Способ ингибирования меланомы.

Номер патента: 680

Опубликовано: 28.02.2000

Автор: Свифт Роберт А.

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ ингибирования меланомы, включающий введение человеку, который в этом нуждается, эффективного количества соединения формулы I

Рисунок 1

в котором R1 и R3 независимо представляют водород, -СН3,

Рисунок 2 (С16)алкил или Рисунок 3

где Аr представляет необязательно замещенный фенил;

R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино;

или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, отдельно или в сочетании с одним или более ингибирующих меланому агентов.

2. Способ по п.1, в котором указанное соединение находится в форме гидрохлорида.

3. Способ по п.1, в котором указанное соединение представляет собой

Рисунок 4

или его гидрохлорид.

4. Способ по п.1, в котором указанное введение осуществляют в сочетании с одним или более из группы, состоящей из цисплатина, дакарбазина и кармустина.

5. Способ по п.1, в котором указанная меланома является метастатической.

Текст

Смотреть все

Предпосылки к созданию изобретения Меланома является злокачественной опухолью, развивающейся из меланоцитов, которая локализуется в большинстве случаев в коже. Меланома встречается, в основном, у взрослых и обычно развивается из доброкачественного пигментированного невуса. Любое увеличение размеров, изменение цвета или начавшийся зуд являются ранними признаками, которые могут указывать на злокачественное перерождение. В настоящее время на злокачественную меланому приходится приблизительно 1% всех смертей от злокачественных опухолей. Однако частота возникновения меланомы возрастает с большей скоростью, чем частота любых других новообразований, за исключением рака легких у женщин. Самую большую опасность при меланоме представляет метастазирование путем местного распространения лимфогенным путем и гематогенным путем в отдаленные участки. В то время как любой орган может поражаться метастазами, самыми распространенными участками метастазирования являются легкие и печень. Меланома, которая распространилась в отдаленные участки, редко поддается обычной терапии, хотя порой с помощью резекции метастазов достигается долгосрочное выживание. Такие пациенты уже долгое время являются подходящими кандидатами для участия в клинических испытаниях, изучающих новые формы химиотерапии или модификаторов биологического ответа. В настоящее время, после приблизительно 20 лет экспериментов, дакарбазин (DTIC) является единственным агентом, разрешенным FDA для лечения метастатической меланомы, и ни одна комбинация химиотерапевтических агентов убедительно не показала себя более эффективной, чем дакарбазин в отдельности. Лечение декарбазином связано с частотой ответа на лечение 15-25%, при этом только 5% пациентов достигают полного ответа. Таким образом, существует необходимость в изыскании более благоприятной схемы лечения и дополнительных ингибирующих меланому агентов. Краткое описание существа изобретения Настоящее изобретение представляет способы ингибирования меланомы, включающие введение человеку, который в этом нуждается,эффективного количества соединения формулы 2 где Ar представляет необязательно замещенный фенил;R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино; или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов, отдельно или в сочетании с одним или более ингибирующих меланому агентов. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к открытию того факта, что селективная группа 2 фенил-3-ароилбензотиофенов (бензотиофенов) формулы I является полезной для ингибирования меланомы. Способы применения, созданные настоящим изобретением, осуществляются путем введения человеку, который в этом нуждается, дозы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, эффективной для ингибирования меланомы, отдельно или в сочетании с одним или более ингибирующих меланому агентов. Термин ингибировать употребляется в общепринятом значении, которое включает понятия препятствовать, предотвращать, сдерживать и замедлять, останавливать или обращать вспять. С этой точки зрения настоящий способ включает в себя терапевтическое и/или профилактическое введение. Ралоксифен, соединение настоящего изобретения, в котором он является гидрохлоридом соединения формулы I, R1 и R3 представляют водород, а R2 представляет 1-пиперидинил, является регуляторной молекулой по отношению к клеточному ядру. Показано, что ралоксифен связывается с рецептором эстрогена, и сначала считали, что он является молекулой, чья функция и фармакологические свойства те же, что у антиэстрогена, поскольку он блокировал способность эстрогенов активировать ткань матки и эстрогензависимые раки молочной железы. В самом деле, ралоксифен действительно блокирует действие эстрогена в некоторых клетках,однако, в других типах клеток ралоксифен активирует те же гены, что и эстроген и демонстрирует те же фармакологические свойства, например, остеопороз, гиперлипидемию. В результате ралоксифен был отнесен к антиэстрогу со смешанными агонистическими-антагонистическими свойствами. В настоящее время считают, что уникальный профиль, который демонстрирует ралоксифен и который отличается от профиля эстрогена, порождается уникальной активацией и/или подавлением различных генных функций ралоксифен-эстрогенным рецепторным комплексом, в противоположность активации и/или подавлению генов эстроген-эстрогенным рецепторным комплексом. Таким образом, несмотря на то, что ралоксифен и эстрогены используют и конкурируют за один и тот же рецептор, фармакологический результат генной регуляции этих 3 двух агентов предсказать нелегко, и он является уникальным для каждого из них. При составлении лекарственных готовых форм с этим соединением используют обычные наполнители, разбавители или носители и прессуют таблетки или изготавливают в форме эликсиров или растворов для удобного перорального введения или введения внутримышечным или внутривенным путями. Эти соединения можно вводить чрескожно и изготавливать в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением активного агента и т.п. форм. Соединения, используемые в способах настоящего изобретения, могут быть получены в соответствии с известными методиками, которые подробно описаны в патентах США 4 133 814, 4 418 068 и 4 380 635. В общем, процесс получения начинается с бензо[b]тиофена,имеющего 6-гидроксильную группу и 2-(4 гидроксифенильную) группу. Это исходное соединение защищают, ацилируют и снимают защиту до получения соединений формулы I. Примеры получения таких соединений приводятся в патентах США, упомянутых выше. Необязательно замещенный фенил включает фенил и фенил, замещенный С 1-С 6 алкилом, С 1-С 4 алкокси, гидроксилом, нитрогруппой, хлором,фтором или три(хлор- или фтор)метилом. Соединения, используемые в способах настоящего изобретения, образуют фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот или оснований со множеством органических и неорганических кислот и оснований и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используются в фармацевтической химии. Такие соли также являются частью настоящего изобретения. Типичные неорганические кислоты, которые используют для получения таких солей, включают хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную,серную, фосфорную, гипофосфорную и т.п. кислоты. Также могут использоваться соли, полученные с органическими кислотами, такими как алифатические моно- или дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли включают, ацетат,фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат,бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, оацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид,изобутират, фенилбутират и -гидроксибутират,бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, каприат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат,фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат,малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат,оксалат, фталат, терефталат, фосфат, однозамещенный фосфат, двузамещенный фосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, 000680 4 фенилпропионат, салицилат, себакат, сукцинат,суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат,сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат,нафталин-2-сульфонат,п-толуолсульфонат,ксилолсульфонат, тартрат и т.п. Предпочтительной солью является гидрохлорид. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот обычно получают реакцией соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно объединяют в общем растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол. Соль обычно выпадает из раствора в осадок в течение приблизительно от одного часа до 10 дней и может быть выделена фильтрованием, или же растворитель можно отогнать любыми обычными способами. Основания, обычно используемые для получения солей, включают гидроксид аммония и гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов, карбонаты, а также алифатические первичные, вторичные и третичные амины, и алифатические диамины. Основания, особенно подходящие для получения солей присоединения оснований, включают гидроксид аммония,карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин. Эти фармацевтически приемлемые соли обычно обладают улучшенными свойствами растворимости по сравнению с соединением, из которого они были получены, и, таким образом,зачастую более пригодны для составления лекарственных форм в виде жидкостей или эмульсий. Лекарственные формы могут изготавливаться с помощью известных технологий. Например, соединения могут составлять лекарственные формы с обычными наполнителями,разбавителями или носителями и изготавливаются в виде таблеток, капсул, суспензий, порошков и т.п. Наполнителями, разбавителями или носителями, приемлемыми для таких лекарственных форм являются следующие: наполнители и агенты, увеличивающие массу, такие как крахмал, сахара, маннит и производные кремния; связывающие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие агенты, такие как глицерин,дезинтегрирующие агенты, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; агенты для замедления растворения, такие как парафин; ускорители всасывания, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные агенты, такие как цетиловый спирт, моностеарат глицерина; адсорбционные носители, такие как каолин и бентонит; и смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтиленгликоли. Из этих соединений также могут изготавливаться лекарственные формы в виде эликсиров или растворов для удобного перрорального введения или в форме растворов, подходящих для парентерального введения, например, внутримышечного, подкожного или внутривенного. Помимо этого, эти соединения хорошо подходят для изготовления лекарственных форм с замедленным высвобождением активного ингредиента и т.п. форм. Эти лекарственные формы могут быть составлены таким образом, что они будут высвобождать активный ингредиент только или предпочтительно в конкретной части кишечного тракта, возможно, по истечении периода времени. Покрытия, оболочки и защитные матрицы могут изготавливаться, например, из полимерных веществ или восков. Схема приема и конкретная дозировка соединения формулы I, которые требуются для ингибирования меланомы по настоящему изобретению, будут зависеть от тяжести состояния,пути введения и сопутствующих факторов, и назначаются лечащим врачом. Обычно рекомендованные и эффективные суточные дозы будут составлять приблизительно от 0,1 до 1000 мг в день, и, более типично, приблизительно от 50 до 200 мг в день. Эти дозы вводят лицу, нуждающемуся в таком лечении, примерно от одного до трех раз ежедневно, или чаще, если это необходимо, и в течение времени, достаточного для эффективного ингибирования меланомы. Настоящее изобретение охватывает также введение соединения формулы I в сочетании с одним или более ингибирующих меланому агентов. Такие агенты включают цисплатин, дакарбазин и кармустин. Обычно предпочтительно вводить соединение формулы I в форме соли присоединения кислоты, что является обычной практикой при введении лекарственных средств, имеющих основную группу, такую как пиперидиновое кольцо. Удобно вводить такое соединение пероральным путем. Для этих целей представлены следующие лекарственные формы для перорального введения. Лекарственные формы В лекарственных формах, приведенных ниже, активный ингредиент означает соединение формулы I. Лекарственная форма 1. Желатиновые капсулы. Твердые желатиновые капсулы изготавливаются из следующих ингредиентов: Ингредиент Активный ингредиент Крахмал, NF Крахмал, текучий порошок Жидкий силикон 350 сантисток Эти ингредиенты смешивают, пропускают через сито 45 меш США и наполняют этой смесью твердые желатиновые капсулы. 6 Примеры конкретных изготовленных лекарственных форм ралоксифена для капсул включают лекарственные формы, приведенные ниже. Лекарственная форма 2: Капсулы ралоксифена. Ингредиент Ралоксифен Крахмал, NF Крахмал, текучий порошок Жидкий силикон 350 сантисток Лекарственная форма 3. Капсулы ралоксифена. Ингредиент Ралоксифен Крахмал, NF Крахмал, текучий порошок Жидкий силикон 350 сантисток Лекарственная форма 4. Капсулы ралоксифена. Ингредиент Ралоксифен Крахмал, NF Крахмал, текучий порошок Жидкий силикон 350 сантисток Лекарственная форма 5. Капсулы ралоксифена. Ингредиент Ралоксифен Крахмал, NF Крахмал, текучий порошок Жидкий силикон 350 сантисток Конкретные лекарственные формы, приведенные выше, можно изменять в соответствии с нужными разумными вариантами. Лекарственная форма в виде таблеток изготавливается из следующих ингредиентов. Лекарственная форма 6. Таблетки Ингредиент Активный ингредиент Микрокристаллическая целлюлоза Диоксид кремния,микроизмельченный Стеариновая кислота Эти компоненты смешивают и прессуют в таблетки. Альтернативно, таблетки, содержащие 0,1-1000 мг активного ингредиента, изготавливаются следующим образом. Лекарственная форма 7. Таблетки Ингредиент Активный ингредиент Крахмал Микрокристаллическая целлюлоза 7 Поливинилпирролидон (в форме 10% раствора в воде) Натрийкарбоксиметилцеллюлоза Стеарат магния Тальк Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито 45 меш США и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем пропускают через сито 14 меш США. Полученные таким способом гранулы высушивают при 50-60 С и пропускают через сито 18 меш США. Затем к гранулам добавляют предварительно пропущенные через сито 60 меш США натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк и после перемешивания прессуют на таблетирующей машине для получения таблеток. Суспензии, содержащие 0,1-1000 активного ингредиента в 5 мл дозе, изготавливают следующим образом. Лекарственная форма 8. Суспензии. Ингредиент Активный ингредиент Натрийкарбоксиметилцеллюлоза Сироп Раствор бензойной кислоты Корригент Краситель Очищенная вода до(мг в 5 мл) 0,1-1000 мг 50 мг 1,25 мг 0,10 мл по желанию по желанию 5 мл Лекарственное вещество пропускают через сито 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до получения однородной пасты. Раствор бензойной кислоты,корригент и краситель разводят в небольшом количестве воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды до получения нужного объема. Исследования Для испытания активности соединения в лекарственной форме проводили исследования по образованию колоний. При излучении влияния короткого воздействия соединения формулы I на клетки меланомы суспензию, содержащую только клетки меланомы, высевали в 60 мм-овые чашки для тканевых культур (Corning,Corning, NY) в концентрации 20 000 клеток на чашку, давая 2-4 ч на их закрепление. В чашки добавляли соединение и инкубировали в течение 1 ч, затем чашки трижды промывали физиологическим раствором с фосфатным буфером(Sigma Chemical Co., St.Louis, МО), а клетки собирали путем трипсинизации, еще раз промывали для того, чтобы удалить лекарство, и ресуспендировали в 5 мл полной среды, содержавшей 0,3% раствора агара (Difco, Detroit, MI). Клеточную суспензию тщательно перемешивали, а затем отбирали аликвоты по 1 мл на чаш 8 ку, в трех повторностях, на 35 мм-овые чашки,содержащие основной слой отвержденной 1% агарозы. Агар, содержавший клеточную суспензию, оставляли для застывания при комнатной температуре, и чашки инкубировали при 37 С в увлажненной атмосфере, содержавшей 5% СO2. Колонии более 125 мкм подсчитывали через 5 дней для перевиваемых клеточных линий и 7-14 дней - для первичных клеток. Исследование продолжительного воздействия лекарственной формы, содержащей соединение, выполняли путем ресуспендирования клеток меланомы в 0,3% растворе агара (Difco,Detroit, MI) с концентрацией 4000 клеток в мл,помещении аликвот этой суспензии в пробирки,содержащие соединение в лекарственной форме и полную среду, например, RPMI 1640 (IrvingScientific, Santa Ana, CA), дополненную 10% сыворотки плода коровы (HyClone, Logan, UT),50 мкг/мл гентамицина (Gemini Bio-Products,Calabasas, CA), 2 мM L-глутамина, 10 нМ гидрокортизона, 5 мкг/мл инсулина, 5 мкг/мл трансферрина человека, 10 нМ эстрадиола и 5 нг/мл селена (Sigma Chemical Co., St. Louis,МО). Клеточную суспензию тщательно перемешивали, а затем отбирали аликвоты по 1 мл на чашку, в трех повторностях, на 35 мм-овые чашки, содержавшие основной слой отвержденной 1% агарозы. Агар, содержавший клеточную суспензию, оставляли для застывания при комнатной температуре, и чашки инкубировали при 37 С в увлажненной атмосфере, содержавшей 5% CO2. Колонии более 125 мкм подсчитывали через 5 дней для перевиваемых клеточных линий и 7-14 дней - для первичных клеток. Активность, по меньшей мере, в одном из вышеупомянутых исследований указывала на пригодность для ингибирования меланомы. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ ингибирования меланомы,включающий введение человеку, который в этом нуждается, эффективного количества соединения формулы I в котором R1 и R3 независимо представляют водород, -СН 3,(С 1-С 6)алкил или где Аr представляет необязательно замещенный фенил;R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино; или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, отдельно или в сочетании с одним или более ингибирующих меланому агентов. 2. Способ по п.1, в котором указанное соединение находится в форме гидрохлорида. 3. Способ по п.1, в котором указанное соединение представляет собой 10 или его гидрохлорид. 4. Способ по п.1, в котором указанное введение осуществляют в сочетании с одним или более из группы, состоящей из цисплатина, дакарбазина и кармустина. 5. Способ по п.1, в котором указанная меланома является метастатической.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/38

Метки: способ, меланомы, ингибирования

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/6-680-sposob-ingibirovaniya-melanomy.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ ингибирования меланомы.</a>

Похожие патенты