Способ получения 2н-1-бензопиранов

1 Настоящее изобретение связано со способом получения 2 Н-1-бензопиранов путем превращения алифатических альдегидов с алифатическими спиртами в присутствии дегитратирующего соединения и окиси алюминия/окиси кремния в качестве катализатора на первой стадии в алифатические ацетали и их дальнейшей реакции на второй стадии с фенолами в присутствии основания в инертном органическом растворителе. 2 Н-1-бензопираны являются важными промежуточными или конечными продуктами в производстве лекарств (North et al., J.O.C.,60.3397, 1995; Bell et al., Synthesis, 707, 1995),например при получении пиранилцианогуанидинов, используемых при лечении эпилепсии и мигрени (ЕР-А 0 629 619). 2 Н-1-бензопираны, которые могут быть получены согласно изобретению, имеют общую формулу(C1-С 6) алкила и R3 является водородом, (C1C4)алкильной группой, (C1-C4)галоалкильной группой, (С 2-С 4) алкенильной группой, (C1-C4) алкоксикарбонильной группой, (C1-C4) алкоксиметильной группой, (C1-C4) алканоильной группой, (C1-C4)алкоксигруппой, (C1-C4) алкилсульфонильной группой, галогеном, амино-,алкиламино-, диалкиламино-, нитрил-, нитроили гидрокси-. Получение ацеталей с помощью окиси алюминия/окиси кремния в качестве катализатора в литературе описано на основе кетонов(Deshmukh et al., Synth. Commun. 25, 3939; 1995). Недостатком этих методов синтеза, отмечаемым в литературе, является большая доля катализатора по отношению к начальным продуктам, используемым в синтезе. Соединения общей формулы I и способы получения таких соединений указаны в European Patent Application EP-A 0 629 619. В качестве примера в этом приложении описан способ,при котором 3-метил-кротональдегид взаимодействует с алифатическим спиртом, дегидратирующим агентом и, альтернативно, с бисульфатом натрия, бисульфатом калия или четвертичным бисульфатом аммония в качестве катализатора; получаемый в результате очищенный ацеталь конденсируют с фенолом в присутствии третичного амина в инертном органическом растворителе. Недостатком этого способа является большое количество карбоната калия,требуемого для получения ацеталя, а на второй стадии - большое количество каталитического третичного амина по отношению к конечному продукту. 2 Следовательно, задачей настоящего изобретения являлось обеспечение улучшенного способа, в котором соединения согласно общей формуле I могли бы быть получены экономично. Согласно изобретению, эта проблема может быть решена способом, описанным в п.1 формулы изобретения. В этом способе на первой стадии алифатические альдегиды общей формулы где R1 и R2 имеют значения, указанные выше,превращаются при взаимодействии с алифатическим спиртом по формуле R4OH илиHOR4OH, где R4 является (C1-C4) алкильной группой или (С 2-С 4) алкилдиильной группой, в присутствии дегидратирующего соединения по формуле НС(ОR5)3, где R5 является (C1-C4) алкильной группой, и окиси алюминия/окиси кремния в качестве катализатора в алифатический ацеталь по общей формуле где R1 и R2 имеют указанные выше значения, R4,как указано выше, является (C1-C4) алкильной группой, или же оба радикала R4 представляют собой циклическую (С 2-С 4) алкилдиильную группу.R1 представляет собой водород или прямую разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Возможны также метил,этил, n-пропил, i-пропил, n-, i-, t-бутил. Особенно предпочтительно, чтобы в качестве R1 были водород или метил. R2 представляет собой водород или же прямую или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода. Возможны также метил, этил, n-пропил, i-пропил,n-, i-, t-бутил, пентил и его изомеры, а также гексил и его изомеры. Особенно предпочтительны в качестве R2 водород и метил. R4 представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Возможны также метил, этил, n-пропил, i-пропил,n-, i-, t-бутил. Особенно предпочтительно, чтобы R4 был метилом и этилом. Оба R4 вместе представляют собой циклическую алкилдиильную группу с 2-4 атомами углерода. Возможны этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил,пропан-1,2-диил, бутан-1,4-диил, бутан-1,3 диил, бутан-1,2-диил. Особенно предпочтительно, чтобы оба R4 являлись этан-1,2-диилом и пропан-1,3-диилом. R5 представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Возможны метил, этил, nпропил, i-пропил, n-, i-, t-бутил. Предпочти 3 тельно, чтобы R5 представлял собой метил и этил. Алифатический альдегид можно получить простым путем, путем изомеризации, из 2 метил-3-бутин-2-ола согласно способу, описанному в патенте США 3 994 936, а также в патенте ЕР-А 0240 431. В этом превращении в качестве алифатического спирта выгодно использовать алифатический спирт по формуле R4OH или HOR4OH,где R4 имеет указанные значения. Предпочтительнее использовать метанол, этанол, этиленгликоль или пропиленгликоль. В качестве дегидратирующих соединений НС(ОR5)3, где R5 имеет указанные выше значения, предпочтительно используют триметилортоформат или триэтилортоформат. Монтмориллониты, которые имеют специфическую поверхность между 100 и 270 м 2/г(метод ВЕТ-регистрации) и микроскопический объем (7,5-80 нм) более чем 0,15 мл/г (измеряемый на ртутном порозиметре), могут быть выбраны в качестве катализаторов окиси алюминия/окиси кремния. Это доступные коммерческие, препараты под названием К-катализаторы,например, КР 10, К 10, КО, KS (Sd-Chemie). Особенно предпочтительными являются монтмориллониты с площадью поверхности 150200 м 2/г и с микроскопическим объемом (7,5-80 нм) 0,18 мл/г - доступный коммерческий препарат КР 10 (Sd-Chemie). Эффективное использование катализатора в количестве 0,05-30 мас.% относительно количества алифатического альдегида, предпочтительно от 0,1 до 1 мас.% относительно количества используемого алифатического альдегида. Реакция успешно протекает при температурах от -40 до 40 С, предпочтительнее от 5 до 20 С. Обычно соединение по общей формуле III получают через промежуток времени от трех до шести часов в качестве сырого продукта. Процесс может проводиться следующим образом: отделение катализатора, который можно использовать повторно после промывания и высушивания, фильтрации, добавления карбоната калия и окончательная дистилляция продукта. Альтернативно добавляемый карбонат калия можно отфильтровывать перед дистилляцией и промывать этанолом. На второй стадии алифатический ацеталь(формула III) конденсировали с фенолом по общей формуле где R3 имеет указанные выше значения, в присутствии основания в инертном органическом растворителе до получения продукта по общей формуле I.R3 означает водород или прямую или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода, галоалкильную группу с прямой или разветвленной алкильной группой с 1-4 атомами углерода, прямую или разветвленную алкильную группу с 2-4 атомами углерода, алкоксикарбонильную группу с прямой или разветвленной алкильной группой с 1-4 атомами углерода,алкоксиметильную группу с прямой или разветвленной алкильной группой с 1-4 атомами углерода, алканоильную группу с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппу с прямой или разветвленной группой алкила с 1-4 атомами углерода,алкилсульфонильную группу с прямой или разветвленной алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода, галоген, амино-, алкиламино- с алкильной группой, содержащей 1-2 атома углерода, диалкиламино- с двумя алкильными группами, содержащими 1-2 атома углерода,нитрил, нитро- или гидроксигруппу. Возможны метил, этил, n-пропил, i-пропил, n-, i-, t-бутил,гало-метил, гало-этил, 1-гало-пропил, 2-галопропил, гало-i-пропил, 1-гало-бутил, 2-галобутил, 3-гало-бутил, 1-гало-2-метил-пропил, 2 гало-2-метил-пропил, гало-t-бутил, винил, аллил, пропенил, i-пропенил, бут-1-енил, бут-2 енил, бут-3-енил, i-бут-1-енил, i-бут-2-енил, метоксикарбонил,этоксикарбонил,n-,iпропоксикарбонил, метоксиметил, этоксиметил,n-, i-пропоксиметил, n-, i-, t-бутоксиметил, формил, ацетил, n-, i-пропионил, n-, i-, t-бутирил,метокси, этокси, n-, i-пропокси, n-, i-, t-бутокси,метансульфонил, этансульфонил, пропан-3 сульфонил,пропан-2-сульфонил,бутан-4 сульфонил,бутан-3-сульфонил,бутан-2 сульфонил, метиламино, этиламино, диэтиламиногруппы. Под галогеном или галозаместителями подразумеваются фтор, хлор, бром. Особенно предпочтительно, чтобы R3 представлял собой формил, ацетил, метоксикарбонил и этоксикарбонил. Процесс превращения успешно проходил в присутствии каталитических количеств неорганического или органического основания. В качестве неорганического основания с успехом используют карбонат калия, предпочтительно безводный, или гидроокись натрия, а в качестве органического основания - пиридин или 3 пиколин. Особенно предпочтительно использование безводного карбоната калия. Основание обычно добавляют в количестве 0,001-5 мас.% по отношению к количеству 4-гидроксиацетофенона, предпочтительнее в количестве от 0,005 до 0,1 мас.% относительно используемого количества 4-1-гидроксиацетофенона. В качестве инертного растворителя можно с успехом использовать неполярный органический растворитель, такой как ксилол или толуол. Особенно предпочтителен ксилол. На второй стадии реакцию предпочтительнее проводить в интервале температур от 90 до 180 С, лучше при температурах 130-150 С. 5 Обычно через 24 ч получают соединение по общей формуле I в виде сырого продукта. Процесс может проводиться, например,следующим образом. После охлаждения органической фазы ее можно промыть 5% NaOH и растворитель полностью выпарить. Затем конечный продукт можно выделить путем дистилляции в высоком вакууме. Альтернативно превращение в конечный продукт (формула I) может производиться и без выделения промежуточного продукта (формулаIII). Пример 1 (изобретение). Получение 1-1 диэтокси-3-метил-2-бутена. В колбу, содержащую 225 мл абсолютного этанола, в атмосфере азота добавляли 1,25 г невысушенного катализатора КР-10 (Sd-Chemie) и 189,25 г триэтилового ортоформата. В процессе охлаждения по каплям в течение 30 мин, при 5 С добавляли 110,5 г 3-метил-кротональдегида. Затем, прекратив охлаждать, реакционную смесь медленно нагревали до 20 С и перемешивали в течение 3,5 ч после добавления 3-метилкротональдегида. Этапы развития реакции контролировали на газовом хроматографе. Затем с помощью отсосного фильтра удаляли катализатор, промывали его 20 мл этанола,к фильтрату добавляли 2,6 г карбоната калия, и перегонкой удаляли этанол под вакуумом (230 мбар/50 С/0,5 ч и 182 мбар/52 С/1 ч). После того, как карбонат калия отфильтровывали и промывали 20 мл этанола, продукт перегоняли при 187 мбар/114 С. Полученное содержание дистиллята 1,1-диэтокси-3-метил-2-бутена (143,4 г, выход 86,4%) составляло 97,1% (точка кипения: 114 С при 187 мбар). Пример 2 (сравнение со способом Thuy andMaite, Bull.Soc. Chim. Fr. 11. 2558; 1975). Получение 1-1-диэтокси-3-метил-2-бутена. В целом процедура аналогична описанной в примере 1, однако вместо 1,25 г невысушенного катализатора КР-10 (Sd-Chemie) используется 4 г невысушенного катализатора KSF (Aldrich), вместо 189,25 г этил [sic] ортоформата используется 37,78 г, вместо 225 мл этанола используют 90 мл, вместо 110,5 г 3-метилкротональдегида используют 21,9 г, а вместо 2,6 г карбоната калия используют 4 г. Полученное содержание продукта (29,82 г, 70,3% выхода) составляет 94,1%. Пример 3 (сравнение со способом Thuy andMaite, Bull.Soc. Chim. Fr. 11. 2558; 1975). Получение 1-1-диэтокси-3-метил-2-бутена. Процедура аналогична описанной в примере 1, однако вместо 1,25 г невысушенного катализатора КР-10 (Sd-Chemie) используется 4 г невысушенного катализатора KSF (Aldrich),вместо 189,25 г этил [sic] ортоформата используется 37,65 г, вместо 225 мл этанола используют 90 мл, вместо 110,5 г 3-метилкротональдегида используют 22,25 г, а вместо 6 2,6 г карбоната калия используют 4 г. Полученное содержание продукта (29,65 г, выход 69,5%) составляет 95%. Пример 4 (изобретение). Получение 3 метил-2-бутил-1-3-диоксолана. В атмосфере азота в колбу, содержащую 34,3 г этиленгликоля, помещали 0,5 г невысушенного катализатора КР-10 (Sd-Chemie), 79,6 г триэтилортоформата и 48,2 г 3-метилкротональдегида, и перемешивали в течение полутора часов при 4 С. Затем с помощью отсосного фильтра удаляли катализатор и промывали его 20 мл этанола. Продукт концентрировали и выделяли путем фракционированной перегонки (2 фракции при 204 мбар/107 С). Полученное содержание фракций 3-метил-2-бутен-1,3-диоксолана составляло 81% (39,2 г) и 86,9% (3 г) (выход 47%). Пример 5 (изобретение). Получение 6 ацетил-2,2-диметил-2 Н-1-бензопирана. К 600 мл ксилола в атмосфере аргона добавляли 83,8 г 4-гидроксиацетофенона и 0,576 г безводного карбоната калия, и нагревали до 140 С. Затем в течение 5 ч к этому кипящему раствору по каплям добавляли 162,3 г 1,1 диэтокси-3-метил-2-бутена (77,9% в этаноле) при постоянной перегонке образующегося этанола. После того, как раствор постоянно перемешивали в течение 18 ч при 140 С, его охлаждали до 20 С и органическую фазу промывали 200 мл NаOH (5%) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (оранжеватое масло) перегоняли в условиях высокого вакуума (2,8 мбар/143 С). Полученное содержание дистиллята 6-ацетил-2,2-диметил-2 Н-1-бензопирана (90,2 г, выход 71,3%) составляло 94,9%. Пример 6 (изобретение). Получение 6 ацетил-2,2-диметил-2 Н-1-бензопирана. В колбу, содержащую 45 мл абсолютного этанола, в атмосфере аргона добавляли 60 мг невысушенного катализатора КР-10 (SdChemie) и 35,8 г триэтилортоформата. В процессе охлаждения по каплям в течение 30 мин при 5 С добавляли 19,56 г 3-метилкротональдегида. Затем в течение 1 ч реакционную смесь перемешивали при 5 С. После добавления 195 мг карбоната калия, 100 мл ксилола и 20,95 г 4 гидрокси-ацетофенона, реакционную смесь нагревали в течение часа до 140 С и образующийся этанол постоянно удаляли перегонкой. Затем раствор в течение 4 ч постоянно перемешивали при 140 С. После охлаждения органическую фазу промывали 5%-ым NаOH и концентрировали. Сырой продукт перегоняли в условиях высокого вакуума (0,5 мбар/98 С). Полученное содержание фракций с целевым продуктом составляло 76,4% (0,91 г) и 94,3% (15,8 г) (выход 51,8%). где R1 является водородом, (C1-C4) алкильной группой, R2 является водородом, (C1-C6) алкильной группой, и R3 является водородом, (C1C4) алкильной группой, (C1-C4) галоалкильной группой, (С 2-С 4) алкенильной группой, (C1-C4) алкоксикарбонильной группой, (C1-C4) алкоксиметильной группой, (C1-C4) алканоильной группой, (C1-C4) алкоксигруппой, (C1-C4) алкилсульфонильной группой, галогеном, амино-,алкиламино-, диалкиламино-, нитрилом, нитроили гидроксигруппой, характеризующийся тем,что на первой стадии алифатический альдегид по общей формуле где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения,превращается при взаимодействии с алифатическим спиртом по формуле R4OH или HOR4OH,где R4 представляет (C1-C4) алкильную группу или (С 2-С 4) алкилдиильную группу, в присутствии дегидратирующего соединения по формуле НС(OR5)3, где R5 является (C1-C4) алкильной группой, и окиси алюминия/окиси кремния в качестве катализатора в алифатический ацеталь с общей формулой где R1 и R2 имеют указанные выше значения, иR4, как указано выше, является (C1-C4) алкильной группой, или же оба радикала R4 вместе представляют собой циклическую (С 2-С 4) алкилдиильную группу, который затем конденсируется на второй стадии с фенолом по общей формуле 8 где R3 имеет вышеуказанные значения, в присутствии основания в инертном органическом растворителе в конечный продукт с общей формулой I. 2. Способ по п.1, характеризующийся тем,что катализатор в виде окиси алюминия/окиси кремния, используемый на первой стадии, является монтмориллонитом с поверхностью от 100 до 170 м 2/г и микроскопическим объемом (7,580 нм), большим чем 0,15 мл/г. 3. Способ по п.1 или 2, характеризующийся тем, что катализатор в виде окиси алюминия/окиси кремния, используемый на первой стадии, добавляется в количестве 0,05-30% по массе относительно используемого алифатического альдегида. 4. Способ по п.1, 2, или 3, характеризующийся тем, что R4 в используемом на первой стадии алифатическом спирте R4OH и R5 в используемом на первой стадии дегидратирующем соединении НС(OR5)3 является этилом. 5. Способ, по крайней мере, по одному из пп.1-4, характеризующийся тем, что R4 используемого на первой стадии алифатического спирта HOR4OH является этан-1-2-диилом и R5 используемого на первой стадии дегидратирующего соединения НС(OR5)3 является этилом. 6. Способ, по крайней мере, по одному из пп.1-5, характеризующийся тем, что температура реакции, при которой протекает первая стадия, заключена между -40 и 40 С. 7. Способ, по крайней мере, по одному из пп.1-6, характеризующийся тем, что используемое на второй стадии основание является неорганическим основанием. 8. Способ по п.7, характеризующийся тем,что неорганическое основание, используемое во второй стадии, является карбонатом калия. 9. Способ, по крайней мере, по одному из пп.1-8, характеризующийся тем, что температура реакции, при которой протекает вторая стадия, заключена между 90 и 180 С. 10. Способ, по крайней мере, по одному из пп.1-9, характеризующийся тем, что превращение происходит без выделения промежуточного продукта по формуле III.