Новые соединения циклогептена и содержащие их фармацевтические композиции

1 Данное изобретение относится к новым соединениям циклогептена и к фармацевтическим композициям их содержащим. Соединения по изобретению полезны в качестве ингибиторов фарнезил трансферазы. Большое количество протеинов подвергаются посттрансляционным изменениям, которые изменяют их локализацию и функцию. В частности, изменения липидного типа позволяют некоторым протеинам, которые неактивны в своей свободной форме, прикрепляться к плазменной мембране, что является существенной стадией осуществления их функции. Это относится к прениляции (Curr. Opin. Cell. Biol., 4,1992, 1008-1016), которая катализируется несколькими энзимами: фарнезил трансферазой(GGТаза-I и GGTaзa-II), которые связывают фенильную группу с 15 (транс, транс-фарнезил) или 20 (полностью-транс-геранилгеранил)углеродами на карбоксиконечной части протеинов субстрата (J. Biol. Chem., 271, 1996, 5289-5292;Curr. Opin. Struct. Biol, 7, 1997, 873-880). FТаза катализирует этот перенос, исходя из фарнезил пирофосфата, с образованием тиоэфирной связи на цистеине конечного тетрапептида общей последовательности СА 1 А 2 Х, найденной у протеинов субстрата, где С обозначает цистеин, А 1 и А 2 обозначают алифатическую аминокислоту иX обозначает серин, аланин или метионин. GGТаза-I использует геранилгеранил пирофосфат в качестве донорного субстрата для влияния на схожий перенос, но в это время общая последовательность СААХ териминируется лейкином или фенилаланином. Эти два гетеродимерных энзима имеют общую альфа субъединицу в 48 кДа и обладают двумя различными бета цепями,хотя они имеют 30% гомологию аминокислотных последовательностей. GGТаза-II выступает в качестве конечных последовательностей типов ХХСС и ХСХС и имеет альфа и бета субъединицы, отличные от таковых у ранее упомянутых энзимов. Интерес в ингибировании одного из этих энзимов, FТазы, основывается на вовлечении в прогрессирование опухоли пренилированного онкогена Ras (Annu. Rev. Biochem., 56, 1987,779-827). Ras протеины существуют в четырех основных формах, Харвея или H-Ras, N-Ras, и Кирстена или K-Ras А и В. Эти протеины экспрессируются в мутированной форме при по меньшей мере четверти раковых заболеваний с даже большим охватом некоторых гистологических типов опухоли и согласно форме Ras. Например, мутации K-Ras В обнаруживают при 80-90% панкреатических карцином и при 3060% раковых заболеваний кишечника (Int. J.Oncol., 7, 1995, 413-421). Многочисленные преклинические данные показали роль этого онкогена в прогрессировании опухоли, главным образом в явлении роста клеток. Он является существенным звеном в передаче внешнекле 004859 2 точных сигналов - таких как сигналы, активируемые факторами роста - разнообразным цитозольным киназам, а затем к ядру для интеграции в рамках пролиферации, гибели клеток и выживанию клеток (Cancer Met. Rev., 13, 1994, 67-89;Biol. Chem. 273, 1998, 19925-19928), или регуляции с окружающей средой опухоли, в частности ангиогенеза (Cancer Res., 55, 1995, 45754580). Поиск ингибиторов FTaзы таким образом представляет существенный интерес в онкологии (Curr. Opin. Chem. Biol., 2, 1998, 40-48). Так как 0,5% животных протеинов возможно пренилированы и в большинстве геранилгеранилированы, ингибиторы FTaзы, специфические относительно GGТаз, главным образом GGTaзы-I,которая по структуре похожа на FTaзу, представляют собой существенный интерес. Первая работа с такими ингибиторами, пептидомиметическими аналогами фарнезиляции общей последовательности, и последующая работа с молекулами, полученными при помощи скриннинга химической библиотеки, подтвердили противоопухолевую стратегию в экспериментах inAda, 1423, 1999, C19-C30; Cancer Res., 58, 1998,4947-4956). Фибробласты, специально зараженные мутированным геном протеина H-Ras и имплантированные животному, развивают опухолевую массу, рост которой снижается пропорционально дозе ингибитора FTaзы, полученной животным. В случае трансгенных животных,которые экспрессируют мутированную формуH-Ras под контролем соответствующего промотора, вызывающего редкое проявление спонтанных опухолей молочной или слюнной железы, те же ингибиторы ведут к регрессии имеющихся опухолей и блокируют появление новых на протяжении лечения. Наконец, такие продукты также активны в снижении роста человеческих ксенотрансплантатов у мышей, с возможным эффектом увеличения выживаемости, в зависимости от модели. Мутированный Ras протеин не единственная непрямая мишень этих ингибиторов при опухолевой патологии. Изучение множественных моделей опухолей дало возможность подтвердить ингибирование роста опухоли независимо от присутствия мутированных Ras протеинов. Этот эффект можно частично связать с прямой антиангиогенетической активностью, и таким образом, он может быть независим от онкогенного характера опухоли(Eur. J. Cancer, 35, 1999, 1394-1401). Это наблюдение усиливает и увеличивает потенциал противоопухолевого применения этого класса ингибиторов, а отсутствие подрывающих здоровье побочных действий на функции нормальных клеток также являются благоприятными для ингибирования FTaзы при любой патологии,связанной с механизмами, измененными или 3 усиленными фарнезилированным протеином или фарнезилирован-ными протеинами. Кроме рака, это имеет отношение, в частности, например, к рестенозу после ангиопластии или сосудистой хирургии и к нейрофиброматозу типа I(Mol. Cell. Biol, 17, 1997, 862-872). Соединения по изобретению имеют новую структуру и способны к ингибированию FTaзы,селективному относительно GGTaз. Соответственно, они будут полезны при лечении всех патологий, связанных с внутриклеточной передачей сигналов при помощи Ras протеинов или других фарнезилированных протеинов, и при патологиях, связанных с амплификацией ангиогенеза. Таким образом, они будут полезны при лечении рака, а также при лечении рестеноза после ангиопластии или сосудистой хирургии и при лечении неврофиброматоза типа I. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) где X представляет собой связь или группу, выбираемую из алкилена, СО, S(O)m -S(O)n-A1-,-CO-A1-, -A1-S(O)n-A'1- и -A1-CO-A'1- (где A1 иA'1 одинаковы или различны, представляют собой алкиленовую группу и n представляет собой 0, 1 или 2), символуказывает точку присоединения этих групп к циклогептену,Y представляет собой арильную, гетероарильную, циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, каждая из этих групп незамещена или замещена одной или более одинаковых или различных групп R8,R1, R2, R3 и R4, каждая независимо от других, представляют собой атом водорода или арильную, гетероарильную, циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, каждая из этих групп незамещена или замещена одной или более одинаковых или различных групп R8, илиR1, R2, R3 и R4, взятые попарно, вместе образуют связь, или R1, R2, или R2 и R3, или R3 и R4, взятые попарно с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольное кольцо или слитый ароматический или частично ненасыщенный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы,понимая, что только одно кольцо может быть слито с 7-членной структурой,Т представляет собой группу -CH(R5)-,-N(R5)- или -N(R5)CO- (где R5 представляет собой атом водорода или алкильную, арильную,гетероарильную, арилалкильную или гетероарилалкильную группу, каждая из этих групп незамещена или замещена одной или более одинаковых или различных групп R7), символуказывает на точку присоединения этой группы к циклогептену, 004859V представляет собой атом водорода или арильную или гетероарильную группу, каждая из этих групп незамещена или замещена одной или более одинаковых или различных групп R7,A2 представляет собой группу [С(R6)(R'6)]р где р представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, в то время как Т представляет собой группу -CH(R5)или -N(R5)CO-, или р представляет собой 1, 2, 3 или 4, в то время как Т представляет собой группу -N(R5)-; и R6 и R'6, которые могут быть одинаковы или различны, представляют собой атом водорода или алкильную, алкенильную,алкинильную,необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную гетероарильную, необязательно замещенную гетероциклоалкильную, необязательно замещенную арилалкильную, необязательно замещенную гетероарилалкильную или необязательно замещенную гетероциклоалкилалкильную группу,группу R9 или алкильную группу, замещенную группой R9 (где R9 представляет собой группу-OR5, -N(R5)(R'5), -S(О)mR'5, -CON(R5)(R'5),-N(R5)COR'5, -N(R5)CO2R'5, -SO2N(R5)(R'5) или группу -N(R5)COO(R'5), m имеет значение 0, 1 или 2, и R'5 может иметь любое из значений R5),R7 представляет собой атом галогена или алкильную, алкокси, гидрокси, меркапто, алкилтио, циано, амино (необязательно замещенную одной или более алкильных групп), нитро, карбокси, алкоксикарбонильную, аминокарбонильную (необязательно замещенную одной или более алкильных групп), карбамоильную, незамещенную или замещенную арильную, незамещенную или замещенную арилалкильную, незамещенную или замещенную гетероарильную,незамещенную или замещенную гетероарилалкильную, незамещенную или замещенную циклоалкильную, незамещенную или замещенную циклоалкилалкильную, незамещенную или замещенную гетероциклоалкильную или незамещенную или замещенную гетероциклоалкилалкильную группу,R8 представляет собой атом галогена, или оксо, гидрокси, циано, нитро, карбокси, алкоксикарбонильную или пергалоалкильную группу или группу -U-R80 или -A80-U-R80 (где A80 представляет собой алкиленовую группу; U представляет собой связь, атом кислорода или группу, выбираемую из NH, S(O)m, NHCO, CONH,SO2NH и NHSO2, m обозначает 0, 1 или 2, и R80 представляет собой группу, выбираемую из алкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила),при этом подразумевается, что термин алкил обозначает линейную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,термин алкилен обозначает линейную или разветвленную двухвалентную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, 5 термин циклоалкил обозначает насыщенное циклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода,термин гетероциклоалкил обозначает насыщенную или частично насыщенную циклическую группу, имеющую от 5 до 7 членов кольца и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы,термин арил обозначает фенильную или нафтильную группу,термин гетероарил обозначает моно- или бициклическую группу, которая является ароматической или содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо, имеет от 5 до 11 членов кольца и содержит от 1 до 5 гетероатомов,выбираемых из азота, кислорода и серы,термин замещенный в применении к терминам арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил обозначает, что эти группы могут быть замещены одной или более одинаковых или различных групп, выбираемых из циано,алкилкарбонила, аминокарбонила (необязательно замещенного одной или более алкильных групп) и атомов галогенов,термин замещенный в применении к терминам арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетероциклоалкилалкил обозначает,что циклические части этих групп могут быть замещены одной или более одинаковыми или различными группами, выбираемыми из оксо,циано, алкилкарбонила, аминокарбонила (необязательно замещенного одной или более алкильных групп) и атомов галогенов,их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Среди фармацевтически приемлемых кислот можно упомянуть соляную кислоту, гидробромную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифтороуксусноую кислоту, молочную кислоту, пирувовую кислоту, малоновую кислоту, сукциновую кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту,виннокаменную кислоту, малеиновую кислоту,лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфоровую кислоту,др. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно упомянуть гидроксид натрия,гидроксид калия, триэтиламин, терт-бутиламин,др. В соединениях формулы (I), X предпочтительно представляет собой связь. Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой арильную группу (предпочтительно фенильную, необязательно замещенную R8). Преимущественный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет собой атом водорода. 6 Более конкретно, изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой Т представляет собой группу -N(R5)-, и более предпочтительно группу -NH-. Предпочтительными группами А 2 являются группы метилена, этилена, (4-цианофенил) метилена, (4-хлорофенил)метилена, (4-цианобензил)метилена и (4-хлоробензил)метилена. Особенно предпочтительно V представляет собой гетероарильную группу, такую как,например, группы пиридила и 1H-имидазолила,эти группы предпочтительно замещены необязательно замещенной арилалкильной группой,такой как, например, группа n-цианобензил илиn-хлоробензил. Предпочтительной группой V-А 2-Т- по изобретению является группа [(4-цианобензил)1H-имидазол-5-ил]метиламино. В предпочтительных соединениях формулы (I), если V замещена R7, R8 представляет собой необязательно замещенную арилалкильную или необязательно замещенную гетероарилалкильную группу. Эти группы предпочтительно замещены атомом галогена или цианогруппой. Особенно предпочтительный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I),в которой X представляет собой связь, Y представляет собой арильную группу, необязательно замещенную R8, каждая из групп R1, R2, R3 и R4 представляет собой атом водорода, Т представляет собой группу -N(R5)- и, в частности, группу(4-хлоробензил)метиленовую группу и V представляет собой гетероарильную группу, такую как, например, группы пиридила и 1Hимидазолила, необязательно замещенные R7. Среди предпочтительных соединений формулы (I) следует более конкретно упомянуть 4-[5-([3-(2-метилфенил)-2-циклогептен 1-ил]аминометил)-1H-имидазол-1-ил]-метил бензонитрил,4-[5-([3-(3-метилфенил)-2-циклогептен 1-ил]аминометил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил бензонитрил и 4-[5-([3-(3-хлорофенил)-2-циклогептен 1-ил]аминометил)-1H-имидазол-1-ил]метил бензонитрил. Соединения формулы (I) получают способом, заключающимся в том, что в качестве исходного материала применяют соединение формулы (II) где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I),карбонильная функция которого реагирует с органометаллическим соединением формулыLi-X-Y, где X и Y имеют значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (III) где R1, R2, R3, R4, X и Y имеют значения, указанные здесь ранее, которое подвергают реакции изомеризации в кислотной среде с получением соединения формулы (IV) где R1, R2, R3, R4, X и Y имеют значения, указанные здесь ранее,это соединение формулы (IV) после перевода гидроксильной функции в уходящую группу подвергают введению химически активной функции действием силильного соединения, такого как(OSiMe3), где алк представляет собой алкильную группу, а затем конденсации соответствующих групп с получением соединения формулы (I/а) частного случая соединений формулы (I),где R1, R2, R3, R4, R5, А 2, V, X и Y имеют значения, указанные здесь ранее,или действию азида натрия с получением,после гидролиза в присутствии трифенилфосфина, амина формулы (V) где R1, R2, R3, R4, X и Y имеют значения, указанные здесь ранее,это соединение формулы (V) конденсируют с альдегидом формулы где V имеет значение, указанное здесь ранее, R6 и R'6 имеют значения, указанные для формулы(I), R"6 представляет собой те же атомы или группы, что и указанные для R6 или R'6, и р обозначает 1, 2, 3 или 4, с получением соединения формулы (I/b) частного случая соединений формулы (I), гдеR1, R2, R3, R4, R6, R'6, R"6, V, X, Y и р имеют значения, указанные здесь ранее,[некоторые соединения формулы (I/b) также могут быть получены исходя из соединения формулы (II') где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные здесь ранее,которое, после образования соответствующего силильного эфира, подвергают воздействию в сильной щелочной среде соединения YX'-CHO, где Y имеет значение, указанное здесь ранее и X' представляет собой связь или алкиленовую группу, с получением после депротекции соединения формулы (III')V-A2-NH2, где V и А 2 имеют значения, указанные здесь ранее, для получения соединения формулы (I/ba), частного случая соединений формулы (I/b) где R1, R2, R3, R4, V, А 2, X' и Y имеют значения,указанные здесь ранее],или это соединение формулы (V) подвергают реакции ацилирования с соединением формулы V-A2-CO-Hal, где V и А 2 имеют значения, указанные для формулы (I), и Hal представляет собой атом галогена, или связыванию с карбоновой кислотой формулы V-А 2-СООН, где(I), с получением соединения формулы (I'/b) где R1, R2, R3, R4, А 2, V, X и Y имеют значения,указанные здесь ранее,эти соединения (I/b) и (I'/b) можно подвергать тому же типу конденсации, как и ранее, с альдегидом формулы R"5CHO, или с ацилгали 9 дом формулы R"5-CO-Hal, или с карбоновой кислотой формулы R"5-COOH, где R"5 может иметь любое из значений R5 за исключением атома водорода, с получением соединения формулы (I/с) частного случая соединений формулы (I) где R1, R2, R3, R4, R5, A2, V, X и Y имеют значения, указанные здесь ранее,эти соединения формул (I/a), (I/b), (I'/b) и(I/с) составляют все количество соединений формулы (I),которые могут, при необходимости, быть очищены по обычному методу очистки,разделяют, там где это уместно, на изомеры по обычному методу разделения,которые переводят, при желании, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I), отдельно или в сочетании с одним или более инертными,нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями. Среди фармацевтических композиций по изобретению можно упомянуть более конкретно композиции, пригодные для орального, парентерального, назального или трансдермального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, суппозитории, кремы, мази, дермальные гели, др. Полезная доза варьируется в зависимости от возраста и веса пациента, природы и сложности расстройства и графика приема, который может быть оральным, назальным, ректальным или парентеральным. Обычно доза колеблется от 0,05 до 500 мг на 24 ч для лечения в виде 1-3 приемов. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают. Структуры описанных соединений были подтверждены при помощи обычных спектроскопических методов. Применяемые исходные материалы являются известными продуктами или получают по известным способам. Получение 1. 4-[(5-Формил-1-имидазол-1 ил) метил]бензонитрил. Стадия А. 4-[5-(Гидроксиметил)-1 Н-имидазол-1-ил]метилбензонитрил. Дигидроксиацетон в димерной форме 10 помещают на ледяную баню и по каплям добавляют 20 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Получают осадок, который отфильтровывают, промывают 50 мл изопропанола, а затем дважды 50 мл Н 2 О, после чего сушат. Таким образом получают кристаллы, которые применяют непосредственно на следующей стадии десульфуризации: 13 г (0,059 моль) предварительно полученных кристаллов помещают в 140 мл разведенного раствора 10% азотной кислоты в воде. При 0 С очень медленно добавляют 0,1 г нитрита натрия. Наблюдается заметное выделение коричневого газа, а смесь постепенно становится гомогенной. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре на протяжении 3 ч, а затем фильтруют и экстрагируют один раз AcOEt. Водную фазу затем переводят в основную при помощи 5 Н раствора гидроксида натрия, а затем экстрагируют дважды AcOEt. Органическую фазу промывают концентрированным растворомNaCl, а затем сушат над MgSO4. Выпариванием в вакууме получают заглавный продукт. Стадия В. 4-[(5-Формил-1 Н-имидазол-1 ил)метил]бензонитрил. Триэтиламин (13,8 мл/99,6 ммоль), а затемSО 3-пиридиновый комплекс (9,89 г/62,25 ммоль) добавляют последовательно к раствору 4,6 г (24,9 ммоль) соединения, полученного на стадии А, в 120 мл DMSO и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении 30 мин. Все затем доводят до 0 С,гидролизируют Н 2 О, а затем экстрагируют несколько раз AcOEt. Органические фазы совмещают, промывают насыщенным растворомNaCl, сушат над MgSO4 и выпаривают до сухости с получением заглавного продукта. Получение 2. 4-[5-(Аминометил)-1 Н-имидазол-1-ил]метилбензонитрил. 3,83 г (49,7 ммоль) ацетата аммония иNaBH3CN (0,313 г/4,97 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного в получении 1,(1,05 г/4,97 ммоль) в 50 мл метанола и все перемешивают при комнатной температуре на протяжении 48 ч. Реакционную смесь затем гидролизируют с концентрированным растворомNaНСО 3 и экстрагируют AcOEt. Затем органические экстракты совмещают, сушат над MgSO4 и концентрируют до сухости. Оставшееся масло затем очищают в силикагелевой колонне(СН 2 Сl2, МеОН, NH4OH, 98/1,5/0,5) с получением заглавного продукта в виде белой пены. Получения с 3 по 13 получают по тому же методу, что и получения 1 и 2, заменив 4-(аминометил)бензонитрил на подходящий субстрат. Получение 3. 4-[1-(5-Формил-1 Н-имидазол-1-ил)этил]бензонитрил. Получение 4. 4-[(5-Формил-1 Н-имидазол 1-ил)метил] циклогексанкарбонитрил. 11 Получение 5. 1-[(1-Циано-4-пиперидил)метил]-1H-имидазол-5-карбальдегид. Получение 6. 1-(3-Фенилпропил)-1H-имидазол-5-карбальдегид. Получение 7. 1-(4-Фторобензил)-1Hимидазол-5-карбальдегид. Получение 8. 1-(4-Хлоробензил)-1H-имидазол-5-карбальдегид. Получение 9. 1-(3-Хлоробензил)-1H-имидазол-5-карбальдегид. Получение 10. 1-(4-Бромофенил)-1H-имидазол-5-карбальдегид. Получение 11. 1-Бензил-1H-имидазол-5 карбальдегид. Получение 12. 4-[5-(2-оксоэтил)-1H-имидазол-1-ил]метилбензонитрил. Получение 13. 1-(2-Фенилэтил)-1H-имидазол-5-карбальдегид. Получение 14. 4-[(3-Формил-4-пиридил) метил]бензонитрил. Стадия А. Фенил 4-(4-цианобензил)-3-формил-1(4 Н)-пиридинкарбоксилат. Раствор 4-бромобензонитрила в растворе в 20 мл THF по каплям добавляют к суспензии 1,44 г (0,022 моль) цинка в 20 мл безводногоTHF, охлажденного до -20 С. Все затем перемешивают при комнатной температуре на протяжении 4 ч. Параллельно 3-пиридинкарбоксальдегид(1,9 мл/0,02 моль) растворяют в 20 мл безводного THF, а затем при 0 С, добавляют хлороформат (2,5 мл/0,02 моль) в растворе с 10 мл. THF и реакционную смесь перемешивают при этой температуре на протяжении 1 ч. Видно, как образуется беловатый осадок. Предварительно полученное бромоцинковое соединение затем переносят в защищенный пиридин и все перемешивают при 0 С на протяжении 1,5 ч, затем дают постепенно вернуться к комнатной температуре и перемешивают 1,5 ч при этой температуре. Гидролиз проводят с применением концентрированного раствора NH4Cl, экстрагирование проводят при помощи AcOEt, и экстракт промывают концентрированным раствором NaCl, после чего следует сушка над MgSO4, а затем выпаривание досуха. Получают коричневое масло, которое очищают при помощи хроматографии на силикагеле (гептан, 10% AcOEt) с получением заглавного соединения. Стадия В. 4-[(3-Формил-4-пиридил)метил] бензонитрил. Продукт, полученный на стадии А (2 г/ 0,0058 моль) растворяют в 80 мл декалина, а затем добавляют 0,336 г (0,010 моль) серы, все нагревают до 140-150 С на протяжении 24 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Получают коричневое масло, которое очищают при помощи хроматографии на силикагеле (гептан, 10%AcOEt) с получением заглавного продукта.N Теоретический: 75,65 4,53 12,60 Найдено: 75,50 4,32 12,50 Получение 15. 4-[(Имидазол-4-ил)-карбонил]бензонитрил. Стадия А. N,N-Диметил-1 Н-имидазол-1 сульфонамид. Это соединение получают согласно протоколу, описанному D. J. Chadwick и R. I. Ngochindo, J. Chem. Soc, Perkin Trans., 481, 1984,исходя из 10,2 г (0,15 моль) имидазола. Получают 20 г полупрозрачного желтого масла, которое постепенно кристаллизируется при комнатной температуре в виде аморфного твердого вещества с выходом 93%. IR 1177 и 1391 см-1, vS Теоретический: 34,28 5,18 23,98 18,30 Найдено: 34,71 5,53 23,02 18,47 Стадия B. 2-[трет-Бутил(диметил)силил]N,N-диметил-1 Н-имидазол-1-сульфонамид. Это соединение получают по протоколу,описанному J. W. Kim, S. M. Abdelaal и L. BauerJ. Heterocyclic Chem., 611, 1995, литиирование соединения, полученного на стадии В с нбутиллитием (1,6 М раствор в гексане) при-78 С, после чего следует добавлениеTBDMSiCl. После хроматографии на силикагеле(диметил)силил]-N,N-диметил-1H-имидазол-1 сульфонамид с выходом 80% в виде полупрозрачного желтого масла. IR 1176 и 1386 см-1, v(NSO2). ЯМР (CDCl3): 7,35, d, (1 Н); 7,25 d, (1H); 2,85 , s, (6H); 1,0 s, (9H); 0,45, s, (6H). Стадия C. 2-[трет-Бутил(диметил)силил]-5[(4-цианофенил)(гидрокси)метил]-N,N-диметил 1H-имидазол-1-сульфонамид. 12,5 мл (19,9 ммоль) раствора н-бутиллития (1,6 М раствор в гексане) медленно добавляют к раствору соединения, полученного на стадии В (4,67 г, 18 ммоль) в 40 мл безводногоTHF, охлажденного до -78 С, а затем все поддерживают при этой температуре на протяжении 1 ч 30 мин. Затем добавляют раствор пцианобензальдегида в 20 мл THF, 3,3 г (25,1 ммоль). Все перемешивают при -78 С на протяжении 0,5 ч, а затем гидролизируют концентрированным водным раствором NaHCO3. Когда реакционная смесь приобретет комнатную температуру, ее экстрагируют AcOEt, а затем промывают концентрированным раствором NaCl,сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. После очистки на силикагеле(1H); 6,15 s (1H); 3,35 m (1H, OH); 2,85 , s, (6H); 1,0 s, (9H); 0,45, s, (6H). Стадия D. 5-[(4-Цианофенил)(гидрокси)метил]-N,N-диметил-1 Н-имидазол-1-сульфонамид. Соединение, полученное на стадии С, (4 г,9,5 ммоль) растворяют в 40 мл THF. Затем добавляют смесь АсОН/Н 2 О (7:3) (40 мл) и все перемешивают при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Реакционную смесь затем гидролизируют в смеси льда и Н 2 О, экстрагируютAcOEt, промывают концентрированным раствором NaHCO3 и концентрируют досуха. Оставшееся твердое вещество затем растирают в порошок в гептане и получают заглавное соединение в виде кристаллов, 2,57 г, с выходом 89%.Chem. Ber.; 124 (7); 1639-1650; 1991, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, окислением с хромовым ангидридом в уксусной кислоте при нагревании с обратным холодильником. Получение 16. 4-[(1-Метил-1H-имидазол 5-ил)карбонил]бензонитрил. Стадия А. 4-[(1-Тритил-1 Н-имидазол-5 ил)карбонил]бензонитрил. Соединение, полученное на стадии Е получения 15, растворяют в DMF и последовательно добавляют 2 молярных эквивалента Et3N и 1,1 молярного эквивалента трифенилметилхлорида. Все перемешивают при комнатной температуре на протяжении 96 ч. Реакционную смесь затем гидролизируют в смеси Н 2 О и льда и экстрагируют AcOEt. После промывания разведенным раствором 1 Н НСl реакционную смесь концентрируют досуха и очищают на силикагеле (гептан, AcOEt). 4-[(1-Тритил-1 Нимидазол-5-ил)карбонил]бензонитрил получают в виде кристаллического соединения с выходом 78 %. Стадия В. 4-[(1-Метил-1 Н-имидазол-5-ил) карбонил]бензонитрил. Это соединение получают, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии,применяя метод, описанный I. M. Bell и др., J .Med. Chem.; 44; 2933-2949, 2001, в две стадии,заменив бензилбромид на метилйодид в качестве алкилирующего агента. Стадия очистки на силикагеле дает возможность выделить 4-[(1-метил-1 Н-имидазол-5 ил)карбонил]бензонитрил. 14 Получение 17. 4-[2-(1H-Имидазол-5-ил)-2 оксоэтил]бензонитрил. Это соединение получают по тому же способу, что и в получении 15 стадии С, используя 4-(цианофенил)ацетальдегид в качестве алкилирующего агента вместо п-цианобензальдегида. Препарат 18. 4-[2-(1-Метил-1H-имидазол 5-ил)-2-оксоэтил]бензонитрил. Это соединение получают по тому же способу, что и в получении 16, используя соединение, полученное в получении 17. Препарат 19. (4-Хлорофенил)(1H-имидазол-5-ил)метанон. Это соединение получают по тому же способу, что и в получении 15 на стадии С, используя 4-(хлорофенил)бензальдегид вместо пцианобензальдегида в качестве алкилирующего агента. Получение 20. (4-Хлорофенил)(1-метил 1H-имидазол-5-ил)метанон. Это соединение получают по тому же способу, что и в получении 16, используя соединение, полученное в получении 19. Получение 21. 2-(4-Хлорофенил)-1-(1Hимидазол-5-ил)этанон. Это соединение получают по тому же способу, что и в получении 15 на стадии С, используя 4-(хлорофенил)ацетальдегид вместо пцианобензальдегида в качестве алкилирующего агента. Получение 22. 2-(4-Хлорофенил)-1-(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)этанон. Это соединение получают по тому же способу, что и в получении 16, описанном выше,используя соединение, полученное в получении 21. Пример 1. 4-[5-([3-(2-Метилфенил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-1H-имидазол 1-ил]метилбензонитрил. Стадия А. 1-(2-Метилфенил)-2-циклогептен-1-ол. Это соединение получают по способу,описанному в Tetrahedron том 52, .9, стр. 3107-3116, 1996. 16,9 мл (26,9 ммоль) раствора нВuLiTHF/Et2O (50/25 мл), охлажденной до -78 С. Все перемешивают при этой температуре на протяжении 30 мин, а затем добавляют циклогептенон (3 мл/26,9 ммоль), смесь перемешивают при этой температуре на протяжении 1 ч, а затем перемешивают на протяжении ночи, температура постепенно возвращается к комнатной. Реакционную смесь затем гидролизируют в концентрированном растворе NаНСО 3, экстрагируютEt2O. Промывание концентрированным раствором NaCl, сушка над MgSO4 и выпаривание досуха дает коричневое масло, которое очищают хроматографией на силикагеле (гептан, 2%AcOEt) с получением заглавного продукта в виде бесцветного масла. Элементный микроанализ, %: С Н Теоретический: 83,12 8,97 Найдено: 83,26 8,75 Стадия В. 3-(2-Метилфенил)-2-циклогептен-1-ол. Разведенный раствор 1% концентрированной H2SO4 в Н 2 О (100 мл) по каплям добавляют к раствору соединения, полученного на стадии А (3,7 г/18,29 ммоль) в 100 мл диоксана. Все затем перемешивают при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Реакционную смесь экстрагируют Et2O и промывают концентрированным раствором NаНСО 3, а затем концентрированным раствором NaCl до нейтрализации. Сушка над MgSO4 и выпаривание досуха дают масло, которое очищают хроматографией на силикагеле (гептан, AcOEt, 4/1) с получением заглавного продукта в виде бесцветного масла. Элементарный микроанализ, %: С Н Теоретический: 83,12 8,97 Найдено: 83,70 8,77 Стадия С. 3-(2-Метилфенил)-2-циклогептен-1-ил ацетат. К раствору соединения, полученного на стадии В, (6,2 г/0,03 моль) в 100 мл СН 2 Сl2 последовательно добавляют пиридин (4,9 мл/0,06 моль), DMAP (1,83 г/0,015 моль), а затем по каплям уксусный ангидрид (5,7 мл/0,06 моль). Затем все перемешивают при комнатной температуре на протяжении 24 ч. Реакционную смесь затем концентрируют досуха, отбирают вAcOEt, промывают разведенным раствором НСl(1 Н), концентрированным раствором NaHCO3, а затем концентрированным раствором NaCl; сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Оставшееся желтоватое масло затем очищают хроматографией на силикагеле с получением заглавного продукта в виде белых кристаллов. Стадия D. 3-Азидо-1-(2-метилфенил)-1 циклогептен. К раствору соединения, полученного на стадии С, (3,52 г/14,65 ммоль) в 50 мл 1,2 дихлороэтана по каплям добавляют триметилсилил азид (TMSN3), а затем 0,326 г (1,46 ммоль) перхлората магния (Mg(ClO4)2) и все перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Гидролиз затем проводят,используя H2 О, после чего следует экстрагирование AcOEt; органические фазы затем совмещают, промывают концентрированным раствором NaCl, сушат над MgSO4 и концентрируют досуха. Таким образом полученное желтое масло хроматографируют на силикагелевой колонне (циклогексан, 2% AcOEt) с получением заглавного продукта в виде полупрозрачного масла. Стадия Е. 3-(2-Метилфенил)-2-циклогептен-1-иламин. 16 2,5 мл Н 2 О и затем 4,23 г (16,1 ммоль) трифенилфосфина РРh3 добавляют к раствору соединения, полученного на стадии D, (2,4 г/10,73 ммоль) в 60 мл THF, а затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Все затем концентрируют досуха, после чего хроматографируют на силикагеле (СН 2 Сl2, 20% МеОН, 2%NH4OH) с получением заглавного продукта в виде желтоватого масла. Элементный микроанализ, %: С НN Теоретический: 83,53 9,51 6,96 Найдено: 82,71 9,32 7,09 Стадия F. 4-[5-([3-(2-Метилфенил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-1 Н-имидазол 1-ил]метилбензонитрил. 0,82 г (3,88 ммоль) соединения, полученного в получении 1, а затем NaHB(OAc)3 (1,18 г/5,55 ммоль) добавляют к раствору соединения,полученного на стадии Е, (0,746 г/3,7 ммоль) в 30 мл С 2 Н 4 Сl2 и все перемешивают при комнатной температуре на протяжении 48 ч. Реакционную смесь затем гидролизируют в воде, экстрагируют AcOEt, а затем промывают до нейтрализации. После сушки над MgSO4 и выпаривания досуха оставшееся масло очищают при помощи хроматографии на силикагеле с элюантом(СН 2 Сl2/МеОН/NH4 ОН: 97,5/2/0,5). Заглавный продукт получают в виде полупрозрачной смолы, которую непосредственно растворяют в 40 мл смеси CH3CN/H2O 50/50. Перевод в соль затем проводят с применением муравьиной кислоты с получением соответствующего бис-фумарат, который лиофилизируют. Точка плавления: 60-63 С. Элементный микроанализ, %: С НN Теоретический: 64,96 5,77 8,91 Найдено: 65,24 5,69 8,91 Пример 2. 4-[(5-[(3-Фенил-2-циклогептен 1-ил)амино]метил-1H-имидазол-1-ил)метил] бензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на бромобензен. Перевод в соль осуществляется при помощи муравьиной кислоты с получением соответствующего фумарата. Элементный микроанализ, %: С НN Теоретический: 69,22 6,01 10,98 Найдено: 69,14 6,14 10,25 Пример 3. 4-[5-([3-(2-Метилбензил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-1H-имидазол 1-ил]метилбензонитрил. Стадия А. трет-Бутил(диметил)[3-(2-метилбензилиден)-1-циклогептен-1 ил]оксисилан. К раствору циклогептенона (71,7 ммоль) в 220 мл безводного THF последовательно добавляют трифенилфосфин (72,6 ммоль), а затем по 17 каплям трет-бутилдиметилсилил трифлат (72,3 ммоль), все перемешивают при комнатной температуре на протяжении 1 ч 30 мин. Смесь затем охлаждают до -78 С и медленно добавляют раствор нВuLi/гексан (72 ммоль), через 30 мин,после чего добавляют 2-метилбензальдегид(72,03 ммоль). Все перемешивают при этой температуре на протяжении 30 мин, а затем температуру постепенно возвращают к комнатной. Через 2 ч 30 мин реакционную смесь осаждают из 2,5 л петролейного эфира и фильтруют,фильтрат концентрируют досуха. Заглавный продукт очищают хроматографией на силикагеле (100% гептан). Стадия В. (2-Метилбензил)-2-циклогептен 1-он. Раствор фторида н-тетра-н-бутиламмония(1 М) в THF (1,35 ммоль) добавляют при помощи спринцовки к раствору соединения, полученного на стадии А (1,34 ммоль) в 15 мл безводного THF при 0 С, и все перемешивают при этой температуре на протяжении 1 ч 30 мин. Реакционную смесь затем концентрируют досуха и помещают непосредственно в силикагелевую колонну (гептан/AcOEt 9/1) с получением заглавного продукта. Стадия С. 4-[5-([3-(2-Метилбензил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-1 Н-имидазол 1-ил]метилбензонитрил. Заглавное соединение получают связыванием соединения, полученного по получению 2(2 ммоль), и соединения, полученного на стадии В (2 ммоль) в присутствии Zn(BH4)2 (2 ммоль) по методу, описанному в J. Org. Chem. 1998, 63,370. Заглавный продукт получают в чистом виде после очистки на силикагеле (CH2Cl2, MeOH,NH4OH, 95/4/1) в виде полупрозрачной смолы,которую переводят в соль фумарата. Пример 4. 4-[(5-[(3-Бензил-2-циклогептен-1-ил)амино]метил-1H-имидазол-1-ил)метил]бензонитрил. Способ такой же, как и для примера 3 на стадии А, с заменой 2-метилбензальдегида на бензальдегид. Пример 5. 4-[5-([3-(3-Метилфенил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-1H-имидазол 1-ил]метилбензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А, с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-3-метилбензен. Перевод в соль осуществляется при помощи муравьиной кислоты с получением соответствующего фумарата. Элементный микроанализ, %: С Н 18 Способ такой же, как и для примера 3 на стадии А с заменой 2-метилбензальдегида на 3 метилбензальдегид. Пример 7. 4-[5-([3-(4-Метилбензил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-1H-имидазол 1-ил]метилбензонитрил. Способ такой же, как и для примера 3 на стадии А с заменой 2-метилбензальдегида на 4 метилбензальдегид. Пример 8. 4-[5-([3-(4-Метилфенил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-1H-имидазол 1-ил]метилбензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-4-метилбензен. Перевод в соль осуществляется при помощи муравьиной кислоты с получением соответствующего фумарата. Элементный микроанализ, %: С Н 20 Пример 25. 4-[5-([3-(2,3-Дихлорофенил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-1H-имидазол-1 ил]метилбензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1 бромо-2,3-дихлоробензен. Пример 26. 4-[5-([3-(2,3-Дихлоробензил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-1H-имидазол-1 ил]метилбензонитрил. Способ такой же, как и для примера 3 на стадии А с заменой 2-метилбензальдегида на 2,3 дихлоробензальдегид. Пример 27. 4-[5-([3-(4-Хлоро-2-метилфенил)-2-циклогептен-1-ил]аминометил)-1Hимидазол-1-ил]метилбензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1 бромо-4-хлоро-2-метилбензен. Пример 28. 4-[5-([3-(4-Фторо-2-метилфенил)-2-циклогептен-1-ил]аминометил)-1Hимидазол-1-ил]метилбензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1 бромо-4-фторо-2-метилбензен. Пример 29. 4-[5-([3-(2,4-Диметилфенил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-1H-имидазол-1 ил]метилбензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1 бромо-2,4-диметилбензен. Пример 30. 4-1-[5-([3-(2-Метилфенил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-1H-имидазол-1 ил]этилбензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 3. Пример 31. 4-[3-([3-(2-Метилфенил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-4-пиридил]метилбензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 14. Перевод в соль осуществляется при помощи муравьиной кислоты с получением соответствующего бис-фумарата. Элементный микроанализ,%: С Н 21 Пример 34. 4-[5-([3-(3-Метилфенил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-1H-имидазол-1 ил]метилциклогексанкарбонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1 бромо-3-метилбензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 4. Пример 35. N-(1-[(1-Циано-4-пиперидил) метил]-1H-имидазол-5-илметил)-N-[3-(3-метилфенил)-2-циклогептен-1-ил]амин. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1 бромо-3-метилбензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 5. Пример 36. 4-[5-([3-(2-Хлорофенил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-1 Н-имидазол 1-ил]метилциклогексанкарбонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-2-хлоробензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 4. Пример 37. 4-[5-([3-(3-Хлорофенил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-1H-имидазол 1-ил]метилциклогексанкарбонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-3-хлоробензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 4. Пример 38. N-(1-[(1-Циано-4-пиперидил) метил]-1H-имидазол-5-илметил)-N-[3-(2-хлорофенил)-2-циклогептен-1-ил]амин. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-2-хлоробензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 5. Пример 39. N-(1-[(1-Циано-4-пиперидил) метил]-1H-имидазол-5-илметил)-N-[3-(3-хлорофенил)-2-циклогептен-1-ил]амин. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-3-хлоробензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 5. Пример 40. 4-[(5-[(3-Мезитил-2-циклогептен-1-ил)амино]метил-1H-имидазол-1-ил) метил]бензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-2,4,6-триметилбензен. Перевод в соль осуществляется при помощи муравьиной кислоты с получением соответствующего бис-фумарата. Элементный микроанализ, %: С Н[(бромометил)тио]бензен. Перевод в соль осуществляется при помощи муравьиной кислоты с получением соответствующего бис-фумарата. Элементный микроанализ, %: С Н[(бромометил)тио]бензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, на никотинальдегид. Перевод в соль осуществляется при помощи муравьиной кислоты с получением соответствующего бис-фумарата. Элементный микроанализ, %: С НS Теоретический: 60,42 5,79 5,03 5,76 Найдено: 60,51 5,85 4,89 5,60 Пример 43. 4-[3-[(Фенилтио)метил]-2 циклогептен-1-ил(3-пиридилметил)-амино]метилбензонитрил. Способ такой же, как и для стадии F примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 42, с заменой соединения, полученного в получении 1,на 4-формилбензонитрил. Перевод в соль осуществляется при помощи муравьиной кислоты с получением соответствующего бис-фумарата. Элементный микроанализ, %: С Н 24 Пример 55. 4-[3-([3-(3-Хлорофенил)-2 циклогептен-1-ил]аминометил)-4-пиридил]метилбензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-2-хлоробензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 14. Пример 56. N-3-[(Фенилтио)метил]-2 циклогептен-1-ил-N,N-бис(3-пиридилметил) амин. Способ такой же, как и для стадии F примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 42, с заменой соединения, полученного в получении 1,на никотинальдегид. Пример 57. 4-[5-(2-[3-(3-Хлорофенил)-2 циклогептен-1-ил]аминоэтил)-1H-имидазол-1 ил]метилбензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-3-хлоробензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 12. Пример 58. 4-3-(3-Хлорофенил)-2-циклогептен-1-ил]амино(1H-имидазол-5-ил)метил] бензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-3-хлоробензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 15. Пример 59. 4-3-(3-Хлорофенил)-2-циклогептен-1-ил]амино(1-метил-1H-имидазол-5 ил)метил]бензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-3-хлоробензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 16. Пример 60. 4-[2-[3-(3-Хлорофенил)-2 циклогептен-1-ил]амино-2-(1H-имидазол-5-ил) этил]бензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-3-хлоробензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 17. Пример 61. 4-[2-[3-(3-Хлорофенил)-2 циклогептен-1-ил]амино-2-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)этил]бензонитрил. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-3-хлоробензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 18. Пример 62. 3-(3-Хлорофенил)-N-[(4-хлорофенил)(1H-имидазол-5-ил)метил]-2-циклогептен-1-амин. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-3-хлоробензен и на стадии F с заменой 25 соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 19. Пример 63. 3-(3-Хлорофенил)-N-[(4-хлорофенил)(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил]-2 циклогептен-1-амин. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-3-хлоробензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 20. Пример 64. 3-(3-Хлорофенил)-N-[2-(4-хлорофенил)-1-(1H-имидазол-5-ил)этил]-2-циклогептен-1-амин. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-3-хлоробензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 21. Пример 65. 3-(3-Хлорофенил)-N-[2-(4-хлорофенил)-1-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)этил]-2 циклогептен-1-амин. Способ такой же, как и для примера 1 на стадии А с заменой 1-бромо-2-метилбензена на 1-бромо-3-хлоробензен и на стадии F с заменой соединения, полученного в получении 1, соединением, полученным в получении 22. Фармакологическое изучение Пример А. Энзиматические тесты. Два энзима, FTaзу и GGTaзу-I, очищали,беря исходный материал из крысиного мозга. После измельчения и центрифугирования супернатант осаждали при помощи 30% сульфата аммония и получившийся супернатант подвергали еще одному осаждению при помощи 50% сульфата аммония. Катышки затем пропускали через фенилагарозную колонну и фракции, собранные после промывания хлоридом натрия,оценивали на содержание энзимов согласно способу анализ на сцинтилляционное сходство, описанному здесь далее. Фракции, соответствующие одному или другому из двух энзимов, затем совмещали и замораживали при -80 С до использования. Определение энзиматической активностиFТазы проводят в 96-порных пластинах по методу радиоактивного анализа на сцинтилляционное сходство. Субстрат-акцептор, составленный из карбокси-конечной последовательности ламина В (YRASNRSCAIM), связанной с биотином, инкубируют в присутствии радиомаркированного донорного субстрата ([3 Н]фарнезил пирофосфат) и различных концентраций тестовых соединений в DMSO. Реакцию инициируют при 37 С, добавляя энзим FTaзу на протяжении 1 ч, а затем останавливают при помощи подходящего буфера, содержащего суспензию капелек, наполненных сцинтиллянтом. Эти капельки дополнительно связаны со стрептавидином для того, чтобы захватывать, связываясь с биотином, пептид, склонный к фарнезиляции, и таким образом замещать радиомаркированную фарне 004859 26 зильную группу при контакте с сцинтиллянтом. Пластины считывают на счетчике радиоактивности, а данные переводят в проценты по отношению к контролю, чтобы выразить результаты в виде концентрации тестируемого продукта,которая вызывает 50% ингибирование фарнезиляции (IC50). Для GGTaзы-I был применен эквивалентный тест с заменой акцепторного субстрата на биотинилированную последовательностьTKCVIL и с заменой донорного субстрата на[3 Н]геранилгеранил пирофосфат. Результаты Соединения по настоящему изобретению имеют IC50 наномолярного порядка по отношению к FTaзе, обнаруживая себя сильными ингибиторами этого энзима, и демонстрируют ощутимую селективность по сравнению с GGTaзойI, IC50 в этом случае имеет всего лишь микромолярный порядок. Пример В. Тесты на пролиферацию клеток. а) Для проверки эффективности заявляемых продуктов на клетках применяли линиюRAT2 фибробластов крысы и пригодный трансфектант для инсерции гена v-H-ras. КлеткиRAT2 позволяют описывать сильную токсичность тестируемого соединения, в то время как зараженные клетки, которые проявляют измененную морфологию и более высокую скорость роста, служат для измерения желаемого специфического эффекта на внутриклеточную FТазу. Родительские и зараженные клетки культивируют в 96-порных пластинах для клеточных культур в присутствии субстрата, содержащего 10% сыворотки. Через 24 ч тестируемые продукты добавляют к тому же субстрату на протяжении 4 дней и конечное количество клеток оценивают непрямо при помощи метода жизнеспособности клеток с применением бромида 3(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия (МТТ). Результаты В случае соединений по изобретению снижение роста клеток, зараженных v-H-ras, наблюдают при наномолярном диапазоне. Этот эффект, отражающий возвращение зараженных клеток к характеристикам роста родительской линии, сопровождается также реверсией морфологии трансфектантов к родительскому фенотипу (потеря распространения и преломления). Некоторые логарифмические единицы отличают этот специфический эффект от цитотоксического эффекта, наблюдаемого у клеток RAT2 в микромолярном диапазоне, наиболее благоприятный дифференциал составляет по меньшей мере четыре единицы для большинства активных продуктов. а) Проводили дополнительные тесты на линиях человеческой карциномы, полученных при клинических биопсиях. Все применяемые линии происходят из АТСС (American TypeCulture Collection (Коллекция Культур Амери 27 канского Типа и тест проводят на 96-порных пластинах с продолжительностью контакта с продуктом, соответствующей четырем периодам деления. Результаты Наблюдение под микроскопом и непрямой подсчет по методу ММТ позволили продемонстрировать антипролиферационную активность с IC50 порядка 102 наномолей в случае соединений по изобретению на линии ЕJ138 карциномы мочевого пузыря, проявляющей мутацию протеина H-Ras. Ингибирование сопровождается влиянием на морфологию клеток, схожую с таковой, наблюдаемой на крысиных v-H-ras трансфектантах. Пример С. In vitro тест на пренилирование протеина Ras. Клетки фибробластов крысы, зараженныеv-H-ras, и клетки ЕJ138 карциномы мочевого пузыря, проявляющие мутацию H-Ras, культивируют при высокой плотности, а затем обрабатывают через 24 ч на протяжении 48 ч различными концентрациями тестируемых соединений. Клеточные лизаты помещают на электрофорезный гель и отделенные протеины переносят для применения в Вестерн блот с антителами против Ras протеина, различающими пренилированные и непренилированные формы. Результаты С соединениями по изобретению наблюдается модификация фарнезиляции Ras с эффектом половинной концентрации порядка 10 нМ,совпадая с их эффективностью на очищенном энзиме FТазе. Пример D. Тест на рост на агаре. Клетки культивируют в присутствии сыворотки а различных концентраций тестируемых соединений на агаре с целью оценки их роста независимо от субстрата. При этих, так называемых клоногенных, условиях роста, клеткиRAT2 остаются изолированными и жизнеспособными на протяжении эксперимента (две недели). Наоборот, клетки, зараженные v-H-ras,образуют многоклеточные колонии, которые можно подсчитать и размер которых можно измерить при помощи анализа изображения. Результаты Соединения по изобретению ингибируют образование агрегатов с IC50 порядка 10 нМ без влияния цитотоксического эффекта, так как большинство зараженных клеток, обработанных концентрациями, большими, чем IC500, остаются в виде изолированных и жизнеспособных клеток, подобно необработанным родительским клеткам RAT2. Пример Е. In vitro тест на ангиогенез. Этот тест включает культивирование фрагментов крысиной аорты в трехмерном коллагеновом геле, в полностью определенном субстрате и без сыворотки согласно методу, описанному в Lab Invest 1990, 63, 115-122. Начиная с третьего дня культивирования, развивается 28 сосудистая абсорбция, предваряемая существенной эмиграцией индивидуализированных фибробластов. Результаты При этих условиях культивирования и после пятидневного контакта с соединениями по изобретению наблюдается селективный эффект ингибирования клеточного разрастания: только в случае эндотелиальных клеток IC50 составляет порядка 102 нМ. Пример F. Фармацевтическая композиция. Формула для получения 1000 таблеток,каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента, г: Соединение по примеру 1 10 Гидроксипропилцеллюлоза 2 Пшеничный крахмал 10 Лактоза 100 Стеарат магния 3 Тальк 3 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения формулы (I) где X представляет собой связь или группу, выбираемую из алкилена, СО, S(O)m -S(O)n-,A1-, -CO-A1-, -A1-S(O)n-A'1- и -A1-CO-A'1(где A1 и А'1 одинаковы или различны, представляют собой алкиленовую группу и n представляет собой 0, 1 или 2), символуказывает точку присоединения этих групп к циклогептену,Y представляет собой арильную, гетероарильную, циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, каждая из этих групп незамещена или замещена одной или более одинаковых или различных групп R8,R1, R2, R3 и R4, каждая независимо от других, представляют собой атом водорода или арильную, гетероарильную, циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу, каждая из этих групп незамещена или замещена одной или более одинаковыми или различными группамR8, или R1, R2, R3 и R4, взятые попарно, вместе образуют связь, или R1 и R2, или R2 и R3, или R3 и R4, взятые попарно с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензольное кольцо или слитый ароматический или частично ненасыщенный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, понимая, что только одно кольцо может быть слито с 7-членной структурой,Т представляет собой группу -CH(R5)-,-N(R5)- или -N(R5)CO- (где R5 представляет собой атом водорода или алкильную, арильную, 29 гетероарильную, арилалкильную или гетероарилалкильную группу, каждая из этих групп незамещена или замещена одной или более одинаковых или различных групп R7), символуказывает на точку присоединения этой группы к циклогептену,V представляет собой атом водорода или арильную или гетероарильную группу, каждая из этих групп незамещена или замещена одной или более одинаковых или различных групп R7,А 2 представляет собой группу [C(R6)(R'6)]p где р представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, в то время как Т представляет собой группу -CH(R5)или -N(R5)CO-, или р представляет собой 1, 2, 3 или 4, в то время как Т представляет собой группу -N(R5)-; иR6 и R'6 которые могут быть одинаковы или различны, представляют собой атом водорода или алкильную, алкенильную, алкинильную,необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную гетероарильную, необязательно замещенную гетероциклоалкильную,необязательно замещенную арилалкильную,необязательно замещенную гетероарилалкильную или необязательно замещенную гетероциклоалкилалкильную группу, группу R9 или алкильную группу, замещенную группой R9 (гдеR9 представляет собой группу -OR5, -N(R5)(R'5),-S(O)mR5,-CON(R5)(R'5),-N(R5)COR'5,-N(R5)CO2R'5, -SO2N(R5)(R'5) или группуR'5 может иметь любое из значений R5),R7 представляет собой атом галогена или алкильную, алкокси, гидрокси, меркапто, алкилтио, циано, амино (необязательно замещенную одной или более алкильных групп), нитро, карбокси, алкоксикарбонильную, аминокарбонильную (необязательно замещенную одной или более алкильных групп), карбамоильную, незамещенную или замещенную арильную, незамещенную или замещенную арилалкильную, незамещенную или замещенную гетероарильную,незамещенную или замещенную гетероарилалкильную, незамещенную или замещенную циклоалкильную, незамещенную или замещенную циклоалкилалкильную, незамещенную или замещенную гетероциклоалкильную или незамещенную или замещенную гетероциклоалкилалкильную группу,R8 представляет собой атом галогена, или оксо, гидрокси, циано, нитро, карбокси, алкоксикарбонильную или пергалоалкильную группу или группу -U-R80 или -A80-U-R80 (где A80 представляет собой алкиленовую группу; U представляет собой связь, атом кислорода или группу, выбираемую из NH, S(O)m, NHCO, CONH,SO2NH и NHSO2, m обозначает 0, 1 или 2 и R80 представляет собой группу, выбираемую из алкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила), подразумевается, что 30 термин алкил обозначает линейную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,термин алкилен обозначает линейную или разветвленную двухвалентную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,термин циклоалкил обозначает насыщенное циклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода,термин гетероциклоалкил обозначает насыщенную или частично насыщенную циклическую группу, имеющую от 5 до 7 членов кольца и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы,термин арил обозначает фенильную или нафтильную группу,термин гетероарил обозначает моно- или бициклическую группу, которая является ароматической или содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо, имеет от 5 до 11 членов кольца и содержит 1-5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы,термин замещенный в применении к терминам арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил обозначает, что эти группы могут быть замещены одной или более одинаковых или различных групп, выбираемых из циано,алкилкарбонила, аминокарбонила (необязательно замещенного одной или более алкильных групп) и атомов галогенов,термин замещенный в применении к терминам арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетероциклоалкилалкил обозначает,что циклические части этих групп могут быть замещены одной или более одинаковых или различных групп, выбираемых из оксо, циано,алкилкарбонила, аминокарбонила (необязательно замещенного одной или более алкильных групп) и атомов галогенов,их энантиомеры, диастереоизомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 2. Соединения формулы (I) по п. 1, где X представляет собой связь, их энантиомеры, диастереомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 3. Соединения формулы (I) по п.1, где Y представляет собой арильную группу, необязательно замещенную R8, их энантиомеры, диастереомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 4. Соединения формулы (I) по п.1, где каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет собой атом водорода, их энантиомеры, диастереомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 5. Соединения формулы (I) по п.1, где Т представляет собой группу -N(R5)-, их энантиомеры, диастереомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 6. Соединения формулы (I) по п.5, где Т представляет собой группу -NH-, их энантиомеры, диастереомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 7. Соединения формулы (I) по п.1, где А 2 представляет собой группу -СН 2- или -СН 2-СН 2-,их энантиомеры, диастереомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 8. Соединения формулы (I) по п.1, где А 2 представляет собой (4-цианофенил)метиленовую,(4-хлорофенил)метиленовую, (4-цианобензил)метиленовую или (4-хлоробензил)метиленовую группу, их энантиомеры, диастереомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 9. Соединения формулы (I) по п.1, где V представляет собой гетероарильную группу,необязательно замещенную R7, их энантиомеры,диастереомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 10. Соединения формулы (I) по п.1, где V представляет собой имидазолильную группу,необязательно замещенную R7, их энантиомеры,диастереомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 11. Соединения формулы (I) по любому из пп.9 и 10, где R7 представляет собой незамещенную или замещенную арилалкильную группу или незамещенную или замещенную гетероарильную группу, их энантиомеры, диастереомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 12. Соединения формулы (I) по п.1, где X представляет собой связь; Y представляет собой арильную группу, необязательно замещеннуюR8; каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет собой атом водорода; Т представляет собой группу -NH-; А 2 представляет собой группу -СН 2,-СН 2-СН 2-, (4-цианофенил)метиленовую, (4-хлорофенил)метиленовую,(4-цианобензил)метиленовую или (4-хлоробензил)метиленовую группу и V представляет собой гетероарильную 32 группу, необязательно замещенную R7, их энантиомеры, диастереомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 13. Соединения формулы (I) по п.1, где X представляет собой связь; Y представляет собой арильную группу, необязательно замещеннуюR8; каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет собой атом водорода; Т представляет собой группу -NH-; А 2 представляет собой группу -СН 2,-СН 2-СН 2-, (4-цианофенил)метиленовую, (4-хлорофенил)метиленовую, (4-цианобензил)метиленовую или (4-хлоробензил)метиленовую группу и V представляет собой имидазолильную группу, необязательно замещенную R7, их энантиомеры, диастереомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 14. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой (R,S)-4-[5-([3-(2-метилфенил)-2-циклогептен-1-ил]аминометил)-1 Н-имидазол-1-ил]метилбензонитрил, 4-[5-([3-(3-метилфенил)-2-циклогептен-1-ил]аминометил)-1H-имидазол-1-ил]-метилбензонитрил и 4-[5-([3-(3-хлорофенил)-2-циклогептен-1-ил]аминометил)-1Hимидазол-1-ил]метилбензонитрил. 15. Фармацевтические композиции для применения в качестве лекарственного препарата, предназначенного для лечения раковых заболеваний, включающие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-14, отдельно или в сочетании с одним или более инертными, нетоксичными,фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями. 16. Фармацевтические композиции для применения в качестве лекарственного препарата, предназначенного для лечении рестеноза после ангиопластии или сосудистой хирургии и для лечения неврофиброматоза типа I, включающие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-14, отдельно или в сочетании с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями.