Антагонисты рецепторов возбудительной аминокислоты.
Номер патента: 1617
Опубликовано: 25.06.2001
Авторы: Вэлли Мэттью Дж., Монн Джеймс А., Мэсси Стивен М.
Формула / Реферат
1. Соединение формулы
где Х представляет собой О, S, SO или SO2; заместитель R представляет собой атом водорода, фенил C1-4-алкильную группу; или дифенил C1-4-алкильную группу; которая является незамещенной или замещенной в фенильном кольце одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена, C1-4алкила, C1-4алкоксила и фенила или их нетоксичные метаболические неустойчивые сложные эфиры или амиды; или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где заместитель Х представляет собой О или S.
3. Соединение по любому из пп.1-2, которое имеет стереохимию, представленную ниже
4. Соединение по любому из пп.1-3, где заместитель R представляет собой атом водорода.
5. Соединение по п.1, которое выбирается из числа
1SR,4SR,5RS,6SR-4-амино-2-оксабицикло [3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты;
1SR,4SR,5RS,6SR-4-амино-2-тиабицикло-[3.1.0]-гексан-4,6-дикарбоновой кислоты;
1SR,4RS,5RS-4-амино-(2-сульфонилбицикло[3.1.0]гексан)-4,6-дикарбоновой кислоты;
1SR,3RS,4SR,5RS,6SR-3-(3-хлор-4-фторбензил)-4-амино-2-оксабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты и
1SR,4SR,5RS,6SR-4-aмино-2-тиабицикло [3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты.
6. Соединение по п.1, которое представляет собой 1R,4R,5S,6R-4-амино-2-оксабицикло [3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту.
7. Способ получения соединения формулы I, который включает:
(а) гидролиз соединения формулы
где заместитель R1 представляет собой атом водорода или ацильную группу, а заместитель R2 представляет собой карбоксильную группу или этерифицированную карбоксильную группу, или его соли;
(б) гидролиз соединения формулы
где заместитель R3 представляет собой карбоксильную группу или этерифицированную карбоксильную группу, а каждый из заместителей R4 и R5 независимо друг от друга представляет собой атом водорода, (С2-6)-алканоильную группу, С1-4-алкильную группу, С3-4-алкенильную группу или фенил-С1-4-алкильную группу, в которой фенил может быть не замещен или замещен атомом галогена, С1-4-алкилом или C1-4-алкоксигруппой, или его соли; или
(в) снятие защитной группы в соединении формулы
в которой заместитель R6 представляет собой атом водорода или группу, защищающую атом азота, а каждый из заместителей R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой атом водорода или группу, защищающую карбоксильную группу, или его соли;
после чего, если необходимо и/или желательно,
(i) растворение соединения формулы I;
(ii) превращение соединения формулы I в нетоксичный метаболитически неустойчивый сложный эфир (или амид); и/или
(iii) превращение соединения формулы I или его нетоксичного метаболитически неустойчивого сложного эфира или амида в его фармацевтически приемлемую соль.
8. Фармацевтический препарат, который содержит соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
Текст
1 В центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих передача нервных импульсов контролируется путем взаимодействия между нейротрасмиттером, который высвобождается передающей нервной клеткой, и поверхностным рецептором на принимающей нервной клетке,что приводит к возмущению принимающей нервной клетки. L-глутамат, который представляет собой наиболее часто встречающийся в ЦНС нейротрансмиттер, опосредует основной путь возбуждения у млекопитающих и называется возбудительной аминокислотой (ВАК). Рецепторы, которые реагируют на глутамат,называются рецепторами возбудительной аминокислоты (ВАК-рецепторами) (См. Watkins andPharmacol. Toxicol., 29, 365, 1989; Watkins,Krogsgaard-Larsen and Honore, Trans. Pharm. Sci.,11, 25, 1990). Возбудительные аминокислоты имеют огромное физиологическое значения,участвуя в различных физиологических процессах, таких как долговременная потенциация (усвоение и память), развитие синаптической гибкости, регуляция моторики, дыхание, сердечнососудистая регуляция и чувственное восприятие. Рецепторы возбудительной аминокислоты разделяют на два общих типа. Рецепторы, которые соединяются напрямую с открытием катионных каналов в клеточной мембране нервных клеток, называются "ионотропными". Этот тип рецепторов подразделяется по меньшей мере на три подтипа, которые определяются по деполяризирующим действиям селективных агонистовN-метил-D-аспартата (NMDA), -амино-3-гидрокси-5-метил-изоксазол-4-пропионовой кислоты (АМРА) и каиновой кислоты (КК). Второй общий тип рецепторов представляет собой Gбелок или вторичный мессенджер-связанный рецептор "метаботропной" возбудительной аминокислоты. Этот второй тип соединяется со множеством систем вторичных мессенджеров,что приводит к повышенному фосфоинозитидному гидролизу, активации фосфолипазы D или С, увеличению или понижению образования кАМФ и изменениям в функции ионного канала(Schoepp and Conn., Trends in Pharmacol. Sci., 14,13 (1993. Оба типа рецепторов, как оказывается, не только опосредуют нормальную синаптическую передачу по путям, проводящим возбуждение, но также принимают участие в видоизменении синаптических связей при развитии и в течение жизни (Schoepp, Bockaert and Sladeczek,Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508, 1990; McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41,1990). Избыточная или неподходящая стимуляция рецепторов возбудительной аминокислоты приводит к повреждению нервной клетки или к ее гибели вследствие механизма, известного как экситотоксичность (excitotoxicity). Этот про 001617 2 цесс, как полагают, опосредует нервное истощение при различных состояниях. Из-за медицинских последствий такого нервного истощения важной терапевтической задачей является ослабление этих дегенеративных неврологических процессов. Рецепторы метаботропного глутамата представляют собой высоко неоднородное семейство рецепторов глутамата, что связано с множественностью путей вторичных мессенджеров. Функция этих рецепторов заключается в модуляции предсинаптического высвобождения глутамата и предсинаптической чувствительности нервной клетки к глутаматному возбуждению. Соединения, которые модулируют функцию этих рецепторов, в частности, агонисты и антагонисты глутамата, могут быть использованы для лечения острых и хронических нейродегенеративных состояний, а также в качестве антипсихотических, противосудорожных, болеутоляющих,обладающих успокоительным свойством и противорвотных средств. Настоящее изобретение предлагает соединения формулы где Х представляет собой О, S, SO или SO2; заместитель R представляет собой атом водорода,фенил C1-4-алкильную группу; или дифенил C1-4 алкильную группу; которая является незамещенной или замещенной в фенильном кольце одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкоксила и фенила или их нетоксичные метаболические неустойчивые сложные эфиры или амиды; или их фармацевтически приемлемые соли. Следует отметить, что соединения формулы I содержат, по меньшей мере, четыре асимметричных атома углерода, причем три из них находятся в циклопропановом кольце и один или два - в циклопентановом кольце. Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, в том числе каждый индивидуальный энантиомер и их смеси. Предпочтительные соединения формулы I имеют конфигурацию, представленную ниже: В настоящем описании понятие "С 1-4 алкил" означает линейную или разветвленную группу. Примерами таких C1-4-алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил. Предпочтительным заместителем R является атом водорода. Предпочтительным заместителем Ra является атом водорода. 3 Х предпочтительно представляет собой О или S. Особенно предпочтительными соединениями являются 1SR,4SR,5RS,6SR-4-амино-2 оксабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота и 1SR,4SR,5RS,6SR-4-амино-2-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота. Особенно предпочтительна(-)-1R,4R,5S,6R-4 амино-2-оксабицикло[3.1.0]-гексан-4,6-дикарбоновая кислота. Эти соединения, как установлено, являются потенциальными агонистами глутамата у рецепторов кАМФ-связанного метаботропного глутамата. Другим предпочтительным соединением является 1SR,3RS,4SR,5RS,6SR-3(3-хлор-4-фторбензил)-4-амино-2-оксабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота. Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. Эти соли могут быть образованы с кислотной или основной частью молекулы и могут представлять собой кислотно-аддитивные, первичные, вторичные, третичные или четвертичные аммонийные соли, соли щелочных или щелочноземельных металлов. Обычно кислотноаддитивные соли получают реакцией кислоты с соединением формулы I. Соли щелочных и щелочно-земельных металлов получают реакцией гидроксидной формы соли необходимого металла с соединением формулы I. Кислоты, которые обычно используются для получения таких солей, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная и фосфорная кислоты, а также органические кислоты,такие как пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, щавелевая, парабромфенилсульфоновая, угольная, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислоты, а также родственные неорганические и органические кислоты. К таким фармацевтически приемлемым солям, следовательно, относятся сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты,аммонийные соли, моногидрогенфосфаты, дигидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты,хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты,изобутираты, капраты, гептаноаты, пропиолаты,оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, гиппураты, бутин-1,4 диоаты, гексан-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, -гидроксибутираты, гликоляты, малеаты,тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты,нафталин-1-сульфонаты,нафталин-2 сульфонаты, манделаты, магниевые, тетраметиламмониевые, калиевые, триметиламмониевые,натриевые, метиламмониевые, кальциевые соли и им подобные соли. 4 Фармацевтически приемлемые метаболитически неустойчивые сложные эфиры и амиды соединений формулы I предстaвляют собой сложные эфиры и амиды соединений формулыI, которые подвергаются гидролизу in vivo с выделением указанного соединения формулы I и фармацевтически приемлемого спирта или амина. Примерами таких метаболитически неустойчивых сложных эфиров являются сложные эфиры, образуемые C1-6-спиртами, в которых спиртовый фрагмент может быть необязательно замещен C1-8-алкоксигруппой, например, метанолом, этанолом, пропанолом и метоксиэтанолом. Примерами метаболитически неустойчивых амидов являются амиды, образуемые аминами, такими как метиламин. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I, который включает: где заместитель R1 представляет собой атом водорода или ацильную группу, а заместительR2 представляет собой карбоксильную группу или этерифицированную карбоксильную группу, или его соли; где заместитель R3 представляет собой кaрбоксильную группу или этерифицированную карбоксильную группу, а каждый из заместителейR4 и R5 независимо друг от друга представляет собой атом водорода, С 2-6-aлканоильную группу, C1-4-алкильную группу, С 3-4-алкенильную группу или фенил-С 1-4-алкильную группу, в которой фенил может быть не замещен или замещен атомом галогена, C1-4-алкилом или C1-4 алкоксигруппой, или его соли; или(в) снятие защитной группы в соединении формулы в которой заместитель R6 представляет собой атом водорода или группу, защищающую атом азота, а каждый из заместителей R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой атом водорода или группу, защищающую карбоксильную группу, или его соли; после чего, если необходимо и/или желательно,(i) растворение соединения формулы I;(ii) превращение соединения формулы I в нетоксичный метаболитически неустойчивый сложный эфир или амид; и/или(iii) превращение соединения формулы I или его нетоксичного метаболитически неустойчивого сложного эфира или амида в его фармацевтически приемлемую соль. Методы защиты карбоксильной группы и аминогруппы в общем виде описаны в книгахWiley and Sons, NY, 1991). Примерами защитных групп для карбоксильной группы являются алкильные группы, такие как метил, этил, трет.бутил и трет.-амил; аралкильные группы, такие как бензил, 4-нитробензил, 4-метоксибензил,3,4-диметоксибензил,2,4-диметоксибензил,2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил,бензгидрил и тритил; силильные группы, такие как триметилсилил и трет.-бутилдиметилсилил; а также аллильные группы, такие как аллил и 1(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил. Примерами защитных групп для аминогруппы являются ацильные группы, такие как группы формулы R11CO, где заместитель R11 представляет собой C1-6-алкил, С 3-10-циклоалкил, фенил-(C1-6)алкил, фенил, C1-6-алкокси, фенил-(C1-6)-алкокси или С 3-10-циклоалкокси, где фенильная группа может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из числа амино-, гидрокси-, нитрогрупп, атома галогена, (C1-6)-алкила, (C1-6)алкоксигруппы, карбоксильной группы, (C1-6)алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы (C1-6)-алканоиламиногруппы, (C1-6)алкил-сульфониламиногруппы, фенилсульфониламиногруппы, толуолсульфониламиногруппы и (C1-6)-фторалкильной группы. Соединения формулы II могут быть гидролизованы в присутствии кислоты, такой как соляная кислота или серная кислота, или в присутствии основания, такого как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид натрия. Гидролиз удобно проводить в водном растворителе, например, в воде, и при температуре в интервале от 50 до 200 С. Соединения формулы III удобно гидролизовать в присутствии основания, например гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития, натрия или калия, или гидроксида щелочноземельного металла, такого как гидроксид бария. Подходящей реакционной средой является вода. Температура обычно находится в интервале от 50 до 150 С. Предпочтительными заместителями R1 являются атом водорода и (С 2-6)-алканоильные группы, такие как ацетил. Предпочтительным заместителем R2, когда он представляет собой этерифицированную 6 карбоксильную группу, является (C1-6)-алкоксикарбонильные группы, такие как этоксикарбонильная группа. Защитные группы в соединениях формулыIV могут быть сняты обычными методами. То есть, алкильная защитная группа может быть удалена с карбоксильной группы путем гидролиза. Гидролиз может быть осуществлен при нагревании соединения формулы V в присутствии или основания, например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития,натрия или калия, или гидроксида щелочноземельного металла, такого как гидроксид бария,или в присутствии кислоты, такой как соляная кислота. Гидролиз обычно проводят при температуре от 10 до 300 С. Аралкильная защитная группа может быть снята с карбоксильной группы путем гидрирования. Гидрирование обычно может быть проведено при взаимодействии соединения формулы V с водородом в присутствии в качестве катализатора металла VIII Группы, например, палладиевого катализатора, такого как палладий на угле. Подходящими растворителями для этой реакции являются спирты,такие как этанол. Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 100 С. Ацильная защитная группа также может быть снята с ацилзащищенной аминогруппы путем гидролиза по методике, описанной для снятия алкильной защиты с карбоксильной группы. Соединения формулы II могут быть получены реакцией соединения формулы V с цианидом щелочного металла, такого как цианид лития, натрия или калия, и галогенидом аммония, таким как хлорид аммония. Установлено, что полезно проводить реакцию под воздействием ультразвука. То есть, галогенид аммония смешивают с аммиаком хроматографического качества в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил. Затем на смесь воздействуют ультразвуком, после чего добавляют соединение формулы V и смесь снова обрабатывают ультразвуком. Добавляют цианид щелочного металла и смесь снова подвергают воздействию ультразвука. Полученная смесь диастереоизомерных аминонитрилов может затем реагировать с ацилирующим агентом, таким как ацетилхлорид, в присутствии подходящего основания, например,амина, такого как диизопропилэтиламин, и в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан, с образованием смеси диастереомерных ациламинонитрилов. Необходимый диастереоизомер может быть выделен из смеси,например, с помощью хроматографии. Соединения формулы III могут быть получены реакцией соединения формулы V с циани 7 дом щелочного металла, таким как цианид лития, натрия или калия, и карбонатом аммония или карбаматом аммония. Растворителями обычно являются водные спирты, такие метанол, водный метанол и водный этанол. Реакцию удобно проводить при температуре в интервале от 10 до 150 С. Если необходимо, то соединения формулы III могут быть проалкилированы или проацилированы, например, с использованием соответствующего соединения формулы R4Cl и/или R5Cl. Соединения формулы III до проведения гидролиза могут быть разделены на изомеры. Например, соединение формулы III, в котором заместитель R2 представляет собой карбоксильную группу, может быть разделено на изомеры путем обработки оптически активным амином,таким как (R)-2-фенилглицинол. Соединения формулы V, в котором Х представляет собой О, могут быть получены циклизацией соединения формулы: где заместитель Z представляет собой уходящий атом или группу, например, атом йода. Реакцию удобно проводить в присутствии основания,такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]индец-7-ен. Подходящими растворителями являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран. Температура обычно находится в интервале от 0 до 100 С. Соединения формулы VI могут быть получены путем окисления соединения формулы: Окисление обычно проводят с использованием обычного подходящего способа окисления, например, с помощью оксалилхлорида в диметилсульфоксиде или (когда Х = О, NRa илиSО 2) триоксидом хрома в серной кислоте (реактив Джонса). Соединения VIa могут быть получены способом, описанным в J. Am. Chem. Soc., 110, 14,1988, pp. 4533-4540. Соединения формулы V также могут быть получены путем окисления соединения формулы Окисление может быть осуществлено при взаимодействии соединений формулы VII с диметилсульфидом в присутствии активирующего агента, такого как оксалилхлорид, с последующей обработкой основанием, таким как триэти 001617 8 ламин. Реакцию обычно проводят при температуре в интервале от -80 до -20 С. Соединения формулы VII могут быть получены при взаимодействии соединения формулы с гидроборирующим агентом, таким как боран или тексилборан, а затем с окисляющим агентом, таким как перекись водорода, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия,или в водном буфере при рН от 5 до 14. Температура обычно находится в интервале от -20 до 25 С. Реакцию обычно проводят в соответствии со способами, описанными в J. Am. Chem. Soc.,1986, 108, 2049 и J. Am. Chem. Soc., 1991, 113,4037. Соединения формулы IX могут быть получены реакцией соединения формулы с соединением формулы R2CN2 в присутствии в качестве катализатора переходного металла,такого как родиевый или медный катализатор. Реакцию обычно проводят в соответствии со способами, описанными в J. Chem. Soc. PerkinLet., 1964, 2185. Соединения формулы V, в которых заместитель R представляет собой замещенную C1-4 алкильную группу, могут быть получены из соответствующих соединений формулы V, в которых заместитель R представляет собой атом водорода, реакцией с соответствующим альдегидом, например, в присутствии пирролидина, с последующим гидрированием полученного алкилиденового аддукта, например, с использованием в качестве катализатора никеля Ренея или палладия на угле. Большое число промежуточных продуктов,описанных здесь, например, соединения формулII, III и IV, как полагают, являются новыми и составляют еще один объект настоящего изобретения. Конкретные дозы соединения, применяемого в соответствии с настоящим изобретением,будут, конечно, определяться в зависимости от сопутствующих обстоятельств с учетом свойств вводимого соединения, способа введения, конкретного состояния, которое должно быть подвергнуто лечению, и аналогичных рассмотрений. Соединения могут быть введены различными способами, включая оральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный или внутриназальный способы. С другой стороны, соединения могут быть введены путем непрерывного вливания. Обычная ежедневная доза составляет приблизи 9 тельно от 0,01 до 100 мг/кг активного соединения настоящего изобретения. Предпочтительно ежедневные дозы составляют приблизительно от 0,05 до 50 мг/кг, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 25 мг/кг. Показано, что различные физиологические функции подвержены влиянию избыточной или неподходящей стимуляции передачи возбудительной аминокислоты. Соединения формулы I настоящего изобретения, как полагают, обладают способностью лечить большое число неврологических нарушений у млекопитающих, связанных с этим состоянием, в том числе острые неврологические нарушения, такие как церебральные расстройства, являющиеся результатом сердечного шунтирования и имплантации, шока, церебральной ишемии, травмы спинного мозга, тепловой травмы, перинатальной гипоксии, остановки сердца и гипогликемического нервного расстройства. Соединения формулы I,как полагают, обладают способностью лечить хронические неврологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, хорея Хатингтона,боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко), слабоумие, вызванное СПИДом, глазное нарушение и ретинопатия, расстройство познавательной способности и идиопатическая и вызванная лекарствами болезнь Паркинсона. Настоящее изобретение также предлагает способ лечения таких заболеваний, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых метаболитически неустойчивых сложного эфира или амида, или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы I настоящего изобретения, как считают, также обладают способностью лечить различные другие неврологические нарушения у млекопитающих, которые связаны с глутаматной дисфункцией, включая мышечные судороги, конвульсии, мигреневые головные боли, недержание мочи, синдром отвыкания от никотина, психоз (такой как, шизофрения), толерантность к лекарственным средствам, синдром отвыкания или прекращения приема (например, опиатов, бензодиазепинов, никотина, кокаина или этанола), синдром прекращения курения, тревожное состояние и родственные заболевания (например, приступы паники и заболевания, связанные со стрессом) рвота, отек мозга, хроническая боль, нарушения сна, синдром Toeurettes, заболевания, связанные с дефицитом внимания, и поздняя дискинезия. Соединения формулы I также могут быть использованы в качестве антидепрессантов и обезболивающих агентов. Таким образом, настоящее изобретение также предлагает способ лечения таких заболеваний, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении,эффективного количества соединения формулыI или его фармацевтически приемлемых метабо 001617 10 литически неустойчивых сложного эфира или амида, или его фармацевтически приемлемой соли. Проведены опыты, которые демонстрируют способность соединений формулы I воздействовать на рецепторы возбудительной аминокислоты. Сродство к рецепторам метаботропного глутамата показано с помощью селективного вытеснении 1S,3S-ACPD-чувствительного [3 Н]глутамата, связывающегося с мембранами клеток головного мозга крыс. Связывание [3 Н]глутамата проводят с неочищенными мембранами передней части головного мозга крыс в соответствии с методикой, описанной в статьях(1992) и Wright et al., J. Neurochemistry 63, 938945, 1994. Например, соединение примера 1, как установлено при проведении этого испытания,имеет IС 50 0,055 мкМ. На основании исследований опосредуемых рецептором изменений во внутриклеточных вторичных мессенджерах, рецепторы метаботропного глутамата связывают или с повышенным гидролизом фосфоинозитида или понижениями в образовании кАМФ, стимулируемого форсколином. Соединения настоящего изобретения, как установлено, являются модуляторами функций рецептора метаботропного глутамата. Более конкретно, они являются антагонистами или агонистами рецептора метаботропного глутамата, что определяется по их влиянию на системы вторичных мессенджеров. Например, эти соединения могут быть испытаны на их способность предупреждать вызванное форсколиномmGluR-агонистами (1S,3S-ACPD, 20 мкМ), с использованием срезов гиппокампа крыс, как это описано в работе D.D. Schoepp, B.G. Johnson, Neurochemistry International 22, 277-283(1993), и ненервными клетками человека, экспрессирующими mGluR2 (D.D. Schoepp et al.,Neuropharmacology, 34, 834-850, 1995). Согласно другому аспекту, настоящее изобретение касается способа модуляции одной или более функций метаботропного глутаматного рецептора теплокровного животного, который включает введение эффективного количества соединения формулы I, или его нетоксичного метаболически неустойчивого эфира или амида или его фармацевтически приемлемой соли. Перед применением из соединений настоящего изобретения предпочтительно готовят соответствующие препараты. Таким образом,еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы I в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Фармацевтические препараты настоящего изобретения получают по известным методикам с использованием хорошо известных и легкодоступных 11 ингредиентов. При изготовлении композиций настоящего изобретения активный ингредиент в эффективном количестве обычно смешивают с носителем или, разбавляют их носителем, или заключают в носитель, и они могут иметь форму капсул, саше, бумаги и других контейнеров. Когда носитель выполняет функцию разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как растворитель, наполнитель или как среда для активного ингредиента. Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, облаток, эликсиров, суспензий,эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей, мазей,содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, свечей, стерильных растворов для инъекций и порошков в стерильных упаковках. Некоторыми примерами подходящих носителей, наполнителей и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит,крахмалы, камедь, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза,поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Препараты могут дополнительно содержать смазывающие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, подслащивающие агенты и корригенты. С использованием методик, известных в данной области, композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены таким образом, чтобы они обеспечивали быстрое,постепенное или замедленное выделение активного ингредиента после его приема пациентом. Композиции предпочтительно готовят в виде стандартной лекарственной формы, причем каждая лекарственная форма содержит приблизительно от 5 до 500 мг, более предпочтительно приблизительно от 25 до 300 мг активного ингредиента. Понятие "стандартная лекарственная форма" относится к физически дискретной стандартной форме, пригодной для единичного дозирования лекарственного средства для человека или другого млекопитающего, причем каждая стандартная форма содержит предопределенное количество активного материала, которое рассчитано так, чтобы обеспечить получение необходимого терапевтического эффекта,в смеси с приемлемым фармацевтическим носителем, разбавителем или наполнителем. Следующие примеры препаратов являются только иллюстративными и никоим образом не ограничивают объем изобретения. Препарат 1. Готовят твердые желатиновые капсулы с использованием следующих ингредиентов: Активный ингредиент Крахмал, высушенный Стеарат магния Всего Представленные выше ингредиенты смешивают и полученной смесью (по 460 мг) заполняют твердые желатиновые капсулы. Препарат 2. Готовят таблетки с использованием приведенных ниже ингредиентов: Количество(мг/таблетка) Активный ингредиент 250 Целлюлоза, микрокристаллическая 400 Диоксид кремния, коллоидальный 10 Стеариновая кислота 5 Всего 665 мг Компоненты смешивают и прессуют с получением таблеток, каждая весом 665 мг. Препарат 3. Готовят аэрозольный раствор, содержащий следующие компоненты: вес. % Активный ингредиент 0,25 Этанол 29,75 Пропеллант 22 (хлордифторметан) 70,00 Всего 100 Активное соединение смешивают с этанолом и смесь добавляют к части пропелланта 22,охлаждают до -30 С и переносят в заполняющее устройство. Затем в контейнер из нержавеющей стали вводят необходимое количество смеси и разбавляют остатком пропелланта. На контейнере устанавливают распылительный клапан. Препарат 4. Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, готовят из следующих компонентов: Активный ингредиент 60 мг Крахмал 45 мг Микрокристаллическая целлюлоза 35 мг Поливинилпирролидон 4 мг Натрий-карбоксиметилкрахмал 4, 5 мг Стеарат магния 0,5 мг Тальк 1 мг Всего 150 мг Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито 45 меш (U.S.) и тщательно смешивают. Полученный порошок смешивают раствором поливинилпирролидона и пропускают через сито 14 меш (U.S.). Полученные таким образом гранулы сушат при 50 С и пропускают через сито 18 меш (U.S.). Натрий-карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк пропускают через сито 60 меш (U.S.) и затем добавляют к гранулам и после смешения прессуют на таблетировочной машине, получая таблетки, каждая весом 150 мг. Препарат 5. Капсулы, каждая из которых содержит 80 мг лекарственного средства, готовят из следующих компонентов: Активный ингредиент 80 мг Крахмал 59 мг Целлюлоза микрокристаллическая 59 мг Стеарат магния 2 мг Всего 200 мг Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито 45 и полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы по 200 мг в каждую капсулу. Препарат 6. Свечи, каждая из которых содержит по 225 мг активного ингредиента, готовят из следующих компонентов: Активный ингредиент 225 мг Глицериды насыщенных жирных кислот 2000 мг Всего 2225 мг Активный ингредиент пропускают через сито 60 меш (U.S.) и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, которые предварительно расплавляют при минимально необходимом нагревании. Затем смесь выливают в форму для свечей с номинальной емкостью 2 г и охлаждают. Препарат 7. Суспензии, каждая из которых содержит по 50 мг лекарственного средства на 5 мл дозы,готовят из следующих компонентов: Активный ингредиент 50 мг Натрий-карбоксиметилцеллюлоза 50 мг Сироп 1,25 мл Раствор бензойной кислоты 0,10 мл Корригирующие добавкиq.v. Очищенная вода до суммарного объема 5 мл Лекарственное средство пропускают через сито 45 меш (U.S.) и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты. Небольшим количеством воды разбавляют раствор бензойной кислоты, корригирующие добавки и краситель и при перемешивании добавляют к пасте. Затем добавляют достаточное количество воды до получения необходимого объема. Препарат 8. Препарат для внутривенного введения готовят следующим образом: Активный ингредиент 100 мг Маннит 100 мг 5 н. раствор гидроксида натрия 200 мл 14 Очищенная вода до суммарного объема Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение. При описании примеров используются следующие сокращения:EtOH - этанол; ТСХ -тонкослойная хроматография, ГХ - газовая хроматография, ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография; м-ХНБК - м-хлор-надбензойная кислота;(а) 1,2-О-2SR-Изопропилиденбутан-1,2,4 триол. Раствор 1,2,4-бутантриола (53 г, 500 ммолей) в ацетоне (1 л) обрабатывают в одну порцию моногидратом п-толуол-сульфокислоты(4,75 г, 25 ммолей) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем в одну порцию добавляют триэтиламин (2,5 г, 25 ммолей) и полученную смесь концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. После очистки с помощью ВЭЖХ (элюент: от 10% EtOAc/гексаны до 50% EtOAc/гексаны) выделяют названное соединение (53,1 г, 363 ммоля), выход 73%. Масс-спектр (десорбция полем): М 1= 147. Элементный анализ для C7H14O30,5H2O. Вычислено, %: С 54,18; Н 9,74. Найдено, %: С 54,50; Н 9,56.(б) Этиловый эфир 5SR,Е-5,6-О-изопропилиден-5,6-дигидрокси-2-гексеновой кислоты. К раствору оксалилхлорида (48,32 г, 380,7 ммоля) в CH2Cl2 (1 л) при -78 С добавляют по каплям ДМСО (56,65 г, 725 ммолей) и перемешивают в течение 15 мин. Затем по каплям добавляют раствор продукта стадии (а) (53 г, 362,6 ммоля) в CH2Cl2 (400 мл) с такой скоростью,чтобы температура реакции была-60 С. Затем по каплям добавляют N,N-диизопропилэтиламин (140,6 г, 1087 ммоля) и полученной суспензии дают нагреться до температуры окружающей среды, перемешивая в течение 2 ч, получают сырой о-изопропилиден-4-оксо-(SR) бутан-1,2-диол. Реакционную смесь охлаждают до 0 С и в одну порцию добавляют (карбэтоксиметилен)-трифенилфосфоран (252,5 г, 725 ммоля) и при перемешивании в течение ночи дают смеси нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают последовательно водой, водным раствором NaHSO4 и рассолом, сушат МgSO4 и концентрируют в вакууме, получают сырой продукт. Этот продукт рас 15 тирают в Et2O, отфильтровывают Рh3 Р=O и фильтрат концентрируют в вакууме, получают сырой продукт. После очистки с помощью ВЭЖХ (элюент: от 10% EtOAc/гексаны до 50%M1=215. Элементный анализ для C11H18O40,25H2O. Вычислено, %: С 60,39; Н 8,52. Найдено, %: С 60,49; Н 8,28. Е-Изомер: Масс-спектр(десорбция полем): М 1=215. Элементный анализ для C11H18O4. Вычислено, %: С 61,66; Н 8,47. Найдено, %: С 61,44; Н 8,24.(в) Этиловый эфир 5SR,E-(SR,E)-5,6 дигидрокси-2-гексеновой кислоты Раствор продукта стадии (б) (46,4 г, 216,6 ммоля) в ТГФ (700 мл) обрабатывают одной порцией 1 н. НСl (500 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляют EtOAc и NaCl и полученную суспензию интенсивно перемешивают в течение двух часов. Реакционную смесь распределяют в делительной воронке и продукт экстрагируютEtOAc. Все органические фазы объединяют,промывают рассолом, сушат MgSO4 и концентрируют в вакууме, получают сырой диол. После очистки с помощью ВЭЖХ (элюент: от 25%EtOAc/гексаны до 95% EtOAc/гексаны) получают названное соединение (30,52 г, 175 ммолей)M1=175. Элементный анализ для C8H14O40,25H2O. Вычислено, %: С 53,77; Н 8,18. Найдено, %: С 53,88; Н 7,95.(г) Этиловый эфир 2SR,4RS-2-[(4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)]-2-йодуксусной кислоты. Раствор продукта стадии (в) (30,41 г, 174,6 ммоля) в диэтиловом эфире (1,5 л) последовательно обрабатывают при температуре окружающей среды NаНСО 3 (44,0 г, 524 ммоля), затем I2 (100,8 г, 788 ммоля) и полученную реакционную смесь перемешивают до окончания реакции (данные ТСХ). К реакционной смеси добавляют водный Na2S2O3 и продукт экстрагируют Et2O. Органические слои объединяют,промывают Nа 2S2 О 3, Н 2 О, затем рассолом, сушат MgSO4 и концентрируют в вакууме, получают сырой продукт. После очистки с помощью ВЭЖХ (элюент: от 5% EtOAc/гексаны до 50%EtOAc/гексаны) получают названное соединение (29,05 г, 97 ммолей) (выход 55%). Масс-спектр 16 Элементный анализ для С 8 Н 13IO41,0 Н 2 О. Вычислено, %: С 30,21; Н 4,75. Найдено, %: С 30,23; Н 4,43.(д) Этиловый эфир 2SR-2-[(4-оксотетрагидрофуран-2-илйодуксусной кислоты. Раствор продукта стадии (г) (28,5 г, 95 ммолей) в CH2Cl2 (500 мл) с молекулярными ситами 3 обрабатывают в одну порцию хлорхроматом пиридина (91,5 г, 425 ммолей) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют Et2O и фильтруют через целит. Фильтрат разбавляют 1 н. НСl и продукт экстрагируютEt2O. Все органические слои объединяют, промывают 1 н. НСl и рассолом, сушат MgSO4, упаривают в вакууме, получают сырой продукт. После очистки с помощью ВЭЖХ (элюент: от 10% EtOAc/гексаны до 50% EtOAc/гексаны) получают названное соединение (17,9 г, 60,1 ммоля) (выход 63%). Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 298. Элементный анализ для C8H11IO40,5H2O. Вычислено, %: С 31,29; Н 3,94. Найдено, %: С 31,16; Н 3,75.(е) Этиловый эфир 1SR,5SR,6SR-2 оксабицикло[3.1.0]гексан-4-он-6-карбоновой кислоты. Раствор продукта стадии (д) (5,25 г, 17,6 ммоля) в ТГФ (50 мл) обрабатывают путем добавления по каплям ДБУ (2,82 г, 18,5 ммоля) в ТГФ (10 мл) и полученную реакционную массу перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме, распределяют между Et2O и 1 н. НСl и продукт экстрагируют Et2O. Все органические слои объединяют, промывают рассолом,сушат MgSO4 и концентрируют в вакууме, получают сырой продукт. После очистки с помощью ВЭЖХ (элюент: от 10% EtOAc/гексаны до 50% EtOAc/гексаны) получают названное соединение (1,47 г, 8,63 ммоля) (выход 49%). Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 170. Элементный анализ для С 8 Н 10O40,1H2O. Вычислено, %: С 55,88; Н 5,98. Найдено, %: С 55,73; Н 5,81.[3.1.0]гексан-4,6-карбоновой кислоты. Раствор продукта стадии (е) (3,0 г, 17,6 ммоля) в смеси EtOH:H2O (1:1) (общий объем 50 мл) обрабатывают последовательно NH2CO2NH4NaOH (4,0 г, 100 ммолей) и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и сырую аминодикислоту растворяют в воде. Водный компонент промывают Et2O (3 раза), охлаждают до 0 С и подкисляют до рН=1 с помощью конц. НСl. Водный компонент промывают Et2O (3NаНСО 3 и упаривают в вакууме досуха. Твердый остаток обрабатывают смесью ТГФ:Н 2 О(1:1) (общий объем 100 мл), перемешивают при 0 С и добавляют по каплям бензилхлорформиат(4,50 г, 26,4 ммоля), дают реакционной смеси нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляют и промывают Et2O. Водный слой подкисляют до рН=1 с помощью конц. НСl и распределяют с помощью NaCl и EtOAc. Продукт экстрагируют EtOAc, сушат MgSO4 и концентрируют в вакууме, получают сырую N-ХБЗдикислоту. Это промежуточное соединение растворяют в CH3CN и обрабатывают последовательно триэтиламином (5,6 г, 56 ммолей), а затем йодэтаном (6,5 г, 42 ммоля) и нагревают при 50 С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляют Et2O и распределяют с помощью 1 н. НСl. Продукт экстрагируют Et2O, промывают рассолом, сушат MgSO4 и концентрируют в вакууме,получают сырой продукт, который очищают с помощью ВЭЖХ (элюент: от 10% EtOAc/ гексаны до 50% EtOAc/гексаны). Получают названное соединение (1,18 г, 3,13 ммоля) (выход 18%). Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 377. Элементный анализ для С 19 Н 23NО 7. Вычислено, %: С 60,47; Н 6,14; N 3,71. Найдено, %: С 60,61; Н 6,44; N 3,75.(з) Раствор продукта стадии (ж) (0,71 г,1,86 ммоля) в 2 н. растворе NaOH (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную массу разбавляют и промывают EtOAc. Полученный водный компонент последовательно подкисляют 6 н. НСl и промывают EtOAc. Все органические слои отбрасывают. Водную фазу упаривают досуха, растворяют в воде и с помощью 1 н. раствора NaOH доводят рН до 14. Полученные твердые продукты отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. С помощью 1 н. НСl доводят рН до 2, наносят на катионообменную смолу Dowex 50 Х 8100 и элюируют с помощью смеси 10% пиридина/Н 2 О, получают названное соединение (0,25 г,1,34 ммоля) (выход 72%). Т. пл. =200 С (с разложением). Масс-спектрM1=188. Элементный анализ для C7H9NO5. Вычислено, %: С 44,92; Н 4,85; N 7,48. Найдено, %: С 44,69: Н 4,73; N 7,25. Пример 2. 1S,4S,5R,6S-Энантиомер и 1R,4R,5S,6Rэнантиомер 4-амино-2-оксабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты.(а) Этиловый эфир 2SR-2-[(4-оксотетрагидрофуран-2-ил)]йодуксусной кислоты. К раствору продукта примера 1, стадия (г),(34,0 г, 113 ммолей) в ацетоне (500 мл) при 0 С добавляют по каплям реагент Джонса (225 мл,450 ммолей) с такой скоростью, чтобы реакци 001617 18 онная температура не превышала 15 С. По окончании добавления реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 3 ч. Для остановки реакции добавляют по каплям 2-пропанол (30 мл) . Реакционный объем уменьшают в вакууме и продукт экстрагируют Et2O. Все органические фазы объединяют, промывают рассолом, сушат МgSO4 и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: от 10% EtOAc/гексаны до 50%EtOAc/гексаны). Получают названное соединение (24,6 г, 82,5 ммоля) (выход 73%). Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 298. Элементный анализ для С 8H11IO4. Вычислено, %: С 32,24: Н 3,72. Найдено, %: С 32,37; Н 3,82.(б) Этиловый эфир 1SR,5SR,6SR-2-оксабицикло[3.1.0]гексан-4-он-6-карбоновой кислоты. К раствору продукта стадии (а) (39,6 г, 133 ммоля) в EtOAc (1,5 л) при 10 С по каплям добавляют раствор ДБУ (25,28 г, 166 ммолей) вEtOAc (100 мл) и полученную смесь перемешивают при 10-15 С до окончания реакции данные ТСХ или ГХ). Реакционную смесь подкисляют 1 н. НСl и продукт экстрагируют EtOAc. Все органические фазы объединяют, промываютNа 2S2 О 3, затем рассолом, сушат МgSO4 и концентрируют в вакууме, получают сырой продукт. После очистки с помощью ВЭЖХ (элюент: от 5% EtOAc/гексаны до 50% EtOAc/ гексаны) получают названное соединение (14,7 г, 86,3 ммоля) (выход 52%). Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 170. Элементный анализ для C8H10O40,25H2O. Вычислено, %: С 55,01; Н 6,06. Найдено, %: С 55,32; Н 5,76.(в) Этиловый эфир 1SR,4SR,5RS,6SR-(4 спиро-5'-гидантоин)-2-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты. Раствор продукта стадии (б) (14,0 г, 82 ммоля) в 100% EtOH (100 мл) и H2O (40 мл) последовательно обрабатывают при температуре окружающей среды (NН 4)2 СО 3 (16,0 г, 205 ммолей) и KCN (6,70 г, 103 ммоля) и нагревают при 35 С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0 С и продукт осаждают из раствора при рН=4 путем добавления по каплям 5 н. НСl. Твердые вещества отделяют вакуумной фильтрацией, промывают 2-пропанолом и сушат при 80 С в вакууме. Получают 12,24 г (51 ммоль,выход 62%) названного соединения. Т. пл. = 161-163 С. Масс-спектр (десорбция полем): М+= 240. Элементный анализ для C10H12N2O5 0,60 Н 2 О. Вычислено, %: С 47,85; Н 5,30; N 11,16. Найдено, %: С 47,53; Н 4,89; N 10,91. 19 Раствор продукта стадии (в) (8,5 г, 35,4 ммоля) в 2 н. растворе NaOH (70 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0 С и 5,0 г (23,6 ммоля, 67%) продукта осаждают из раствора при рН=1 путем добавления по каплям конц. НСl. Водный фильтрат насыщают(10,8 ммоля, 16%) желаемого продукта. Суммарный выход названного соединения составляет 7,3 г (34,4 ммоля, 97%). Т. пл. = 258-261 С. Масс-спектр(десорбция полем): М 1=213. Элементный анализ для C8H8N2O5. Вычислено, %: С 45,29; Н 3,80; N 13,20. Найдено, %: С 45,00; Н 3,65; N 12,99.(д) 1R,4R,5S,6R-(-)-4-(Cпиро-5'-гидантоин)-2-оксабицикло-[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота. Раствор рацемической смеси соединений,полученных по методике стадии (г), (6,67 г, 31,4 ммоля) в EtOH (2 л) обрабатывают при 65 С раствором R-(-)-2-фенилглицинола (4,74 г, 34,5 ммоля) в EtOH (500 мл) и полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником до полного растворения. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение ночи. Продукт (4,20 г, 12 ммолей, энантиомерный избыток/э.и.95%) собирают вакуумной фильтрацией. После еще одной дополнительной перекристаллизации из EtOH выделяют 3,83 гD = -111 (с = 0,1, Н 2 О). Т. пл. = 198-201 С. Элементный анализ для С 16 Н 19N3 О 6 0,5 Н 2 О. Вычислено, %: С 53,63; Н 5,63; N 11,73. Найдено, %: С 53,67; Н 5,60; N 11,65. Хиральную соль (3,8 г, 10,9 ммоля) превращают в свободную кислоту путем распределения между 1 н. НСl, NaCl и EtOAc. Органическую фазу отделяют, сушат MgSO4 и концентрируют в вакууме, получают 2,15 г (10,1 ммоля, выход 93%) названного соединения с э.и.99,5%.M1=213. Элементный анализ для С 8 Н 8N2 О 5. Вычислено, %: С 45,29: Н 3,80; N 13,20. Найдено, %: С 45,48; Н 4,04: N 13,13.(е) 1S,4S,5R,6S-(+)-4-(Спиро-5'-гидантоин)-2-оксабицикло-[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота. Маточные жидкости стадии (д) объединяют и концентрируют в вакууме. Основноаддитивную соль превращают в свободную кислоту путем распределения между 1 н. НСl, NaCl 20 и EtOAc. Органическую фазу отделяют, сушат МgSO4 и концентрируют в вакууме, получают 2,2 г (10,4 ммоля) твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в горячем EtOH (100 мл) и обрабатывают раствором S-(+)-2 фенилглицинола (1,56 г, 11,4 ммоля) в EtOH (50 мл). После осаждения первой порции соли добавляют еще EtOH (50 мл) и кипятят с обратным холодильником. Хиральная соль кристаллизуется при охлаждении раствора до температуры окружающей среды в течение ночи. Получают 2,4 г (6,9 ммоля, выход 66%) с э.и.99,5%.D = +103 (с = 0,1, Н 2O). Т. пл. = 217-220 С. Элементный анализ для C16H19N3O6 0,5H2O. Вычислено, %: С 53,63; Н 5,63; N 11,73. Найдено, %: С 53,87; Н 6,07; N 10,69. Хиральную соль (2,3 г, 6,6 ммоля) превращают в свободную кислоту путем распределения между 1 н. НСl, NaCl и EtOAc. Органическую фазу отделяют, сушат МgSO4 и концентрируют в вакууме, получают 1,30 г (6,1 ммоля,выход 93%) названного соединения с э.и. 99,5%.(ж) 1R,4R,5S,6R(-)-4-Амино-2-оксабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота. Раствор продукта стадии (д) (2,10 г, 10 ммолей) в 2 н. растворе NaOH (35 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0 С, подкисляют 6 н. НСl до рН=1 и упаривают досуха. Твердый остаток растворяют в воде при рН=12, наносят на анионообменную смолу Bio-Rad AG1-Х 8 и элюируют 3 н. АсОН, получают 1,51 г (8,07 ммоля, выход 81%) названного соединения с э.и.99,5%. Т. пл. =275 С (с разложением).M1=188. Элементный анализ для С 7 Н 9NO5. Вычислено, %: С 44,93; Н 4,85; N 7,48. Найдено, %: С 44,66; Н 4,82; N 7,36.[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота. Раствор продукта стадии (е) (1,20 г, 5,6 ммоля) в 2 н. растворе NaOH (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0 С, подкисляют 6 н. НСl до рН=1 и упаривают досуха. Твердый остаток растворяют в воде при рН=12, наносят на анионообменную смолу Bio-Rad AG1-ХВ иD = +62 (с = 0,01, Н 2 О). Масс-спектр (десорбция полем): M1=188. Элементный анализ для C7H9NO50,3 Н 2 О. Вычислено, %: С 43,86; Н 5,03; N 7,27. Найдено, %: С 43,37; Н 4,68: N 7,06. Пример 3. 1R,4R,5S,6R-4-Амино-2-оксабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота.(а) 2S-1,2-O-Изопропилиден-бутан-1,2,4 триол. Раствор 3-(-)-1,2,4-бутантриола (25 г, 236 ммолей) в ацетоне (500 мл) обрабатывают в одну порцию моногидратом п-толуолсульфокислоты (1,80 г, 9,4 ммоля) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем в одну порцию добавляют триэтиламин(0,95 г, 9,4 ммоля) и полученную смесь концентрируют в вакууме, получают сырой продукт. После очистки с помощью ВЭЖХ (элюент: от 10% EtOAc/гексаны до 90% EtOAc/гексаны) выделяют названное соединение (29,88 г, 204 ммоля), выход 87%.D = +2(с = 0,01, CH2Cl2). Масс-спектр (десорбция полем): M=147. Элементный анализ для C7H14O30,25H2O. Вычислено, %: С 55,79, Н 9,70. Найдено, %: С 55,80; Н 9,32.(б) Этиловый эфир 5S,E-5,6-О-изопропилиден-5,6-дигидрокси-2-гексеновой кислоты. К раствору ДМСО (31,75 г, 406 ммолей) в СН 2 Сl2 (1 л) при -78 С добавляют по каплям оксалилхлорид (38,71 г, 305 ммолей) с такой скоростью, чтобы температура составляла-65 С, и затем перемешивают в течение 30 мин. К полученной реакционной смеси по каплям добавляют раствор продукта стадии (а) (29,7 г,203 ммоля) в CH2Cl2 (100 мл) с такой скоростью, чтобы температура реакции составляла-60 С, по окончании добавления реакционную смесь перемешивают при -78 С в течение 6 ч. Затем по каплям добавляют триэтиламин (101 г,1000 ммолей) и полученной суспензии дают нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 2 ч. Получают сыройO-изопропилиден-4-оксо-(S)бутан-1,2 диол. Реакционную смесь охлаждают до 0 С и в одну порцию добавляют (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (88,4 г, 250 ммолей) и при перемешивании в течение ночи дают смеси нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь последовательно промывают водой, водным раствором NaHSO4 и рассолом, сушат MgSO4 и концентрируют в вакууме,получают сырой продукт. Этот продукт растирают в Et2O (500 мл), отфильтровывают Рh3 Р=0 и фильтрат концентрируют в вакууме, получают сырой продукт. После очистки с помощью ВЭЖХ (элюент: 10% EtOAc/гексаны) выделяютD = -9 (с = 0,01, СН 2 Сl2). D = -11 (с = 0,01, МеОН). Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 214. Элементный анализ для C11H18O4. Вычислено, %: С 61,66; Н 8,47. Найдено, %: С 61,53; Н 8,17.(в) Этиловый эфир 5S,Е-5,6-дигидрокси-2 гексеновой кислоты. Раствор продукта стадии (б) (35,4 г, 165 ммолей) в ТГФ (330 мл) обрабатывают одной порцией 1 н. НСl (330 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Доводят рН реакционной смеси до 7 с помощьюNаНСО 3. Добавляют EtOAc и NaCI и полученную суспензию интенсивно перемешивают в течение одного часа. Реакционную смесь распределяют в делительной воронке и продукт экстрагируют EtOAc. Все органические фазы объединяют, промывают рассолом, сушат МgSO4 и концентрируют в вакууме, получают сырой диол. После очистки с помощью ВЭЖХ(элюент: от 10% EtOAc/гексаны до 90% EtOAc/ гексаны) получают названное соединение (24,6 г, 141 ммоль) (выход 86%).M1=175. Элементный анализ для C8H14O40,25H2O. Вычислено, %: С 53,77; Н 8,18. Найдено, %: С 53,50; Н 8,48.(г) Этиловый эфир 2R,4S-2-[(4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)]-2-йодуксусной кислоты. Раствор продукта стадии (в) (24,6 г, 141 ммоль) в диэтиловом эфире (1 л) при температуре окружающей среды последовательно обрабатывают NaHCO3 (35,6 г, 424 ммоля), затем I2(80,7 г, 635 ммоля) и полученную реакционную смесь перемешивают до окончания реакции(данные ТСХ). К реакционной смеси добавляют твердый Na2S2O3 и интенсивно перемешивают до ее обесцвечивания. К реакционной смеси добавляют воду и продукт экстрагируют Et2O. Органические слои объединяют, промываютEtOAc/гексаны) получают названное соединение (23,51 г, 78,3 ммоля) (выход 55%).D = +64 (с = 0,01, СНСl3). Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 300. Элементный анализ для C8H13IO40,5 Н 2 О. Вычислено, %: С 31,09; Н 4,57. Найдено, %: С 30,89; Н 4,48.(д) Этиловый эфир 2R-2-[(4-оксотетрагидрофуран-2-ил)]-йодуксусной кислоты. К раствору продукта стадии (г) (23,3 г, 77,6 ммоля) в ацетоне (500 мл) при 0 С добавляют по каплям реактив Джонса (225 мл, 450 ммолей) с такой скоростью, чтобы температура реакции 23 составляла 10 С. По окончании добавления реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 6 ч. Для остановки реакции добавляют по каплям 2-пропанол (25 мл). Объем реакционной смеси уменьшают путем упаривания в вакууме и продукт экстрагируют Et2O. Все органические слои объединяют, промывают 10%ным раствором NaHCO3, Н 2 О и рассолом, сушатMgSO4. После очистки с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: от 10% EtOAc/гексаны до 50% EtOAc/гексаны) получают названное соединение 18,6 г (62,3 ммоля, выход 80%).D = +65 (с = 0,01, СНСl3). Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 298. Элементный анализ для С 8 Н 11IO4. Вычислено, %: С 32,24; Н 3,72. Найдено, %: С 32,48; Н 3,62.(е) Этиловый эфир 1R,5R,6R-2-оксабицикло[3.1.0]гексан-4-он-6-карбоновой кислоты. К раствору продукта стадии (д) (18,45 г,61,9 ммоля) в EtOAc (750 мл) при 0 С добавляют по каплям раствор ДБУ (11,78 г, 77,4 ммоля) в EtOAc (75 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре 11 С в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляют 1 н. НСl и продукт экстрагируют EtOAc. Все органические слои объединяют, промываютEtOAc/гексаны) получают названное соединение (6,62 г, 38,9 ммоля) (выход 63%). Т. пл. = 88-89 С.D = +164 (с = 0,01, СНСl3). Масс-спектр (десорбция полем): M=171. Элементный анализ для C8H10O4. Вычислено, %: С 56,47; Н 5,92. Найдено, %: С 56,18; Н 5,65.(ж) Этиловый эфир 1R,4R,5S,6R-(4-спиро 5'-гидантоин)-2-оксабицикло-[3.1.0]гексан-6 карбоновой кислоты. Раствор продукта стадии (е) (3,0 г, 17,6 ммоля) в EtOH (25 мл) и H2O (10 мл) при комнатной температуре последовательно обрабатывают (NH4)2CO3 (3,44 г, 44,1 ммоля) и KCN (1,43 г, 22 ммоля) и нагревают при 35 С в течение 1 ч. С помощью 5 н. НСl рН реакционной смеси понижают до 1 и упаривают досуха. Продукт перекристаллизовывают из смеси 2-пропанол/Н 2OM1=241. Элементный анализ для C10H12N2O5. Вычислено, %: С 50,00; Н 5,04; N 11,66. Найдено, %: С 49,99; Н 4,89; N 11,44.(з) 1R,4R,5S,6R-(4-спиро-5'-гидантоин)-2 оксабицикло[3.1.0]-гексан-6-карбоксилат. Раствор продукта примера (ж) (1,10 г, 4,58 ммоля) в 1 н. NaOH (15 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляют до рН=1 с помощью 5 н. НСl и продукт экстрагируют EtOAc. Все органические фазы объединяют, промывают рассолом, сушат МgSO4 и концентрируют, получают 0,94 г (4,4 ммоля, выход 97%) названного соединения.M1=213. Элементный анализ для C8H8N2O50,1H2O. Вычислено, %: С 44,91; Н 3,86; N 13,09. Найдено, %: С 44,80; Н 3,85; N 12,92.(к) 1R,4R,5S,6R-(-)-4-Амино-2-оксабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота. Используя 0,90 г (4,2 ммоля) продукта стадии (з), получают названное соединение, которое идентично соединению примера 2 ж. Пример 4. 1SR,4RS,5RS,6RS-4-Амино-2 тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота.(а) Этиловый эфир (1SR,5RS,6RS)-[2 тиабицикло[3.1.0]гекс-3-ен]карбоновой кислоты. Раствор этилдиазоацетата (11,4 г, 100 ммолей) в тиофене (20 мл) добавляют по каплям к раствору [Rh(OAc)2]2 в тиофене (100 мл) при температуре 70 С. По окончании добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, концентрируют, получают оранжевое масло, которое очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: 10%EtOAc/гексаны) и получают 6,51 г (38,2 ммоля,выход 38%) названного соединения. Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 170. Элементный анализ для C8H10O2S. Вычислено, %: С 56,45; Н 5,92; S 18,84. Найдено, %: С 56,72; Н 6,21; S 19,11.(б) Этиловый эфир (1SR,4RS,5RS,6RS)-4 гидрокси-[2-тиабицикло-[3.1.0]гексан]карбоновой кислоты. Раствор ВН 3 ТГФ (1 М, 5,3 ммоля) добавляют по каплям при 0 С к раствору продукта стадии (а) (0,90 г, 5,29 ммоля) в ТГФ (25 мл) и затем перемешивают при 0 С в течение 6 ч. Затем по каплям добавляют 3 н. раствор NaOH (5 мл) , а после него -30%-ную Н 2 О 2 (1 мл). Полученной реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды, перемешивая ее в течение ночи. Реакционную смесь распределяют насыщенным раствором NaHCO3 и продукт экстрагируют Et2O. Все органические фазы объединяют, промывают рассолом, сушатMgSO4. После очистки с помощью бумажной ТСХ (элюент: от 10% EtOAc/гексаны до 50% 25 Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 188. Элементный анализ для C8H12O3S0,4 Н 2 О. Вычислено, %: С 49,16; Н 6,60; S 16,40. Найдено, %: С 49,03; Н 6,28; S 17,80.CH2Cl2 (400 мл) при -78 С по каплям добавляют оксалилхлорид (4,35 г, 34,3 ммоля) с такой скоростью, чтобы температура реакции составляла-65 С. По окончании добавления реакционную массу выдерживают в течение 30 мин для установления равновесия и затем по каплям добавляют раствор продукта стадии (б) (4,31 г, 22,8 ммоля) в СН 2 Сl2 (20 мл), поддерживая температуру -65 С. Реакционной смеси дают медленно нагреться до температуры -40 С, после чего снова охлаждают до -78 С и останавливают реакцию, добавляя по каплям триэтиламин (11,54 г, 114 ммолей). Реакционную смесь разделяют с помощью 1 н. НСl и NaCl и продукт экстрагируют Et2O. Все органические фазы объединяют,промывают водой и рассолом, сушат МgSO4 и очищают препаративной ВЭЖХ (элюент: от 10% EtOAc/гексаны до 50% EtOAc/ гексаны). Получают 3,20 г (17,2 ммоля, выход 75%) названного соединения. Т. пл. = 55-57 С. Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 186. Элементный анализ для С 8 Н 10 О 3S. Вычислено, %: С 51,60; Н 5,41; S 17,23. Найдено, %: С 51,59; Н 5,32; S 17,63.(г) Этиловый эфир (1SR,4RS,5RS,6RS)-4(спиро-5'-гидантоин)-(2-тиабицикло[3.1.0]гексан]карбоновой кислоты. Раствор продукта стадии (в) (3,22 г, 17,3 ммоля) в EtOH (25 мл) и H2O (10 мл) последовательно обрабатывают при температуре окружающей среды (NН 4)2 СО 3 (3,37 г, 43,3 ммоля) иKCN (1,41 г, 21,6 ммоля) и нагревают при 35 С до окончания реакции (данные ТСХ). Реакционную смесь подкисляют с помощью 6 н. НСl, распределяют с помощью NaCl и продукт экстрагируют EtOAc. Все органические фазы объединяют, сушат MgSO4 и перекристаллизовывают из 2-пропанола. Получают 2,25 г (8,8 ммоля,выход 51%) названного соединения. Т. пл. = 197-200 С. Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 256. Элементный анализ для С 10 Н 12N2O4S0,75IPA. Вычислено, %: С 48,83; Н 6,02; N 9,30. Найдено, %: С 48,75; Н 6,07; N 8,94.[3.1.0]гексан)-4,6-дикарбоновая кислота. Раствор продукта стадии (г) (0,85 г, 3,30 ммоля) в 2 н. растворе NaOH кипятят с обратным холодильником в течение 4 дней. Реакционную смесь подкисляют с помощью 6 н. НСl и упаривают досуха. Твердый остаток растворяют в Н 2 О при рН=11, наносят на анионообменную 26 смолу Bio-Rad AG1-X8, элюируют 3 н. АсОН и упаривают досуха. Полученный продукт растирают в горячей смеси Н 2O/2-пропанол, отфильтровывают 0,31 г (1,5 ммоля, выход 46%) названного соединения. Т. пл. =250 С. Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 203. Элементный анализ для C7H9NO4S0,5 Н 2 О. Вычислено, %: С 39,62, Н 4,75; N 6,60; S 15,11. Найдено, %: С 39,81; Н 4,48; N 6,69; S 14,27. Пример 5. 1R,4R,5S,6R-4-Амино-2-оксабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота.(250 мл) добавляют по каплям к раствору[Rh(OAc)2]2 в фуране (250 мл) при перемешивании при температуре 10 С в течение от 2 до 2,5 ч. Добавляют еще 0,1 г [Rh(OAc)2]2. После того,как весь этилдиазоацетат прореагирует (данные ВЭЖХ), добавляют раствор NaHSO3 (200 г) в воде (400 мл) и полученной двухфазной реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение от 1 до 2 ч. Реакционную смесь экстрагируют МТБЭ (500 мл) и органическую фазу промывают водой (400 мл) и насыщенным растворомNaCl (300 мл), затем сушат Na2SO4. Растворитель упаривают и полученное масло перегоняют в вакууме (45 С при давлении 0,2 мм. рт. ст.). Получают названное соединение (47-54 г) в виде масла.(б) Этиловый эфир (1SR,4RS,5SR,6SR)-4 гидрокси-[2-оксабицикло-[3.1.0]гексан]карбоновой кислоты. Готовят раствор тексилборана путем добавления с помощью шприца раствора 2,3 диметил-2-бутена (4 М, 53,0 мл) в ТГФ к комплексу боран-диметилсульфид (10 М, 21,2 мл),который находится в сухой колбе в атмосфере азота при температуре ниже 0 С. Перед использованием раствор перемешивают в течение двух часов при температуре 0 С. Продукт стадии (а) (32,73 г, 212,30 ммоля) растворяют в 150 мл ТГФ в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждают при перемешивании до -0,5 С. Пока перемешиваемый раствор охлаждается, систему вакуумируют и дважды продувают азотом. Затем через трубочку приблизительно на 40 мин добавляют весь приготовленный раствор тексилборана, поддерживая температуру 4,4 С. После перемешивания в течение 2 часов при 0 С медленно в течение приблизительно 70 мин добавляют 87 мл 30%ной Н 2 О 2, поддерживая температуру 30 С. После добавления перекиси добавляют 15 мл фосфатного буфера (рН=7, 1 М КН 2 РO4 и 1 МK2HPO4) и полученную смесь перемешивают в течение ночи (14 час), пока она нагревается до температуры окружающей среды. Смесь охлаж 27 дают до 5 С и медленно добавляют 25 мл насыщенного водного раствора Nа 2S2 О 3. Затем добавляют 75 мл EtOAc, а после него медленно добавляют 75 мл насыщенного водного раствора Na2S2 О 3. Далее медленно добавляют еще 40 мл насыщенного водного раствора Nа 2S2 О 3. Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем распределяют между 75 мл EtOAc и 30 мл насыщенного водного раствора Nа 2S2 О 3. Водный слой экстрагируют три раза EtOAc порциями по 50 мл. Объединенные органические слои промывают 30 мл рассола и сушат Na2SO4. Растворитель упаривают в вакууме и получают 54,44 г масла. Масло очищают быстрой хроматографией (370 г силикагеля, смоченного смесью гексаны:EtOAc, 3:2), используя в качестве элюента смесь гексаны:EtOAc, 3:2. Получают 31,72 г названного соединения в виде масла.(в) Этиловый эфир (1SR,5SR,6SR)-4-оксо[2-оксабицикло[3.1.0]гексан]карбоновой кислоты. Раствор оксалилхлорида (25,70 г, 202,44 ммоля) в СН 2 Сl2 (300 мл) добавляют по каплям в течение 35 мин к раствору ДМСО (28,74 г, 367,8 ммоля) в атмосфере азота, поддерживая температуру ниже -65 С. Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин и охлаждают до 70 С. Затем по каплям в течение 40 мин добавляют раствор 31,68 г продукта стадии (б) (26,29 г, 152,71 ммоля с учетом 83%-ной чистоты) в 100 мл CH2Cl2, поддерживая температуру при 67 С. Полученную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем по каплям в течение 15 мин добавляют 62 мл (45,01 г, 444,83 ммоля) триэтиламина, поддерживая температуру ниже -50 С. После перемешивания в течение 15 мин реакция заканчивается (данные ТСХ). Смеси дают нагреться до приблизительно -40 С. Смесь фильтруют и промывают 300 мл CH2Cl2. Фильтрат экстрагируют два раза 150 мл 1 н. НСl. Объединенные водные слои повторно экстрагируют 50 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывают 75 мл рассола и сушат Na2SO4. Большую часть растворителя упаривают на роторном испарителе, получают 44,36 г жидкости. Добавляют небольшое количество затравочных кристаллов, колбу заполняют азотом и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин до образования тонкой суспензии. К этой суспензии при комнатной температуре добавляют 20 мл гексана, суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 90 мин, а затем в течение 3 ч при охлаждении смесью лед/NаСl/вода. Твердые компоненты отфильтровывают, промывают 25 мл смеси гексаны:EtOAc, 5:1, и сушат в вакууме. Получают названное соединение (19,48 г) в виде белых кристаллов. Второй сбор кристаллов 28 К суспензии карбоната аммония (5,65 г,58,8 ммоля), цианида калия (2,01 г, 30,9 ммоля) в 25 мл метанола добавляют при температуре окружающей среды раствор продукта стадии (в)(5,0 г, 29,4 ммоля) в 25 мл метанола. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды и за ходом реакции наблюдают с помощью ВЭЖХ. Через 23 ч реакция заканчивается. Смесь разбавляют 100 мл воды,охлаждают и вносят затравку. Доводят рН с 9,6 до 7,0 с помощью 6 н. соляной кислоты, получают белый твердый продукт. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 1,5 ч при 05 С, фильтруют и промывают 75 мл охлажденной смеси вода-метанол (2:1). Белый твердый продукт сушат в вакууме при 40 С, получают названное соединение (5,55 г, выход 78,6%). Продукт идентифицируют с помощью спектров 1(1SR,4SR,5RS,6SR)-4-(Спиро-5'гидантоин)-2-оксабицикло-[3.1.0]гексанкарбоновая кислота. Раствор продукта стадии (г) (7,59 г, 31,6 ммоля) в 2 н. NaOH (63,2 мл) перемешивают в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Затем останавливают гидролиз путем добавления 12 н. НСl (5,27 мл, 63,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 0 С, затем подвергают вакуумной фильтрации. Твердый продукт сушат в вакууме при 50 С в течение ночи, получают названное соединение (6,12 г, 91,3%). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6,м.д.): 2,24 (с,1 Н) , 2,26 (с, 1 Н), 3,35 (д, 1 Н, J = 11 Гц), 4,05 (д,1 Н, J = 11 Гц), 4,39 (д, 1 Н, J = 5 Гц). Спектр 13 С ЯМР (ДМСО-d6,м.д.): 22,14,30,75, 65,74, 68,32, 70,61, 156,32, 171,11, 175,63. Элементный анализ для C8H8N2O5. Вычислено, %: С 45,29; Н 3,80; N 13,2. Найдено, %: С 45,02: Н 3,75; N 12,92.(e) 1R,4R,5S,6R-(-)-4-(спиро-5'-гидантоин)2-оксабицикло-[3.1.0]гексанкарбоновая кислота,(R)-(-)-2-фенилглициноловая соль. К продукту стадии (д) (0,80 г, 3,8 ммоля) добавляют раствор (R)-(-)-фенилглицинола (0,52 г, 3,8 ммоля) в этаноле (20 мл) и в воде (4 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником и добавляют еще 1 мл воды, получая гомогенный раствор. Приблизительно через 30 мин кипячения с обратным холодильником смеси дают охладиться до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды реакционную смесь фильтруют, промывают 1 мл холодной смеси этанола и воды (25:5) и сушат в вакууме при 50 С в течение ночи. Получают названное соединение (0,57 г, выход 43,3%). Спектр 1 Н ЯМР (ДМСО-d6,м.д.): 2,05 (т,1 Н, J = 3,3 Гц), 2,20 (д, 1 Н, J = 3 Гц), 3,30 (д, 1 Н,J = 11 Гц), 3,50 (м, 1 Н), 3,55 (м, 1 Н), 4,0 (д, 1 Н, J(м, 1 Н), 7,30 (м, 2 Н), 7,35 (м, 2 Н). Согласно данным ВЭЖХ энантиомерный избыток составляет 98,8%.(ж) 1R,4R,5S,6R-(-)-4-Амино-2-оксабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота. К продукту стадии (е) (1,0 г, 2,86 ммоля) добавляют 15 мл (30 ммолей, 10 экв.) 2 М водного раствора гидроксида натрия. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 43 ч. Полученной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и затем экстрагируютCH2Cl2 (5 х 30 мл). Водный слой разбавляют 10 мл воды и подкисляют до рН=2 3 М НСl. Мутную смесь фильтруют и доводят рН до 8 с помощью 2 М раствора NaOH, затем раствор оставляют на два дня. Через два дня из оставшейся кремниевой кислоты образуется гель. Гель отфильтровывают в течение часа через стеклянный фильтр Шотта средних размеров и промывают 50 мл воды. Из 25 г смолы Bio-Rad AG1-X8 в ацетатной форме, 100-200 меш, готовят ионообменную колонку. Смолу переносят в колонку с гравитационным потоком с использованием деионизированной воды и промывают последовательно 1 М NaOH (2 х 50 мл) и водой (2 х 50 мл или до получения нейтрального элюента). Водный раствор продукта выливают на смолу порциями по 50 мл. Колонку последовательно промывают водой до получения нейтрального элюента (приблизительно 100 мл), 70 мл смеси ТГФ/Н 2 О, 1:1, и 100 мл воды. Продукт элюируют с помощью 120 мл смеси уксусной кислоты и воды в соотношении 1:3. Весь элюент собирают в одну колбу, упаривают, получают 0,48 г белого твердого продукта. Твердый продукт суспендируют в 5 мл воды и собирают с помощью грубого фильтра Шотта. Колбу промывают дополнительным количеством воды (2 х 50 мл) и эту промывную воду используют для промывки собранного твердого продукта. После сушки в вакууме при 70 С в течение 18 ч получают названное соединение (0,33 г, выход 62%) в виде белого твердого продукта. Строение продукта подтверждают с помощью спектров 1 Н ЯМР. Пример 6. 1SR,4RS,5RS,6RS-4-Амино-(2 сульфонилбицикло[3.1.0]гексан]-4,6-дикарбоновая кислота.[3.1.0]гексан]-6-карбоновой кислоты. К раствору продукта примера 4 (г) (0,51 г,2,0 ммоля) в EtOAc (50 мл) при комнатной температуре добавляют в одну порцию м-ХНБК(1,56 г, 5,0 ммоля) и перемешивают при комнатной температуре до окончания реакции (данные ТСХ). Реакционную смесь разбавляют 10%-ным раствором NаНСО 3 и продукт экстрагируютEtOAc. Все органические фазы объединяют,промывают рассолом, сушат Na2SO4 и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (элюент: от 30 10% EtOAc/гексаны до 50% EtOAc/гексаны). Получают 0,21 г (0,73 ммоля, выход 36%) названного соединения. Т. пл. =275 С. Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 288. Элементный анализ для C10H12N2O6S0,4 мхлорбензойная кислота. Вычислено, %: С 43,81; Н 4,02, N 7,98; S 9,14. Найдено, %: С 43,87: Н 4,04; N 7,96; S 9,44.(6) (1SR,4RS,5RS,6RS)-4-Амино-(2-сульфонилбицикло[3.1.0]-гексан]-6-карбоксилат. Раствор продукта стадии (а) (0,14 г, 0,49 ммоля) в 2 н. NaOH (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют до рН=1 с помощью 5 н. НСl и упаривают досуха. Продукт растворяют в воде, наносят на анионообменную смолу BioRad AG1-X8 и элюируют 3 н. АсОН. Получают 0,10 г (0,43 ммоля, выход 87%) названного соединения. Т. пл. =250 С. Масс-спектр (десорбция полем): М 1 = 236. Элементный анализ для С 7 Н 9NO6S0,5 Н 2O. Вычислено, %: С 34,43; Н 4,13; N 5,74. Найдено, %: С 34,29; Н 3,98; N 5,45. Пример 7. 1SR, 3RS,4SR, 5RS,6SR-3-3 хлор-4-фтор)-бензил)-4-амино-2-оксабицикло[3.1.0]гексан-4-он-6-карбоновой кислоты. Раствор продукта примера 1(е) (4,3 г, 25,2 ммоля), 3-хлор-4-фтор-бензальдегида (8,0 г, 50,4 ммоля) и пирролидина (0,9 г, 12,6 ммоля) вEtOH (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривают досуха и полученный остаток очищают с помощью ВЭЖХ (элюент: от 5% EtOAc/ гексаны до 50% EtOAc/гексаны) . Получают 4,2 г (выход 53%) названного соединения. Т. пл. = 110-112 С. Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 310. Элементный анализ для C15H12ClFO4. Вычислено, %: С 57,99; Н 3,89. Найдено, %: С 57,92; Н 3,75.(б) Этиловый эфир 1SR,3SR,5SR,6SR-33-хлор-4-фтор)бензил)-2-оксабицикло[3.1.0] гексан-4-он-6-карбоновой кислоты и этиловый эфир 1SR,3RS,5SR,6SR-3-3-хлор-4-фтор)бензил)-2-оксабицикло-[3.1.0]гексан-4-он-6-карбоновой кислоты. Названную смесь соединений получают из продукта стадии (а) (8,8 г, 28,3 ммоля), Ni Ренея(0,2 г), EtOAc и водорода при давлении 40 фунтов/кв.дюйм (2,8 кг/см 2) в течение 15 мин. Из-за восстановления кетона сырой продукт окисляют с использованием хлорхромата пиридина и порошкообразных сит, выделяют 6,8 г сырого кетона. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ(элюент: от 5% EtOAc/гексаны до 50% EtOAc/ гексаны). Получают 5,2 г (выход 58%) смеси названных соединений. Масс-спектр (десорбция полем): М+ = 312. Элементный анализ для C15H14ClFO4. Вычислено, %: С 57,61; Н 4,51. Найдено, %: С 56,98; Н 4,70.(в) Этиловый эфир 1SR,3RS,4SR,5RS,6SR3-3-хлор-4-фтор)-бензил)-(4-спиро-5'-гидантоин)-2-оксабицикло[3.1.0]-гексан-6-карбоновой кислоты. Названное соединение получают из продукта стадии (б) (1,0 г, 3,2 ммоля), карбоната аммония (0,75 г, 9,6 ммоля) и KCN (0,25 г, 3,8 ммоля) в смеси EtOH/вода, 1:1. Реакционную смесь нагревают при 35-40 С в течение 48 час. Затем реакционную смесь распределяют между водой и EtOAc. После экстрагирования EtOAc органический слой сушат MgSO4, концентрируют и очищают с использованием радиальной хроматографйи (элюент EtOAc/гексан). Получают 0,18 г (выход 14%) гидантоина. Кристаллизация продукта из хлороформа дает белый твердый продукт. Т. пл. = 224-226 С. Массспектр (десорбция полем): М+ = 382. Элементный анализ для C17H16ClFN2O50,5 СНСl3. Вычислено, %: С 47,51; Н 3,75; N 6,33. Найдено, %: С 47,87; Н 3,69; N 6,22.(г) 1SR,3RS,4SR,5RS,6SR-3-3-хлор-4 фтор)бензил)-(4-амино-2-оксабицикло[3.1.0] гексан-4,6-дикарбоновая кислота. Названное соединение получают из продукта стадии (в) (0,1 г, 0,26 ммоля) и 1 н. раствора NaOH (10 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч. С помощью 1 н. НСl доводят рН реакционной смеси до 10 и сырой продукт подвергают анионному обмену. Продукт перекристаллизовывают из воды и сушат в вакуумной печи при 70 С, получают 8 мг 32 2. Соединение по п.1, где заместитель Х представляет собой О или S. 3. Соединение по любому из пп.1-2, которое имеет стереохимию, представленную ниже 4. Соединение по любому из пп.1-3, где заместитель R представляет собой атом водорода. 5. Соединение по п.1, которое выбирается из числа 1SR,4SR,5RS,6SR-4-амино-2-оксабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты. 6. Соединение по п.1, которое представляет собой 1R,4R,5S,6R-4-амино-2-оксабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту. 7. Способ получения соединения формулы где заместитель R1 представляет собой атом водорода или ацильную группу, а заместительR2 представляет собой карбоксильную группу или этерифицированную карбоксильную группу, или его соли; где Х представляет собой О, S, SO или SO2; заместитель R представляет собой атом водорода,фенил C1-4-алкильную группу; или дифенил C1-4 алкильную группу; которая является незамещенной или замещенной в фенильном кольце одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкоксила и фенила или их нетоксичные метаболические неустойчивые сложные эфиры или амиды; или их фармацевтически приемлемые соли. где заместитель R3 представляет собой карбоксильную группу или этерифицированную карбоксильную группу, а каждый из заместителейR4 и R5 независимо друг от друга представляет собой атом водорода, (С 2-6)-алканоильную группу, С 1-4-алкильную группу, С 3-4-алкенильную группу или фенил-С 1-4-алкильную группу, в которой фенил может быть не замещен или замещен атомом галогена, С 1-4-алкилом или C1-4 алкоксигруппой, или его соли; или(в) снятие защитной группы в соединении формулы в которой заместитель R6 представляет собой атом водорода или группу, защищающую атом азота, а каждый из заместителей R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой атом водорода или группу, защищающую карбоксильную группу, или его соли; после чего, если необходимо и/или желательно,(i) растворение соединения формулы I;(ii) превращение соединения формулы I в нетоксичный метаболитически неустойчивый сложный эфир (или амид); и/или(iii) превращение соединения формулы I или его нетоксичного метаболитически неустойчивого сложного эфира или амида в его фармацевтически приемлемую соль. 8. Фармацевтический препарат, который содержит соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
МПК / Метки
МПК: C07D 307/935, A61K 31/343
Метки: антагонисты, возбудительной, рецепторов, аминокислоты
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/18-1617-antagonisty-receptorov-vozbuditelnojj-aminokisloty.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Антагонисты рецепторов возбудительной аминокислоты.</a>
Следующий патент: Способ, аппарат и система для низкочастотной терапии
Случайный патент: Охлаждающий элемент