реакционную взвесь охлаждали до температуры в интервале от нуля до 5 С и перемешивали в течение 30 мин. Продукт фильтровали и сырой осадок на фильтре промывали охлажденным метанолом. Осадок сушили в вакууме при 45 С в продолжение ночи. Продукт был идентифицирован как оланзапин технической чистоты. Выход: 76,7%. Содержание действующего вещества: 98,1%. 12 Пример 1. Дигидрат D. 100 г образца оланзапина технической чистоты (см. получение 1) суспендировали в воде (500 мл). Смесь перемешивали при температуре около 25 С в продолжение около 5 дней. Продукт выделяли с использованием фильтрования под вакуумом. Продукт был идентифицирован как дигидрат D оланзапина с использованием рентгеноструктурного анализа порошка. Выход: 100 г. Потеря массы при ТГА составила 10,2%. Пример 2. Образец порошка желатина (1 г) смешивали с мальтодекстраном (2 г), желатином А (0,5 г); сахарозой (2 г) и добавкой ASPARTANE (1 г). К смеси добавляли дистиллированную воду до общего объема около 100 мл. Смесь перемешивали и нагревали до около 60 С. Смесь следовало нагревать до тех пор, пока она не становилась прозрачным раствором. Смесь охлаждали до около 37 С. Формы блистерных упаковок готовили посредством промывания их раствором лецитина (около 10%) в этиловом спирте пробы приблизительно 190. Приготовленные таким образом формы сушили при комнатной температуре. В каждый отсек формы добавляли аликвоту охлажденной смеси. Форму, содержащую смесь,охлаждали до температуры около -10 С или ниже в продолжение около 40 мин. Форму, содержащую смесь, удаляли из среды с температурой-10 С, и к поверхности каждой таблетки внутри формы добавляли около 20 мг безводного оланзапина. Форму следовало защищать от размораживания. Форму, содержащую смесь и оланзапин, затем снова охлаждали до около -10 С в продолжение около 40 мин. Форму удаляли из среды, охлажденной до около -10 С, и добавляли дополнительную аликвоту смеси на основе желатина (к которой не был добавлен оланзапин) к поверхности каждого отсека формы, приготовленной, как указано выше. Затем форму снова охлаждали до температуры около -10 С в течение около 40 мин. Таблетки удаляли из формы в пластиковый мешочек с ячейками. Мешочек и его содержимое герметично изолировали в емкости с безводным этиловым спиртом и выдерживали при температуре -20 С. Таблетки выдерживали в герметично изолированном мешочке до тех пор,пока таблетки не дегидратировались полностью. Дегидратация продолжалась до тех пор, пока на таблетках уже нельзя было обнаружить запаха или других следов спирта. Состав исследовали с использованием методик рентгеновской порошковой дифрактометрии, чтобы убедиться, что он представляет собой чистый по существу дигидрат D. Пример 3. Суспензии, содержащие каждая 5 мг лекарственного средства на дозу объемом 5 мл,имели следующий состав: Дигидрат D Натрийкарбоксиметилцеллюлоза Сироп Раствор бензойной кислоты Вкусовая добавка Краситель Вода Лекарственное средство просеивали через сито 45 меш США и смешивали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом для образования однородной тестообразной массы. Раствор бензойной кислоты, вкусовую добавку и краситель разбавляли частью воды и добавляли при перемешивании к полученной массе. Затем добавляли воду в количестве, достаточном для получения требуемого объема. Пример 4. Суспензии, содержащие каждая 20 мг лекарственного средства на дозу объемом 5 мл,имели следующий состав: Дигидрат D Натрийкарбоксиметилцеллюлоза Сироп Раствор бензойной кислоты Вкусовая добавка Краситель Вода Лекарственное средство просеивали через сито 45 меш США и смешивали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной тестообразной массы. Раствор бензойной кислоты, вкусовую добавку и краситель разбавляли частью воды и добавляли при перемешивании к полученной массе. Затем добавляли воду в количестве, достаточном для получения требуемого объема. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Полиморфная модификация оланзапина дигидрат D, имеющая типичную порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями (d), указанными в таблице 1. Таблица 1 4,4271 4,3956 4,3492 4,2834 4,1156 3,7837 3,7118 3,5757 3,482 3,3758 3,3274 3,2413 3,1879 3,135 3,0979 3, 016 2,9637 2, 907 2,8256 2,7914 2,7317 2,6732 2,5863 2. Полиморфная модификация дигидрат D по п.1, отличающаяся, по существу, следующей порошковой рентгенограммой, где d обозначает межплоскостное расстояние, a I/I1 обозначает типичные значения относительной интенсивности: 3. Дигидрат D по п.1, отличающийся тем,что дигидрат D содержит менее чем около 20% дигидрата В и менее, чем около 0,5% сопутствующих веществ. 4. Дигидрат D по п.2, отличающийся тем,что дигидрат D содержит менее чем около 20% дигидрата В и менее чем 0,5% сопутствующих веществ. 5. Дигидрат D по п.3, отличающийся тем,что содержит менее чем около 5% дигидрата В. 6. Дигидрат D по п.4, отличающийся тем,что содержит менее чем около 5% дигидрата В. 7. Дигидрат D по п.6, отличающийся тем,что содержит дигидрата В менее чем в 2%, и дигидрат В имеет типичную порошковую рентгенограмму, представленную следующими ежплоскостными расстояниями (d), указанными в таблице 2 Таблица 2 8. Дигидрат D по п.1, отличающийся тем,что дигидрат D представляет собой стабильную кристаллическую фармацевтически высококачественную полиморфную модификацию. 9. Дигидрат D по п.2, отличающийся тем,что дигидрат представляет собой стабильную кристаллическую фармацевтически высококачественную полиморфную модификацию. 10. Препаративная форма, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.1, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами для него. 11. Препаративная форма, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.2, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами для него. 12. Препаративная форма по п.10, отличающаяся тем, что представляет водную суспензию. 13. Препаративная форма по п.10, отличающаяся тем, что представляет таблетку. 14. Препаративная форма, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.3, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами для него. 15. Препаративная форма по п.14, отличающаяся тем, что представляет водную суспензию. 16. Способ лечения состояния психоза у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения по п.1. 17. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из патологического состояния тревоги, шизофрении, расстройства в шизофренической форме, функционального расстройства пищеварительного тракта и психоза, у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения по п.1.