Индазолкарбоксамиды, способ их получения, фармкомпозиция и способ ингибирования 5-нт4 рецептора.

1 Настоящее изобретение относится к области фармакологии и синтетической органической химии и относится к ряду индазолкарбоксамидов, которые являются частичными агонистами и антагонистами серотонинового рецептора 5-HT4. Процессы, происходящие в мозге и других органах, включающие серотонин в качестве нейротрансмиттера, были главной областью фармакологических исследований в течение нескольких десятилетий. Было идентифицировано огромное число процессов, зависящих от серотонина, а также широкое применение получили многочисленные терапевтические соединения, воздействующие на такие процессы. Обнаружено более дюжины рецепторов, подверженных воздействию серотонина. Некоторые из механизмов физиологии рецепторов были идентифицированы, а другие до сих пор являются объектом обширных и активных исследований. Одним из сравнительно недавно идентифицированных серотониновых рецепторов является рецептор, известный как 5-HT4. Методы терапевтического использования рецепторов 5-HT4 тормозились ввиду отсутствия соединений, воздействующих на рецепторы 5-HT4 при отсутствии значительного действия на другие рецепторы. Настоящее изобретение относится к серии новых фармацевтических средств, которые обладают высоким сродством и избирательностью в отношении рецептора 5-HT4. Настоящее изобретение относится к соединениям формулыR2 представляет водород или C1-C4 алкил;(С 1-С 3 алканоилом), амино, моно- или ди (C1-С 4 алкил) амино или группой формулы -NH-Y-R5; при условии, что пиперазинильная или морфолинильная группа не может быть замещенной амино, моно- или ди (C1-С 4 алкил) амино или-NH-Y-R5; где фенильная или нафтильная груп 000699 2 па являются незамещенными или 1-3 замещенными галогеном, C1-С 3 алкильной или C1-С 3 алкоксигруппами;R5 представляет C1-С 6 алкил, С 3-С 8 циклоалкил, С 6-С 11 бицикло- или трициклоалкил, (фенил или нафтил)(С 1-С 3 алкил), фенил или нафтил; где циклоалкильная, бицикло- или трициклоалкильная, фенильная или нафтильная группа являются незамещенными или 1-3 замещенными гидрокси-, галогеном, C1-С 3 алкильной илиC1-С 3 алкоксигруппами; или их фармацевтически приемлемая соль. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные выше соединения и фармацевтически приемлемый носитель, и к фармацевтическим методам,включающим применение соединений формулыI, а также производных этих соединений, в которых гетероциклическая группа, образованная сочетанием R3 и R4 с атомом азота, к которому они присоединены, является незамещенной. Фармацевтические методы по настоящему изобретению включают способ воздействия на рецептор 5-HT4 и, в частности, проявление частичной агонистической и антагонистической активности в зоне этого рецептора. Таким образом, настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики заболеваний,вызванных нарушением или подверженных влиянию нарушения функции рецептора 5-HT4,а также применения соединений формулы I для только что указанных целей. Такими заболеваниями, для лечения или профилактики которых могут использоваться настоящие соединения,являются патологии центральной нервной системы, такие как страх, боль, депрессия, шизофрения, расстройства памяти и старческое слабоумие; патологии желудочно-кишечного тракта,такие как синдром раздраженной толстой кишки, тошнота, желудочно-пищевой рефлюкс,диспепсия, расстройства двигательной функции желудка и кишечника и запор; сердечнососудистые заболевания, такие как фибрилляция предсердий, аритмия и тахикардия; и болезни мочеполовой системы, такие как задержка мочи,недержание мочи и боль при мочеиспускании. Настоящее изобретение далее относится к способу получения таких соединений формулыR5 представляет С 3-С 8 циклоалкил, С 6-С 11 бицикло- или трициклоалкил, (фенил или нафтил) (C1-С 3 алкил), фенил или нафтил; где циклоалкильная, бицикло- или трициклоалкильная, 3 фенильная или нафтильная группа является 1-3 замещенной гидроксигруппой; или их фармацевтически приемлемой соли,включающему взаимодействие соединения формулы I, где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют аминозамещенный 1-пирролидинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил; 2,3-дигидро-1-индолинил, 1-пиперидинил или 1-гексаметилениминил,с соединением формулы НO2 С-R5 в присутствии связывающего агента амидобразующих реакций. В данном описании все концентрации,проценты, отношения и тому подобное выражены, если не указано иное, в массовых единицах,за исключением смесей растворителей, которые выражены в объемных единицах. Все температуры выражены, если не указано иное, в градусах Цельсия. Соединения В приведенной выше общей формуле основные химические термины имеют свои обычные значения. Например, термины C1-С 6 алкил,C1-С 4 алкил и C1-С 3 алкил включают в себя группы, такие как метил, этил, пропил, изобутил, изопропил, трет-бутил, 2-этилбутил, гексил, изогексил и тому подобное. Термины С 3-С 6 циклоалкил и С 3-С 8 циклоалкил включают группы, такие как циклопропил, циклопентил,циклогексил и циклооктил. C1-С 4 алкокси- , C1 С 4 алкилтио- и С 1-С 3 алкоксигруппы включают соответствующие алкильные группы, связанные через атом кислорода или атом серы. ТерминC1-С 3 алканоил включает карбонил, ацетил и пропионил. Термин С 6-С 11 бицикло- или трициклоалкил включает в себя группы, такие как бицикло[2,2,0]гексил,бицикло[2,1,1]гексил,бицикло[3,2,0]гептил, спиро[3,4]октил, бицикло[3,1,1]гептил,бицикло[4,2,0]октил,спиро[3,5]нонил,бицикло[5,2,0]нонил,бицикло[7,2,0]ундецил, бицикло[3,3,0]октил, норборнонил, спиро[4,4]нонил, бицикло[4,3,0]нонил,бицикло[3,2,1]октил, спиро[4,5]децил, бицикло[0,3,5]децил, спиро[4,6]ундецил, адамантил,трицикло[1,3,3,0]нонил, трицикло[1,3,3,0]нонил,трицикло[3,3,0,0]октил и спиро[циклопентил 1,7']норборнил. Термин галоген включает хлор, фтор, бром и иод. Шестичленное кольцо индазольной группы может быть замещено по любому из четырех доступных положений одной из групп R1, такой как фтор, этил, гидрокси, пропокси, метилтио,циано, трифторметил, карбоксамидо, Nэтилкарбоксамидо или N,N-дипропилкарбоксамидо. Атом азота в 1-положении индазола может быть замещен группой R, такой как метил, пропил или циклопентил. может быть замещена алкильной группой R2,такой как метил или изопропил. Как видно, связывающая группа содержит от 2 до 5 метиленовых групп и любая из метиленовых групп может отсутствовать. Таким образом, связывающая группа может быть замещенной на каждом метилене или может быть незамещенной или может иметь алкильный заместитель R2 в любом положении группы. Таким образом, подходящие связывающие группы включают этилен, пропилен, пентилен и следующие группы: В концепции как новых соединений по настоящему изобретению, так и соединений для применения в способах лечения по настоящему изобретению группы R3 и R4 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклической группы. Что касается новых соединений по настоящему изобретению образованная таким образом гетероциклическая группа является замещенной, а что касается соединений, используемых в предлагаемых способах, гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной. Циклические группы, которые являются заместителями в гетероциклической группе или компонентами заместителя в гетероциклической группе, могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими группами,такими как хлор, гидрокси, бром, метил, метокси, этил, пропокси или изопропил. Поскольку гетероциклические группы, образованные радикалами R3 и R4, могут быть относительно сложными для их замещения, то для ясности ниже представлен ряд типичных таких групп: 3-фенил-1-пиперидинил; 3-(4-хлор-6-этил-2-нафтил)-1-пиперазинил; 5-[2-(3-метилфенил)этил]-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил; 5-(2,4,6-трихлорфенил)ацетил-2,3-дигидро 1-индолинил; 3-(2-норборнилкарбониламино)-1-пирролидинил; 3-(циклооктилсульфониламино)-1 пиперидинил; 3-(гексиламинокарбониламино)-1-гексаметилениминил; 5 4-[2-(4-хлор-3,5-диметилфенил)этил]оксикарбониламино-1-пиперидинил; 2-(4-бром-3-этокси-1-нафтил)карбониламино-1-пирролидинил; 4-(6-фтор-8-пропил-2-нафтил)метилсульфониламино-1-индолинил; 3-(1-адамантил)оксикарбониламино-1 пирролидинил; 6-(4-этил-2,6-дифторфенил)аминокарбониламино-2,3-дигидро-1-индолинил; 3-(3-фенилпропил)карбониламино-1 пиперидинил; 3-(4-гидрокси-2-норборнилкарбониламино)-1-пирролидинил; 3-(3-гидроксициклогептилсульфониламино)-1-пиперидинил; 2-(4-гидрокси-2-фтор-1 нафтил)карбониламино-1-пирролидинил. Как описано в отношении формулы I, настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, определенных указанной выше формулой. Соединения по настоящему изобретению взаимодействуют с любой из многих нетоксичных неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Кислотами, которые обычно используют для образования кислотно-аддитивных солей, являются неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органические кислоты,такие как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, пбромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и тому подобное. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются, таким образом, сульфат,пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит,фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид,ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат,формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат,себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат,фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират,цитрат, лактат, гамма -гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат,нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат,манделат и тому подобное. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислотноаддитивными солями являются соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлороводородная кислота и бромоводородная кислота, и соли, образованные с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота и метансульфоновая кислота. 6 Все соединения, описанные в данном документе, активны и полезны, но некоторые группы соединений особенно интересны и являются предпочтительными. Далее перечислены некоторые группы предпочтительных соединений. Понятно, что каждый список может быть объединен с другими списками для создания дополнительных, более широких или более ограниченных групп предпочтительных соединений. а). R представляет водородb). R представляет C1-С 3 алкил или С 5-С 6 циклоалкил с). R представляет водород или C1-С 3 алкилd). R представляет водород или вторичныйg). R2 представляет водород или метилl). Заместитель в гетероциклической группе, образованной радикалами R3, R4 и атомом азота, представляет собой амино или моно- или ди (C1-С 4 алкил) аминоn). Y представляет карбонил или сульфонил о). Y представляет аминокарбонил или оксикарбонил р). R5 представляет алкил или циклоалкилq). R5 представляет адамантил или норборнилv). Соединение является фармацевтически приемлемой солью. Синтез Соединения по настоящему изобретению получают из 1 Н-индазол-3-карбоновой кислоты,имеющей желаемый заместитель R1, которая является хорошо известным соединением. Основной реакцией в синтезе является реакция образования карбоксамида из индазолкарбоно 7 вой кислоты и аминопроизводного, полученного из связывающей группы и системы -N(R3) (R4). Образование амида легко осуществляют традиционным образом с использованием 1,1'карбонилдиимидазола в качестве активирующего агента в любом инертном растворителе при умеренной температуре. В процессе, осуществляемом при температуре от примерно 0 до 50,предпочтительно при температуре окружающей среды, подходящим предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. Синтез аминового реагента является известным, поскольку реагент получают из традиционно используемых компонентов, легко вступающих в реакцию. Понятно, что реагенты,имеющие свободные аминогруппы, гидроксигруппы и тому подобное, должны быть во время реакции традиционным образом защищены, а перед выделением продукта защитные группы должны быть удалены. Кроме того, часто в качестве второй стадии подходящим образом добавляют замещающие группы в гетероциклическую группу, образованную группами R3 и R4, например, путем осуществления взаимодействия такой гетероциклической группы, например, с ароилгалогенидом с получением, например, бензоильного или нафтилкарбонильного заместителя. Аналогичным образом, можно использовать замещенные сульфонилгалогениды в качестве реагента для получения замещенных сульфонамидных заместителей, когда Y представляет сульфонил. Обычно является предпочтительным вводить заместитель R на второй стадии, после того как уже синтезирована остальная часть молекулы. Реакция с йодзамещенным производным требуемого заместителя R в присутствии очень сильного основания, такого как гидрид натрия,легко приводит к целевому продукту. Реакцию лучше всего осуществлять при довольно низкой температуре в пределах от примерно 0 до комнатной, а предпочтительным растворителем часто является диметилформамид. Особенно предпочтительный способ по настоящему изобретению, проиллюстрированный в приведенных ниже примерах 37 и 38, неожиданно просто приводит к соединению формулы I, имеющему гидроксизамещенные группы R5. Специалист полагал бы, что гидроксигруппу исходного соединения нужно защитить,чтобы предотвратить образование нежелательных полимерных веществ. Но приведенные ниже примеры показывают, что реакция с незащищенными гидроксисоединениями протекает ровно и с высокими выходом и чистотой. Процесс может быть проведен при температурах от примерно 0 до 80 С, предпочтительно от температуры окружающей среды до примерно 60 С, в протонных растворителях, таких как галогенированные алканы, такие как метиленхлорид,хлороформ и этилендихлорид, амиды, такие как диметилформамид и диметилацетамид, и про 000699 8 стые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран. Не требуется никакой особой защиты от влаги или кислорода. Предпочтительным связывающим агентом является карбонилдиимидазол, но подходит любой связывающий агент, обычно используемый для того, чтобы способствовать образованию амидных связей, в частности, в химии пептидов. О таких связывающих агентах см., например, The Peptides. Gross and Meienhofer, Eds., Academic Press(1979), гл. 2. Дополнительную информацию о синтезе предлагаемых соединений можно получить из следующих далее примеров получения. Специалисту будет понятно, что примеры являются иллюстративными, а не ограничительными, и возможны многочисленные полезные изменения способа, внесенные специалистом. Пример 1. ПолучениеN-[2-(1 пиперидинил)этил]-1 Н-индазол-3-карбоксамидгидрохлорида. К раствору 1 Н-индазол-3-карбоновой кислоты (0,778 г, 4,8 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол(0,778 г, 4,8 ммоль). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли к нему по каплям раствор 1-(2 аминоэтил)пиперидина (0,615 г, 4,8 ммоль) в 3,0 мл тетрагидрофурана. Затем этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, выпаривали и разводили водой. После экстрагирования этилацетатом с последующей промывкой водой и рассолом получили 1,14 г низкоплавкого твердого вещества. Кристаллизация в виде гидрохлоридной соли из смеси этилацетат - метанол дала 0,407 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 252 С. Масс-спектр: m+=273. Анал. (C15H21ClN4O) вычислено С, 58,34; Н,6,85; N, 18,14; найдено С, 58,57; Н, 6,97; N,18,02. Пример 2. Получение N-[2-(1-пиперидинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3 карбоксамидгидрохлорида. Часть свободного основания из примера 1(1,41 г, 5,17 ммоль) перемешивали в 35 мл диметилформамида при комнатной температуре,добавляя при этом гидрид натрия (0,207 г, 5,17 ммоль, в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь охлаждали на ледяной бане до 15 С и добавляли по каплям 2-йодпропан (0,57 мл, 5,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, выпаривали растворитель и остаток растворяли в этилацетате. После промывки этилацетатного раствора 10%-ным раствором карбоната натрия,водой и солевым раствором выпаривание дало 1,76 г масла. Флэш-хроматография [силикагель,метиленхлорид/метанол (85/15)] дала 1,35 г масла. Кристаллизация в виде гидрохлоридной соли из смеси этилацетат-метанол дала 1,109 гN-[3-(1 пиперидинил)пропил]-1 Н-индазол-3-карбоксамида. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 1. Использовали следующие количества: 1 Н-индазол-3-карбоновая кислота(0,65 г, 4 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазол (0,65 г, 4 ммоль) и 1-(3-аминопропил)пиперидин (0,57 г, 4 ммоль). Этилацетатные экстракты выпаривали до получения 0,906 г масла. Флэшхроматография[силикагель,метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония (100/10/0,5)] дала 0,457 г масла. Масс-спектр: m+=287. Пример 4. Получение N-[3-(1-пиперидинил)пропил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3 карбоксамидгидрохлорида. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 2. Использовали следующие количества: продукт из примера 3 (0,457 г, 1,6 ммоль), гидрид натрия (0,064 г, 1,6 ммоль, в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле) и 2-иодпропан (0,18 мл, 1,76 ммоль). Флэшхроматография[силикагель,метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония (100/2,5/0,5)] дала 0,366 г масла. Кристаллизация в виде гидрохлорида из смеси этилацетат-метанол дала 0,145 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 156158 С. Масс-спектр:(C19H29ClN4O) вычислено С, 62,54; Н, 8,01; N,15,35; найдено С, 62,69; Н, 7,91; N, 15,60. Пример 5. Получение N-[4-(1-пиперидинил)бутил]-1 Н-индазол-3-карбоксамида. К раствору 1 Н-индазол-3-карбоновой кислоты (0,745 г, 4,6 ммоль) в 20 мл диметилформамида добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол(0,745 г, 4,6 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и добавляли к ней по каплям раствор 1-(4 аминобутил)пиперидина (0,718 г, 4,6 ммоль) в 3 мл диметилформамида. Затем этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, выпаривали летучие вещества и остаток разбавляли водой. После экстрагирования этилацетатом с последующей промывкой водой и солевым раствором получили 1,40 г масла,которое было достаточно чистым для использования в следующей реакции. Масс-спектр:m+=301. Пример 6. Получение N-[4-(1-пиперидинил)бутил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3 карбоксамидоксалата. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 2. Использовали следующие количества: продукт из примера 5 (1,40 г, 4,66 ммоль), гидрид натрия (0,190 г, 4,66 ммоль, в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле) и 2-иодпропан (0,52 мл, 5,13 ммоль). Этилаце 000699 10 татные экстракты дали 1,48 г масла. Две кристаллизации в виде оксалата (соль) из 2 пропанола дали 0,41 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 143 С. Масс-спектр: m+=343. Анал.(С 22 Н 32N4O5) вычислено С, 61,09; Н, 7,46; N,12,95; найдено С, 61,05; Н, 7,51; N, 13,02. Приготовление 1. Получение 1-(2 аминоэтил)-4-бензилоксикарбониламинопиперидина. К холодной (10 С) перемешанной смеси 4 амино-1-бензилпиперидина (15,2 г, 80 ммоль),бикарбоната натрия (9,54 г, 110 ммоль), 310 мл тетрагидрофурана и 155 мл воды добавляли по каплям бензилхлорформиат (14,0 мл, 98 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 5-10 С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 1000 мл воды. Экстракция этилацетатом, промывка солевым раствором, сушка и выпаривание этилацетата дали вязкое масло. Растирание с гексанами дало 18,56 г твердого вещества. Т. пл. 74-76 С. Масс-спектр: m+=324. Полученный, как описано выше, промежуточный продукт (18,5 г, 57 ммоль) перемешивали в 300 мл 1,2-дихлорэтана и охлаждали на ледяной бане до 5 С, добавляя при этом по каплям 1-хлорэтилхлорформиат (12,3 мл, 114 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч выпаривали 1,2 дихлорэтан с получением остатка. К остатку добавляли 300 мл метанола и раствор нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Выпаривание метанола,добавление 300 мл этилацетата и фильтрование дали 15,67 г желтого твердого вещества. Т. пл. 178 С. Масс-спектр: m+=235. Полученный, как описано выше, промежуточный продукт (2,07 г, 7,6 ммоль), N-(2 бромэтил)фталимид (1,94 г, 7,6 ммоль) и карбонат натрия (2,83 г, 26,6 ммоль) нагревали вместе в 40 мл диметилформамида при 100 С в течение 18 ч. Выпаривание диметилформамида, разбавление водой и экстрагирование этилацетатом с последующими промывкой водой, промывкой солевым раствором и сушкой дали (после выпаривания) 3,15 г твердого вещества. Кристаллизация из этанола дала 1,58 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 159-161 С. Масс-спектр: m+=407. Анал. (C23H25N3O4) вычислено С, 57,80; Н, 6,18;N, 10,31; найдено С, 57,71; Н, 6,32; N, 10,20. Полученный, как описано выше, промежуточный продукт (11,9 г, 29,2 ммоль) перемешивали в 600 мл этанола, добавляя при этом 15,8 мл гидрата гидразина. Эту смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения отфильтровывали осадок и фильтрат выпаривали до получения некоторого остатка. К этому остатку осторожно добавляли 250 мл 1 н раствора гидроксида натрия, после чего добавляли твердый хлорид натрия до насыщения раствора. Многократная экстракция диэтиловым эфиром, сушкаm+ = 278. Пример 7. Получение N-[2-(4-бензилоксикарбониламино-1-пиперидинил)-этил]-1 Ниндазол-3-карбоксамида. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 5. Использовали следующие количества: 1 Н-индазол-3-карбоновая кислота(4,70 г, 29 ммоль) и промежуточный продукт по приготовлению 1 (8,10 г, 29 ммоль). Этилацетатные экстракты выпаривали с получением 11,17 г твердого вещества, которое было достаточно чистым для использования в следующей реакции. Т. пл. 184-187 С. Масс-спектр:N-[2-(4 бензилоксикарбониламино-1-пиперидинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамидоксалата. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 2. Использовали следующие количества: продукт по примеру 7 (11,1 г, 26,3 ммоль), гидрид натрия (1,05 г, 26,3 ммоль, в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле) и 2-йодпропан (2,90 мл, 29 ммоль). Флэшхроматография[силикагель,метиленхлорид/метанол (95/5)] дала 10,60 г масла. Кристаллизация в виде оксалата из смеси этилацетатметанол дала бесцветные кристаллы. Т. пл. 149151 С. Масс-спектр: m+=463. Анал. (C28H35N5O7) вычислено С, 60,75; Н, 6,37; N, 12,65; найдено С, 60,53; Н, 6,37; N, 12,47. Пример 9. ПолучениеN-[2-(1 пирролидинил)этил]-1 Н-индазол-3-карбоксамида. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 1. Использовали следующие количества: 1 Н-индазол-3-карбоновая кислота(0,65 г, 4 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазол (0,65 г, 4 ммоль) и 1-(2-аминоэтил)пирролидин (0,458 г, 4 ммоль). Этилацетатные экстракты выпаривали с получением 0,754 г масла. Флэшхроматография[силикагель,метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония (100/10/0,5)] дала 0,421 г масла. Масс-спектр: m+=258. Пример 10. Получение N-[2-(1-пирролидинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3 карбоксамидгидрохлорида. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 2. Использовали следующие количества: продукт по примеру 9 (0,421 г, 1,63 ммоль), гидрид натрия (0,065 г, 1,63 ммоль, в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле) и 2-йодпропан (0,18 мл, 1,77 ммоль). Этилацетатные экстракты выпаривали с получением 0,526 г масла. Флэш-хроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония (100/5/0,5)] дала 0,385 г масла. Кристаллизация в виде гидрохлорида из смеси этилацетат метанол дала 0,197 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 210-212 С. Масс-спектр: m+=300. Анал.(C17H25ClN4O) вычислено С, 60,61; Н, 7,48; N,16,63; найдено С, 60,44; Н, 7,21; N, 16,58. Приготовление 2. Получение N-(2 аминоэтил)гексаметиленимина. Гексаметиленимин (5,7 мл, 50 ммоль), N(2-бромэтил)фталимид (12,7 г, 50 ммоль) и карбонат натрия (13,3 г, 125 ммоль) нагревали вместе в 250 мл диметилформамида при 100 С в течение 18 ч. Выпаривание диметилформамида,разбавление водой и экстрагирование этилацетатом с последующими промывкой водой, солевым раствором и сушкой дали (после выпаривания) 12,71 г масла. Кристаллизация в виде тозилата (соль) и 2-пропанола дала 13,29 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 180-182 С. Масс-спектр:(3,33 г, 12,2 ммоль) перемешивали в 220 мл этанола, добавляя при этом 5,0 мл гидрата гидразина. Эту смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат выпаривали до получения осадка. Этот осадок осторожно разбавляли 250 мл 1 н раствора гидроксида натрия, после чего экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили и выпаривали с получением 1,33 г масла. Этот продукт был пригоден для использования в следующей реакции. Пример 11. ПолучениеN-[2-(1 гексаметилениминил)этил]-1 Н-индазол-3 карбоксамида. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 5. Использовали следующие количества: промежуточный продукт по приготовлению 2 (1,33 г, 9,3 ммоль), 1 Н-индазол-3 карбоновая кислота (1,51 г, 9,3 ммоль) и 1,1'карбонилдиимидазол (1,51 г, 9,3 ммоль). Этилацетатные экстракты выпаривали с получением твердого вещества. Добавление циклогексана и фильтрование дали 2,46 г твердого вещества. Т. пл. 104-115 С. Масс-спектр: m+ = 287. Пример 12. ПолучениеN-[2-(1 гексаметилениминил)этил]-1-(2-пропил)-1 Ниндазол-3-карбоксамидгидрохлорида. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 2. Использовали следующие количества: продукт из примера 11 (2,45 г, 8,55 ммоль), гидрид натрия (0,342 г, 8,55 ммоль, в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле) и 2-йодпропан (0,94 мл, 9,4 ммоль). Этилацетатные экстракты выпаривали с получением 3,0 г масла. Флэш-хроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол (85/15)] дала 1,39 г масла. Кристаллизация в виде гидрохлорида из смеси этилацетат - метанол дала 1,05 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 216-218C. Масс-спектр: m+ = 328. Анал. (С 19 Н 29 СlN4 О) вычислено С, 62,54; Н, 13 8,01; N, 15,35; найдено С, 62,52; Н, 8,09; N,15,48. Пример 13. Получение N-[2-(4-морфолинил)этил]-1 Н-индазол-3-карбоксамида. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 1. Использовали следующие количества: 1 Н-индазол-3-карбоновая кислота(0,65 г, 4 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазол (0,65 г, 4 ммоль) и 4-(2-аминоэтил)морфолин (0,52 г,4 ммоль). Этилацетатные экстракты выпаривали с получением 0,468 г твердого вещества. Кристаллизация из этилацетата дала 0,267 г бесцветных кристаллов. Масс-спектр: m+ = 274. Пример 14. ПолучениеN-[2-(4 морфолинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3 карбоксамидгидрохлорида. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 2. Использовали следующие количества: продукт из примера 13 (0,267 г, 0,97 ммоль), гидрид натрия (0,040 г, 0,97 ммоль, в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле) и 2-йодпропан (0,107 мл, 1,07 ммоль). Этилацетатные экстракты выпаривали с получением 0,324 г масла. Две кристаллизации в виде гидрохлорида из смеси этилацетат - метанол дали 0,122 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 201203 С. Масс-спектр:(C17H25ClN4O2) вычислено С, 57,87; Н, 7,14; N,15,88; найдено С, 57,71; Н, 7,04; N, 16,07. Приготовление 3. Получение 1-(2 аминоэтил)-4-бензилпиперазина. 1 - Бензилпиперазин (8,81 г, 50 ммоль), N(2-бромэтил)фталимид (12,7 г, 50 ммоль) и карбонат натрия (13,25 г, 125 ммоль) нагревали вместе в 250 мл диметилформамида при 100 С в течение 18 ч. Выпаривание диметилформамида,разбавление водой и экстрагирование этилацетатом с последующими промывкой водой, солевым раствором и сушкой дали (после выпаривания) 18,47 г масла. Кристаллизация в виде гидрохлорида из метанола дала 8,70 г бесцветных кристаллов. Т. пл.250 С. Масс-спектр: m+ = 349. Анал. (С 21 Н 25 Сl2N3O2) вычислено С, 59,72; Н, 5,97; N, 9,95; найдено С, 60,04; Н, 6,00; N,10,04. Полученный, как описано выше, промежуточный продукт (8,48 г, 20 ммоль) перемешивали в 400 мл этанола, добавляя при этом 10,0 мл гидрата гидразина. Эту смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат выпаривали с получением осадка. Этот осадок осторожно разбавляли 300 мл 1 н раствора гидроксида натрия, после чего экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили и выпаривали с получением 3,69 г масла. Масс-спектр: m+=219. Пример 15. Получение N-[2-(4-бензил-1 пиперазинил)этил]-1 Н-индазол-3-карбоксамида. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 5. Использовали следующие количества: 1 Н-индазол-3-карбоновая кислота(2,72 г, 16,7 ммоль) и промежуточный продукт по приготовлению 3 (3,68 г, 16,7 ммоль). Этилацетатные экстракты выпаривали с получением 5,72 г твердого вещества. Масс-спектр: m+ = 364. Пример 16. Получение N-[2-(4-бензил-1 пиперазинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3 карбоксамиддигидрохлорида. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 2. Использовали следующие количества: продукт по примеру 15 (5,72 г, 15,7 ммоль), гидрид натрия (0,630 г, 15,7 ммоль), в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле) и 2-йодпропан (1,73 мл, 17,3 ммоль). Этилацетатные экстракты выпаривали с получением 7,24 г масла. Флэш-хроматография [силикагель,метиленхлорид/метанол (93/7] дала 2,85 г масла. Кристаллизация в виде дигидрохлорида из 2 пропанола дала бесцветные кристаллы. Т. пл. 242 С. Масс-спектр:(С 24 Н 33 Сl2N5 О) вычислено С, 60,25; Н, 6,95; N,14,64; найдено С, 60,04; Н, 7,01; N, 14,53. Пример 17. Получение N-[2-(1-пиперазинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3 карбоксамида. Продукт из примера 16 в виде свободного основания (2,35 г, 5,8 ммоль) подвергали взаимодействию с газообразным водородом в присутствии 5% Pd/С (40 С/18 ч/60 фунтов на кв. дюйм, 4,2 кг/см 2) в этаноловом растворе. Отфильтровав катализатор, выпаривали этанол,получив в результате 1,49 г масла. Флэшхроматография[силикагель,метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония (100/15/0,5] дала 0,951 г масла. Масс-спектр: m+=315. Пример 18. Получение N-[2-(4-бензоил-1 пиперазинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3 карбоксамидоксалата. Продукт по примеру 17 (0,315 г, 1 ммоль) и триэтиламин (0,146 г, 1,05 ммоль) перемешивали в 10,0 мл тетрагидрофурана и недолго охлаждали в ледяной бане. К смеси добавляли по каплям бензоилхлорид (0,116 мл, 1 ммоль) и полученную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре, фильтровали и упаривали до масла. Кристаллизация в виде оксалата (соль) из смеси этилацетат - метанол дала 0,284 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 105 С. Масс-спектр:m+ = 419. Точная масса: вычислено 419,2321; найдено 419,2315. Приготовление 4. Получение 1-(2 аминоэтил)-4-бензилпиперидина. 4-Бензилпиперидин (5,30 мл, 30 ммоль), N(2-бромэтил)фталимид (7,6 г, 30 ммоль) и карбонат натрия (7,95 г, 75 ммоль) нагревали вместе в 150 мл диметилформамида при 100 С в течение 18 ч. Выпаривание диметилформамида,разбавление водой и экстрагирование этилацетатом с последующими промывкой водой, солевым раствором и сушкой дали (после выпаривания) 11,61 г масла. Кристаллизация в виде този 15 лата из этанола дала 10,39 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 194-196 С. Масс-спектр: m+=348. Анал. (С 29 Н 32N2O5S) вычислено С, 66,90; Н,6,20; N, 5,38; найдено С, 66,68; Н, 6,40; N, 5,16. Полученный, как описано выше, промежуточный продукт в виде свободного основания(5,05 г, 14 ммоль) перемешивали в 225 мл этанола, добавляя при этом 5,0 мл гидрата гидразина. Эту смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат выпаривали с получением осадка. Этот осадок осторожно разбавляли 1 н раствором гидроксида натрия, после чего экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили и выпаривали с получением 3,13 г масла. Масс-спектр: m+=218. Пример 19. Получение N-[2-(4-бензил-1 пиперидинил)этил]-1 Н-индазол-3-карбоксамида. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 5. Использовали следующие реагенты и количества: 1 Н-индазол-3 карбоновая кислота (1,62 г, 10 ммоль), 1,1'карбонилдиимидазол (1,62 г, 10 ммоль) и промежуточный продукт по приготовлению 4 (2,18 г, 10 ммоль). Этилацетатные экстракты выпаривали с получением твердого вещества. Добавление циклогексана и фильтрование дали 3,52 г твердого вещества. Масс-спектр: m+=363. Пример 20. Получение N-[2-(4-бензил-1 пиперидинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3 карбоксамидоксалата. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 2. Использовали следующие количества: продукт из примера 19 (3,50 г, 9,7 ммоль), гидрид натрия (0,390 г, 9,7 ммоль), в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле) и 2-йодпропан (1,07 мл, 10,7 ммоль). Этилацетатные экстракты выпаривали с получением 4,30 г масла. Флэш-хроматография [силикагель,метиленхлорид/метанол (93/7)] дала 2,52 г масла. Кристаллизация в виде оксалата (соль) из этанола дала 2,51 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 149 С. Масс-спектр: m+=404. Анал.(С 27 Н 34N4O5) вычислено С, 65,57; Н, 6,93; N,11,33; найдено С, 65,32; Н, 6,86; N, 11,48. Приготовление 5. Получение 2-(2-аминоэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,76 мл, 30 ммоль), N-(2-бромэтил)фталимид (7,6 г, 30 ммоль) и карбонат натрия (8,0 г, 75 ммоль) нагревали вместе в 150 мл диметилформамида при 100 С в течение 18 ч. Выпаривание диметилформамида, разбавление водой и экстрагирование этилацетатом с последующими промывкой водой, солевым раствором и сушкой дали (после выпаривания) 10,46 г масла. Кристаллизация в виде тозилата из этанола дала 10,30 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 196-198 С. Масс-спектр:(3,06 г, 10 ммоль) перемешивали в 200 мл этанола, добавляя при этом 5,0 мл гидрата гидразина. Эту смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат выпаривали с получением осадка. Этот осадок осторожно разбавляли 1 н раствором гидроксида натрия, после чего экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили и выпаривали с получением 1,62 г масла. Масс-спектр: m+=176. Пример 21. Получение N-[2-(1,2,3,4 тетрагидро-2-изохинолинил)этил]-1 Н-индазол 3-карбоксамида. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 5. Использовали следующие количества: 1 Н-индазол-3-карбоновая кислота(1,49 г, 9,2 ммоль) и промежуточный продукт из получения 5 (1,62 г, 9,2 ммоль). Этилацетатные экстракты выпаривали с получением твердого вещества. Добавление циклогексана и фильтрование дали 2,73 г твердого вещества. Массспектр: m+=321. Пример 22. Получение N-[2-(1,2,3,4 тетрагидро-2-изохинолинил)этил]-1-(2-пропил)1 Н-индазол-3-карбоксамидоксалата. Следовали той же самой процедуре, что описана в примере 2. Использовали следующие количества: продукт из примера 21 (2,70 г, 8,5 ммоль), гидрид натрия (0,340 г, 8,5 ммоль), в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле) и 2-йодпропан (0,94 мл, 9,4 ммоль). Этилацетатные экстракты выпаривали с получением 3,28 г масла. Флэш-хроматография [силикагель, метиленхлорид/метанол (97/3)] дала 2,62 г масла. Кристаллизация в виде оксалата из этанола дала 2,47 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 191 С. Масс-спектр: m+=362. Анал. (C24H28N4O5) вычислено С, 63,70; Н, 6,24; N, 12,38; найдено С,63,96; Н, 6,47; N, 12,26. Пример 23. Получение N-[2-(4-амино-1 пиперидинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3 карбоксамиддиоксалата. Продукт по примеру 8 в виде свободного основания (8,71 г, 18,8 ммоль) подвергали взаимодействию с газообразным водородом в присутствии 5% Pd/С (25 С/18 ч/60 фунтов на кв. дюйм, 4,2 кг/см 2) в этаноловом растворе. Отфильтровав катализатор, выпаривали этанол,получая в результате 5,0 г масла. Кристаллизация в виде диоксалата (соль) из смеси метанол вода дала бесцветные кристаллы. Т. пл. 232 С. Масс-спектр: m+=329. Анал. (С 22 Н 31N5O9) вычислено С, 51,86; Н, 6,13; N, 13,75; найдено С,51,61; Н, 6,04; N, 13,48. Пример 24. ПолучениеN-[2-(4 метилсульфониламино-1-пиперидинил)этил]-1(2-пропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамидоксалата. Продукт по примеру 23 в виде свободного основания (0,330 г, 1 ммоль) и триэтиламин(0,15 мл, 1,05 ммоль) перемешивали в 10,0 мл тетрагидрофурана и недолго охлаждали на ледяной бане. К смеси добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,08 мл, 1 ммоль) и полученную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали и выпаривали с получением 0,401 г масла. Флэшхроматография[силикагель,метиленхлорид/метанол (90/10)] дала 0,147 г масла. Кристаллизация в виде оксалата из смеси этилацетат - метанол дала 0,149 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 204 С. Масс-спектр: m+=407. Точная масса: вычислено 408,2069; найдено 408,2066. Пример 25. ПолучениеN-[2-(4 бензоиламино-1-пиперидинил)этил]-1-(2 пропил)-1H-индазол-3-карбоксамидоксалата. Продукт по примеру 23 в виде свободного основания (0,330 г, 1 ммоль) и триэтиламин(0,15 мл, 1,05 ммоль) перемешивали в 10,0 мл тетрагидрофурана и недолго охлаждали на ледяной бане. К смеси добавляли по каплям бензоилхлорид (0,116 мл, 1 ммоль) и полученную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре, фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 0,498 г масла. Кристаллизация в виде оксалата из смеси этилацетат - метанол дала 0,265 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 130 С. Масс-спектр: m+=433. Анал. (С 27H33N5O6) вычислено С, 61,94; Н, 6,35; N, 13,38; найдено С, 61,73; Н, 6,35; N, 13,33. Пример 26. Получение N-[2-(4-бензилкарбониламино-1-пиперидинил)этил]-1-(2 пропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамидоксалата. Продукт по примеру 23 в виде свободного основания (0,310 г, 0,94 ммоль) и триэтиламин(0,13 мл, 0,94 ммоль) перемешивали в 10,0 мл тетрагидрофурана и недолго охлаждали на ледяной бане. К смеси добавляли по каплям фенилацетилхлорид (0,12 мл, 0,94 ммоль) и полученную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре, фильтровали и фильтрат упаривали до масла. Кристаллизация в виде оксалата из смеси этилацетат-метанол дала 0,176 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 168 С. Массспектр: m+=447. Анал. (C28H35N5O6) вычислено С, 62,56; Н, 6,56; N, 13,03; найдено С, 62,61; Н,6,65; N, 12,83. Пример 27. ПолучениеN-[2-(4-(1 адамантилкарбониламино)-1-пиперидинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамидоксалата. Продукт по примеру 23 в виде свободного основания (0,330 г, 1 ммоль) и триэтиламин(0,15 мл, 1,05 ммоль) перемешивали в 10,0 мл тетрагидрофурана и недолго охлаждали на ледяной бане. К смеси добавляли порциями 1 адамантанкарбонилхлорид (0,199 мл, 1 ммоль) и полученную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре, фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 0,565 г масла. Кристаллизация в виде оксалата из смеси этилацетат-метанол дала 0,267 г бесцветных кристал 000699N-[2-(4 ацетиламино-1-пиперидинил)этил]-1-(2 пропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамидоксалата. Продукт по примеру 23 в виде свободного основания (0,330 г, 1 ммоль) и триэтиламин(0,15 мл, 1,05 ммоль) перемешивали в 10,0 мл тетрагидрофурана и недолго охлаждали на ледяной бане. К смеси добавляли по каплям ацетилхлорид (0,071 мл, 1 ммоль) и полученную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре, фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 0,360 г масла. Кристаллизация в виде оксалата из смеси этилацетат - метанол дала 0,243 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 176 С. Масс-спектр: m+=371. Анал. (С 22 Н 31N5O6) вычислено С, 57,25; Н, 6,77; N, 15,17; найдено С, 56,95; Н, 6,74; N, 14,99. Пример 29. ПолучениеN-[2-(4 пропиониламино-1-пиперидинил)этил]-1-(2 пропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамидоксалата. Продукт по примеру 23 в виде свободного основания (0,310 г, 0,94 ммоль) и триэтиламин(0,13 мл, 0,94 ммоль) перемешивали в 10,0 мл тетрагидрофурана и недолго охлаждали на ледяной бане. К смеси добавляли по каплям пропионилхлорид (0,08 мл, 0,94 ммоль) и полученную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре, фильтровали и фильтрат упаривали до масла. Кристаллизация в виде оксалата из смеси этилацетат - метанол дала 0,168 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 169 С. Масс-спектр:m+=385. Анал. (С 23 Н 33N5O6) вычислено С, 58,09; Н, 6,99; N, 14,73; найдено С, 57,79; Н, 6,93; N,14,46. Пример 30. Получение N-[2-(4-бутириламино-1-пиперидинил)этил]-1-(2-пропил)1H-индазол-3-карбоксамидоксалата. Продукт по примеру 23 в виде свободного основания (0,330 г, 1 ммоль) и триэтиламин(0,15 мл, 1,05 ммоль) перемешивали в 10,0 мл тетрагидрофурана и недолго охлаждали на ледяной бане. К смеси добавляли по каплям бутирилхлорид (0,1 мл, 1 ммоль) и полученную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре, фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 0,389 г масла. Кристаллизация в виде оксалата из смеси этилацетат - метанол дала 0,149 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 122 С. Масс-спектр: m+=399. Анал. (С 24 Н 35N5 О 6) вычислено С, 58,88; Н, 7,21; N, 14,32; найдено С, 58,60; Н, 7,15; N, 14, 30. Пример 31. Получение N-[2-(4-валериламино-1-пиперидинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Ниндазол-3-карбоксамида. Продукт по примеру 23 в виде свободного основания (0,330 г, 1 ммоль) и триэтиламин(0,15 мл, 1,05 ммоль) перемешивали в 10,0 мл тетрагидрофурана и недолго охлаждали на ледяной бане. К смеси добавляли по каплям вале 19 рилхлорид (0,12 мл, 1 ммоль) и полученную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре, фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 0,385 г масла. Кристаллизация из диэтилового эфира дала 0,176 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 107-109 С. Масс-спектр: m+=413. Анал. (C23H35N5O2) вычислено С, 66,80; Н, 8,53;N-[2-(4 изобутириламино-1-пиперидинил)этил]-1-(2 пропил)-1H-индазол-3-карбоксамидоксалата. Продукт по примеру 23 в виде свободного основания (0,330 г, 1 ммоль) и триэтиламин(0,15 мл, 1,05 ммоль) перемешивали в 10,0 мл тетрагидрофурана и недолго охлаждали на ледяной бане. К смеси добавляли по каплям изобутирилхлорид (0,10 мл, 1 ммоль) и полученную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре, фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 0,417 г масла. Кристаллизация в виде оксалата из 2-пропанола дала 0,194 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 193 С. Массспектр: m+=399. Анал. (С 24 Н 35N5 О 6) вычислено С, 58,88; Н, 7,21; N, 14,30; найдено С, 58,60; Н,6,95; N, 14,11. Пример 33. ПолучениеN-[2-(4 триметилацетиламино-1-пиперидинил)этил]-1(2-пропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамидоксалата. Продукт по примеру 23 в виде свободного основания (0,330 г, 1 ммоль) и триэтиламин(0,15 мл, 1,05 ммоль) перемешивали в 10,0 мл тетрагидрофурана и недолго охлаждали на ледяной бане. К смеси добавляли по каплям триметилацетилхлорид (0,12 мл, 1 ммоль) и полученную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре, фильтровали и фильтрат выпаривали с получением 0,384 г масла. Кристаллизация в виде оксалата из 2-пропанола дала 0,297 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 194 С. Масс-спектр: m+=413. Анал. (С 25 Н 37N5O6) вычислено С, 59,63; Н, 7,41; N, 13,91; найдено С,59,47; Н, 7,62; N, 13,63. Пример 34. ПолучениеN-[2-(4 бензиламинокарбониламино-1-пиперидинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамидоксалата. Продукт по примеру 23 в виде свободного основания (0,330 г, 1 ммоль) перемешивали в 8,0 мл тетрагидрофурана и охлаждали на ледяной бане до 10 С. К смеси добавляли по каплям бензилизоцианат (0,12 мл, 1 ммоль) и полученную смесь перемешивали 1,5 ч при комнатной температуре и упаривали до масла. Кристаллизация в виде оксалата из этанола дала 0,319 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 168 С. Массспектр: m+=463. Точная масса: вычислено 463,2821; найдено 463,2838. Пример 35. Получение 20 Продукт по примеру 23 в виде свободного основания (0,330 г, 1 ммоль) перемешивали в 8 мл тетрагидрофурана и охлаждали на ледяной бане до 10 С. К смеси добавляли по каплям фенилизоцианат (0,11 мл, 1 ммоль) и полученную смесь перемешивали 1,5 ч при комнатной температуре и упаривали до масла. Кристаллизация в виде оксалата из этанола дала 0,299 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 198 С. Масс-спектр:N-[2-(4-(4 фторфениламинокарбониламино)-1-пиперидинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамидоксалата. Продукт по примеру 23 в виде свободного основания (0,330 г, 1 ммоль) перемешивали в 8 мл тетрагидрофурана и охлаждали на ледяной бане до 10 С. К смеси добавляли по каплям 4 фторфенилизоцианат (0,11 мл, 1 ммоль) и полученную смесь перемешивали 1,5 ч при комнатной температуре, фильтровали и фильтрат упаривали до масла. Кристаллизация в виде оксалата из смеси этилацетат - метанол дала 0,147 г бесцветных кристаллов. Т. пл. 158 С. Массспектр: m+=466. Анал. (С 27 Н 33FN6 О 6) вычислено С, 58,27; Н, 5,98; N, 15,10; найдено С, 58,48; Н,6,23; N, 14,94. Пример 37. ПолучениеN-[2-(4-(3 гидрокси-1-адамантилкарбониламино)-1 пиперидинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3 карбоксамидоксалата. Смесь 1,07 г (5,45 ммоль) 3-гидрокси-1 адамантилкарбоновой кислоты и 0,88 г (5,45 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола в 10 мл диметилформамида перемешивали 2 ч при комнатной температуре. К этому раствору добавляли по каплям 1,80 г (5,45 ммоль) продукта по примеру 23 в 7 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали 18 ч и затем концентрировали в вакууме, разбавляли дихлорметаном и отфильтровывали твердые частицы. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии (диоксид кремния, смесь (9:1) дихлорметан - метанол) с получением 1,30 г (47%) целевого продукта в виде пены. Дополнительная обработка продукта 0,23 г (2,62 ммоль) щавелевой кислотой в 20 мл этанола дала (после концентрирования раствора) 1,51 г оксалата 21 Смесь 0,50 г (2,55 ммоль) 4-гидрокси-1 адамантилкарбоновой кислоты и 0,44 г (2,71 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола в 10 мл диметилформамида перемешивали 2 ч при комнатной температуре. К этому раствору добавляли по каплям 0,90 г (2,75 ммоль) продукта из примера 23 в 7 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали 18 ч и затем концентрировали в вакууме, разбавляли дихлорметаном и отфильтровывали твердые частицы. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии (диоксид кремния, смесь (9:1) дихлорметан - метанол) с получением 0,71 г (55%) целевого продукта в виде пены. Дополнительная обработка 500 мг продукта 88 мг щавелевой кислоты в 15 мл этанола дала (после концентрирования раствора) 580 мг оксалата (LSN343032). 1(д, 6 Н), 1,25 (д, 2 Н). Лечение Соединения по настоящему изобретению подвергали биологическому испытанию, чтобы показать их взаимодействие с рецептором 5HT4. Испытание проводили на гладкой мышце пищевода, только что извлеченной из крыссамцов Wistar массой 250-300 г каждая. Крыс убивали путем шейного сдвига, извлекали пищевод и расслаивали его для освобождения от соединительной ткани. Пищеводы использовали в виде продольных препаратов, получив по два препарата от каждого животного. К тканям привязывали на каждом конце нитку, причем нижний конец привязывали к неподвижному стеклянному стержню, а верхний - к датчику усилия. Ткани помещали в ванны для органов, содержавшие 10 мл модифицированного раствора Кребса следующего состава (в миллимолях):NaCl 118,2; KCl 4,6; CaCl2-2H2O 1,6; КН 2 РO4 1,2; MgSO4 1,2; декстроза 10,0; и NаНСО 3 24,8. Растворы в ваннах с тканями поддерживали при 37 С и аэрировали смесью 95% O2 - 5% СO2. Прилагали к тканям оптимальную статическую нагрузку (1 г) и давали им возможность прийти в равновесное состояние в течение 1 ч, прежде чем подвергнуть воздействию лекарственных средств. Изометрические сокращения записывали в виде изменений усилия в граммах с помощью системы сбора данных типа М 4000 (ф. Модулар Инструментс Инк., Малверн, Пенсильвания) с датчиками типа MBL 5514-02 (ф. Сенсотек, Колумбус, Огайо). Для исследований с частичными агонистами или антагонистами ткани предварительно выдерживали в термостате с наполнителем или антагонистом в течение 45 мин. Все лекарственные средства готовили в тот же день в деионизированной воде и в ходе эксперимента сохраняли их на льду. Ткани сокращали путем 22 инкубации с 10-7-10-5 М карбамилхолина и вызывали их релаксацию добавлением 10-8-10-10 М серотонина, что приводило к расслаблению ткани и уменьшению ее сокращения, вызванного карбамилхолином. Добавление соединения по настоящему изобретению оказывало антагонистическое действие на реакцию на серотонин и уменьшало наблюдаемую релаксацию ткани. Были проведены многократные испытания каждого соединения при разных концентрациях и была вычислена концентрация, которая вызывала двукратный сдвиг кривой релаксаций. Эта концентрация представлена в данном описании в виде отрицательного логарифма. В каждом случае была вычислена средняя квадратическая ошибка среднего значения (SEM) данных и показана ниже там, где указано число экспериментов, проведенных с каждым соединением. Соединение примера-Log KB 1 7.5.01(4) 2 8.0.3(9) 4 8.1.4(3) 6 8.2.1(5) 8 8.8.2(15) 10 7.7.1(3) 12 8.0.6(4) 14 7.6.2(7) 16 8.0.3(6) 18 7.5.4(4) 20 7.3.2(5) 22 8.0.3(4) 23 6.8.1(4) 24 7.9.6(4) 25 8.6.2(8) 26 8.4.2(8) 27 9.9.4(6) 28 8.3.3(4) 29 8.5.2(3) 30 7.8.3(4) 31 7.7.4(4) 32 8.6.2(5) 33 8.5.3(3) 34 8.3.4(3) 35 8.0.2(3) 36 7.6.05(3) 37 8.9 38 8.7 Представленные выше данные показывают, что соединения по настоящему изобретению имеют очень высокое сродство к рецептору 5HT4. Кроме того, было установлено, что соединения по настоящему изобретению имеют полезно большую продолжительность действия in(cisapride), известным в настоящее время соединением с высоким сродством к рецептору 5-HT4. Можно также видеть, что соединения по настоящему изобретению значительно более сильны в сродстве к рецептору 5-HT4, чем в других активностях и к другим рецепторам,причем избирательность часто подтверждается 23 различиями в концентрациях, доходящими до двух или даже более порядков величины, для обеспечения одной и той же силы связывания. Таким образом, способы по настоящему изобретению очень эффективны в воздействии на рецептор 5-HT4 и, в частности, в обеспечении антагонистического эффекта в зоне этого рецептора. Способы по настоящему изобретению осуществляют путем введения эффективной дозы соединения, такого как описанные выше,субъекту, нуждающемуся в таком эффекте в зоне рецептора 5-HT4 или нуждающемуся в лечении или профилактике дисфункции рецептора 5-HT4. Предполагаемая в соответствии с настоящим изобретением эффективная доза - это количество соединения, достаточное для создания требуемого эффекта или обеспечения лечения заболевания. Предлагаемые соединения эффективны обычно в очень низких дозах и в довольно широких пределах дозирования. Эффективные дозы обычно находятся в пределах от примерно 0,001 до примерно 30 мг на килограмм массы тела в сутки. Как всегда при лечении лекарственными средствами, суточная доза может быть введена за один раз или раздельными дозами по назначению лечащего врача. Более предпочтительные пределы доз составляют от примерно 0,1 до примерно 3,0 мг/кг/сутки. Понятно, что дозу для данного субъекта всегда должен назначать лечащий врач и что ее можно изменять в соответствии с массой тела субъекта,его природной худобой или полнотой, характеристиками конкретно выбранного соединения,силой симптомов или поражения субъекта болезнью и, возможно, физиологическими факторами, которые могут влиять на физиологические реакции субъекта. Настоящее изобретение эффективно в применении к млекопитающим, обладающим рецептором 5-HT4, причем предпочтительным субъектом является человек. Как было вкратце указано выше, рецептор 5-HT4 оказывает влияние на самые разнообразные физиологические функции. Поэтому способы по настоящему изобретению включают способы лечения или профилактики патологий центральной нервной системы, таких как страх,боль, депрессия, шизофрения, расстройства памяти и старческое слабоумие; патологий желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженной толстой кишки, тошнота, желудочно-пищевой рефлюкс, диспепсия, расстройства двигательной функции желудка и кишечника и запор; сердечно-сосудистых расстройств,таких как фибрилляция предсердий, аритмия и тахикардия; и расстройств мочеполовой системы, таких как задержка мочи, недержание мочи и боль при мочеиспускании. Нормативные дозы для лечения вышеуказанных расстройств такие же, как те, что указаны выше как эффективные для блокады рецептора 5-HT4, поскольку лече 000699 24 ние и профилактику обеспечивает активность в зоне именно этого рецептора. Фармацевтические композиции Для обеспечения контроля над дозированием при введении и стабильности продукта при транспортировке и хранении лекарственные средства обычно изготавливают в различных лекарственных формах и обычные способы изготовления лекарственных форм полностью применимы к соединениям формулы I. Композиции для таких лекарственных форм, содержащие, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, являются полезными и новыми ввиду наличия в них соединений формулы I. Хотя химики-фармацевты хорошо знают много эффективных способов изготовления лекарственных средств, технология которых применима к предлагаемым соединениям, все же для удобства читателя ниже дается некоторое описание предмета, о котором идет речь. Могут быть использованы обычные способы изготовления лекарственных форм и обычные типы лекарственных форм, включающие таблетки, жевательные таблетки, капсулы, растворы, парентеральные растворы, носовые аэрозоли или порошки, пастилки, суппозитории,чрескожные пластыри и суспензии. Вообще,композиции для лекарственных форм содержат суммарно от примерно 0,5% до примерно 50% соединения в зависимости от требуемой дозы и типа используемой композиции. Но количество соединения лучше всего определять как эффективное количество, т.е. количество каждого соединения, обеспечивающее требуемую дозу для больного, нуждающегося в таком лечении. Активность соединений не зависит от характера лекарственной формы, поскольку лекарственную форму выбирают исходя только из соображений удобства и экономии. Из любого соединения может быть изготовлена любая желаемая лекарственная форма. Ниже дано описание различных композиций и некоторых типичных лекарственных форм. Капсулы изготавливают путем смешивания соединения с подходящим наполнителем и помещения нужного количества смеси в капсулы. Обычными наполнителями являются инертные порошкообразные вещества, такие как крахмал разных типов, порошкообразная целлюлоза, в частности кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, сахара, такие как фруктоза, маннит, и сахароза, мука из различных зерновых и подобные съедобные порошкообразные вещества. Таблетки изготавливают путем непосредственного прессования, влажного гранулирования или сухого гранулирования. В их состав обычно входят наполнители, связывающие вещества, смазывающие вещества и разрыхлители, а также предлагаемое соединение. Типичными наполнителями являются, например, различные типы крахмала, лактоза, маннит, каолин, 25 фосфат или сульфат кальция, неорганические соли, такие как хлорид натрия, порошкообразный сахар. Пригодны также порошкообразные производные целлюлозы. Типичными связывающими веществами являются такие вещества,как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и тому подобное. Годятся также природные и синтетические смолы,включающие аравийскую камедь, альгинаты,метилцеллюлозу, поливинилпирролидин и тому подобное. В качестве связывающих веществ могут служить также полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза и воски. В композиции для таблеток смазывающее вещество необходимо для предотвращения залипания таблеток или пуансонов в матрице. Смазывающее вещество выбирают из таких скользких твердых веществ, как тальк и стеарат магния и кальция, стеариновая кислота и гидрогенизированное растительное масло. Разрыхлителями таблеток являются вещества, которые разбухают при увлажнении, разрушают таблетку и высвобождают соединение по настоящему изобретению. К ним относятся крахмалы, глины, целлюлозы, альгины и смолы. В частности можно, например, использовать кукурузный и картофельный крахмалы, метилцеллюлозу, агар, бентонит, древесную целлюлозу, порошковидный природный пористый материал, катионообменные смолы, альгиновую кислоту, гуаровую (хьюаровую ) камедь, цитрусовую мезгу и карбоксиметилцеллюлозу, а также лаурилсульфат натрия. Для того чтобы защитить активный компонент от сильнокислого содержимого желудка часто используют препараты с защитой от воздействия желудочного сока. Такие препараты получают путем покрытия твердой лекарственной формы пленкой полимера, нерастворимой в кислых средах и растворимой в щелочных средах. Примерами таких пленок являются ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат,фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы. Таблетки часто покрывают сахаром в качестве вкусового и герметизирующего вещества или пленкообразующими защитными веществами для модификации растворительных свойств таблетки. Соединения по настоящему изобретению могут быть также изготовлены в соответствии с хорошо разработанными методами в виде жевательных таблеток с использованием в композициях больших количеств веществ приятного вкуса, таких как маннит. В настоящее время часто также используют быстрорастворяющиеся таблеткообразные формы, чтобы обеспечить возможность приема лекарственной формы некоторыми больными, испытывающими затруднения при глотании твердых предметов. При необходимости введения композиции в виде суппозитория можно использовать обычные основы. Традиционной основой для суппо 000699 26 зиториев является масло какао, которое можно модифицировать введением восков, чтобы немного повысить его температуру плавления. Широко используют также смешивающиеся с водой основы, содержащие, в частности, полиэтиленгликоли различной молекулярной массы. В последнее время стали популярными чрескожные пластыри. Обычно они содержат смолообразную композицию, в которой растворены (или частично растворены) лекарственные средства и которую удерживают в контакте с кожей посредством пленки, защищающей композицию. В последнее время в этой области появилось много патентов. Применяются также и другие, более сложные пластырные композиции, в частности с мембраной, пронизанной множеством отверстий, через которые лекарства всасываются под действием осмотического давления. Ниже даны типичные составы, представляющие интерес для фармацевтов. Состав 1 Твердые желатиновые капсулы изготавливают, используя следующие компоненты: Пример 27 Крахмал, высушенный Стеарат магния Всего Компоненты смешивают и прессуют в таблетки, каждая из которых имеет массу 425 мг. Состав 3 Таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного компонента, изготавливают следующим образом: Пример 8 Крахмал Микрокристаллическая целлюлоза Поливинилпирролидон(в виде 10% раствора в воде) Натрий-карбоксиметилкрахмал Стеарат магния Тальк Всего Активный компонент, крахмал и целлюлозу пропускают сквозь сито 45 (меш U.S.) и тщательно смешивают. С полученным порошком смешивают водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, после чего смесь про 27 пускают сквозь сито 14 (меш U.S.). Полученные при этом гранулы высушивают при 50 С и пропускают сквозь сито 18 (меш U.S.). Натрий-карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк сначала пропускают сквозь сито 60(меш U.S.) и затем добавляют к гранулам, которые после перемешивания прессуют на таблеточной машине и в результате получают таблетки, каждая из которых имеет массу 100 мг. Состав 4 Капсулы, каждая из которых содержит 30 мг активного компонента, изготавливают следующим образом: Пример 11 Крахмал Микрокристаллическая целлюлоза Стеарат магния Всего Активный компонент пропускают сквозь сито 60 (меш U.S.) и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимого тепла. Затем смесь выливают в форму для суппозитория с номинальной емкостью 2 г и дают ей остыть. Состав 6 Суспензии, каждая из которых содержит 10 мг активного компонента на дозу 5 мл, изготавливают следующим образом: Пример 6 Натрий-карбоксиметилцеллюлоза Сироп Раствор бензойной кислоты Вкусовое вещество Краситель Дистиллированная вода до всего добавляют столько воды, сколько нужно для получения требуемого объема. Состав 7 Лекарственная форма для внутривенного вливания может быть изготовлена следующим образом: Пример Изотонический солевой раствор Активный компонент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают сквозь сито 45 (меш U.S.) и помещают в твердую желатиновую капсулу в количестве 150 мг. Состав 5 Суппозитории, каждый из которых содержит 5 мг активного компонента, изготавливают следующим образом: Пример 11 Глицериды насыщенных жирных кислот Всего Количество мг/дозу 10 мг 50 1,25 мл 0,10 мл по усмотрению по усмотрению 5 мл Активный компонент пропускают сквозь сито 45 (меш U.S.) и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до образования однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, вкусовое вещество и краситель разводят частью воды при перемешивании. ЗатемR2 представляет водород или C1-C4 алкил;R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1-пирролидинил,1-пиперазинил,1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 2,3-дигидро-1-индолинил, 4-морфолинил, 1-пиперидинил или 1-гексаметилениминил,замещенные фенилом, нафтилом, (фенил или нафтил)(С 1-С 3 алкилом), (фенил или нафтил)(С 1 С 3 алканоилом), амино, моно- или ди(С 1-С 4 алкил) амино или группой формулы -NH-Y-R5; при условии, что пиперазинильная или морфолинильная группа не могут быть замещены амино, моно- или ди(C1-C4 алкил) амино или группой -NH-Y-R5; где фенильная или нафтильная группа являются незамещенными или 1-3 замещенными галогеном, C1-С 3 алкильной илиR5 представляет C1-C6 алкил, С 3-8 циклоалкил, С 6-С 11 бицикло- или трициклоалкил, (фенил или нафтил)(С 1-С 3 алкил), фенил или нафтил; где циклоалкильная, бицикло- или трициклоалкильная, фенильная или нафтильная группа является незамещенными или 1-3 замещенными гидрокси, галогеном, C1-С 3 алкильной или C1 С 3 алкоксигруппами; или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем,что m+n+о равно 2-4. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем,что R представляет водород или алкил. 29 4. Соединение по п.3, отличающееся тем,что R1 представляет водород, галоген, алкил или алкокси. 5. Соединение по п.4, отличающееся тем,что группа, образованная сочетанием R3 и R4 с атомом азота, к которому они присоединены,замещена фенилом, нафтилом, (фенил или нафтил)(С 1-С 6 алкилом) или (фенил или нафтил)(С 1 С 3 алканоилом). 6. Соединение по п.4, отличающееся тем,что группа, образованная сочетанием R3 и R4 с атомом азота, к которому они присоединены,замещена группой формулы -NH-Y-R5. 7. Соединение по п.1, отличающееся тем,что оно представляет собой N-[2-(4-(3-гидрокси 1-адамантилкарбониламино)-1-пиперидинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид илиN-[2-(4-гидрокси-1-адамантилкарбониламино)-1-пиперидинил)этил]-1-(2 пропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. 8. Соединение по п.1, отличающееся тем,что оно представляет собойN-[2-4 бензилоксикарбониламино)-1-пиперидинил)этил]-1-(2-пропил)-1H-индазол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. 9. Соединение по п.1, отличающееся тем,что оно представляет собойN-[2-4 ацетиламино)-1-пиперидинил)этил]-1-(2 пропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. 10. Соединение по п.1, отличающееся тем,что оно представляет собой N-[2-(4-(1 адамантилкарбониламино)-1-пиперидинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения по п.1. 12. Фармацевтическая композиция по п.11,отличающаяся тем, что соединением является соединение по п.3. 13. Фармацевтическая композиция по п.11,отличающаяся тем, что соединением является соединение по п.4. 14. Фармацевтическая композиция по п.11,отличающаяся тем, что соединением является соединение по п.10. 15. Способ лечения или профилактики страха, боли, депрессии, шизофрении, расстройств памяти, старческого слабоумия, синдрома раздраженной толстой кишки, тошноты,желудочно-пищевого рефлюкса, диспепсии,нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, запора, фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, задержки мочи, недержания мочи или боли при мочеиспускании путем воздействия на рецептор 5-НТ 4, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лече 000699 30 нии или профилактике, эффективного количества соединения формулыR2 представляет водород или C1-C4 алкил;R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1-пирролидинил,1-пиперазинил,1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 2,3-дигидро-1-индолинил, 4-морфолинил, 1-пиперидинил или 1-гексаметилениминил,незамещенный или замещенный фенилом, нафтилом, (фенил или нафтил)(С 1-С 3 алкилом), (фенил или нафтил)(С 1-С 3 алканоилом), амино, моно- или ди(С 1-С 4 алкил) амино или группой формулы -NH-Y-R5; при условии, что пиперазинильная или морфолинильная группа не могут быть замещены амино, моно- или ди(C1C4 алкил) амино или группой -NH-Y-R5; где фенильная или нафтильная группа являются незамещенными или 1-3 замещенными галогеном,C1-С 3 алкильной или C1-3 алкоксигруппами;C1-C6 алкил,С 3 С 8 циклоалкил, С 6-С 11 бицикло- или трициклоалкил, (фенил или нафтил)(С 1-С 3 алкил), фенил или нафтил; где циклоалкильная, бицикло- или трициклоалкильная, фенильная или нафтильная группа являются незамещенными или 1-3 замещенными гидрокси, галогеном, C1-С 3 алкильной или C1-С 3 алкоксигруппами; или его фармацевтически приемлемой соли. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой соединение, где m+n+о равно 2-4, и R представляет водород или алкил. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанное соединение представляет собой N-[2(4-(1-адамантилкарбониламино)-1-пиперидинил)этил]-1-(2-пропил)-1 Н-индазол-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль. 18. Способ получения соединения формулыR2 представляет водород или C1-C4 алкил;R3 и R4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1-пирролидинил,1-пиперазинил,1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил, 2,3-дигидро-1-индолинил, 1-пиперидинил или 1-гексаметилениминил, незамещенные группой формулы -NH-Y-R5; 32 нафтил)(С 1-С 3 алкил), фенил или нафтил; где циклоалкильная, бицикло- или трициклоалкильная, фенильная или нафтильная группа 1-3 замещены гидроксигруппами; или его фармацевтически приемлемой соли,заключающийся во взаимодействии соединения формулы I, где R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют аминозамещенный 1-пирролидинил, 1,2,3,4 тетрагидро-2-изохинолинил,2,3-дигидро-1 индолинил,1-пиперидинил или 1 гексаметилениминил, с соединением формулыHO2C-R5 в присутствии связывающего агента для реакций образования амида. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что соединение формулы I является соединением,где R5 представляет гидроксизамещенный циклоалкил, бициклоалкил или трициклоалкил. 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что соединение формулы I является соединением,где R5 представляет гидроксизамещенный адамантил.