Замещенные производные фенилпиперазина, их получение и применение

006071 Данное изобретение относится к новым замещенным производным фенилпиперазина, проявляющим значительную активность связывания 5-НТ 1 А рецептора, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и их применению для лечения некоторых психиатрических и неврологических расстройств. Многие соединения данного изобретения являются также сильнодействующими ингибиторами повторного поглощения серотонина и/или D3/D4 лигандами и поэтому, как полагают, особенно полезны для лечения депрессии и психоза. Описание предшествующего уровня Клинические и фармакологические исследования показали, что 5-HT1A агонисты и частичные агонисты полезны для лечения ряда аффективных расстройств, таких как генерализированное расстройство,связанное с состоянием тревоги, расстройство, связанное с состоянием панического страха, обсессивнокомпульсивное расстройство, депрессия и агрессия. Сообщалось также, что 5-HT1A лиганды могут быть полезными при лечении ишемии. Обзор 5-HT1A антагонистов и предполагаемые потенциальные терапевтические мишени для этих антагонистов на основании доклинических и клинических данных представлены в публикации Schechterat al., Serotonin, 1997, Vol.2, Issue 7. Заявлено, что 5-HT1A антагонисты могут быть полезными в лечении шизофрении, старческого слабоумия, слабоумия, связанного с болезнью Альцгеймера, и в сочетании сSSRI-антидепрессантами полезны для лечения депрессии. Ингибиторы повторного поглощения 5-НТ являются хорошо известными лекарственными средствами и полезны при лечении расстройств, связанных с состоянием панического страха, и социальной фобии. Эффект совместного введения соединения, которое ингибирует повторное поглощение серотонина,и антагониста 5-HT1A рецептора был изучен и описан в нескольких публикациях (Innis, R.B. et al., Eur. J.Pharmacol., 1987, 143, p.195-204; Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol., 1995, 115, p.1064-1070, Blier, P. et al.,Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15, 220). В этих исследованиях было установлено, что совместное применение антагонистов 5-HT1A рецептора и ингибиторов повторного поглощения серотонина должно приводить к более быстрому достижению терапевтического действия. Дофаминовые D4 рецепторы принадлежат к подгруппе дофаминовых рецепторов D2, которые, как полагают, являются ответственными за антипсихотическое действие нейролептических средств. Побочное действие нейролептических лекарственных средств, которые, прежде всего, действуют через антагонизм D2 рецепторов, обусловлены, как известно, антагонизмом в отношении D2 рецептора в отриарных областях головного мозга. Однако дофаминовые D4 рецепторы расположены, главным образом, не в отриарных, а в других областях мозга, и это позволяет сделать предположение, что антагонисты дофаминового D4 рецептора не будут оказывать экстрапирамидальных побочных действий. Это наглядно показывает антипсихотическое действие клозапина (clozapine), который проявляет более высокое сродство кD4, чем к D2 рецепторам, и не обладает экстрапирамидальными побочными эффектами (Van Tol et al.,Nature, 1991, 350, 610; Hadley, Medicinal Research Reviews, 1996, 16, 507-526; Sanner, Exp. Opin. Ther. Patents, 1998, 8, 383-393). Было показано, что ряд D4 лигандов, которые, как заявлялось, являются селективными антагонистами D4 рецепторов (L-745879 и U-101958), обладают антипсихотической активностью (Mansbach et al.,Psychopharmacology, 1998, 135, 194-200). Однако ранее сообщалось, что эти соединения проявляют себя частичными агонистами D4 рецепторов в различных опытах определения эффективности in vitro (Gazi etal., Br. J. Pharmacol., 1998, 124, 889-896; Gazi et al., Br. J. Pharmacol., 1999, 128, 613-620). Кроме того, было показано, что клозапин, который представляет собой эффективное антипсихотическое средство, является также скрытым антагонистом (Gazi et al., Br. J. Pharmacol., 1999, 128, 613-620). Таким образом, D4 лиганды, которые являются частичными D4 рецепторными агонистами или антагонистами, могут обладать полезной эффективностью для лечения психозов. Дофаминовые D4 антагонисты также могут быть полезными при лечении нарушений познавательной способности (Jentsch et al., Psychopharmacology, 1999, 142, 78-84). Кроме того, было высказано предположение, что дофаминовые D4 антагонисты могут быть полезными для уменьшения дискинезии, имеющей место в результате лечения болезни Паркинсона с помощью L-допа (L-dopa) (Tahar et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 399, 183-186). Дофаминовые D3 рецепторы также принадлежат к подгруппе дофаминовых D2 рецепторов, и они предпочтительно расположены в лимбических областях головного мозга (Sokoloff et al., Nature, 1990, 347, 146151), таких как nucleus accumbens, причем блокада дофаминовых рецепторов ассоциирована с антипсихотической активностью (Willner, Int. Clinical Psychopharmacology, 1997, 12, 297-308). Кроме того, было описано повышение уровня D3 рецепторов в лимбической части головного мозга пациентов, страдающих шизофренией(Gurevich et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1997, 54, 225-32). Следовательно, D3 рецепторные антагонисты могут предоставлять возможность эффективной антипсихотической терапии, свободной от экстрапирамидальных побочных эффектов классических антипсихотических лекарственных средств, которые проявляют свое действие, главным образом, посредством блокады D2 рецепторов (Shafer et al., Psychopharmacology, 1998, 135, 116; Schwartz et al., Brain Research Reviews, 2000, 31, 277-287).-1 006071 Более того, блокада D3 рецепторов приводит к незначительной стимуляции в префронтальной коре головного мозга (Merchant et al Cerebral Cortex, 1996, 6, 561-570), которая могла бы быть полезной при негативных симптомах и нарушениях познавательной способности, связанных с шизофренией. Кроме того, дофаминовые D3 антагонисты могут обращать D2 антагонист-индуцированные EPS (Millan et al., Eur. J. Pharmacol.,1997, 321, R7-R9) и не вызывают изменений в пролактине (Reavill et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000, 294,1154-165). Следовательно, D3 антагонистические свойства антипсихотического лекарственного средства могли бы снижать отрицательные симптомы и нарушения познавательной способности и приводить к улучшенному профилю побочного действия в отношении EPS и гормональных изменений. Дофаминовые D3 агонисты считались также подходящими для лечения шизофрении (Wustow et al.,Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 391-404). Соответственно полагают, что лекарственные средства, действующие на 5-HT1A рецептор, как агонисты, так и антагонисты, потенциально применимы в терапии психиатрических и неврологических расстройств и, следовательно, являются очень желательными. Кроме того, антагонисты, обладающие в то же время значительной активностью в отношении ингибирования повторного поглощения серотонина и/или D4 и/или D3 активностью, могут быть особенно полезными для лечения различных психиатрических и неврологических заболеваний. Соединения, структурно подобные соединениям данного изобретения, были описаны ранее. Производные тиофена описаны в WO 9902516 в качестве лигандов для 5-НТ 1 А-рецептора. ВWO9726252 в качестве инсектицидов описаны производные пиперазинила. В WO 9514 004 замещенные производные алкиламиноиндола описаны в качестве 5-HT1A, 5-HT1B и 5-НТ 1D-производных. В настоящее время установлено, что соединения определенного класса производных фенилпиперазина с высоким сродством связываются с 5-HT1A рецептором. Кроме того, было установлено, что многие из этих соединений обладают другими весьма полезными свойствами, например значительной ингибиторной активностью в отношении повторного поглощения серотонина и/или сродством к D4 и/или D3 рецептору. Краткое описание изобретения Таким образом, данное изобретение относится к новым соединениям общей формулы IR7 и R8 независимо представляют собой водород, галоген, C1-6-алкил или R7 и R8 вместе образуют конденсированное пиридильное кольцо;R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-6-алкоксигруппу и 9 10NR R , где R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил или R9 и R10 вместе образуют 1 морфолинил; или два соседних заместителя R1-R5 вместе образуют кольцо, конденсированное кольцо,состоящее из фрагментов -О-СН 2-О-, -О-СН 2-СН 2-O-, -СН 2-СН 2-СН 2-. Соединения данного изобретения обладают сродством к 5-HT1A рецептору. Соответственно, изобретение предоставляет соединение, описанное выше, в качестве лекарственного средства; фармацевтическую композицию, включающую по меньшей мере одно соединение формулы I, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или пролекарство в терапевтически эффективном количестве и в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Данное изобретение относится к применению соединения формулы I, определенного выше, или его кислотно-аддитивной соли или пролекарства для получения фармацевтического препарата для лечения перечисленных выше расстройств. Изобретение относится к способу лечения у людей заболеваний и расстройств, вызванных отклонениями от нормы в серотониновой системе центральной нервной системы, который включает введение эффективного количества соединения формулы I, определенного выше. Соединения данного изобретения, как полагают, полезны для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, генерализированное расстройство, связанное с состоянием тревоги, расстройство, связанное с-2 006071 состоянием панического страха, обсессивно-компульсивные расстройства, социальная фобия, расстройства аппетита, психоз и неврологических расстройств, таких как ишемия и старческое слабоумие. Подробное описание изобретения Предпочтительным воплощением изобретения является соединение формулы I, представленной выше, где образующийся индол присоединен в положении 3. Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение формулы I, представленной выше, где R7 и R8 независимо выбраны из водорода, галогена, C1-6-алкила или R7 и R8 вместе образуют конденсированное пиридильное кольцо. Еще одним предпочтительным воплощением изобретения является соединение формулы I, представленной выше, где n равно 2, 3 или 4. Еще одним предпочтительным воплощением изобретения является соединение формулы I, представленной выше, где m равно 2. Еще одним предпочтительным воплощением изобретения является соединение формулы I, представленной выше, где R6 и R6' оба представляют собой водород. Еще одним предпочтительным воплощением изобретения является соединение формулы I, представленной выше, где R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из водорода, алкоксигруппы, NR3R4, где R3 и R4 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил или R3 и R4 вместе образуют 1-морфолино; или два соседних заместителя из R1, R2, R3, R4 и R5 вместе образуют конденсированный цикл, включающий фрагмент -О-СН 2-О-, -О-СН 2-СН 2-О- или -CH2-CH2-CH2-. Еще одним предпочтительным воплощением изобретения является соединение формулы I, представленной выше, где один или два заместителя из R1, R2, R3, R4, R5 не являются водородом. Наиболее предпочтительным воплощением изобретения является соединение, соответствующее формуле I, представленной выше, которое представляет собой 1-1-[3-(диметиламино)фенокси]фенил-4-[2-(1 Н-индол-3-ил)этил]пиперазин; 1-[1-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[2-(1 Н-индол-3-ил)этил]пиперазин; 1-1-[3-(диметиламино)фенокси]фенил-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[1-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(1 Н-индол-3-ил) пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,4-бензодиоксан-6-илокси)фенил]-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,4-бензодиоксан-6-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[4-(1 Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[4-(1 Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил]пиперазин; 1-[2-(3-(диметиламино)фенокси)фенил]-4-[2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[4-(1 Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин; 1-[2-(4-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-(диметиламино)фенокси)фенил]-4-[4-(1 Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил]пиперазин; 1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-метил-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-(диметиламино)фенокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(7-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-йод-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(7-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5,7-дифтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;-3 006071 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(7-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-(диметиламино)фенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-йод-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(1 Н-пирроло[3,2-h]хинолин-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5,7-дифтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-йод-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(1 Н-пирроло[3,2-h]хинолин-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(1 Н-пирроло[3,2-h]хинолин-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-этоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-йод-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-(диэтиламино)фенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил-4-[3-(5-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил-4-[3-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил-4-[3-(5-йод-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(7-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5,7-диметил-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(7-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3,4,5-триметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин. Некоторые из соединений общей формулы I могут существовать в виде оптических изомеров, и такие оптические изомеры также включены в данное изобретение. Термин C1-6 алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода включительно, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил. Аналогично, термины С 2-6 алкенил и С 2-6 алкинил относятся к группам, содержащим от двух до шести атомов углерода включительно и по меньшей мере одну двойную связь или тройную связь соответственно. Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Термин С 3-8-циклоалкил означает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий от трех до восьми атомов углерода, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительными воплощениями являются циклопропил, циклопентил, циклогексил. Термины C1-6 алкоксигруппа, C1-6 алкилсульфанил, С 3-8-циклоалкоксигруппа обозначают группы, в которых алкильная группа представляет собой C1-6 алкил, определенный выше. Термин ацил означает СНО и -СО-алкил, где алкильная группа представляет собой C1-6 алкил,определенный выше. Термин 5- или 6-членные кольца, которые представляют собой арил или гетероарил относится к таким группам как фенил, пирролил, пиридил, пиримидил, фуранил, тиенил. Примерами аддитивных солей с органическими кислотами согласно данному изобретению являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспаргиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллины. Примерами аддитивных солей с неорганическими кислотами согласно данному изобретению являются соли с соляной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами. Кислотноаддитивные соли изобретения предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли,полученные с нетоксичными кислотами. Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать в несольватированной и в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Обычно для целей данного изобретения сольватированные формы считаются эквивалентами несольватированным формам. Некоторые из соединений данного изобретения содержат хиральные центры, и такие соединения существуют в форме изомеров (например, в форме энантиомеров). Изобретение включает все такие изо-4 006071 меры и их любые смеси, включая рацемические смеси. Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например разделением их дистереомерных солей с оптически активными кислотами и выделением оптически активного амина обработкой основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии оптически активной матрицы. Таким образом, рацемические соединения данного изобретения могут быть разделены на оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией d- или L-солей (тартратов, манделатов или камфосульфонатов). Соединения данного изобретения также могут быть разделены посредством образования диастереомерных производных. Дополнительные способы разделения оптических изомеров, известные квалифицированному в данной области техники специалисту, также могут применяться. Такие способы включают способы, описанные в монографии J. Jaques, A. Collet, S. Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley andSons, New York (1981). Оптически активные соединения также могут быть получены из оптически активных исходных веществ. Соединения данного изобретения могут быть получены одним из следующих способов, которые включают следующие стадии: а) взаимодействие вторичного амина формулы где R1-R6', X, Y и m принимают значения, определенные выше, с алкилирующим агентом общей формулы где R7, R8, Z и n принимают значения, определенные выше, и G представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген, мезилат или тозилат; где R1-R6', X, Y, n и m принимают значения, определенные выше, и Q(OH)2 представляет собой диол,такой как замещенный этиленгликоль, пропиленгликоль или полимеризованный связанный диол ; с гидразином формулы где R1-R8, X, Y и m принимают значения, определенные выше. Алкилирование согласно данному способу обычно проводится кипячением реагентов с обратным холодильником или нагреванием и выдерживанием их при определенной температуре в подходящем растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, метилизобутилкетон, тетрагидрофуран, диоксан, этанол, 2 пропанол, этилацетат, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или 1-метил-2-пирролидинон, в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, и, необязательно, каталитического количества йодида калия. 1) Вторичные амины формулы III получают последовательными реакциями, представленными выше. 2-Фторнитробензол подвергается взаимодействию с нуклеофилом формулы VIII в апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, с использованием органических или неорганических оснований при повышенной температуре. После восстановления промежуточного нитросоединения IX в стандартных условиях, таких как гидрирование с палладиевым катализатором или железом в кислотных растворителях, производное анилина X превращалось в целевой вторичный амин формулы III. Получение пиперазина проводилось либо взаимодействием с гидрохлоридом бис(2-хлорэтил)амина при повышенной температуре, либо многостадийным синтезом в соответствии с описанными в литературе методиками Альтернативно, вторичные амины формулы III получают с использованием монозамещенных циклических диаминов формулы XII в качестве ключевого промежуточного соединения. Заместитель R представляет собой подходящую защитную группу, такую как этокси-, метокси- или 2-метил-2 пропилоксикарбонильная группа или бензильная группа, или подходящий твердый носитель, такой как-6 006071 смола Меррифилда (Merrifield resin) или карбаматная группа твердого носителя, такого как wang смола на основе карбаматной связующей группы (Zaragoza, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 8677-8678). Монозамещенные циклические диамины формулы XII получают из коммерчески доступных исходных веществ или способами, известными квалифицированному в данной области химику. Монозамещенный циклический диамин формулы XII подвергается взаимодействию с 6-1,2-дихлорбензол-5-циклопентадиенилжелезом (II) гексафторфосфатом при повышенной температуре в апротонном растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран, с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия. 6-1,2-Дихлорбензол-5-циклопентадиенилжелезо (II) гексафторфосфат получают по методикам,описанным в литературе (Pearson and Gelormani, J. Org. Chem., 1994, 59, 4561-4570). Полученное таким образом монохлорпроизводное формулы XIII затем подвергается взаимодействию с нуклеофилом формулы VIII в апротонном растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран, либо с использованием подходящего основания, такого как карбонат калия, либо депротонированием нуклеофила формулы VIII с использованием основания, такого как гидрид натрия, перед взаимодействием. Разложение комплекса,проводимое в соответствии с методиками, описанными в литературе (Pearson et al., J. Org. Chem. 1996,61, 1297-1305), с последующим удалением защитной группы методами, известными квалифицированному в данной области химику, или высвобождение из твердого носителя в соответствии с методиками,описанными в литературе (Zaragoza, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 8677-8678; Conti et al., Tetrahedron Lett.,1997, 38, 2915-2918), приводит к получению целевых вторичных аминов формулы III, соответствующих вторичным аминам формулы XV, R=H. Нуклеофилы формулы VIII коммерчески доступны, и их получают способами, известными квалифицированному в данной области химику, или в соответствии с методиками, описанными в литературе (Guillaumet and Hretani, J. Heterocyclic. Chem., 26, 193-196, 1989). Алкилирующие агенты формулы получают в соответствии с методиками, описанными в литературе (J. Med. Chem., 1983, 26, 1470-1477; Brodfuehrer et al., J.Org. Chem., 1997, 62, 9192-9202; Anelli et al., J. Org. Chem., 1987, 52, 2559-2562; Brodfuehrer et al.,J. Org Chem., 1997, 62, 9192-9202), или способами, известными квалифицированному химику. Получение индола в соответствии со способом b проводится взаимодействием ацеталей формулыIV с арилгидразинами формулы V, которое приводит к получению соответствующих гидразонов, с последующим превращением их в индолы методом синтеза индолов по Фишеру. Синтез предпочтительно проводится последовательными реакциями, протекающими в одной емкости, с использованием в качестве катализаторов кислот Льюиса, предпочтительно хлорида цинка или трифторида бора, или протонных кислот, предпочтительно серной кислоты или фосфорной кислоты, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота или этанол, при повышенной температуре. Ацетали формулы IV получают с помощью последовательности реакций 2), представленной выше,с использованием монозамещенных циклических диаминов формулы XII, где в качестве ключевых промежуточных продуктов. Ключевые промежуточные продукты формулы XII получают алкилированием циклических диаминов формулы XI ацеталями формулы в условиях, описанных выше для способов а. Полимерсвязанные ацетали формулы XVI получают взаимодействием при повышенной температуре альдегидов формулы G-(СН 2)n+1-CHO с коммерчески доступным 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4 илметоксиметилполистиролом в подходящем растворителе, таком как толуол, с использованием птолуолсульфоновой кислоты в качестве катализатора. 4-Хлорбутаналь, 5-хлорпентаналь и 6 хлоргексаналь были получены способом, аналогичным описанному в публикации Normant et al., Tetrahedron 1994, 50(40), 11665. Реакции восстановления согласно способам с и d обычно проводят с использованием LiAlH4, AlH3 или диборана в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир, при комнатной или при слегка повышенной температуре. Амиды формулы VI получают из вторичных аминов формулы III и замещенных индол-3-илалкилкарбоновых кислот или хлорангидридов карбоновых кислот способами, известными квалифицированному в данной области химику. Амиды формулы VII получают из 3-незамещенных индолов и вторичных аминов формулы III в соответствии с описанными в литературе многостадийными методиками (Nichols et al., Synthesis, 1999, 6, 935-938, Speeter and Anthony,J. Am. Chem. Soc, 1954, 76, 6208-6210).-7 006071 Примеры Все реакции проводились под давлением азота. Температуры плавления были определены на аппарате Bchi SMP-20 и не корректировались. Аналитические данные ЖХ-МС были получены на аппарате РЕ Sciex API 150EX, снабженном источником ионного распыления и ЖХ системой Shimadazu LC-8A/SLC-10A. Жидкостную хроматографию(ЖХ) проводили (50x4,6 мм YMC ODS-A с размером частиц 5 мкм) элюированием с линейным градиентом смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (градиент от 90:10:0,05 до 10:90:0,03) в течение 7 мин с объемной скоростью 2 мл/мин. Соединения 3c, 3 е, 3f и 3l ЖХ (Waters Symmetry, 30x4,6 мм, С 18,размер частиц 3,5 мкм) проводили элюированием с линейным градиентом смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (градиент от 90:10:0,05 до 10:90:0,03) в течение 4 мин с объемной скоростью 2 мл/мин. Чистота определялась интеграцией УФ следа (UV trace) (254 нм). Время удерживания Rt выражали в минутах. Препаративное ЖХ-МС-разделение проводили на том же аппарате. ЖХ (50x20 мм YMC ODS-A с размером частиц 5 мкм) проводили элюированием с линейным градиентом смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (градиент от 80:20:0,05 до 10:90:0,03) в течение 7 мин с объемной скоростью 22,7 мл/мин. Фракционный сбор проводили с помощью МС-обнаружения разветвленного потока. 1 Н ЯМР спектры записывали с частотой 500,13 МГц на аппарате Bruker Avance DRX500 или с частотой 250,13 МГц на аппарате Bruker AC 250. В качестве растворителей использовались дейтерированные хлороформ (99,8% D) или диметилсульфоксид (99,9% D) . TMS использовался в качестве внутреннего эталона. Величины химических сдвигов выражали в м.д. Для обозначения различных ЯМР сигналов использовали следующие аббревиатуры: с = синглет, д = дуплет, т = триплет, кв = квартет, кви = квинтет,г = гептет, дд = двойной дуплет, дт = двойной триплет, дкв = двойной квартет, тт = триплет триплетов, м= мультиплет и уш = уширенный синглет. ЯМР сигналы, соответствующие кислотным протонам, обычно опускали. Содержание воды в кристаллических соединениях определяли титрованием по Карлу Фишеру. Термин стандартные методики обработки включает экстракцию указанным органическим растворителем из исходных водных растворов, сушку объединенных органических экстрактов (безводными MgSO4 или Na2SO4), фильтрование и выпаривание растворителя в вакууме. Для колоночной хроматографии использовали силикагель типа Kieselgel 60, 230-400 меш в соответствии с ASTM. Для ионнообменной хроматографии использовались следующие материалы: SCX-колонки (1 г) от Varian Mega Bond Elut,Chrompack cat. 220776. Перед использованием SCX-колонки предварительно обрабатывались 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл) . Для хроматографии с обращенной фазой использовались следующие материалы: С-18 колонки (1 г) от Varian Mega Bond Elut, Chrompack cat. 220508. Перед использованием С-18 колонки предварительно обрабатывались метанолом (3 мл) и водой (3 мл). Для разложения комплексов облучением использовался источник ультрафиолетового света (300 W) от(1 а). 1-Хлор-2-нитробензол (15,0 г), 3-(диметиламино)фенол (13,0 г) и гидроксид калия (11,8 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (350 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и обрабатывают в соответствии со стандартной методикой обработки с использованием этилацетата. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле(гептан:этилацетат:триэтиламин 80:10:10). Чистый промежуточный продукт растворяют в смеси этанола(200 мл) и уксусной кислоты (20 мл). После добавления Pd/C (5%, 4,5 г) реакционную смесь подвергают вибрации под атмосферой водорода (3 бара) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и после нейтрализации обрабатывают в соответствии со стандартной методикой обработки с использованием этилацетата, получая в результате чистый анилин (11,2 г) . Сырой анилин, бис-(2-хлорэтил)амин гидрохлорид(8,6 г) и хлорбензол (200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и летучие растворители выпаривают в вакууме с получением сырого 1-[3-(диметиламино)фенокси]фенилпиперазина (18,6 г). Раствор сырого пиперазина, ди-третбутилдикарбоната (32 г) и карбоната калия (68 г) в смеси тетрагидрофуран: вода (1:1) нагревают до 50 С и выдерживают при этой температуре в течение 18 ч. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы обрабатывают в соответствии со стандартной методикой обработки с последующей очисткой хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат 8:2) с получением чистого ВОС-защищенного 1-[3-(диметил)фенокси]фенилпиперазина (9,4 г). Раствор ВОС-производного в смеси сухого ТГФ (30 мл) и трифторуксусной кислоты (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие растворители выпаривают в вакууме и добавляют этилацетат и 1N водный раствор гидроксида натрия. Органическую фазу собирают и обрабатывают в соответствии со стандартной методикой обработки, получая чистый 1-[3-(диметиламино)фенокси]фенил пиперазин (6,0 г). Смесь части чистого пиперазина (1,37 г), 3-(2-бромэтил)-1 Н-индола (1,0 г), карбоната калия (2,2 г), йодида калия (кат.) и метилизобутилкетона кипятят с обратным холодильником в течение-8 006071 24 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и летучие растворители выпаривают в вакууме с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат:триэтиламин 26:70:4), получая указанное в заголовке соединение в виде масла. Указанное в заголовке соединение кристаллизуют в форме оксалата из ацетона (1,27 г). Т.пл. 210-203 С. 1HЯМР/250 МГц (ДMCO-d6): 2,85 (с, 6 Н); 3,00-3,35 (м, 12 Н); 6,15 (д, 1 Н) ; 6,35 (с, 1 Н) ; 6,45 (д, 1 Н) ; 6,85 (д,1 Н); 6,95-7,15 (м, 6 Н); 7,20 (с, 1 Н); 7,35 (д, 1 Н); 7,55 (д, 1 Н); 10,90 (с, 1 Н). МС: m/z: 441 (МН+) , 144. Элементный анализ. Вычислено для C28H32N4O: С, 67,89; Н, 6,47; N, 10,56. Найдено: С, 67,34; Н, 6,59; N, 10,30. Используя этот же общий способ, получают следующие соединения. Оксалат 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[2-(1 Н-индол-3-ил)этил]пиперазина (1b). Т.пл. 221-228 С. 1H-ЯMP (250 МГц, ДMCO-d6): 3,00-3,35 (м, 12 Н); 6,00 (с, 2 Н); 6,40 (дд, 1 Н); 6,65 (д, 1 Н); 6,806,90 (м, 2 Н); 6,95-7,15 (м, 5 Н); 7,20 (д, 1 Н); 7,35 (д, 1 Н); 7,55 (д, 1 Н); 10,90 (с, 1 Н). МС: m/z 443 (МН+),311, 131. Элементный анализ. Вычислено для C27H27N3O3: С, 65,10; Н, 5,54; N, 7,86. Найдено: С, 64,86; Н, 5,55; N, 7,60. Пример 2. 1-2-[3-(Диметиламино)фенокси]фенил-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (2 а). К суспензии алюмогидрида лития (8,0 г) в тетрагидрофуране (500 мл) по каплям добавляют раствор 3-индолпропионовой кислоты (20 г) в тетрагидрофуране (100 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем охлаждают до 5 С. Последовательно добавляют воду (16 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (8,0 мл) и воду (40 мл), после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и фильтруют. Выпаривание летучих растворителей приводит к получению чистого 3-(1 Н-индол-3-ил)пропанола (19,1 г) в виде масла. 3-(1 Н-индол-3 ил)пропанол (18,6 г) и тетрабромид углерода (42,1 г) растворяют в ацетонитриле (1 л), охлаждают до 0 С и небольшими порциями добавляют трифенилфосфин (30,7 г). Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, летучие растворители выпаривают в вакууме и полученное масло очищают хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат 2:1) с получением 3-(3 бромпропил)-1 Н-индола (25,6 г). Этот промежуточный продукт соединяют с пиперазиновыми фрагментами, используя способ, описанный в примере 1, в результате получают указанное в заголовке соединение, которое выделяют в виде твердого аморфного вещества. 1 Н-ЯМР (250 МГц, ДMCO-d6): 1,80 (кв,2 Н); 2,25-2,40 (м, 6 Н); 2,65 (т, 2 Н); 2,85 (с, 6 Н); 3,05 (м, 4 Н); 6,10 (дд, 1 Н); 6,30 (т, 1 Н); 6,45 (дд, 1 Н); 6,807,10 (м, 8 Н); 7,30 (д, 1 Н); 7,50 (д, 1 Н); 10,70 (шир, 1 Н). МС: m/z: 455 (МН+) , 295, 239, 201, 130. Аналогично получают следующие соединения: оксалат 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазина (2b). Т.пл. 156-162 С. 1 Н-ЯМР (250 МГц, ДMCO-d6): 1,80 (кв, 2 Н); 2,25-2,40 (м, 6 Н); 2,70 (т, 2 Н); 3,05 (м, 4 Н); 6,00 (с, 2 Н); 6,35 (дд, 1 Н); 6,55 (д, 1 Н); 6,85 (д, 2 Н); 6,90-7,15 (м, 6 Н); 7,30 (д, 1 Н); 7,50 (д, 1 Н); 10,75 (с,1 Н). МС: m/z: 456 (МН+), 297, 201, 130. Элементный анализ. Вычислено для C28H29N3O3: С, 73,81; Н, 6,43; N, 9,23. Найдено: С, 73,28; Н, 6,45; N, 9,00; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин дигидрохлорид (2 с). Т.пл. 165 С (разложение). 1H-ЯMP (250 МГц, ДMCO-d6): 2,08 (м, 2 Н); 2,73 (т, 2 Н); 3,02 (м,2 Н); 3,15 (м, 4 Н); 3,55 (т, 4 Н); 6,00 (с, 2 Н); 6,40 (д, 1 Н); 6,65 (с, 1 Н); 6,80 (д, 1 Н), 6,85 (д, 1 Н); 7,00 (м, 2 Н); 7,05 (м, 2 Н); 7,25 (д, 1 Н); 7,38 (с, 1 Н); 7,55 (дд, 1 Н); 10,45 (с, 1 Н) , 11,00 (с, 1 Н). МС (m/z): 490 (МН+). Элементный анализ. Вычислено для C28H30Cl3N3O3: С, 59,73; Н, 5,38; N, 7,47. Найдено: С, 59,13; Н, 5,36; N, 7,26; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин дигидрохлорид (2d). Т.пл. 183-189 С. 1 Н-ЯМР (500 МГц, ДMCO-d6): 2,12 (м, 2 Н); 2,73 (т, 2 Н); 3,05-3,25 (м, 6 Н); 3,55 (д, 2 Н); 3,65 (д, 2 Н); 3,75 (с, 3 Н); 6,53 (м, 1 Н); 6,88-7,20 (м, 9 Н); 7,27-7,40 (м, 3 Н); 11,05 (с, 2 Н). МС (m/z): 460-9 006071 1-[2-(1,4-бензодиоксан-6-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (2h). 1 НЯМР (250 МГц, CDCl3): 1,90 (кви, 2 Н); 2,35-2,55 (м, 6 Н); 2,75 (т, 2 Н); 3,15 (т, 4 Н); 4,23 (с, 4 Н); 6,45 (м,2 Н); 6,78-6,15 (м, 7 Н); 7,32 (д, 1 Н), 7,50 (д, 1 Н); 7,92 (с, 1 Н). ЖХ/МС (m/z): 504 (МН+), Rt=2,62, чистота 99,7%; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (2i). 1H-ЯМР (250 МГц, CDCl3): 1,90 (кви, 2 Н); 2,35-2,50 (м, 6 Н); 2,73 (т, 2 Н); 3,19 (т, 4 Н); 3,83 (с, 3 Н); 6,70-7,08 (м, 10 Н); 7,32 (д, 1 Н), 7,49 (д, 1 Н); 7,94 (с, 1 Н). ЖХ/МС (m/z): 476 (МН+), Rt=2,59, чистота 99,8%; 1-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (2j). 1 Н-ЯМР (250 МГц, CDCl3): 1,89 (кви, 2 Н); 2,33-2,60 (м, 6 Н); 2,73 (т, 2 Н); 3,13 (т, 4 Н); 3,75 (с, 3 Н); 6,49 (м, 2 Н); 6,58 (дд,1 Н); 6,95-7,20 (м, 7 Н); 7,32 (д, 1 Н), 7,49 (д, 1 Н); 7,92 (с, 1 Н). ЖХ/МС (m/z): 476(МН+), Rt=2,64, чистота 99,7%. Пример 3. 1-[2-(2-Метоксифенокси)фенил]-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (3 а). 4-[(4-Нитрофенокси)карбонилоксиметил]феноксиметилполистирол (267,0 г, 235 ммоль) суспендируют в сухом N,N-диметилформамиде (2 л). К смеси добавляют N-метилморфолин (238,0 г, 2,35 моль) и пиперазин (102,0 г, 1,17 моль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смолу отфильтровывают и промывают N,N-диметилформамидом (2x1 л), тетрагидрофураном (2x1 л), водой (1x500 мл), метанолом (2x1 л), тетрагидрофураном (2x1 л), метанолом (1x1 л). И, наконец, смолу промывают дихлорметаном (3x500 мл) и сушат в вакууме (25 С, 36 ч), в результате получают почти бесцветную смолу (240,0 г). Часть полученной таким образом смолы (115,1 г, 92 ммоль) суспендируют в сухом тетрагидрофуране (1,6 л), добавляют 6-1,2-дихлорбензол-5-циклопентадиенилжелезо(II) гексафторфосфат (76,0 г,184 ммоль) и затем карбонат калия (50,9 г, 368 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном (2x500 мл), водой (2x250 мл), тетрагидрофураном (2x500 мл), водой (2x250 мл), метанолом (2x250 мл), дихлорметаном (2x500 мл), метанолом (2x250 мл). И, наконец, смолу промывают дихлорметаном (3x500 мл) и сушат в вакууме (25 С, 36 ч), в результате получают темно-оранжевую смолу(142 г). К раствору 2-гидроксианизола (2,2 г, 17,7 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) осторожно при комнатной температуре добавляют чистый гидрид натрия (15,5 ммоль) (осторожно: выделяет водород). Смесь дополнительно перемешивают в течение 30 мин после прекращения выделения водорода. Затем добавляют часть полученной ранее смолы (2,8 г, 1,72 ммоль) и смесь перемешивают при 40 С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном (2x50 мл), смесью тетрагидрофуран/вода (1:1) (2x50 мл), N,N-диметилформамидом (2x50 мл),водой (2x50 мл), метанолом (3x50 мл), тетрагидрофураном (3x50 мл) и последовательно метанолом и тетрагидрофураном (каждым по 50 мл, 5 циклов). И, наконец, смолу промывают дихлорметаном (3x50 мл) и сушат в вакууме (25 С, 12 ч). Полученную таким образом смолу (3,0 г, 1,84 ммоль) и 0,5 М раствор 1,10-фенантролина в смеси пиридин/вода (3:1, 20 мл) помещают в светопроницаемую реакционную трубку. Для разложения комплекса суспензию подвергают вихревому перемешиванию (vortexed) и облучают видимым светом в течение 12 ч. Характерным признаком стадии разложения комплекса является появление интенсивной красной окраски жидкой фазы в процессе облучения. Смолу отфильтровывают и промывают метанолом(2x25 мл), водой (2x25 мл) и тетрагидрофураном (3x25 мл) до тех пор, пока промывные растворы не будут бесцветными (5 циклов) и облучение повторяют до полного разложения комплекса (5 циклов). После завершения разложения комплекса смолу промывают дихлорметаном (3x25 мл) и сушат в вакууме (25 С,12 ч). Смолу (приблизительно 2,5 г, 1,84 ммоль) суспендируют в смеси трифторуксусная кислота: дихлорметан (1:1, 2 5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу отфильтровывают и промывают метанолом (1x5 мл) и дихлорметаном (1x5 мл) . Жидкие фазы объединяют и летучие растворители выпаривают с получением темно-коричневого масла (1,5 г). Масло растворяют в ацетонитриле (10 мл). К полученному таким образом раствору добавляют карбонат калия (46 мг, 0,33 ммоль) и 3-(3-бромпропил)-1H-индол (33 мг, 0,14 ммоль), смесь нагревают до 70 С и выдерживают при этой температуре в течение 12 ч. К смеси добавляют изоцианометилполистирол (250 мл, 0,29 ммоль) и смесь медленно охлаждают до комнатной температуры. Смолу отфильтровывают и промывают метанолом (1x2 мл) и дихлорметаном (1x2 мл). Из объединенных жидких фаз выпаривают летучие растворители с получением темно-коричневого масла. Сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Полученный раствор последовательно загружают в предварительно подготовленную ионно-обменную колонку. Колонку промывают метанолом (4 мл) и ацетонитрилом(4 мл), после чего продукт элюируют 4N раствором аммиака в метаноле (4,5 мл). Выпаривание летучих растворителей приводит к получению указанного в заголовке соединения 3 а в виде желтого масла (66 мл). ЖХ/МС (m/z) 442 (МН+), Rt=4,15, чистота: 93%. Аналогично получают следующие соединения:(МН+), RT=4,18, чистота: 90%; 1-2-[3-(диметиламино)фенокси]фенил-4-[4-(1 Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин (3i): ЖХ/МС (m/z) 469 (МН+), RT=2,27, чистота: 88%. 1-(2-феноксифенил)-4-[2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил]пиперазин (3j): ЖХ/МС (m/z) 432 (МН+),RT=4,40, чистота: 70%. Пример 4. 2-(4-Хлорбутил)-1,3-диоксолан-4-илметоксиметилполистирол (4 а). В круглодонную колбу объемом 2 л загружают 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметоксиметилполистирол (90 г, 72 ммоль, коммерчески доступен как -1-(2,3-изопропилидин)глицеринполистирол отCalbiochem-Novabiochem, cat. 01-64-0291). Добавляют толуол (900 мл), затем п-толуолсульфоновую кислоту моногидрат (5,0 г, 26 ммоль), сульфат натрия (25 г) и 5-хлорпентаналь (25,5 г, 211 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Обратный холодильник заменяют аппаратом Дина-Старка и смесь дополнительно кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до 60 С смолу отфильтровывают и промывают толуолом (200 мл), смесью тетрагидрофуран/пиридин (1:1, 200 мл), смесью тетрагидрофуран/вода/пиридин (10:10:1, 200 мл),метанолом (200 мл), водой (200 мл), тетрагидрофураном (200 мл), дихлорметаном (200 мл), метанолом(3x200 мл) и дихлорметаном (3x200 мл). Смолу сушат в вакууме (55 С, 12 ч), в результате получают указанное в заголовке соединение 4 а (97 г). Аналогично получают следующие соединения: 2-(3-хлорпропил)-1,3-диоксолан-4-илметоксиметилполистирол (4b); 2-(5-хлорпентил)-1,3-диоксолан-4-илметоксиметилполистирол (4 с). Пример 5. 1-[2-(1,4-Бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5 а). 2-(3-Хлорбутил)-1,3-диоксолан-4-илметоксиметилполистирол (70 г, 90,3 ммоль) суспендируют в сухом N,N-диметилформамиде (700 мл). Добавляют йодид натрия (68 г, 452 ммоль), затем диизопропилэтиламин (232 мл, 1,36 моль) и пиперазин (117 г, 1,36 моль). Реакционную смесь нагревают до 80 С и перемешивают при этой температуре в течение 12 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры смолу отфильтровывают и промывают N,N-диметилформамидом (3x500 мл), метанолом (3x500 мл),тетрагидрофураном (3x500 мл) и последовательно метанолом и тетрагидрофураном (по 250 мл каждого,5 циклов). И, наконец, смолу промывают дихлорметаном (3x500 мл) и сушат в вакууме (25 С, 36 ч), в результате получают почти бесцветную смолу (76 г). Часть полученной смолы (50 г, 60,6 ммоль) затем суспендируют в сухом тетрагидрофуране (600 мл). Добавляют 6-1,2-дихлорбензол-5-циклопентадиенилжелезо (II) гексафторфосфат (48 г, 116,2 ммоль) и затем карбонат калия (32 г, 233 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном (2x500 мл), водой (2x250 мл), тетрагидрофураном (2x500 мл), метанолом (2x250 мл), дихлорметаном (2x500 мл), метанолом (2x250 мл). И, наконец, смолу промывают дихлорметаном (3x500 мл) и сушат в вакууме (25 С, 36 ч), в результате получают темно-оранжевую смолу (70 г). К раствору 5-гидрокси-1,4-бензодиоксана (2,8 г, 18,4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре осторожно добавляют чистый гидрид натрия (15,5 ммоль) (осторожно: выделяет водород). После прекращения выделения водорода смесь, дополнительно перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют часть полученной ранее смолы (2,8 г, 2,3 ммоль) и смесь перемешивают при 40 С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном (2x50 мл), смесью тетрагидрофуран/вода (1:1) (2x50 мл), N,N-диметилформамидом (2x50 мл), водой (2x50 мл), метанолом (3x50 мл), тетрагидрофураном (3x50 мл) и последовательно метанолом и тетрагидрофураном (по 50 мл каждого, 5 циклов). И, наконец, смолу промывают дихлорметаном (3x50 мл) и сушат в вакууме (25 С, 12 ч). Часть полученной смолы (200 мг, 0,15 ммоль) и 0,5 М раствор 1,10-фенантролина в смеси пиридин/вода (3:1) (10 мл) помещают в светопроницаемую реакционную пробирку. Суспензию подвергают вихревому перемешиванию (vortexed) и облучают в течение 12 ч. Характерным признаком стадии разложения комплекса является появление интенсивной красной окраски жидкой фазы в процессе облучения.(3x10 мл) до тех пор, пока растворы не будут оставаться бесцветными (около 5 циклов) и облучение повторяют до тех пор, пока разложение комплекса не пройдет полностью (около 4 циклов). После завершения разложения комплекса смолу промывают дихлорметаном (3x10 мл) и сушат в вакууме (25 С, 12 ч). Полученную смолу (160 мг, 0,15 ммоль) и 4-фторфенилгидразин гидрохлорид (35 мг, 0,21 ммоль) смешивают в реакционной пробирке. Добавляют 0,5 М раствор безводного хлорида цинка в уксусной кислоте (1,5 мл) и реакционную пробирку герметично закрывают. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 70 С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и оставшуюся смолу промывают диметилсульфоксидом (1,5 мл). К объединенным фильтратам осторожно добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (1,5 мл) (осторожно: выделение диоксида углерода). Раствор загружают в предварительно обработанную С-18 колонку для хроматографии с обращенной фазой. Колонку промывают водой (4 мл) и продукт элюируют метанолом (4,5 мл). После выпаривания летучих растворителей сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Полученный раствор загружают в предварительно подготовленную ионообменную колонку. Колонку промывают метанолом (4 мл) и ацетонитрилом (4 мл) и затем элюируют продукт 4N раствором аммиака в метаноле (4,5 мл). Выпаривание летучих растворителей приводит к получению указанного в заголовке соединения 5 а в виде желтого масла (2 мл). ЖХ/МС (m/z) 488 (МН+), Rt=4,22, чистота: 84%. Аналогично получают следующие соединения: 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-метил-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5b): ЖХ/МС (m/z) 426 (МН+),RT=4,44, чистота: 88%; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5 с): ЖХ/МС (m/z) 476 (МН+), RT=4,46, чистота: 95%; 1-[2-(2-Метоксифеноксифенил)]-4-[3-(5-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5d): ЖХ/МС (m/z) 522 (МН+), RT=4,52, чистота: 91%; 1-(феноксифенил)-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5 е): ЖХ/МС (m/z) 412 (МН+), RT=4,25,чистота: 98%; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5f): ЖХ/МС (m/z) 430 (МН+),RT=4,32, чистота: 96%; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5g): ЖХ/МС (m/z) 492 (МН+),RT=4,60, чистота: 84%; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин (5h): ЖХ/МС(5at): ЖХ/МС (m/z) 580 (МН+), RT=4,34, чистота: 81%. Фармакологические испытания Соединения данного изобретения были испытаны хорошо известными и воспроизводимыми способами. Испытания проводились следующим образом. Ингибирование связывания [3 Н]-YM-09151-2 с дофаминовыми D4 рецепторами человека С помощью данного метода в условиях in vitro определяют ингибирование лекарственными средствами связывания [3 Н]-YM-09151-2 (0,06 нМ) с мембранами клонированных дофаминовых D4,2 рецепторов человека, экспрессированных в СНО-клетках. Модифицированный метод от NEN Life Science Products, Inc., сертификат технических данных РС 2533-10/96. Результаты представлены в таблице ниже в виде значений IC50. Ингибирование связывания [3 Н]-Спиперона с D3 рецепторами человека Данным методом определяют в условиях in vitro ингибирование лекарственными средствами связывания [3 Н]Спиперона (Spiperone) (0,3 нМ) с мембранами клонированных дофаминовых D3 рецепторов человека, экспрессированных в СНО-клетках. Модифицированный метод, описанный в публикации R.G.MacKenzie et al., Eur.J.Pharm.-Mol.Pharm.Sec., 1994, 266, 79-85. Результаты представлены в таблице ниже в виде значений IC50. Сродство соединений данного изобретения к 5-HT1A рецепторам определяют измерением ингибирования связывания радиоактивного лиганда при 5-НТ 1 А рецепторах, как описано в приведенном далее тесте.- 13006071 Ингибирование 3 Н-5-СТ связывания с 5-HT1A рецепторами человека С помощью данного метода в условиях in vitro определяют ингибирование лекарственными средствами связывания 5-HT1A агониста 3 Н-5-карбоксамидотриптамина (3 Н-5-СТ) с клонированными 5-HT1A рецепторами человека, стабильно экспрессированными в трансфектированных HeLa клетках (НА 7) (Fargin A. et al., J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848). Опыт проводят как модификацию метода, описанного в публикации Harrington M.A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098. 5-HT1A рецепторы человека(40 мкг клеточного гомогената) инкубируют в течение 15 мин при 37 С в 50 мМ Tris-буфера при рН 7,7 в присутствии 3 Н-5-СТ. Неспецифическое связывание определяют введением 10 мкМ метерголина (metergoline). Реакцию завершают быстрым фильтрованием через фильтры Unifilter GF/B на сборщике клетокTomtec Cell Harvester. Фильтры обсчитывают на счетчике Packard Top Counter. Результаты представлены в таблице ниже. Ингибирование 3 Н-5-НТ поглощения в синаптосомы головного мозга крысы Используя данный метод в условиях in vitro определяют способность лекарственных средств ингибировать аккумулирование 3 Н-5-НТ в цельные синаптосомы головного мозга крысы. Опыт проводят, как описано в публикации Hyttel, J., Psychopharmacology, 1978, 60, 13. Результаты представлены в таблице. Соответственно, поскольку соединения данного изобретения проявляют схожую активность в описанных тестах, они рассматриваются как полезные для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия, генерализированное расстройство, связанное с состоянием тревоги, расстройство, связанное с состоянием панического страха, обсессивно-компульсивное расстройство, социальная фобия и расстройства аппетита (eating disorders), психоза и неврологических расстройств, таких как ишемия и старческое слабоумие. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы IR7 и R8 независимо представляют собой водород, галоген, C1-6-алкил или R7 и R8 вместе образуют конденсированное пиридильное кольцо;R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-6-алкоксигруппу и 9 10NR R , где R9 и R10 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил или R9 и R10 вместе образуют 1- 14006071 морфолинил; или два соседних заместителя R1-R5 вместе образуют кольцо, конденсированное кольцо,состоящее из фрагментов -О-СН 2-О-, -О-СН 2-СН 2-О-, -СН 2-СН 2- СН 2 - . 2. Соединение по п.1, представляющее собой соединение общей формулы где значения радикалов R1 - R8 , R6', m и n определены в п.1. 3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где n равно 2, 3 или 4. 4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R6 и R6' оба представляют собой водород. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где один или два заместителя из R1, R2, R3, R4,5R не являются водородом. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где указанное соединение представляет собой 1-1-[3-(диметиламино)фенокси]фенил-4-[2-(1 Н-индол-3-ил)этил]пиперазин; 1-[1-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[2-(1 Н-индол-3-ил)этил]пиперазин; 1-1-[3-(диметиламино)фенокси]фенил-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[1-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,4-бензодиоксан-6-илокси)фенил]-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,4-бензодиоксан-6-илокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[4-(1 Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[4-(1 Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил]пиперазин; 1-[2-(3-(диметиламино)фенокси)фенил]-4-[2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[4-(1 Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин; 1-[2-(4-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-(диметиламино)фенокси)фенил]-4-[4-(1 Н-индол-3-ил)бутил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[2-(6-хлор-1 Н-индол-3-ил)этил]пиперазин; 1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-метил-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(7-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-йод-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(7-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5,7-дифтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(7-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-(диметиламино)фенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-йод-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(1 Н-пирроло[3,2-h]хинолин-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5,7-дифтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5-йод-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(1 Н-пирроло[3,2-h]хинолин-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(1 Н-пирроло[3,2-h]хинолин-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин;- 15006071 1-[2-(1,4-бензодиоксан-5-илокси)фенил]-4-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-этоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-метил-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-йод-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-(диэтиламино)фенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил-4-[3-(5-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил-4-[3-(5-хлор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-2-[3-(морфолин-4-ил)фенокси]фенил-4-[3-(5-йод-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-4-[3-(7-фтор-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-(2-феноксифенил)-4-[3-(5,7-диметил-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(1,3-бензодиоксолан-5-илокси)фенил]-4-[3-(7-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин; 1-[2-(3,4,5-триметоксифенокси)фенил]-4-[3-(5-бром-1 Н-индол-3-ил)пропил]пиперазин. 7. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в терапевтически эффективном количестве и в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. 8. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-6 или его кислотно-аддитивной соли для получения фармацевтического препарата для лечения депрессии, психоза, генерализированного расстройства, связанного с состоянием тревоги, расстройства, связанного с состоянием панического страха,обсессивно-компульсивного расстройства, расстройства регуляции импульса, злоупотребления алкоголем, агрессии, ишемии, старческого слабоумия и социальной фобии или расстройства, связанного с принятием пищи. 9. Способ лечения у людей аффективных или неврологических заболеваний и расстройств, вызванных аномалиями в серотониновой системе центральной нервной системы, который включает введение эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-6. 10. Способ по п.9, где указанное заболевание представляет собой депрессию, психоз, генерализированное расстройство, связанное с состоянием тревоги, расстройство, связанное с состоянием панического страха, обсессивно-компульсивное расстройство, расстройство регуляции импульса, злоупотребление алкоголем, агрессию, ишемию, старческое слабоумие и социальную фобию.